SE439163B - 8beta-hydrozinometyl-ergolin-derivat och farmaceutisk beredning derav - Google Patents

Description

10 15 30 35 40 7902393-3 1 (V1) GO~ där var och en av de allmänna symbolerna 21, ZZ och Z3 represen- terar väte, halogen eller en trifluormetylgrupp, eller en grupp med den allmänna formeln - C - NH - Y š (VII) där Y representerar en lägre alkylgrupp, en allylgrupp eller en fenylgrupp, och syraadditionssalter därav liksom även farmaceutíska beredningar innehållande dessa nya föreningar. Uppfinníngen hänför sig också till farmaceutiska beredningar innehållande de nya Sß -hydra- Zinometvlergolinderivaten.

Som bekant har under de senaste åren många halvsyntetiska föreningar med ergolen- eller ergolinskelett syntetiserats och börjat användas inom terapin vid sidan om de naturliga ergotalka- loiderna (H.G. Floss: Tetrahedron 32, 873-912 /1976/). Exempel på sådana halvsyntetiska föreningar är 1-metyl-lysergsyrabutanol- amid (DESERYL), lysergsyra butanolamid (METEGRIN), 1,6-dimetyl- 8;-karbobenzyloxi-aminometyl-1OA-ergolin (METERGOLIN), 1-metyl- 10 x-mefoxi-dihydro-wsergol-s ' -brom-nikofinar (NICBRGoLIN), 6- metyl-Sß-acetylaminometyl-ergolin (UTERDINAJ och 2-klor-6-metyl- 8;-cyanometyl-ergolin (LERGOTRIL).

Däremot har man i litteraturen hittills icke beskrivit Sß- hydrazinometyl-ergolin-derivat.

Det har nu visat sig, att nya föreningar med den ovan de- finierade allmänna formeln I och syraaddítionssalter därav har värdefulla terapeutiska egenskaper. Dessa föreningar kan också användas som utgångsmaterial vid syntes av andra biologiskt ak- tiva ergolin-derivat.

De nya föreningarna I framställes på följande sätt: En förening med den allmänna formeln 10 15 20 .n in 40 7902393-3 (II) där Xq“y och R har ovan angivna betydelser och R2 representerar en tosyl- eller mesylgrupp, omsättes med torrt (vattenfrítt) hyd- ruzin, varpå (a) den så erhållna föreningen, om så önskas, omsättes med en acylhalogenid med den allmänna formeln (Ill) D x G Halogcn där Q representerar en metylgrupp, en di-(lägre)alkylamíno- grupp eller Q~CO representerar en grupp med den ovan definierade allmänna formeln VI, eller med-en syraanhydrid med den allmänna formeln Q - C - 0 - C - Q " ö cm där Q har ovan angiven betydelse, varigenom man erhåller en före- ning med den ovan angivna allmänna formeln I, där R1 representerar en acetylgrupp, en di-(lägre alky1)aminokarbonylgrupp eller en grupp med den ovan definierade allmänna formeln VI, eller (b) den så erhållna föreningen, om sn önskas, omsättes med ett isotiocyanat-derviaf med den allmänna formeln Y - NCS (V) där Y är en lägre alkylgrupp, en allylgrupp eller en fenylgrupp, 10 15 20 35 40 7902395-5 _4_ varigenom man erhåller en förening med den ovan angivna allmänna formeln I, där R1 representerar en grupp med den ovan definierade allmänna formeln VII.

Om så önskas, omvandlas de erhållna föreningarna I till syra- additionssalter därav genom kontakt med en farmaceutiskt godtagbar syra.

Enligt en föredragen utföríngsform av förevarande uppfinning förfar man på följande sätt: Utgângsmateríalet II suspenderas i torrt hydrazin, suspen- sionen kokas i 30 minuter under kväveatmosfär på ett oljebad upp- fhettat vid 150°C, varpå de utfällda kristallerna avfiltrcras och torkas i vakuum. Den så erhållna föreningen löses i_kloroform, en tertiär bas tillsättes och acylkloriden III införes i blandningen under kylning. Acyleringens fortskridande övervakas med hjälp av tunnskiktskromatografering. Den så erhållna produkten kan renas genom kristallisation eller genom kolonnkromatografering. Om så önskas, kan produkten omvandlas till ett syraadditionssalt därav.

Som saltbildande medel föredrages maleínsyra eller saltsyra.

Enligt en annan utföringsform av sättet enligt förevarande uppfinning omsättes den lämpliga syran med den allmänna formeln Q-COOH först med isobutylklorformiat i närvaro av N-metyl-morfo- lin, och den sä bildade blandade anhydriden IV omsättes därefter med en dimetylformamidlösning av en förening med den allmänna for- meln I, där R1 är väte.

Föreningarna med den allmänna formeln I, där R1 represente- rar en grupp med den ovan definierade allmänna formeln VII, fram- ställes företrädesvis på det sättet, att en förening med den all- männa formeln I, i vilken R1 är väte, löses i torr tetrahydrofuran, varpå lösningen behandlas med ett isotiocyanat med den ovan de- finlerade allmänna formeln V. .

De som utgângsmaterial vid sättet enligt förevarande upp- fínning använda föreningarna II kan framställas på sätt som an- gives i den ungerska patentskriften 170.271. _Sâsom ovan påpekats, har de nya föreningarna enligt föreva- rande uppfinning värdefulla terapeutiska egenskaper.

Närmare bestämt antagoniserar de nya föreningarna serotoninrecepto- ITBIÉIIB .

Den antiserotonineffekten hos de nya föreningarna har under- sökts in vitro och in vivo. Prov in vitro genomfördes på isolerad ll) lS 7902593-5 -5_ râttuturus sensíbiliserad med díetyl-stílboestrol (se J.H. Gaddum: Brit. J. Pharmacol. 9, 240 /1954/). Prov in vivo genomfördes en- ligt den av l.L. Bonta (Arch. Int. Pharmacodyn 132, 147 /1961/) utarbetade metoden genom ínjícíering av 50 pg serotonín í plan- tarregíonen på råttor och mätning av den ödemínhiberande effek- ten hos de för undersökning avsedda föreningarna. Vid dessa prov användes METHYSERGID (1-mety1-lysergsyra-butanolamíd) som referens~ substans.

Provningsresultaten är sammanställda l tabell 1.

TABßL¿_1 êntiserotoninaktivitet Förening, Prov in vítro Prov in vivo eX.nr. ED , g/ml ED (50% inhibítíon av ödem), 50 so mg/kg s.c. p.o. 4 10'6 till 10'9 0,3 5,0 0 10'6 till 10"9 0,05 3,0 1 10"6 till 10"9 0,03 3,0-10,0 8 10“9 0,160 3,0 9 10'9 0,055 0,700 metysergíd 5 X 10-9 0,026 0,640 De í tabell 1 sammanställda data visar att alla de provade föreningarna konkurrerande blockerar mnotmnnets sammandragande ef~ fekt på de glatta musklerna på isolerade organ och utöver denna hlockerande effekt i mycket små koncentrationer. Dessutom inhíbe- rar föreningarna kraftigt serotonínínducerat ödem vid parcnteral eller oral administration. Föreningen framställd enligt exempel 9 härnedan, nämligen 0-metyl-8f-(/n'-acetyl-hydrazino/metyll-cr- gul-9-en, har visat sig vara utomordentligt effektiv. 10 l5 20 30 7902393-3 6 De nya föreningarna I och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tíonssalter därav kan användas inom terapín antingen som sådana eller i form av farmaceutiska beredningar, såsom tabletter, dra- géer, kapslar, supposítorier, injicierbara lösningar etc. lämp- liga för enteral eller parenteral administration. Bland salterna föredrages de vattenlösliga. Farmaceutiska beredningar framställes på konventionellt sätt med användning av konventionella, ínerta, organiska eller oorganiska bärare, såsom laktos, stärkelse, talk, stearínsyra, vatten, alkoholer, naturliga och härdande oljor, va- xer etc. och/eller hjälpsubstanser, såsom konserveringsmedel, sta- bílisationsmedel, vätmedel, upplösníngshjälpmedel, sötningsmedel, färgämnen, aromämnen etc.

Uppfinningen skall i närmare detalj belysas med hjälp av följande icke begränsande exempel.

Exempel 1: 6-mctyl-ßfi-hydrazinometyl-ergolin. 5.g (0,0146 mol) 6-metyl-ßß-mesyloximetyl~ergolin suspenderades i 25 ml torrt hyd- razin destillerat från natríumhydroxid. Suspensionen kokades under kväveatmosfär på ett oljebad upphettat vid 150°C i 20 minuter se- dan fullständig upplösning av de fasta beståndsdelarna uppnåtts. 20 25 30 35 40 79023 95~3 7 Härunder uteslöts atmosfärens fuktighet omsorgsfullt. Blandningen kyldes och fick stå i ett kylskåp. De utfällda kristallerna av- filtrerades, tvättades med vatten och torkades 1 vakuum och man erhöll 2,8 g (71%) 6-metyl-8ß-hydrazínometyl-ergolin med en smält- punkt av 171-172°C, Ztxjšo = -62,80 (c = 0,2, i tetrahydrofuran).

Exempel 2: 6-metyl-8ß-hydrazinometyl-ergol-9-en. Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att 5 g 6-me- tyl-8ß-mesy1oxímetyl-ergol-9-en användes som utgângsmaterial. Man erhöll på detta sätt 2,7 g (68%) 6-mety1-8ß-hydrazinomety1-ergol- 9-en med en smältpunkt av 162-163°C, lïíjšo = 00 (c = 0,2, i tetra- hydrofuran).

Exempel 3: 1,6-dimetyl-8ß-hydrazinometyl-ergolin. Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att 5,4 g 1,6-dimety1-Sp-tosyloximetyl~ergolin användes som utgångsmaterial.

Man erhöll på detta sätt 2,2 g (56%) 1,6-dimetyl-8ß-hydrazinome- tyl-ergolin med en smältpunkt av 102-103°C, jïxjšo = -60,40 (c = 0,2, i tetrahydrofuran).

Exempel 4: 6-metyl-8ß-(/N'-acetyl-hydrazino/-metyl)-ergolin. 0,6 g (0,0021 mol) 6-metyl-Sß-hydrazino-metyl~ergolin infördes under kraf- tig omrörning i en lösning av 0,28 ml (0,0025 mol) N-metyl-mor- folin i 60 ml torr kloroform. När den fasta substansen fullständigt upplösts, tillsattes droppvis inom loppet av 5 minuter en lösning av 0,184 g (0,00Z3 mol) acetylklorid i 2 ml acetonitríl. Därefter kontrollerades blandningens pH och om det var under 6, infördes N- metyl-morfolin. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperaturen i en timme, utspäddes därefter med 30 ml vatten och blandningens pH injusterades på 8 med en vattenlösning av ammoniak. Blandningen. skakades och faserna separerades från varandra, den organiska fa- sen tvättades tvâ gånger med vatten, torkades och indunstades till torrhet i vakuum. Den torra återstoden kristalliserades i etanol.

De utfällda kristallerna avfiltrerades, tvättades med en ringa mängd kall (5°C)etanol och torkades i vakuum. Man erhöll på detta sätt 0,5 g (7Z,4%) 6-mety1-8ß-(/N'-acetyl-hydrazino/~metyl)-ergo- lin med en smaitpunkt av 213-z1s°c, [ajšo = -ss,1° (e = 1, i 96% etanol).

Exempel 5: 6-mety1-8ß-ÄEN'-/4'-fluorbenzoyl/~hydrazíno)-metyl]- 10 15 20 25 30 35 40 7902593-3 8 ergolin-vätemaleat. Man förfor på sätt som angives i exempel 4 med den ändringen, att 1,1 g (0,0039 mol) 6-metyl-8ß-hydrazíno-mety1- ergolin och 0,68 g (0,0047 mol) 4-fluorbensoylklorid användes som utgângsmaterial. Den så erhållna basen behandlades med en alkohol- lösning av maleinsyra för framställning av saltet. Man erhöll på detta sätt 0,7 g (45,6%) 6-metyl-8ß-/(N'-/4'-fluorbensoy1/-hydra- zino)-metyl/ergolin-vätemaleat med en smältpunkt av 215~Z170C, [Njšo = -z7,s° cc 1, i 96% etanol).

Exempel 6: 6fmetyl-&§-(/N'-dimetylkarbamoyl-hydrazino/-metyl)-er- golin. Man förfor på sätt som angives i exempel 4 med den ändringen, att 0,6 g (0,00213 mol) 6-metyl-då-hydrazinometyl~ergo1in och 0,25 g (0,00234 mol) dimetyl-karbamoylklorid användes som utgângsmateríal.

Man erhöll 0,5 g (69%) 6-metyl-&É-(/N'-dimetylkarbamoyl-hydrazino/- metyl)~ergolin med en smältpunkt av 205-Z06OC, [àQ]š0 = -36,20 (c = 1, i 96% etanol).

Exempel 7: 1,6-dimetyl-8ß~(/N'-acetyl-hydrazino/-metyl)-ergolin. 0,6 g ättiksyra löstes i 25 ml acetonítríl under omrörning. Lös- ningen kyldes till -1506 och 1,39 ml ísobutyl-klorformiat och 1,1 ml N-metyl-morfolin tillsattes. Sedan lösningen omrörts i 5 minu- ter, tillsattes en lösning av 2,8 g 1,6-dimetyl-&ß-hydrazínometyl- ergolin i 10 ml acetonitril. Blandningen uppvärmdes långsamt (inom 30 minuter) till rumstemperaturen, omrördes vid denna i två timmar och indunstades därefter i vakuum. Återstoden löstes i 200 ml klo- roform och 100 ml vatten tillsattes. Den vattenhaltiga fasens pH injusterades på 8 med 10% vattenlösning av ammoniak och blandningen skakades. Den organiska fasen avskildes och den vattenhaltiga fa- sen extraherades 3 gånger med 100 ml kloroform. Kloroformfraktío- nerna kombinerades och indunstades till torrhet i vakuum. Återsto- den behandlades i en kromatograferingskolonn i och för avlägsnande av tillfälliga föroreningar. Man använde därvid 60 g kiseldíoxid- gel som absorptionsmedel och kolonnen eluerades med en blandning av kloroform, vatten och metanol 30:0,3:9. Effluenten analyserades medelst tunnskíktskromatografering och de fraktioner som innehöll en substans med ett Rf-värde av 0,75 kombinerades, indunstades i vakuum och återstoden omkristalliserades i alkohol. Man erhöll pä detta sätt 1,9 g (60,4%) 1,6-dimetyl-8ß-(/N'-acetyl-hydrazino/- metyl)-ergolin med en smältpunkt av 190~1920C, ZÉKYD = -29,70 (c = 1, i 96% etanol). 10 15 20 50 35 40 7902393-3 9 Exempel 8: 6-mety1-8ß-(/N'-dimetvlkarbamoyl-hydrazíno/-metyl)-er- gollglgn. Man förfor på sätt som angives i exempel 4 med den änd- ringen, att 1,2 g )0,0043 mol) 6-metyl-QÄ~hydrazinometyl-ergol-9- en och 0,51 g (0,0047 mol) dimetylkarbamoylkloríd användes som ut- gângsmaterial. Man erhöll på detta sätt 0,75 g (49,5%) 6-mety1- 8fi-(/N'-dimety1karbomoyl~hydrazíno/-metyl)ergol-9-en med en smält- punkt av 185-187°C.

Exempel 9: 6~metyl~8ß-(/N'-acetyl~hydrazino/-metyl1~ergol-9-en.

Man förför på sätt som angives i exempel 7 med den ändringen, att 1,2 g (0,0043 mol) 6-metyl-&ê-hydrazínometyl-ergol-9-en och 0,25 ml ättiksyra användes som utgångsmaterial. Dessutom utelämnades den kromatografiska reningen. Den torra återstoden, som erhölls genom indunstning av kloroformlösningen, kristallíserades i alkohol och man erhöll 0,6 g (45,4%) 6-metyl~8ß-(/N'-acetyl-hydrazino/-metyl)- ergol-9-en med en smältpunkt av 158-16000 Ibåjšo = +1160 (c = 1, i 96% etanol).

Exempel 10: 6-metyl-8fi-ZIN'-/3'-trif1uormety1-bensoyl/-hydrazíno)- metyl]-ergol-9-en-vätemaleat. Man förfor på sätt som angives i exem- pel 4 med den ändringen, att 1,5 g (0,0054 mel) 6~metyl~&ß-hydra- zinometyl-ergol-9-en och 1,13 g (0,0059 mol) 3-trifluormetyl-ben- soylfluoríd användes som utgångsmaterial. Den så erhållna basen behandlades med en alkohollösning av maleinsyra för framställning av saltet. Man erhöll på detta sätt 1,3 g (53%) 6-metyl-&É-[lN'- /3'-trifluormetyl-bensoyl/-hydrazino)-metyl]-ergol-9-en-vätemaleat med en smältpunkt av 159-1600C, [ïK]š0 = +81O (c = 1, i 96% etanol).

Exempel 11: 6-metyl-8B-(/N'-metyltiokarbamoyl-hydrazino/-metyl)- ergolin. 1,2 (0,0043 mel) 6-metyl-&Ö~hydrazinomety1-ergolin löstes i 120 ml torr tetrahydrofuran, lösningen kyldes till 0,5oC och 0,38 g (0,0052 mel) metyl-isotiocyanat tillsattes under omrörning.

Reaktionsblandningen omrördes i en timme, varpå lösníngsmedlet av- destíllerades i vakuum. Återstoden kromatograferades på en kolonn packad med 40 g kiseldioxidgel och som elueringsmedel användes en blandning av kloroform, vatten och metanol 100:0,3:Z0. Eff1uen~ terna som innhöll en enda förening med ett Rf-värde av 0,45 kom- binerades och indunstades och den torra återstoden omkristallise~ rades i etanol. Man erhöll pâ detta sätt 1,1 g (76,8%)í6-metyl- må-(/N'-metyltiokarbamoyl-hydrazíno/-metyl)-ergo]in med en smält- 10 15 20 25 30 35 40 7902393-3 10 punkt av 220-2z1°c, zkxjšo = -45,7° (C = 1, i 96% etanol), Exempel 12: 6-metyl-8ß-(/N'-fenyltiokarbamoyl-hydrazino/-metyl)- ergolín. Man förfor pâ sätt som angives i exempel 11 med den änd- ringen, att 0,7 g (0,0025 mol) 6-metyl-8Ã-hydrazinometyl-ergolín och 0,38 (0,0028 mol) fenyl-ísocyanat användes som_utgângsmaterial.

De fraktioner som innehöll en enda substans med Rf-värde 0,60 kom- binerades och indunstades och den torra återstoden omkristallisera- des i etanol. Man erhöll på detta sätt 0,85 g(81,5%) 6-metyl-8ß- (/N'-fenyl-tiokarbamoyl-hydrazino/-metyl)-ergolin med en smältpunkt av 205-zoe°c ¿zx1š° = -s4,s° (C = 1, 1 96% etanol).

Exempel 13: 6-metyl-8b-(/N'-allyltíokarbamoyl-hydrazíno/-metylJ- ergolin. Man förfor på sätt som angives i exempel 11 med den änd- ringen, att 4 g (0,142 mol) 6-metyl-8ß-hydrazino-metyl-ergolín och 1,68 g (0,0170 mol) allyl-isotiocyanat användes som utgångsma- terial. De fraktioner som innehöll en enda substans med Rf-värde 0,70 kombínerades och indunstades och den torra indunstningsåter- stoden kristallíserades i alkohol. Man erhöll på detta sätt 3,8 g (7Z,6%) 6-metyl~8ß-(/N'-allyltiokarbamoyl-hydrazíno/-metyl)-er- golin med en smältpunkt av 207~Z08°C, [GQ/šo = -53,20 (C = 1, i 96% etanol).

Exempel 14: 6-mety1-8ß-(/N'-metyltiokarbamoyl-hydrazíno/-metyl)- ergol-9-en. Man förfor på sätt som angives i exempel 11 med den ändringen, att 1,0 g (0,0036 mol) 6-metyl-Sß-hydrazino-metyl-er- gol-9-en och 0,31 g (0,0043 mol) metyl-ísotiocyanat användes som utgångsmaterial. Man erhöll 0,9 g (70,7%) 6-mety1-8ß-(/N'-metyl- tiokarbamoyl-hydrazino/-metyl)-ergol-9-en med en smältpunkt av 218-zzo°c.

Exempel 15: Framställning av en farmaceutiskt beredning. Oraltab- letter innehållande 1 mg aktiv substans kan framställas för tera- peutiska ändamål av följande komponenter: - 6-mctyl-8ß-/(N'-metyl-tiocarbamoyl-hydrazino)- metyl/-ergolcn 1 mg - mjölksockor 240,5 mg - majsstärkelse 25 må - polyvínyl-pyrrolidon 10 mg - talk i 15 mg if! ll 2,5 mg magnesiumstearat medelvíkt 300,0 mg Tabletterna belägges med en film eller ett sockcröverdrag.

Claims (3)

1. 7902393-3 Ii). PATENTKRAV l. Ett derivat av 83 -hydrazinometyl-ergolin med den allmänna formeln *e x ll l (I) R där Éliš representerar en grupp -CH2-èH- eller -CH=è-, R rep- resenterar väte eller metyl och Rl väte, en acetylgrupp, en di(lägre)alkylaminokarbonylgrupp, en grupp med den allmänna formeln Zl .Zz ( VI ) co- I där var och en av de allmänna symbolerna Zl, Z2 och Z3 rep- resenterar väte, halogen eller en trifluormetylgrupp, eller en grupp med den allmänna formeln -e -NH - y (VII) S där Y representerar en lägre alky1gruPP, en allylgrupp eller en fenylgrupp och syraadditionssalter därav. 7902393-3 LS
2. 2. Förening enligt krav l, n ä m l i g e n 6-metyl-8g-/(N'- acetylhydrazino)-metyl/-ergol-9~en och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
3. 3. Farmaceutisk beredning med antiserotoninaktivitet, k ä n n e- t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller en förening med den i krav l definierade allmänna formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav tillsammans med en konventionell farmaceutisk substans som bärare och/eller hjälpmedel.