SE423387B

SE423387B - SET TO PREPARE 2 - / (P-METOXYBENZOYL-HYDRAZONE-FORMYL-KINOXALIN-1,4-DIOXIDE

Info

Publication number: SE423387B
Application number: SE7900389A
Authority: SE
Inventors: P Benko; I Simonek; L Pallos; J Kovacs; K Magyar
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1974-11-21
Filing date: 1979-01-16
Publication date: 1982-05-03
Also published as: ATA872275A; DE2552289C2; HU169299B; DE2552289A1; SE7900389L; DD123604A5; GB1479239A; FI61887B; YU294275A; SE7512857L; IL48463A0; SU612628A3; NL7513446A; FI61887C; FI753225A; CS232703B2; JPS6049634B2; CH623042A5; PL96412B1; SE423095B

Description

45 PJ 7900389-3 0 T N cH=z \\, :I ¶ i/f i där Z representerar en syreatom eller en (O-alkyl)?~grupp omsättes med formeln H9NëNH-CO- -O-CH: III eller ¶ _ s-.(b) en formylhydrazon med formeln O 'T N CH=Iï-1\ïII2 // IV N . a L O omsättes med en syrahalogenid med den allmänna formeln X-CO- -O-CH V 3 där X representerar en halogenatem. lDen lsom utgångsmaterial använda föreningen II och III, d v s 24ïormyl-kinoxalin-1,4-dioxid teh diacetal därav lik- som även karboxylsyrahydraziderna kan framställas i enlighet med kända förfaranden (se exempelvis Ber. 84, 4771 /4951/; zn, obsnch. Him; 25¿'1e1 /1955/; den belgiska paeentskrirten 669 553; den brittiska patent-skriften 1 oss 047; Om. J. PH 7900389-3 TN cH = z \\,: I ¶ i / fi where Z represents an oxygen atom or an (O-alkyl)? Group is reacted with the formula H9NëNH-CO- -O-CH: III or ¶ _ (b) a formylhydrazone of the formula O 'TN CH = Iï-1 \ ïII2 // IV N. a L 0 is reacted with an acid halide of the general formula X-CO- -O-CH V 3 where X represents a halogen atom. The compound II and III used as starting material, i.e. 24-methyl-quinoxaline-1,4-dioxide and diacetal thereof as well as the carboxylic acid hydrazides can be prepared according to known methods (see for example Ber. 84, 4771/4951 /; zn, obsnch. Him; 25¿'1e1 / 1955 /; the Belgian patent 669 553; the British patent 1 us 047; Om. J.

Zabicsky: "The Chemistry of Amídes", Chapter 10, p. 515, Interscience Publ. 1970). I 1' ¿ I enlighet med en föredragen utföringsform av den under (a) härovan angivna metoden enligt förevarande uppfinning om- sättes 2-formyl-kinoxalin-1,4-dioxíd Il med karboxylsyra- hydraziden i ett ringa överskott i vatten som reaktionsmedium och i närvaro av en syra. 40 45 25 50 40 \)~l Om 3-formyl-kinoxalin-¶,4-dioxid-diﬁcetﬁlen omsättes med en karboxylsyrahydrszid, föredrnges ett genomfïrw reak- tionen i ett protonerat medium efter en kortvarig kokning.Zabicsky: "The Chemistry of Amides", Chapter 10, p. 515, Interscience Publ. 1970). In accordance with a preferred embodiment of the method of the present invention set forth in (a) above, 2-formyl-quinoxaline-1,4-dioxide II is reacted with the carboxylic acid hydrazide in a slight excess in water as the reaction medium and in the presence of an acid. If the 3-formyl-quinoxaline-4,4-dioxide-diethylene is reacted with a carboxylic acid hydride side, a thorough reaction in a protonated medium is preferred after a short boiling time.

Proteneringen dv mediet ken tillförsäkrns genom tíllswts av en syra. Som syre användes i första head en mineralsyre, exempelvis snltsvrs, svavelsyra eller fosforzyrﬂ, men även p-toluensulfonsyrﬁ kan användes för här ifrågsverande ändamål.The protenation, ie the medium, is ensured by the addition of an acid. As oxygen, a mineral acid is used in the first head, for example hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid ﬂ, but also p-toluenesulfonic acid ﬁ can be used for the purposes in question.

Vilket som helst lösningsmedel, som icke resgerﬂr med reﬂktionskomponenternn eller med produkterna och som icke år blandbert med den som katsiysator använde syrﬁn, ken användes som reaktionsmedium. I-nl1mänLet föredrnges ett genomfﬁra reek- tionen i vatten.Any solvent which does not travel with the reaction component or with the products and which is not mixed with the oxygen used as the catalyst was used as the reaction medium. I-nl1mänLet is preferred to carry out the reaction in water.

I enlighet med en Pöredrﬂgen utföringsform sv dei leder (b) härovan engivna metoden enligt föreversnde uppfinning omsättes 2~formyl-kinoïslin-4,ü-diowidhydrﬂzonen med knrboryl- syrnhﬁlogeniden i ett sådant molfärhållwnde, ett den under reaktionen bildade syrsn bindes av den besíske re"ktion:kom- ponenten.In accordance with a preferred embodiment of the method according to the present invention, the 2-formyl-quinoline-4, β-diowidhydrone zone is reacted with the chlorobyrylic acid halide in such a molar ratio that the oxygen formed during the reaction is bound by the oxygen. "ktion: the component.

Enligt en enndn förodrsgen ntföringsform av den under (b) härovan engivne metoden enligt uppfinningen genomföres reaktionen i nñrvnro ev ett syrebindande medel, evempelvis tri- etylamin eller netriumvätekarbonet.According to a further preferred embodiment of the method according to the invention given under (b) above, the reaction is carried out in the presence of an oxygen-binding agent, for example triethylamine or the sodium hydrogen carbon.

Enligt en ennnn föredregen utföringsform av den metod, som härovan beskrives under (1), vilken utföringsforr lämpli- gen kan tillämpas vid framställning ev föreningar I i ett kontinuerligt bulkförfarnnde, omsättes kﬁrboxylsyrehydrsríden, sedan den framställts, uten isolering, d v s i reﬂktionsblﬁnd- ningen, vari den frﬁmställts, med 2-formyl-kinok1lin-1,4- dioxiden eller ecetelen av denne förening. På dette sätt kan man inbespsra erbete och appwretur i jämförelse med det sets~ vis genonförde framställaLngsförfarsndet.According to another preferred embodiment of the method described above in (1), which embodiment can be suitably applied in the preparation of any compounds I in a continuous bulk process, the carboxylic acid hydride is reacted, after it has been prepared, without isolation, i.e. in the reaction mixture, it is prepared, with the 2-formyl-quinoclin-1,4-dioxide or acetyl of this compound. In this way one can restrain work and appwretur in comparison with the set-wise executed production procedure.

Deﬁrqﬂnfäreninàen I ken enbﬁrt eller tillsﬂmmwns med andra fsrmaceutiske eller synergistiske fëreningdr beredes till farmaceutiskn proper t med fnrmnceutískt godtegbﬂrn bärare, utspädningsmedel och/eller Hjälpmedel. Prepareten har enti- bakteriell effekt.The f rq ﬂ nfäreninàen I ken alone or until w mmwns with other pharmaceutical or synergistic féeningdr are prepared into pharmaceutically proper t with pharmaceutical acceptable child carrier, diluent and / or Assistive Technology. The preparation has an antibacterial effect.

Den nntíbvkteriellw effekten hos färeninïen . I är _ ' 'i _ krnftigwre än den effekt, som kännetecknar NITROFURÅNTOIN ¿É~(¿É-nitro-furfuryl- idag?-amino)-nyaantoig7 och THIAMPHENICCL ¿šik10r-n-(2-nyar0vi- 7900389-3 40 45 BO 40 7900389-3 . __ “i 1~hydroXimetyl~?-[Hetansulfonyl~feny§7-etyl)~ncetamid7, vilká föreningar är kände för samma ändamål. Vid perorel ad- ministration på möss har föreningarna i allmänhet ett toxi- citetsvärde överstigande 4000 mg/kg kroppsvikt. _ Uppfinníngen åskådliggöres i närmare detelj i fäljende exempel: Exempel 1: 18,8 g (0,05 mel) 2~formyl-kinoxalin-1,4~dioxiddímetyl- acetal suspenderades i ?5 ml vatten. Suspensionen försvttes med 4 ml av en koncentrerad vﬂttenlösning ev saltsyrn och ko- kades i 10 min. Därefter försattes blandningen med en suspen- sion av 8,3 g (0,05 mol) p-metoxi-bensoesyreanhydrid i 50 ml varmt vatten. Den till rumstemperaturen kylde blandningen om- rördes i 5 timmar, varpå den utfällda produkten avfiltrerndes och tvättades med vatten och etanol. Nan erhöll 2-1In~metovi- bensoyl)-hydrezon-formyl7Äkinoxalin-1,ü-dioïid i»7° % utbyte och med en smältpunkt av 260°C.The nntíbvkteriellw effect of the fareninïen. I is _ '' i _ krnftigwre than the effect which characterizes NITROFURÅNTOIN ¿É ~ (¿É-nitro-furfuryl- today? -Amino) -nyaantoig7 and THIAMPHENICCL ¿šik10r-n- (2-nyar0vi- 7900389-3 40 45 BO 40 7900389-3 __ “i 1 ~ Hydroxymethyl ~? - [Hetansulfonyl ~ pheny§7-ethyl) ~ ncetamide7, which compounds are known for the same purpose. For oral administration to mice, the compounds generally have a toxicity value in excess of 4000 mg / kg body weight. The invention is illustrated in more detail in the following examples: Example 1: 18.8 g (0.05 ml) of 2-formyl-quinoxaline-1,4-dioxide dimethyl-acetal were suspended in 5 ml of water. The suspension was sweetened with 4 ml of a concentrated aqueous solution or hydrochloric acid and boiled for 10 minutes. Then the mixture was added with a suspension of 8.3 g (0.05 mol) of p-methoxy-benzoic anhydride in 50 ml of hot water. The mixture cooled to room temperature was stirred for 5 hours, after which the precipitated product was filtered off and washed with water and ethanol. Nan received 2-1N (methovibenzoyl) -hydrezone-formyl7-quinoxaline-1,1-dioid in 7 °% yield and with a melting point of 260 ° C.

Exemgel 2: 9,5 g (0,05 mol) 2~formyl-kinoxelin-1,4-dioxid löstes i 100 ml vatten innehållande 0,5 ml av en koncentrerad vetten- lösning av saltsyra. Blandningen försattes med 8,3 g (0,05 mol) p-metoxi-bensoesyra-bydrazid och omrördes vid rumstemperﬂturen i 5 timmar. Den ntfällda produkten nvfiltrerﬁdes och tvättndes med vatten och etanol.Example 2: 9.5 g (0.05 mol) of 2-formyl-quinoxelin-1,4-dioxide were dissolved in 100 ml of water containing 0.5 ml of a concentrated fatty acid solution of hydrochloric acid. The mixture was added with 8.3 g (0.05 mol) of p-methoxy-benzoic acid contributionzide and stirred at room temperature for 5 hours. The precipitated product was filtered off and washed with water and ethanol.

Exempel âz e e 8,55 g (0,05 mol) p-metoxi-bersoylklorid löstes i ?OO ml hexan innehållande 5,1 g trietylvmin. Blendningen försattes med 40,2 g (0,05 mol) ?-formyl-kinoxalin-1,4-dioxid-hydrﬂson i 50 ml hexan, kokades därefter i 2 timmar och omrördes i an- slutning därtill i 2 timmer vid rumstemperaturen. Den utfšllde produkten avfiltrerades och torksdes under en IR-lampa. Utbyte 75 %, smältpunkt 261°C. 0 Ééífb-metoxi-bensoyl)-hydrazon-formyl7~kinoxalin~1,4- diokid har ringa toxicitet och utomordentlig antibnkteriell verkan. Detta har fastställts genom undersökning på olike bak- teriestammer, varvid man in vitro bestämt den lägsta koncentra- tion, vid vilken testbakteriernas förökning hämmas (NIC, mg/ml).Example 8.5 g (0.05 mol) of p-methoxy-bersoyl chloride was dissolved in 100 ml of hexane containing 5.1 g of triethylamine. The blend was charged with 40.2 g (0.05 mol) of β-formyl-quinoxaline-1,4-dioxide hydrone in 50 ml of hexane, then boiled for 2 hours and subsequently stirred for 2 hours at room temperature. The precipitated product was filtered off and dried under an IR lamp. Yield 75%, melting point 261 ° C. (Eeifb-methoxy-benzoyl) -hydrazone-formyl7-quinoxaline-1,4-dioxide has low toxicity and excellent antibacterial activity. This has been determined by examining different bacterial strains, determining in vitro the lowest concentration at which the proliferation of test bacteria is inhibited (NIC, mg / ml).

Följande bakteriestammer har använts vid dessﬂ försök: 1. Pseudomonas Pïåcyennea 14 K 2. Proteus vulgaris A.H. lO \J“. 3. Bacíllus subtilis TCO 6635 4. Salmonella Typhi murium 5. Shigella Sonnei 6. Staphylococcus aureus Duncan 7. Staphylococcus aureus 209 P. 8. Eschsrichía coli 0411 Den nya föreningens verkan jämfördes med de genom den svenska patentskriften 5¶9 180 kända kinow¶lin-ﬁ,@-dioxid- derivatens, vidare med verkan hos de kändw och inom farmacin allmänt använda föreningqrnn tiamfenikol ¿Eík10r-N-¿í-hydroxi~ 4~hydroximetyl~2-(p~metwnsulfonyl-fenyl)-etyl7Äscetﬂmig7 och nitrofurantoin 13-(5-nitrofuríuryliden-smino)-hydﬂntoig7. De erhållna NIC-värdens och de peroralt på möss fﬁstställdn LDSO- #211 värdena är sammanställda i Lsljﬁnde tabell. 7900389-3 7900589-3 o. om o. vn m .om o. _ om mi o _ vm 0.3 mä. mom uﬁšcåøwonuﬁs oäo .oo mvoo .oo ïš QR oﬁv oﬁv oooﬁv Éﬁcﬁemﬁo oov oov oov oov oov oov oov oor ooooš o oﬁxïo. všﬁmwonﬁx |AHhanowusoumnøhxlﬁhomcmßvlm oov oov mo oov oov ooov oov oo? oooš oﬂnåofo, ïﬁﬂwxoøﬁxàﬁnanow znoxcnøhnlﬂhsoßsuxHaNwsv|o oo oov mo ov om m mo oov oooš Éxoﬁﬂïo. ïnﬂmxooﬂx- Cﬁnanoo :nowmnøhﬂnanﬁøßnmxﬂxowmﬁvfm wnmwnﬂnwnwwwwﬂwnmwsmh oš. oá oﬁ o. m o. v o, v o. v oå oooov ﬁšnëofo. våﬁwwoøﬂvïmwßeﬁoo uﬂowmnøhss^Hhomøwn|ﬁxouws|mwN|N m. N o. o m o m m, v Aïäweo _. o ømﬂﬂ owﬂﬂnmnwm nmssmvmwﬂnmuxmn ~HE\mE .nm©Hw>|oH2 10 -- -f 7900389-5 Av de i ovanstående tabell sﬁmmﬂnställdﬂ resultatet fram- går det, att föreningen enligt förevarande uppfinning beroende på de undersökte bakteriestammarna är 8-70 gånger så verksﬁm som tiamfeníkol och cirka 25-SO gånger så verks°m som de under- sökta, tidigare kände kinovnlín-4,4~diowídderivnten. Sﬂmtíäi är den nye föreningens enligt förevarﬂnde uppfinning torícit endast fyra tiondeler av toxiciteten hos de kända färeningﬂrnn.The following bacterial strains have been used in its experiments: 1. Pseudomonas Pïåcyennea 14 K 2. Proteus vulgaris A.H. lO \ J “. 3. Bacíllus subtilis TCO 6635 4. Salmonella Typhi murium 5. Shigella Sonnei 6. Staphylococcus aureus Duncan 7. Staphylococcus aureus 209 P. 8. Eschsrichía coli 0411 The effect of the new compound was compared with the kinow¶ known by the Swedish patent specification 5¶9 180 of the lin-, --dioxide derivatives, further with the action of the compounds known and commonly used in pharmacy, thiamphenicol ¿Eik10r-N-¿í-hydroxy-4-hydroxymethyl-2- (p-methanesulfonyl-phenyl) -ethyl 13- (5-nitrofuriurylidene-smino) -hydhydntoig7. The obtained NIC values and the LDSO values # orally established orally on mice are summarized in the Lslj ﬁ nde table. 7900389-3 7900589-3 o. Om o. Vn m .om o. _ Om mi o _ vm 0.3 mä. mom u ﬁ šcåøwonu ﬁ s oäo .oo mvoo .oo ïš QR o ﬁ v o ﬁ v ooo ﬁ v É ﬁ c ﬁ em ﬁ o oov oov oov oov oov oov oov oov oor ooooš o o ﬁ xïo. vš ﬁ mwon ﬁ x | AHhanowusoumnøhxl ﬁ homcmßvlm oov oov mo oov oov ooov oov oo? oooš o ﬂ nåofo, ï ﬁﬂ wxoø ﬁ xà ﬁ nanow znoxcnøhnl ﬂ hsoßsuxHaNwsv | o oo oov mo ov om m mo oov oooš Éxo ﬁﬂ ïo. ïn ﬂ mxoo ﬂ x- C ﬁ nanoo: nowmnøh ﬂ nan ﬁ øßnmx ﬂ xowm ﬁ vfm wnmwn ﬂ nwnwwww ﬂ wnmwsmh oš. oá o ﬁ o. m o. v o, v o. v oå oooov ﬁ šnëofo. vå ﬁ wwoø ﬂ vïmwße ﬁ oo u ﬂ owmnøhss ^ Hhomøwn | ﬁ xouws | mwN | N m. N o. o m o m m, v Aïäweo _. o øm ﬂﬂ ow ﬂﬂ nmnwm nmssmvmw ﬂ nmuxmn ~ HE \ mE .nm © Hw> | oH2 10 - -f 7900389-5 From the results shown in the table above, it appears that the compound of the present invention is 8-70 times as effective as thiamphenicol and about 25-SO times as effective as those studied, previously known quinovlinin-4,4-diowidderivnten. Thus, according to the present invention, the new compound of toric acid is only four tenths of the toxicity of the known compounds.

Denne utomordentligt kraftigﬂ nntibﬂkﬁerielle verken är speciellt överraskvnde vid jämförelse med 7~(bensoy1-hydrezon- formyl)-kínoxelin-1,4-dioxid. Genøm inf%ring_ev p-metoxigruppen ökas effektiví+eten till ungefär det hundrefﬂldíge, exempelvis 9.4- r. *J en gentemot Escherichía coli 0111.This extremely potent antibacterial plant is particularly surprising when compared to 7-(benzoyl-hydrezono-formyl) -quinoxeline-1,4-dioxide. Through the inf% ring_ev p-methoxy group, the efficiency of + ethylene is increased to about one-hundred-fold, for example 9.4- r. * J compared to Escherichia coli 0111.

Claims

1. 7900389-5. A process for the preparation of a new quinoxaline-1,4-dioxide derivative of the formula: 'cH = N_NH-co- -o-CH: \ ~ f I N', $ ok characterized by: (a) an aldehyde of the general formula leo TN CH = Z II N 2 O where Z represents an oxygen atom or a (O-alkyl) group is reacted with an acid hydrazide of the formula H, N-NH-co- -o-CH ; (B) a formylhydric zone of the formula N CH = N-NH 2 "N \. IV N //. 9 7900389-3 is reacted with an acid halide of the formula X ~ CO- -O ~ CH V where X represents a halogen ﬂ empty.

2. A process according to claim 4, characterized in that the aldehyde II is reacted with the acid hydrazide III in water and in the presence of an acid. 5. A method according to claim 1, characterized in that the formyl hydrezone IV is reacted with the oxygen halide V in the presence of an oxygen scavenger. BEFORE PUBLICATIONS: