SE408710B - Analogiforfarande for framstellning av oktahydropyrazino(2',1':6,1)pyrido(3,4)indoler - Google Patents

Description

m :v-.ofE-.bzuëvfiïzxwf f-u-.vv ,_ . 1z1411v-aiii I - 2 g Mg 1! I 1 A4 amylen, i vilken en av metylengrupperna kan vara utbytt mot en kar- bonyl- eller hydroximetylengrupp, t.ex. CHQGHZCO, GH2CH2GH2CH0H, § GH2C0, CHBGHQCHOH etc.. Lägre alkyl avser grupper, som äro raka eller grenade och innehålla 1-6 kolatomer. Aryl avser en fenylgrupp eller en fenylgrupp substituerad med en eller flera alkyl-, alkoxi-3 eller Ä halogengrupper. Aryloxi avser vanligtvis fenoxi eller en substituerad 1 fenylgrupp.

En föredragen grupp av föreningar innefattar sådana, i vilka X betecknar en kolkedja med 2-4 delar, i vilken en CO- eller en CHOH-grupp förekommer, och R betecknar en lägre alkylgrupp eller en fenylgrupp, varvid den sistnämnda är ickæsubstituerad eller substi- tuerad med en fluoratom eller en lägre alkoxigrupp. Dessa föreningar ha företrädesvis inga syrefunktioner i ställningarna 1 och 4, dvs. symbolerna Y och Z beteckna båda H2.

Föreningarna enligt uppfinningen ha användbar biologisk verkan och ha isynnerhet en starkt trankilerande och hypotensiv verkan.

Beskrivning av de föredragna utföringsformerna.

Den allmänna reaktionssekvensen, som leder till i âëställning substituerade 4,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino[2',4':6,1]pyrido '[5,4-blindoler angives här nedan. i .Jin ~ mn.. vi-.. - . ,.'-... han... . .q b vi hra-.záßß-.iu - . ...in eng. mia. . _ CO0alkyl >»..'-¿m~ -fl-u ...smßånf i. -f..«.-._... -f-w fru-sam.. .'-,ß-ß-=<;¿:.k=-'m.~.4.~».=... ~ ww-unzå. m. _ -v-m.. . Has-means.-. .-_.-..........._.. w »nnm-us-n.».unnav .... ...mf-m w-p-fl-m q-.w-uw-w-w. -n-v n... -. ...w ___ . U - ~ -=- fl-w-wf-.www- -q-a f-Q-F-.-.lgm c . J... 73141174 Det bör bemärkas, att enligt ovanstående schema förefinnas två allmänna förfaringssätt för syntesen av föreningarna med formeln I.

I båda sätten är utgångsföreningen ett alkyl-4,2,5,4-tetrahydro-9H- -pyrido[5,4-b]indol-5-karboxylat II, som framställes genom att man kondeserar tryptofan med olika aldehyder medelst de i litteraturen beskrivna förfaringssätten.

Vid det första allmänna sättet kondenserar man alkyl-4,2,5,4- -tetrahydro-9H-pyrido[B,4-b]indol-5-karboxylatet med etylenimin i ett polärt lösningsmedel, t.ex. metanol, etanol, butanol, företrädesvis i närvaro av en syrakatalysator, t.ex. klorvätesyra, varvid man er- håller 1-oxo-1,2,5,4,6,7,12,42a-oktahydropyrazino[2',1':6,1]pyrido [5,4-b]indoler med formeln III. Då man som slutförening önskar fram- ställa en förening med formeln I, i vilken I och Z båda beteckna H2, reducerar man föreningen med formeln III medelst litiumaluminiumhyd- rid i ett icke polärt aprotiskt lösningsmedel, t.ex. eter, diglym, tetrahydrofuran eller dioxan, vid en temperatur varierande från 40 till 10000, varvid man erhåller 1,2,5,4,6,7,12,42a-oktahydropyrazi- no[2',1':6,1]pyridofB,4-b]indoler med formeln IV. Därefter införas substituenter i 2-ställning i föreningarna med formeln III eller IV genom en mångfald förfaranden.

Sålunda ger exempelvis en reaktion mellan 1,2,5,4,5,7,12,42a- -oktahydropyrazino[2','l':6,'1]pyrido[5,1+-b]indoler (IV) och .en reak- tionskomponent med strukturen R-X-halogen, där R-X betecknar detsamma som ovan och halogen är antingen klor eller brom, i 2-ställning subs- tituerad 1,2,š,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino[2',1':6,l]pyrido[5,4-b] indoler med formeln I, där Y och Z båda äro H2. Denna reaktion utföres i ett lösningsmedel, t.ex. aceton, metyletylketon, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, med användning av en bas, t.ex. trietylamin, pyridin, natrium- eller kaliumkarbonat. Han kan eventuellt införa natriumjodid i reaktionsblandningen för att förbättra utbytet av föreningen med formeln I. Då man framställer amider med formeln I, i vilka en karbonylgrupp är bunden till kväveatomen i ställningen 2 I och Y och Z äro H2, erhåller man genom reduktion med litiumaluminium- I hydrid i ett lösningsmedel, t.ex. eter, tetrahydrofuran eller diglym, vid en temperatur upp till lösningsmedlets koktemperatur i 2-ställ- ning Substituerade 4,2,§,4,6,?,42,ï2a-oktahydropyrazino[2',4':6,4]py- rido[É,4-b]indoler med formeln I, där R och R' beteckna detsamma som ovan, X är en alkylengrupp och Y och Z äro H2. Amider, i vilka en karbonyl är bunden till kväveatomen i ställningen 2, kunna även fram- ¿ '_ n» n-aa-.u-lt: - a: .~.. emxznmunefnn-wn» .un - -mvu-e-e-.Lnm iëzimemuåfa- -1 fT-u-:wr-w -'.~ -a-n-l .q www.. -,~.^_.=n.- " ašlsflræmul_ v _= i .vznsuíåíåí-åaåå 4 ställas genom att man bringar 1,2,5,4,6,7,12,fl2a-oktahydropyrazino [2§1':6,4]pyrido[5,4-blindoler (IV) att reagera med ett överskott av ett alkylalkanoat (RCO0 alkyl) vid reaktionskomponentens kokpunkt.

Vid det andra sättet bringar man ett alkyl-1,2,5,4-tetrahydro- -9H-pyrido[5,4-b]indol-5-karboxylat med formeln II att reagera med en haloacetylhalogenid, varvid man erhåller alkyl-2-haloacetyl-1,2,5, 4,-tetrahydro-9H-pyrido[5Jhdflindol-5-karboxylat med formeln V. Denna reaktion utföres bäst genom att man tillsätter ekvimolära mängder kbracetylklorid i ett aprotiskt lösningsmedel, t.ex. kloroform, ben- sen, toluen, eter, vid en temperatur upp till lösningsmedlets kok- punkt. Därefter kondenserar man det erhållna alkyl-2-kloracetyl-1,2, 5,4-tetrahydro-9H-pyrido[5,4-blindol-3-karboxylatet (V) med en primär amin med formeln HEN-X-R, där R och X beteckna detsamma som ovan, i ett alkohollösningsmedel, t.ex. etoxietanol, och vid en temperatur varierande från 1oo till 15o°o, vervle men erhåller 1 2-ställning substitueradf1,4-dioxo-1,2,5,4,6,7,42,42a-oktahydropyrazino[2',1':6,1]I pyrido[B,4-blindol med formeln I, där Y och Z = syre. Då man använder ammoniak i stället för primär amin, erhåller man ovanstående förening med formeln VI, i vilken substituenterna i 2-ställning eventuellt kun-* na införas efter hydrering av de båda oxogrupperna enligt det förfa- rande, som ovan angivits för överförandet av föreningarna med forflernar III och IV till föreningen med formeln I. _ 2-substituerade 4,2,5,4, 6,7,12,12e_ekeehyarepyrezlne[2',«'=e,1]pyriae[5,4_b]lnaeler med fer_ meln I i fri basform kunna eventuellt omvandlas till deras icke-toXis- ka, farmaceutiskt godtagbara syraaddition- och kvartära ammoniumsal- ter. Salter som kunna framställas omfatta exempelvis salter med oor- ganiska syror, t.ex. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat och fosfat. De kunna även omfatta salter med organiska syror inklu- derande monobasiska syror, t.ex. acetat eller propionat, och isynner- het salter med organiska hydroxisyror och dibasiska syror, t.ex. citrat, tartrat, malat och maleat. Bland användbara kvartära ammonium- salter äro sådana, som bildas med sådana alkylhalogenider som metyl- jodid och n-hexylbromid. I Det är tydligt för fackmannen, att om man använder racemiskt tryptofan för att framställa utgångsföreningen med formeln II, blir även slutföreningen med formeln I ett raoemat, liksom alla andra mel- lanprodnkter framställda under syntesförloppet. Om man däremot använ- der naturligt L-tryptofan, kan alla efterföljande mellanprodukter liksom slutföreningarna bibehålla den steriska konfigurationen och e-pv. ~.- enva- lv-a - »ln-wlan www» .. ma» ~é¿a-r.== ~ _.. anwa-a ..-,._.,=z~ _. vz1411v-s föreligga i form av L-isomer. Syntesen av föreningen med formeln IV är faktiskt stereospecifik, enär man utgående från L-tryptofan er- håller den optiskt aktiva föreningen med formeln III och den tetra- cykliska basen med formeln IV, som erhålles från föreningen med for- meln III, är även optiskt aktiv. Det kirala centrumet 12a i L-III och L-IV har S-konfiguration såsom föreligger i L-tryptofan.

Föreningarna enligt uppfinningen visa en tydlig depressione- verkan, såsom exempelvis framgår av nedanstående farmakologiska data, 3 som erhållits genom att man testat föreningen 2-v-(p-fluorbensoylpro- pyl)-4,2,5,4,6,7,42,12a-oktahydropyrazinoE2§ 4':6,4]pyrido[5,4-b]in- dol i djurförsök.

Akut Toxitet a) Möss LD5O 480 mg/kg i.p. >1 g/kg p.o. b) Råtta LD5O 700 mg/kg p.o. Översiktsverkan: Sedation, minskad spontan motorisk verkan och ögon- slutning vid 2,5 - 55 mg/kg i.p. doser till möss. Det förekommer dock ingen tydlig hypotermi vid dessa dosnivåer.

Verkan på centrala nervsystemet: Testen utfördes i grupper på 5 djur i varje grupp, såframt annat icke angives. Alla test utfördes 1 timme efter administrering av föreningen. a) Amfetamin-hyperacktivitettest på möss b) O) <1) få) f) Amfetamin-toxicitettest på möss Verkan på svar vid betingat und- vikande på råtta Roterande test på möss Verkan på sömntid efter pontobnr- biton på möss: Verkan på apa: ED 0,5 mg/kg i.p. _50 l EDÉO 2,9 mg/kg i.p. i 0,16 mg/kg i.p. 0,25 mg/kg p.o.

Ebro 5,9 mg/kg i.p. 400 m förlängning av sömntiden vid 0,5 mg/kg; i.p. g Intraperitonealt: Doser på 0,6, 0,9, 4,25 och 2,5 mg/kg i.p. administrerades till grupper på vardera 4 aggresiva apor.

Föreningen visade progressiv depression på det centrala nerv- systemet med ökande doser, såsom manifesterades genom lugn, minskning av agressivitet, djur sittande i en hörna av buren och genom ptosis. Verkan började mellan 2-4 timmar och vara- de ca 48 timmar. _] fum-æaså »and 4 M1. - t. - m". xnaf-w-.Cn - .- - 13-., .nue- :«v.- . - .r =..- ..-,<-~ _.--,,r_--, » u nu» ~.-..- l 21314117-a 2. Orala doser på 0,25, 0,5 och 1,5 mg/kg administrerades till grupper på vardera 4 apor och 1, 2,5 och 5 mg/kg till grup- per på vardera 2 apor. Vid doser 0,25 - 2,5 mg/kg uppträdde lugn, sedation, ptosis och minskad aggresivitet. Det före- kom ingen katalepsi och djuren hade god aptit. Vid 5 ng/kg uppträdde dessutom katalepsi och ett minskat intagande av föda. Effekten inträdde ca 2 timmar efter administreringen av föreningen och varade ca 48 timmar. g) Verkan på katt: Doser på 1, 2 och 5 mg/kg i.p. administrera- de till vardera 2 katter åstadkommo tecken på depression på det centrala nervsystemet, sedation, ptosis och minskning av aggresion. Verkningarna visade sig efter 1-2 timmar och u.. -..U varade 24 timmar. h) Anit-emetisk verkan: Denna verkan studerades på hundar i grupper på vardera 4 stycken. Emesis framkallades genom int- ravenös injektion av apomorfin 50 ng/kg. Föreningen åstadkom f ett 100-procentigt skydd upp till en dos av 125 pg/kg i.p. É i) Elektroencefalogram: En dos på 2 mg/kg i.v. till katt fram- = kallade abolition av retikulär livaktighet. j) Antikonvulsionverkan: Föreningen gav inget skydd mot kramper p framkallade genom supramaximal elektrochock (48 mA X 0,2 sek); metrazol 80 mg/kg subtutant eller stryknin 1,5 mg/kg i.p. till möss. k) Antireserpinverkan på möss: Föreningen saknade NAO-inhibitor- verkan vid 50 mg/kg i.p.

Kardiovaskulär verkan på katt: Katter anesteserades med pentobarbiton (50 mg/kg i.p.). Före- ningen åstadkom ingen signifikant verkan på blodtryck eller respira- , tion i doser från 1 till 10 mg/kg i.v. Det blodtrycksstegrande sva- ret på noradrenalin och karotid-ocklusion förändrades icke heller.

Isolerad marsvin-ileum: Ingen verkan visade sig upp till en koncentration av 5 x 10"5 mg/ml. Högre koncentrationer antagoniserade kontraktioner framkallade genom histamin. ' Jämförbara farmokologiska resultat erhöllos med ett antal and- ra föreningar av denna klass.

Följande exempel belysa framställningen av föreningarna enligt .qwn uppfinningen. 7314117-8 Exemgel 1 1-exe-1,2,5,4,e,7,1z,1ae-emehyarepyrezine[2',1 ' ma, 1] pyride [a ,4-b]1n_ dol. 2,5 ml etylenimin sättas till en lösning av 42,4 g metyl-4,2,5, 4-tetrahydro-9H-pyrido[5,4-b]indol-5-karboxylat och 0,0124 g av dess hydrokloridsalt i 125 ml abs. etanol och blandningen upphettades 24 timmar med återflöde. Därefter tillsättes en annan alikvot mängd ety- lenamin (2,5 ml) och blandningen upphettas med återflöde ytterligare 24 timmar. Man erhåller, efter indunstning av reaktionsblandningen, ovanstående förening. Utbyte: 8,0 g (efter omknstallisering från abs. etanol). Smp.: 260-26100.

Exempel 2 1 ,2,5,4,6,7,12,12e-e1etenyarepyrezine[2' ,1 ' ;e,1]pyr1ae[5,4-b]inae1.

Man upphettar med återflöde en blandning av 6,0 g 1-oxo-¶,2,5, 4,6,7,12,42a-oktahydropyrazino[2', 4':6,1]pyridoEš,4-b]indol och 12,0 g litiumaluminiumhydrid i 450 ml tetrahydrofruan 48 timmen han kyler blandningen och sönderdelar konplexet genom successiv tillsätt- ning av vatten, 10-procentig natriumhydroxidlösning och vatten, filt- rerar och indunstar filtratet, varvid man erhåller ovanstående för- ening. Utbyte; 4,2 sme; 25o-252°o.

Exemgel 5 2-y-(p-fluorbensoylpropyl)-1,2,5,4,6,7,42,12a-oktahydropyrazinofâ', ' 1 ' ie, 1] pyriae [5,4-b]in<1ei.

Man rör om under 56 timmar vid 8000 en blandning av 2,0 g 1 ,2, 5,4, 657,12,12e-e1<1:ehydrepyrez1ne[2' ,1 '=6,1]ipyri<1e[5,4-b]in<1e1, 2,54 g V-klor-p-fluorbutyrofenon, 0,94 g vattenfritt natriumkarbonat É och 0,48 g torr natriumjodid i 40 ml torr dimetylformamid. Reaktions- ¿ blandningen spädes med 400 ml vatten och extraheras med bensen. Ben- senextraktet torkas på vattenfritt natriumsnlfat, indunstas och åter- . stoden får kristallisera från bensen-hexan, varvid man erhåller ovan- 3 stående förening. utbyta 2,2 g. sme; 1aa-1s9°o.

Exemgel 4 2-ß-dietylaminoetyl-4,2,3,4,6,7,12,42a-oktahydropyrazino[2',4':6,i] pyriae [5 ß-bhnael.

Ovanstående förening framställes genom samma förfaringssätt som beskrivits i exempel 5. ömp.: 9ö-9900.

Exemgel Q 4 2-metyl-1,2,5,4,6,7,42,fi2a-oktahydropyrazino[2',1':6,1]pyrido[Z,4-b] indol. J Man upphettar med återflöde under 60 timmar en blandning av - m» nr: f. iffzizíiíš-a 8 2,25 g 4,2,5,4,6,7,42,42a-oktahydropyrazino[2',4':6,4]pyrido[5,4Jfl indol och 45 ml etylformiat. Beaktionsblandningen indunstas och åter- stoden omkristalliseras från bensen~hexan, varvid man erhåller 1,2,5,4,e,7,12,«2a-oktahyartpyrazino[2',1'=6,fl]pyriao[5,4-p]1na@1.

Utbyte; 2,2 g. smp,= 1s_fi2fl°c. ¿ 4,5 g av den framställda formylföreningen i 40 ml torr tetra- ' hydrofuran sättes under omrörning till 4,5 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen omröres och upphettas med återflöde 24 timmar och upparbetas därefter, såsom beskrivits i exempel 2, varvid man erhåller ovanstående förening. Utbyte: 0,85 5. smp.= 227-229°c.

Exemgel 6 2-fenylacetyl-4,2,5,4,6,7,42,42a-oktahydropyrazino[2',4':6,4]pyrido fšfßtflindol. 0,55 ml fenylacetylklorid i 5 ml dimetylformamid sättes med om- rörning till en lösning av 4,44 g 4,2,5,4,6,7,42,42a-oktahydropyra- r1r°[2',1'=s,{|pyriao[;,4-t]ina01 och o,6 ml torr pyriarr 1 25 ml ai- metylformamid; Reaktionsblandningen omröres 24 timmar och spädes med vatten. Den utskilda produkten utgöres av en olja som långsamt kris- taiiserar aå aan får stå 12 timmar vid 25°c. Utbyte; o,s 5. smp.=19s- 2oo°c.

Exempel 2 2-fenetyl-4,2,5,4,6,7,42,42a-oktahydropyrazinoE?,4':6,4]pyrido[5,44@ I indol.

Den i exempel 6 framställda fenylacetylïöreningen reduceras med litiumaluminiumnydrid i tetrahydrofuran medelst det i exempel 2 beskrivna sättet, varvid man erhåller ovanstående förening. 5 É Utbyte; 0,5 g. smp.= 207-2os°c.

Exemgel 8 2-ß-dietylaminoetyl-4,4-dioxo-4,2,5,4,6,?,12,42a-oktahydropyrazino[2',4 1';6,4]pyr1do[3,4-bjindol. f En lösning av 4,5 ml kloracetylklorid i 40 ml kloroform sättas under da 40 minuter med omrörning till en lösning av metyl-4,2,§,4- -tetrahydro-9H-pyriao[5,4-bjinaol-5-karboxylat 1 20 ml torr kloro- ß form. Blandningen omröres och upphettas med återflöde 6 timmar. 2 ml metanol tillsättes och lösningsmedlet avdunstas i vakuum. Ãterstoden får kristallisera från bensen~heptan,varvid man erhåller metyl-2- -kloracetyl-4,2,3,4-tetrahydro-9H-pyridofš,4-b]indol-5-karboxylat.

Uttyte= o,92 g. smp.= 175-«7e°c. J 7314117-8 En lösning av 0,8? 5 av den jramstüllda estern och 0,57 g ß-dietylaminoetylamin i 20 ml torr cellosolv uppnettas med àterflöde 43 timmar. Lösningsmedlet avlägsnas i vakunm och återstoden kremato- graferas på silkagel i Kloroform. han erhåller genom eluering med kloroform ovanstående förening, som man omkristallisorar från Kloro- form-etyleter. Utbyte: 0,40 3. Smp.: 145-14500.

Exempel 9 2-ß[4-pyriay1]~ety1-4,2,5,4,e,7,42,42a-Qkvahyaropyrazino[2',4'=e,4] pyr1ao[5,4-bjinaol.

En lösning av 41,55 g 4-vinylpyridin, 6 g ättiksyra och 22,7 g 4,2,š,4,6,7,42,42a-oktahydropyrazino[2',1':6,4]pyrido[5,4-b]indol i 4500 ml etanol kokas med àterflöde 20 timmar. Därefter indunstas reak- tionsblandningen till torrhet. Man tager upp återstoden i 200 ml vatten och alkaliserar mod 2-normal nntriumhydroxidlösning, varvid man erhåller ovanstående förening.

Exemgel 10 - 48 Medelst i huvudsak samma förfaringssätt som i exempel 5 fram- ställas följande föreningar med den allmänna formeln I, i vilka Y och Z båda beteckna H? och R' betecknar H.

X R smg. °c 4o. cH2cH2co o¿H4F-p 0 245-24; 44. cnzco c6H4r_y 235 42. øH2cn¿on2cH2co ccnqr-P 450-454 45. Cflgcngcngcngco cßnb 444-44o 44. ongcnacflzco uêuö 4t5-4ee 45. cnzcugonaco uönußr-p 200 46. cagonàonzco uöflqoonš-p 4n4-465 47. cH2cH2uH2co cenqcuš-p 47a 48. GH2 En \ 443 OJÛ Exemgel 49 2-[2-fenyl-2-hydroxietyl]-1,2,5,4,6,7,¶2,42a-oktahydropyrazino[2',4': 6,1]pyridof5,4-b]indol.

En blandning av 2,2? g av föreningen enligt exempel 2 och 1,44 g 1-fenyletylenepoxid i 500 ml vattenfri etanollmkas med återflöde 42 timmar. Reaktionsblandningen indunstas därefter till torrhet, varvid man erhåller ovanstående förening. Smp.: 225°G (från etanol). _] 'I" t. . i eirfav-ß 'IO Exemgel 20 2-[2-fenoxi-2-hydroxietyfl -4,2,5,4,6,7,42,42a-oktahydropyrazino[2', i ' = e,1]pyri<10[5,4-b]ina01.

Ovanstående förening framställdes medelst samma förfaringssätt som i föregående exempel. Smp.: 480-48200 (från etanol).

Exemgel 24 2-4-(p-fluorfenyl)-4-hydroxibutyl-4,2,5,4,6,?,42,42a-oktahydropyra~ aim [2' ,_4 ' =6,'|]py1;~i<1o[5,4-b]in<1o1.

Till en omrörd lösning av 44 g av föreningen enligt exempel 5 i 500 ml metanol såttes långsamt 0,75 g natriumborhydrid och omrör- iningen fortsättes 44 timmar vid 5000._Reaktionsblandningen indunstas till torrhet och återstoden rives ut med vatten, varvid man erhåller ovanstående förening. Smp.: 458-44000 (från etanol).

Motsvarande 4-acetoxibutyl-analog har smältpunkten 44400 (från bensen-hexan).

Exempel 22 2-(5-hydroxibutyl)-4,2,š,4,6,7,42,42a-oktahydropyrazino[2',4':6,4]py> ride [šß-iflinaci.

Ovanstående förening framställdes genom exakt samma förfarande som beskrivits i föregående exempel. Smp.: 49500.

Motsvarande 5-acetoxibutyl-analog har smältpunkten 454-45600.

Emnmgel 25-2§ 2-(5-oxobutyl)-4,2,5,4,0,7,42,42a-oktahydropyrazino[2',4':6,4]pyrido [Z,4-b]indol} lill en omrörd lösning av 2,2? g av föreningen enligt exempel 2 A i 500 ml vattenfri dimetylformamid sättes 0,7 g metylvinylketon och omrörningen fortsättes 24 timmar vid 5000. Reaktionsblandningen häl- les i vatten och ovanstående förening utvinnes genom filtrering. __ smp.= 141%.

Medelst exakt samma förfarande men med användning av etylvinyl- keton och butylvinylketon som utgängsföreningar framställas analoger- na med i 2-ställningen en 5-ledad resp. en 7-ledad kolkedja.

Smp.: 464 resp. 45700. ' Exemgel 26 2-(2-cyanoetyl)-4,2,3,4,6,7,42,42a-oktahydropyrazino[2',4':6,4]pyri- do [5 , 4-b] indoi . i -_ han upphettar med-återflöde en blandning av föreningen enligt_ exempel 2 och ett stort överskott av akrylonitril under 50 timmar. 7 Därefter kyler man b1andningen,.varvid man erhåller den önskade förs eningen. Smp.: 20600. J m' -w- .w »w .w ..._ » -~ mv...- -fi-...aw ~. . Huv-w... «. - ...fl-.fl-.w ...mn . ~< »w- -y . ..,.,,._. .. - . .......d....,..,,_,,,s__.__ »um-a e. » rm. w. -an-fa-.ïí-w-...w-.v- v, v- 7314117-8 14 ' _ _ .n_ _H" _ __ Exempel 22 z-(z-karbetoxieeyn-fl,2,§,4,s,7,f|2,12a-0keabyampyrazin0[2; 1 ' =e,1] pyriao [WL-b] inaoi.

Ovanstående förening framställes såsom föreningen i föregående exempel med användning av etylakrylat i stället för akrylonitril.

Smp.: 42500. Då man hydrolyserar föreningen med natriumhydroxid i vat~_ ten-etanol, erhåller man den fria karbonsyran. Smp.: 25500.

Exempel 28 2-(5-fenyl-5-hydroxi)butyl-1,2,5,4,6,7,12,42a-oktahydropyrazino[2', 1 ' en] pyriaoßß-b] inom.

Ovanstående förening framställes via en.gEgnard-reaktion av föreningen enligt exempel 25 och fenylmagnesiunbromid. Smp.: 46400 (från etylacetat).

Exempel 29 2~(5-hydroxipropyl)-4,2,5,4,6.7,42,12a-oktahydropyrazino[2',4':6,4] pyrido [1440] indol .

En lösning av 5,27 g av föreningen enligt exempel 27 i 200 ml tetrahydrofuran sättes till en omrörd suspension av l,52 g litium- aluminiumhydrid i 50 ml etyleter. Reaktionsblandningen upphettas 4 timmar vid 50-5500 och upparbetas på brukligt sätt för sådana hyd-2 reringar. Smp.: 46500.

Exem el 0 cis-1-oxo-6-metyl-4,2,5,4,6,7,12,42a-oktahydropryazino[2',l':6,1Jpy- ri ao [a A-b] inaai. 5,6 ml etylenimin i 400 ml vattenfri etanol sättes långsamt till en omrörd och med återflöde kokande lösning av en blandning av 27,9 g metyl-cis-1-metyl-1,2,5,47tetrahydropyrido[5,4-h]indol-5-kar- boxylat och 0,54 g hydroklorid av samma metylester. Man fortsätter upphettningen och omrörningen av blandningen 24 timmar, och induns- tar därefter reaktionsblandningen till torrhet. Återstoden kromato- graferas på en kolonn av basisk Al2O5 (500 g) som fått sedimentera i ~ - -»«->~v----- -u-fw-wu... ”Mm _ i s hexan. Vid eluering med bensen erhålles en viss mängd utgångsförening,§ och vid eluering med etylacetat-bensen och etylacetat erhåller man 6 g av den önskade föreningen. Smp.: 20800.

Exempel 51 cis-6-metyl-1,2,5,4,6,7,12,12a-oktahydropryazino[2',l':6,4]pyrido [a ,4-b_] inaøl. g 5 g av föreningen framställd enligt exempel 50 hydreras med 475 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml tetrahydrofuran med återflöde under 45 timmar. Sedan blandningen fått svalna, sönderdelar man komp- » vw. v .. .nz-.wz-:bï x:1.-n\1:-,~Å-<<»..~;. -w~:.~«'-h'=v« 1.2.: . aa... v. ' 42 lexet genom successiv tillsättning av vatten, 40-procentig natrium- hydroxidlösning och vatten, filtrerar och erhåller genom indunstning av filtratet och kristallisering från vattenhaltigt tetrahydrofuran 4,6 g av ovanstående förening. Smp.: 186-18800.

Exemgel 52 2""Y" (p"fluørbensoylpropyl)"6'metyl",l 1 2 1 3 14: 6 9 7 a ll 2 s Il Eafoktahyd-ropyra' eine Ez' ,1 ' =e,1]pyria<>[5,e-b]ina01.

Till en omrörd blandning av 40,6 g av föreningen enligt före- gående exempel, 4,25 g av nyss torkad natriumkarbonat och 2,4 natrium-É jodid i 450 ml dimetylformamid sättes 44 g p-fluor-Y-klorbutyrofenon och omörningen fortsättes 24 timmar vid 8000. Reaktionsblandningen hälles därefter i vatten och extraheras med bensen. han erhåller ef- ter avdunstning av lösningsmedlet i vakuum ovanstående förening som återstod, vilken man kristaliiserar från bensen-hexan. Smp.: 8500.

Exemgel 55 2-(5~oXobutyl)-6-metyl-1,2,5,4,6,7,42-42a-oktahydropyrazino[2',1':6;fl pyrido[š,4-b]indol.

Ovanstående förening framställes medelst exakt samma förfarande som beskrivits i exempel 25. Smp.: 97°C.

Exemgel š4 2-ß-(4-pyridyl)-etyl-6-metyl-1,2,5,4,6,7,42,fi2a-oktahydropyrazino [2; 'I ' =6,'1]pyr1<1o[5,4_b] inaoi.

Ovanstående förening framställes såsom beskrivits i exempel 9 för den analoga föreningen utan substituenter i 6-ställning. smp. = 216-21a°0.

Claims (1)

1. .i 13 Patentkrav Sätt att framställa i 2-ställning substituerade l,2,3,H,6,7, 12,l2a-oktahydropyrazino[2',l':6,1]pyrido[},H-b]indoler med den allmänna formeln I i vilken X betecknar en rak eller grenad alkylen-, oxoalkylen- eller hydroxialkylenkedja med 1-6 kolatomer, R betecknar väte, lägre alkyl, fenyl, fenoxi, fenyl substítuerad med en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxígrupp eller med en halogenatom, cyano, karboxi, karbetoxí, lägre dialkylamino, bensodiokanyl eller üëpyridyl, Y och Z betecknar oberoende av varandra H2 eller en syreatom, R' betecknar väte eller lägre alkyl och X och R kan tillsammans beteckna väte, k ä n n e - t e c k n a t av att man a) kondenserar ett alkyl-1,2,3,N-tetrahydro-9H-pyrido[3,ü-b]indol- 3-karboxylat med formeln II C00alkyl II NH NH RJ med etylenimin i ett polärt lösningsmedel, företrädesvis i närvaro av en syrakatalysator, varvid man erhåller l-oxo-l,2,3,N,6,7,l2,l2a-okta- hydropyrazino[2',l':6,l]pyrido[3,fi-b]indo1en med formeln III o | NJ III NH RI och eventuellt, då man som slutföreníng önskar en förening med formeln I, i vilken Y och Z båda betecknar H2, reducerar föreningen med for- izlíhàw-s vzilniiiíäii-"áiiii I, meln III medelst litiumaluminiumhydrid i ett icke polärt, aprotiskt 'lösningsmedel, varvid man erhåller en l,2,3,4,6,7,12,l2a-oktahydro- pyrazino[É',l':6,l]pyrido[3,ü-hlindol med formeln IV IV eller b) bringar ett aikyi-1,2,3,h-tetranydro-9H-pyriao[3,4-fi]inao1-3- -karboxylat med formeln II att reagera med en haloacetylhalogenid, lämpligen kloracetylklorid, i ett aprotiskt lösningsmedel, varvid man erhåller motsvarande alkyl-2-haloacetyl-l,2,3,U-tetrahydro-9H-pyridoIßßb -b]indol-3-karboxylat med formeln V CO0alkyl NH' N\\n/,- halogen R' 0 . som man därefter kondenserar med ammoniak eller med en primär amin med formeln HZN-X-R, där R och X betecknar detsamma som ovan, i ett alkohollösningsmedel, varvid man erhåller i 2-ställning substituerad l,N-dioxo-1,2,3,ü,6,7,l2,l2a-oktahydropyrazinofë',l':6,l]pyrido[§,ß-tfl indol med formeln I, där Y och Z betecknar syre, och då man använder ammoniak i stället för en primär amin, erhåller man en förening med formeln I, där X-R tillsammans betecknar väte, i vilken förening man eventuellt reducerar oxogrupper medelst litiumaluminiumhydrid i ett icke polärt, aprotiskt lösningsmedel, ' ' och eventuellt, då man i föreningar med formeln I önskar införa en 2-sidogrupp X-R, där X och R betecknar detsamma som ovan, på i och för sig känt sätt omsätter en enligt af eller b) framställd förening med formeln I, där X-R tillsammans betecknar väte, med exempelvis en förening X-R-Cl, där X och R betecknar detsamma som ovan, eller med akrylonitril, etylakrylat och eventuell hydrolys av bildad karbetoxi- förening, eller N-vinylpyridin för införande av R i betydelseg cyano, karbetoxi, karboxi resp. H-pyridin. AN FÖRDA PUBLIKATIONER: us 3 463 890 (260-268), 3 717 638 (260-ass) ,,_, g _,“