SE183228C1 - - Google Patents

Description

Uppfinnare: M Koller, A Langemann och R Riiegg Prioritet begiird 'ran den 31 december 1958 ()eh den 12 oktober 1959 (Schweiz) Foreliggande uppfinning avser ett forfarande f Or framstallning av biologiskt aktiva derivat av dimetylbensohydrokinoner-(1,4).

Det utmarkande f Or forfarandet enligt uppfinningen är, att man kondenserar 2,3-, 2,5- eller 2,6-dimetyl-bensohydrokinon-(1,4) eller ett monoacylderivat av dessa foreningar i narvaro av ett surt kondensationsmedel med en alifatisk Waning, som her den allmanna formeln Ir H,C=CH—C,CH, LI in CH,CH, van i den streckade dubbelbindningen kan vara hydrerad, n betecknar ett helt tal Iran 0 till 9 och X betecknar en halogenatom, en hydroxi-, alkoxi- eller acyloxigrupp, eller med en allylomlagringsprodukt darav f6r bildning av en fOrening med den allmanna formeln OR' R '—CH,—CH—C L 1- CH, CH, CH—C 1 CH, In CH3CH3 OH II van i den streckade dubbelbindningen kan vara hydrerad, n betecknar ett helt tal frail 0 till 9, R' betecknar en vateatom eller en acylgrupp och symbolerna R i tva fall beteckna metylgrupper och i ett fall en vateatom eller en kolvategrupp med den allmanna formeln —CH 2—CH =- C—CI-12—CH,—CIC—CH, III In CH,CH, van i den streckade dubbelbindningen kan vara hydrerad och n betecknar ett hen tal frdn 0 till 9, och att man, om sã onskas, eventuellt efter fortvalning, oxiderar kondensationsprodukten till motsvarande kinon.

For kondensationen erfordras a ena sidan en substituerad bensohydrokinonforening och a andra sidan en kondensationskomponent med formeln (I) eller en allylomlagringsprodukt darav.

De substituerade bensohydrokinonerna omfatta 2,3-, 2,- och 2,6-dimetyl-bensohydrokinon-(1,4) saval som 1-monoacylderivat (Wray. Lampliga acylderivat aro exempelvis acetatet och bensoatet.

Strukturen av de fOr kondensationen erforderliga fOreningarna (I) harleder sig frail isopren. Den reaktionsbenagna gruppen (en hydroxigrupp eller en halogenatom) befinner sig antingen i andstallning, varvid en dubbelbindning ma.ste befinna sig i aq3-sta11ning till ifragavarande grupp, eller ocksa vid den tredje kolatomen Iran slutet i 2— — kedjan. I sistndmnda fall ãr det fraga om en tertiar grupp, varvid en dubbelbindning maste befinna sig i a4-stallning till den reaktionsbendgna gruppen mellan den sista och den nast sista kolatomen i kedjan. Kondensationskomponenten kan besta av 5 kolatomer eller vara forldngd med 1-9 x 5 kolatomer. Kedjeforlangningen kan yam mattad eller oradttad. Sasom exempel lampliga alkoholer ma ndmnas fytol, isofytol, linalool, geranyllinalool, farnesylnerolidol och 3,7,11,15,19,23,27,31,35 - nonametyl - hexatriakontanonaen-(2,6,10,14,18, 22, 26,30, 34)-ol-(1). I stdllet for alkoholerna kan man dven anvanda deras forestringsprodukter med syror, t. ex., acetaten, sasom kondensationskomponent. Om man utgar fran halogenider, arbetar man i allmdnhet med de allylomlagrade foreningarna med en halogenatom i andstallning, enar de tertiara halogeniderna (med dubbelbindning i andstallning) aro obestdndiga. Exempel pa sadana halogenider aro geranylbromid och fytylbromid.

Omsdttningen av dimetylbensohydrokinonerna-(1,4) resp. deras acylderivat med en forening med formeln (1) resp. med en allylomlagringsprodukt ddrav utfores i ndrvaro av ett surt medel och ldmpligen under milda reaktionsbetingelser. Darvid substitueras bensohydrokinonen-(1,4) med en eller bra grupper av den for kondensationen anvanda foreningen med formeln (I) i dess allylomlagrade form. Denna reaktion utfores foretradesvis i narvaro av ett losningsmedel, t. ex., dietyleter, diisopropyleter eller dioxan, vid en temperatur mellan rumstemperatur och losningsmedlets kokpunkt. For att forhindra bireaktioner fir det eventuellt nOdvandigt att undvika upphettning av reaktionsblandningen till en temperatur Over 40° C. Sasom surf, medel fir det sarskilt ldmpligt att anvanda zinkklorid, eventuellt under tillsats av isattika. Enligt en sarskilt lamplig utforingsform av uppfinningen utgar man fran en alkohol med formeln (I) och arbetar med zinkklorid sasom kondensationsmedel i absolut eter under tillsats av en ringa mangd isattika vid en temperatur under 40° C.

Om man utgatt fran cIt acylderivat av bensohydrokinonen, kan man anyo frigora hydroxigruppen i 1-stallning genom fortvalning. Darvid arbetar man lampligen i narvaro av en inert gas, t. ex. kvd.vgas. De bildade kondensationsprodukterna utgora svagt gulfargade, monosubstituerade eller blandningar av mono- och disubstituerade dimetyl-bensohydrokinoner-(1,4), vilka ldmpligen separeras och renas genom kromatografering.

For oxidation av de erhallna substituerade hydrokinonerna-(1,4) anvander man i och for sig kdnda metoder, t. ex., skakning av den substituerade hydrokinonen-(1,4) med silveroxid i eterlosning vid rumstemperatur. Raprodukterna kunna renas pa i och for sig But sat, ldmpligen genom kromatografering. De agora gulfargade foreningar och uppvisa typiska maxima i ultraviolettab sorptionsspektrum.

De enligt foreliggande fOrfarande framstdllbara produkterna ha betydelse sasom ersdttningsmedel for motsvarande 2,3-dimetwd-5-metyl-bensokinon-foreningar, vilka utgora vasentliga bestandsdelar av de biologiska oxidationssystemen. Dessutom fir deras bensokinongrupp essentiell och maste liksom vitaminer tillforas organismen utifran. En otillracklig forsOrjning av organismen med dessa nadvandiga anmen eller en storning av deras syntes genom tarmfloran kan utjamnas genom tillsats av dessa dmnen till livsmedel eller fodermedel. Ett speciellt hogt behov av sadana fOreningar forefinnes under stressbetingelser, t. ex. vid administration av antibakteriella eller antiparasitara amnen. De Idgre homologerna visa dessutom fungistatisk verkan mot Triebophyton mentagrophytes. Hydrokinonerna kunna anvandas sasom antioxidanter.

Uppfinningen askadliggores ndrmare medelst foljande exempel, van i temperaturerna angivas i Celsiusgrader.

Exempel 1. 5 g 2,6-dimetyl-bensohydrokinon(1,4) skakas Over natten med 2,7 g vattenfri zinkklorid, 10,7 g isofytol, 300 ml absolut eter och 0,3 ml isattika och kokas sedan 1,5 timmar under aterflode. Man avdunstar losningsmedlet vid vattensugvakuum och vid rumstemperatur, loser aterstoden i 400 ml petroleumeter (kokintervall 40-45°) och 150 ml 75 %-ig metanol samt tvattar petroleumeterlosningen ytterligare tva ganger med 150 ml 75 %-ig metanol. Petroleumeterlosningen torkas med natriumsulf at och losningsmedlet avdunstas. Produkten loses i 200 ml eter, varefter eterlosningen skakas med 20 g silveroxid tva timmar vid rumstemperatur. Losningen filtreras sedan och losningsmedlet avdunstas. Raprodukten loses i petroleumeter och kromatograferas genom en. pelare av 500 g silikagel. Ddrvid eluerar man med 12 liter petroleumeter en svagt gulaktig olja, som icke undersokes ytterligare. Ytterligare 15 liter petroleumeter med 1 % bensen eluera 4 g av en gulfargad olja, som visar ett negativt Craven-prov (jfr. J. Chain. Soc. 1931, p. 1605). Denna raprodukt utgores av 2,6- dimety1-3,5-difytyl-bensokinon-(1,4) med ultraviolettmaxima vid 260 my och 267 my; El cirka 245 (i petroleumeter). Ytterligare 4 liLer petroleumeter med 50 % bensen eluera 5 g av en morkgulfdrgad olja, som ger ett positivt Cravenprov. Denna olja kromatograferas genom en pelare av 50 g polyetylenpulver (Hostalen W), varvid man med 1,3 liter 85 %-ig aceton eluerar 4,5 g 2,6-dimety1-3-fytyl-bensokinon-(1,4) med U. V.-maxima vid 255 mu och 262 my; El = cirka 430 (i petroleumeter).

Exempel 2. 5 g 2,5-dimetyl-bensokinon-(1,4) i 150 ml eter skakas vid rumstemperatur i vdtgasatmosfar med 0,6 g lindlarkatalysator, tills vatgasupptagningen fir avslutad (ungefar 30 minuter). Efter avfiltrering av katalysatorn avdunstar man losningsmedlet i vattensugvakuum och torkar den kristallina produkten i vakuum. For kondensation skakas hydrokinonen i 300 ml absolut eter med 0,3 ml isdttika, 2,7 g vattenfri zinkklorid och 10,7 g isofytol Over natten i kvavgasatmosfar vid rumstemperatur och kokas darefter 1, - -3 timmar under aterflode. Efter oxidation och upparbetning enligt uppgifterna i exempel 1 erhaller man 2,5-dimety1-3,6-difytyl-bensokinon i form av en gul, trogflytande olja och 2,5-dimety1-3- fytyl-bensokinon-(1,4) i form av en morkgul olja; U. V.-maxima vid 254 mu och 261 mit (i petroleumeter).

Exempel 3. 6 g 2,3-dimetyl-bensokinon-(1,4) reduceras enligt exempel 2 till motsvarande hydrokinon och kondenseras med 11 g isofy-tol. Efter oxidation och upparbetning enligt uppgifterna i exempel 1 erhaller man 2,3-dimety1-5,6- difytyl-bensokinon-(1,4) i form av en gul, trogflytande olja med U. V.-maxima vid 259 mit och 268 mu (i petroleumeter). Dessutom erhaller man 2,3-dimety1-5-fytyl-bensokinon-(1,4) i form av en morkgul olja med U. V.-maxima vid 253 mit och 261 mtt (i petroleumeter).

Exempel 4. 3,5 g 2,3-dimetyl-bensohydrokinon(1,4) lbsas tillsammans med 1,7 g vattenfri zinkklorid och 1,7 g isofytol i 40 ml torr dioxan, varefter reaktionsblandningen kokas 30 minuter under aterflode. Den ljusbruna reaktionsblandningen loses i 100 ml 70 %-ig metanol och extraheras tre ganger med 100 ml petroleumeter (kokintervall 40-45°), varvid petroleumeterextrakten vardera anyo extraheras med 20 ml 70 %- ig metanol. Av de forenade metanolextrakten utvinner man genom indunstning, extraktion med eter, tvattning med vatten och indunstning av eterextrakten 3,0 g av utgangsmaterialet 2,3- dimetyl-bensohydrokinon-(1,4) med smaltpunkten 201-204°. Be fOrenade petroleumeterextrakten befrias frau losningsmedlet genom avdunstfling. Aterstoden loses i 100 ml eter, varefter eterlOsningen forsattes med 1,5 g silveroxid och skakas 30 minuter vid rumstemperatur. Efter avfiltrering avdunstar man losningsmedlet, varvid man erhailer 2,0 g av en morulfargad olja, som ger ett positivt Craven-prov och innehaller 2,3-dimety1- 5-fytyl-bensokinon-(1,4); U. V.-maxima (i petroleumeter) vid 253 mit (El = 175) och 260 mu (E t1 = 170).

Exempel 5. 1,5 g 2,3-dimetyl-bensohydrokinon(1,4), 1,5 g 3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonametylhexatriakontanonaen-(2,6,10,14,18,22,26,30,31)- ol-(1), 1,0 g zinkklorid och 0,1 ml isattika 1100 ml absolut eter kokas sex timmar under aterflode. Darefter avdunstar man etern vid 40-50°, fordelar aterstoden mellan petroleumeter (kok- intervall 50°) och 75 % metanol-vatten samt indunstar petroleumeterextraktet till torrhet. Den renade substansen bildar farglosa kristaller med smaltpunkten 59-61° och visar ett U. V.- maximum vid 290 miu (E= 51). Den bruna, oljeartade aterstoden loses i 50 ml eter och skakas en timme vid rumstemperatur med 2 g silveroxid. Efter filtrering avdunstar man losningsmedlet. Den mOrkgula raprodukten kromatograferas genom en pelare av 50 g silikagel. Man eluerar med 1,5 liter petroleumeter, varvid man utvinner 204 mg fargl6s olja, som bortkastas. Med 2,5 liter 10 %-ig bensen-petroleumeter erhaller man 1 mg av en morkgul olja. Med ytterligare 500 ml 10 %-ig bensen-petroleumeter erhaller man 301 mg av en gul olja med ett U. V.-absorptionsmaximum vid 254 mu (El `e'°„, = 180). Darav kromatograferas 85 mg med 10 g polyetylenpulver (Hostalen W) med anvandning av foljande losningsmedelsblandningar, varvid fraktioner ona 6 ml uttagas: 100 ml 80 %-ig, 100 ml 85 %-ig och 100 ml 90 %-ig vattenhaltig aceton. Fraktionerna_ 1-32 bortkastas. Ur fraktionerna 33-42 utfaller 2,3- dimety1-5-(3',7',11',15',19',23',27',31', 35'- nonametyl - hexatriakontanonaen - [(2',6',10', 14',18',22',26',30',34)-y1-(1')]-bensokinon-(1,4) i form av ljusgula sma blad med smaltpunkten 45-47'; U. V.-absorptionsmaximum vid 254 mkt (Et= 245).

Den sasom utgangsmaterial anvanda alkoholen kan erhallas pa foljande satt: kg tobaksdamm omroras tva timmar med 125 liter petroleumeter (kokintervall 30-45'). Darefter filtrerar man blandningen och befriar filtratet fran lOsningsmedlet. Aterstoden (ungefar 1000 g) fortvalas med en tvafaldig mangd 30 %-ig metanolisk kaliumhydroxidlOsning under tillsats av 1 g pyrogallol under kvavgas och under aterflode. Fortvalningslosningen avkyles, utspades med 10 liter metanol-vatten (90:10) och extraheras med 2 x 10 liter petroleumeter (kokintervall 30-45'). De forenade petroleumeterextrakten tvattas med 3 x 10 liter metanol-vatten (90:10), torkas Over kalciumklorid och indunstas till en volym av ungefar 2 liter. Den aterstaende petroleumeterlosningen kromatograferas sedan med 5 kg aluminiumoxid (aktivitetssteg I enligt Brockmann med 7 % vatten). Darvid eluerar man med ungefar 15 liter ren petroleumeter en blandning av kolvaten och andra beledsagande substanser i en total viktmangd av ungefar 200 g. Darefter eluerar man med 15 liter av en blandning av 10 % eter och 90 % petroleumeter ungefar 150 g av en vaxartad, gulorangefargad, massa, som enligt sitt infrarodspektrum huvudsakligen bestar av 3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonametyl-hexatriakontanonaen-(2,6,10,14,18,22,26,30,34)-ol-(1) och direkt kan anvandas sasom utgangsmaterial vid foreliggande forfarande. Genom kromatografering med en stone mangd aluminiumoxid eller genom omkristallisering ur metanol kan denna produkt ream; smaltpunkt 3638°.

Exempel 6. Man forfar analogt med forstiket i exempel 4 och kan pa detta satt av 2,3-dimetylbensohydrokinon-(1,4) och 3,7,11,15,19,23,27,31, 35,39- dekametyl-tetrakontadekaen-(2,6,10,14,18, 22,26,30,34,38)-0141) erhalla foreningen 2,3-dimety1-5- [(3',7',11 ',15',19', 23%27%31%35%39' - dekametyl -tetrakontadekaen- (2',6',10',14',18',22',26', 30',34',389-y1-(1)1-bensokinon-(1,4).

Den for denna omsattning erforderliga alkoholen kan erhallas pa foljande sat: En losning av 53 g 3,7,11,15,19,23,27,31,35- nonametyl - hexatriakontananaen - (2,6, 10, 14, 18, 22,26,30,34)-ol-(1) (framstalld enligt uppgifterna i exempel 4) i 50 ml petroleumeter (kokintervall 40-45°), 70 ml absolut eter och 1,8 ml pyridin 4— — iiirsattes under omroring vid 0-10° Mom en tirame med en losning av 3,5 ml fosfortribromid i 20 ml petroleumeter. Man. omrtir ytterligare tva timmar vid 0', hailer pa isvatten och extraherar fter 10 minuters omroring med eter. Eterlosningen tvattas med vatten, 5 %-ig natriumvate_karbonatlosning och pa nytt med vatten. Efter -torkning over natriumsulfat och avdunstning av lisningsmedlet erhaller man 55 g av bromiden i form av en tjock, gulaktig olja (n 1:)4 = 1,5122), som vid forvaring stelnar till en vaxartad massa. Man blandar denna massa med 12,6 g acetattiksyraetylester och tillfor sedan droppvis vid far 0 Mom 30 minuter en losning av 1,8 g natrium i 80 ml absolut alkohol under god omroring. Darefter omror man 15 timmar vid 20°, uppvarmer till 80°, tillsatter Mom en timme droppvis 120 g av en 10 %-ig vattenhaltig natriumhydroxidlosning och omrtir fyra timmar vid 80°. Efter avkylning hailer man reaktionsblandningen pa isvatten, extraherar med eter och tvattar eterlosningen med vatten. Efter torkning over natriumsulfat och avdunstning av losningsmedlet erhaller man 47 g 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonametyl- nonatriakontanonaen - (5,9,13,17,21,25,29, 33,37)-on-(2), som kristalliserar ur aceton vid 0° i form av fina nalar.

En losning av 38,5 g av denna keton i 150 ml .absolut eter sattes yid ammoniakens kokpunkt till en ay 3 g natrium och acetylen i 500 ml flytande ammoniak beredd Diming ay natriumacetylid. Darefter skakar man 15 timmar yid 20° i en autoklav och later sedan ammoniaken aydunsta. kterstoden forsattes med 20 g ammoniumklorid, halles pa isvatten och extraheras med eter. Eterlosningen tvattas en gang med vatten, torkas Over natriumsulfat och indunstas. Man erhaller 35 g 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-dekametyl-tetra-kontanonaen-(6,10,14,18,22,26,30,34,38)-in-(1)-ol- (3) i form av en. farglos olja, som vid forvaring .stelnar till kristallin form (bestamning av aktivt mate: i kyla 1,05, i varme; 1,85). FOr partialhydre- ring loser man denna produkt i 200 ml petroleumeter (kokintervall 80-105°), forsatter losningen med 2 g lindlarkatalysator och 0,2 ml kinolin och skakar i vatgasatmosfar vid 20°, varvid totalt 1100 ml vatgas upptagas. Man avfiltrerar kataly- satorn och befriar filtratet i vattensugvakuum frau lOsningsmedlet. Darvid erhaller man 35 g 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-dekametyl-tetrakonta- dekaen-(1,6,10,14,18,22,26,30,34,38)-ol-(3),som vid forvaring kristalliserar.

En losning ay 20 g av denna karbinol 1150 ml absolut eter forsattes yid 20° under omroring Mom en timme med 5 ml fosfortribromid i 50 ml absolut eter, varefter blandningen omrores tre timmar yid 20°. Man hailer sedan blandningen pa isvatten, extraherar med eter, tvattar eterlbsningen med vatten, 5 %-ig natriumvatekarbonatlosning och anyo med vatten samt torkar Over natriumsulfat. Efter avdunstning ay losningsmedlet erhaller man 23 g av bromiden (n1,5124), som utan ytterligare rening kokas 15 timmar med 100 ml absolut aceton och 20 g vattenfritt kaliumacetat. Efter filtrering ay reaktionsblandningen befriar man filtratet i vattensugvakuum frail lbsningsmedlet och kokar aterstoden 1 timme under aterflode med 5 g natriumhydroxid, 5 ml vatten och 100 ml alkohol. Efter avkylning utspatter man med vatten, extraherar med eter, tvattar eterlosningen en gang med vatten, torkar Over natriumsulfat och indunstar till torrhet. Man erhaller 20 g rA. 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39- dekametyl-tetrakontadekaen- (2,6,10,14,18,22,26, 30,34,38)-ol-(1), som kan renas genom kromatografering med 1 kg aluminiumoxid (aktivitetssteg I enligt Brockmann; med 5 % vatten). Vid eluering med bensen erhaller man 15 g ren produkt i form av en farglos olja (nL2 = 1,5100), som kristalliserar vid forvaring.

Claims (3)

Patentans pr ak:

1. Forfarande for framstallning av biologiskt aktiva derivat ay dimetylbensohydrokinoner-(1,4) och mddationsprodukter ddrav, kanneteeknat darav, att man kondenserar 2,3-, 2,5- eller 2,6-dimetyl-bensohydrokinon-(1,4) eller ett monoacylderivat ay dessa foreningar i narvaro am ett surt kondensationsmedel med en alifatisk forening, som har den. allmanna formeln X CH, CH,CH, vari den streckade dubbelbindningen kan vara hydrerad, ii betecknar ett helt tal frAn 0 till 9 och X betecknar en halogenatom, en hydroxi-, alkoxi- eller acyloxigrupp, eller med en allylomlagringsprodukt darav for bildning ay en fbrening med den allmanna formeln OR' R/NR R—ICCH, CH, CH CCH, \/I LI in CH,CH, OH II — — van i den streckade dubbelbindningen kan vara hydrerad, n betecknar ett helt tal frau 0 till 9, R' betecknar en vateatom eller en acylgrupp och symbolerna R i tva fall beteckna metylgrupper och i ett fall en vateatom eller en kolvategrupp med den allmanna formeln —CH2—CH=C-11CH,—CH,—CHC=1—, CH, III L_J n CH3CH, van i den streckade dubbelbindningen kan vara hydrerad och n betecknar ett helt tal fran 0 till 9, och att man, om sá Onskas, eventuellt efter fortvalning, oxiderar kondensationsprodukten till motsvarande kinon. 2. FOrfarande enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att man for kondensationen anvander ett surt reagerande oorganiskt salt, eventuellt under tillsats av en alifatiskkarbonsyra. 3. FOrfarande enligt patentanspraket 1 eller 2, kannetecknat darav, aft man genomfor kondensationen med en alkobol sasom kondensationskomponent och zinkklorid, eventuellt under tillsats av isattika, sasom kondensationsmedel vid en temperatur mellan 20 och 80° C. 4. F6rfarande enligt nagot av patentanspraken 1-3, kannetecknat darav, att mddationsmedlet utgores a silveroxid. 5. Forfarande enligt nagot av patentanspraken 1-4, kannetecknat darav, att kondensationskomponenten utgores av en alkohol, som endast innehaller en dubbelbindning. 6. Forfarande enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att man bringar 2,3-dimetylbensohydrokinon att reagera med 3,7,11,15,19,23, 27,31,35 - nonametyl- hexatriakontanonaen - (2,6, 10,14,18,22,26,30,34)-ol-(1). 7. F6rfarande enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att man bringar 2,3-dimetylbensohydrokinon att reagera med 3,7,11,15,19,23, 27,31,35,39- dekametyl-tetrakontadekaen-(2,6,10, 14,18, 22,26,30, 34,38)-ol-(1). Anforda publikationer: Patentskrifter 'ran Sverige 100 87

2. Andra publikationer: Ciba Foundation symposium on quinones in electron transport. London 1961, p. 385-404 (Bishop, N I, The possible role of plastoquinone (Q-254) in the electron transport system of photosynthesis.) Stockholm 196

3. Kungl. Boktr, P. A. Norstedt & Saner. 680089