[go: up one dir, main page]

SA518391218B1 - مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل mdm2-p53 ذات نشاط مضاد للسرطان - Google Patents

مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل mdm2-p53 ذات نشاط مضاد للسرطان Download PDF

Info

Publication number
SA518391218B1
SA518391218B1 SA518391218A SA518391218A SA518391218B1 SA 518391218 B1 SA518391218 B1 SA 518391218B1 SA 518391218 A SA518391218 A SA 518391218A SA 518391218 A SA518391218 A SA 518391218A SA 518391218 B1 SA518391218 B1 SA 518391218B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
chlorophenyl
dihydro
methyl
methoxy
fluoro
Prior art date
Application number
SA518391218A
Other languages
English (en)
Inventor
لويس أرويل
روبرت هاردكاستلي إيان
تامانيني اميليانو
ماريا بوك ايلديكو
بول ويتيكر بانجمين
ديفيد كونس بانجمين
توماس جولدنج برنارد
بيتش جوان
تشيساري جياني
ديفيد اس تي دينيس جيفري
دانيال اوسبورن جيمس
روبرت متشل دايل
تشارلز ميلر دنكان
تشارلز ريس ديفيد
وين واتسون ديفيد
سارة هولفي رهيان
جون جريفن روجر
كولي سارة
هوارد ستيفن
فلورنس كانو سيلين
نوربرت جونسون كريستوفر
لويز هيرست كيم
إدوارد مانتيلا نوبل مارتن
Original Assignee
أستكس ثيرابيوتكس ليمتد
كانسر ريسيرتش تكنولوجي ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by أستكس ثيرابيوتكس ليمتد, كانسر ريسيرتش تكنولوجي ليمتد filed Critical أستكس ثيرابيوتكس ليمتد
Publication of SA518391218B1 publication Critical patent/SA518391218B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة (I): أو مماثل كيميائي tautomer أو ذوابة solvate أو ملح مقبول صيدلانيًا منه، حيث تكون العديد من مجموعات الاستبدال على النحو المحدد في عناصر الحماية. يتم أيضًا توفير تركيبات صيدلية تحتوي على مركبات لها الصيغة (I)، عمليات لتحضير المركبات والاستخدامات الطبية للمركبات.

Description

مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل ‎MDM2-P53‏ ذات نشاط مضاد للسرطان ‎Isoindolinone inhibitors of the MDM2-PS3 interaction having anticancer activity‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بمشتقات أيزو إندولين-1-ون ‎isoindolin-T-one‏ جديدة؛ تركيبات صيدلية تشتمل على المركبات المذكورة وباستخدام المركبات المذكورة في معالجة الأمراض, على سبيل المثال السرطان ‎.cancer‏ ‏5 يشفر جين البروتين ذو الصلة بالتحويل 53 53 ‎transformation-related protein‏ 1053 بروتين- ‎p53‏ بوزن جزيئي يبلغ 10%8.8 © غم (53 كيلو دالتون). يتفاعل البروتين الكابت للورم 3 للحصول على إجهادات خلوية؛ ‎Jie‏ نقص الأكسجين ‎Calli chypoxia‏ الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين ‎DNA Deoxyribonucleic acid‏ وتنشيط الجين الورمي؛ عبر عدد من تعديلات ما بعد التحور الوراثي ‎posttranslational modifications‏ التي تتضمن الفسفرة ‎«phosphorylation‏ ‏0 التأستل ‎acetylation‏ والمعالجة بالميثيل ©0160:31800» ويعمل في صورة عقدة إرسال إشارات في المسارات المتنوعة التي يتم تنشيطها. يكون ل 53م أدوار إضافية في عمليات فيزيولوجية أخرى؛ والتي تتضمن الالتهام الذاتي ‎autophagy‏ التصاق الخلية ‎«cell adhesion‏ أيض الخلية ‎cell‏ ‎cmetabolism‏ الخصوية 0:ا:©؛ وتشيخ وتطور الخلايا الجذعية. ينتج عن فسفرة 653 الناتجة عن تنشيط إنزيمات الكيناز ‎kinases‏ التي تتضمن ‎(DNA-PK 5 <2 5 CHK] (ATM‏ صورة ثابتة ونشطة استنساخيًا من البروتين؛ وبالتالي يتم إنتاج العديد من المنتجات الجينية. تتضمن الاستجابات لتنشيط ‎p53‏ تلاشي الخلايا ‎capoptosis‏ البقاء على قيد الحياة» إيقاف دورة الخلية ‎«cell-cycle arrest‏ إصلاح ‎(DNA‏ التوليد الوعائي ‎«invasion‏ الغزو ‎angiogenesis‏ والتنظيم الذاتي ‎.autoregulation‏ ‏تؤدي توليفة محددة منهاء بالإشتراك مع الخلفية الجينية للخلية؛ إلى زبادة التأثير الخلوي الملاحظ أي تلاشي ‎(LAY‏ إيقاف دورة الخلية أو الشيخوخة ‎senescence‏ بالنسبة لخلايا ‎papell‏ يمكن يكون 20 .مسار تلاشي الخلايا مفضل بسبب فقد البروتيات الكابتة للورم وعوامل التحكم في نقطة التحقق من دورة الخلية المصاحبة؛ المقترنة بإجهاد الجين الورمي ‎-oncogenic stress‏
في ظل ظروف الإجهاد مثل نقص الأكسجين ‎hypoxia‏ وتلف ‎DNA‏ يكون من المعروف أن المستوى الخلوي لبروتين 53م يزيد. من المعروف أن 53م يبدا استنساخ عدد من الجينات التي تتحكم في التفاقم خلال دورة الخلية؛ البدء في إصلاح ‎DNA‏ وموت الخلية المبرمج. يوفر ذلك آلية لدور كبت الورم الخاص ب ‎p53‏ الذي يتم إثباته من خلال الدراسات الجينية. يتم تنظيم نشاط 053 بشكل سلبي ومحكم بواسطة تفاعل الارتباط ب بروتين التماثل الفأري المزدوج في الدقيقة 2 ‎(MDM2 Mouse double minute 2 homolog‏ يتم تنظيم استنساخه مباشرةً بواسطة 053. يتم تثبيط 053 عند تقييد نطاق نقل النشاط الخاص به بواسطة بروتين ‎-MDM2‏ فور ‎alas‏ .يتم ‎caf‏ وظائف 53م ويصبح معقد ‎dalled Baa pS3-MDM2‏ بالأبيكوبتين ‎.ubiquitinylation‏ في الخلايا الطبيعية يتم الحفاظ على التوازن بين ‎ps3‏ النشط و53م غير النشط المقيد ب ‎MDM2‏ 5 حلقة تغذية عكسية سلبية ذاتية التنظيم. ويعني ذلك أنه يمكن أن يقوم 53م بتنشيط التعبير الوراتي عن 800142 الذي يؤدي بدوره إلى كبت 053. تم اكتشاف أن تثبيط 53م بواسطة التطفير ‎mutation‏ يعتبر شائع في حوالي نصف جميع الأمراض السرطانية العشوائية الشائعة التي تصيب البالغين. علاوة على ذلك؛ في حوالي 9610 من 5 الأورام؛ ينتج عن تضخيم الجين والتعبير الوراثي المفرط عن ‎MDM2‏ فقد 53م الوظيفي؛ وبالتالي يتم السماح بتحول خبيث ونمو الورم بشكل غير متحكم فيه. يمثل عدم تثبيط 53م بواسطة نطاق من الآليات حدث سببي متكرر في تطور وتفاقم السرطان. وتتضمن التثبيط بواسطة التطفيرء الاستهداف بواسطة فيروسات الجين الوومي و؛ في نسبة كبيرة من الحالات؛ ينتج عن التضخيم و/أو معدل الاستنساخ المرتفع لجين ‎MDM2‏ تعبير 0 وناثي مفرط أو تنشيط زائد لبروتين 1400342. تمت ملاحظة التضخيم الجيني ل 100142 الذي يؤدي إلى زيادة التعبير الوراثي المفرط عن بروتين 100142 في عينات الورم التي تم أخذها من الأمراض السرطانية العشوائية الشائعة. إجمالًا؛ كان ب 9610 من الأورام تضخيم ‎MDM2‏ وهي أعلى نسبة حدوث موجودة في كارسينوما ‎LAY‏ الكبدية ‎hepatocellular carcinoma‏ )%44(( الرئة (7015)؛ الساركوما ‎sarcomas‏ والساركوما العظمية ‎osteosarcomas‏ )%28(« ومرض هودجكينز ‎Hodgkin‏
Danovi et al., Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 5835-5843, Toledo et al., Nat Rev ) (%67) 5 ‏بصورة‎ ٠ (Cancer 2006, 6, 909-923, Gembarska et ‏له‎ Nat Med 2012, 18, 1239-1247
طبيعية؛ ينتج عن التنشيط الاستنساخي ل ‎MDM2‏ بواسطة ‎ps3‏ المنشط مستويات بروتين 100142 مرتفعة؛ مما يشكل حلقة تغذية عكسية سلبية. يتم عرض الطبيعة الأساسية لتنظيم 053 بواسطة ‎MDMX 5 MDM2‏ بواسطة نماذج فأرية للتعطيل الجيني. تكون فثران ‎MDM2+/-‏ المعطل ‎Gis‏ ‏ميتة جنينيًا في وقت الزرع. يتم إنقاذ معدل الإماتة في التعطيل الجيني المزدوج ل ‎MDM2‏ و1:0053. يثبط ‎MDM2‏ نشاط 53م مباشرةً» بواسطة الارتباط ب وإطباق نطاق نقل نشاط 53 وبواسطة تعزيز التدمير البروتيزومي للمعقد؛ من خلال نشاط 23-أبيكويتين ليجاز الخاص به. بالإضافة إلى ذلك؛ يمثل ‎MDM2‏ هدف استنساخي ل 053 وبالتالي يتم ربط اثنين من البروتينات في حلقة تغذية عكسية ذاتية ‎caudal)‏ مما يضمن أن تنشيط 53م عابر. كما ‎Jian‏ حث بروتين ‎¢pI4ARF‏ منتج إطار القراءة البديل ‎AREF alternate reading frame‏ 0 لموقع 01610164 أيضًا آلية لتنظيم تفاعل ‎p53-MDM2‏ سلبيًا. يتفاعل ‎pI4ARF‏ مباشرةً مع 2ه ويؤدي إلى الزبادة المتحكم فيها للاستجابة الاستنساخية ل 053. سيؤدي فقد ‎PI4ARF‏ ‏بواسطة تطفير متماثل الزيجوت ‎homozygous‏ في جين ‎(INK4A) CDKN2A‏ إلى مستويات مرتفعة في ‎MDM2‏ و؛ بالتالي» فقد وظيفة 53م والتحكم في دورة الخلية. بالرغم من أن ‎MDMX‏ يعرض متوالية حمض أميني قوية وتماثل بنائي ل 000142 إلا أنه 5 لا يمكن لأي بروتين أن يحل محل فقد الآخر؛ تموت الفئرات التي تفتقر إلى ‎MDMX‏ في الرحم؛ بينما يعتبر التعطيل الجيني ب ‎MDM2‏ مميت أثناء تكوين الجنين المبكر؛ ومع ذلك يمكن إنقاذ كلاهما بواسطة التعطيل الجيني ب 053 الذي يظهر اعتمادية معدل الإماتة على ‎ps3‏ كما يرتبط ‎MDMX‏ ب ‎p53‏ وبثبط الاستنساخ المعتمد على 053؛ ولكن على عكس ‎MDM2‏ لا يتم تنشيطه استنساخيًا بواسطة ‎p53‏ ولا يُشكل نفس الحلقة ذاتية التنظيم. علاوة على ذلك؛ لا يكون ل ‎MDMX‏ ‎Lalas 0‏ 03 أبيكوبتين ليجاز ولا إشارة تحديد الموقع النووي؛ ومع ذلك يعتقد أنه يساهم في تحلل 53م بواسطة تكوين دايمرات غير متجانسة ‎heterodimers‏ مع ‎MDM2‏ والمساهمة في تثبيت ‎MDM2‏ ‏يتمثل العلاج الأساسي المنطقي لتثبيط ‎MDM2-p53‏ في أن المثبط الفعال لتفاعل البروتي- البروتين سيؤدي إلى تحرير 53م من التحكم الكابت ل 200112 وتنشيط موت الخلايا المستحث ب 3 في الورم. في الأورام؛ يتم انتقائيًا تصور أنها ناتجة عن تلف ‎DNA‏ الموجود قبل استشعار 053 5 أو تنشيط إشارات الجين الورمي التي تمت إعاقتها مسبقًا بواسطة ‎MDM2 il‏ عند مستويات طبيعية أو معبر عنها ‎Ws‏ بشكل مفرط. في الخلايا الطبيعية؛ من المتوقع أن ينتج عن تنشيط 53م
تنشيط مسارات غير مميتة ومن الممكن استجابة تثبيط النمو الواقية. بالإضافة إلى ذلك بسبب الآلية السامة للخلايا لتأثير مثبطات ‎MDM2-p53‏ فإنه تكون مناسبة لعلاج السرطان بشكل محدد في ‎als‏ حوالي 9650 من الأمراض السرطانية إلى الخلايا التي يتم فيها تطفير 1053؛ الجين المشفر ل ‎(p53‏ وهو ما ينتج عنه فقد وظيفة كبت الورم الخاصة بالبروتين وفي بعض الأحيان نسخ من بروتين 053 التي تكتسب وظائف جين ورمي جديدة. تتضمن الأمراض السرطانية حيث يوجد مستوى مرتفع من تضخيم ‎MDM2‏ ساركوما شحمية ‎liposarcoma‏ )%88(« ساركوما الأنسجة الرخوة ‎soft tissue sarcoma‏ (90620)؛ ساركوما عظمية ‎osteosarcoma‏ )%16( سرطان المريء ‎oesophageal cancer‏ )%13(« وأمراض خبيثة محددة تصيب الأطفال والتي تتضمن أمراض خبيثة تصيب الخلية البائية ‎B-cell‏ ‏ويزود طلب براءة الاختراع الدولي رقم 2009/156735 (لجولدنج ومعاونيه) ووثيقة هاردكاسل ومعاونيه (المرجع 1233-1243 ,)5( 54 ,2011 ‎(J.
Med.
Chem.‏ سلسلة مشتقات أيزو ليندولين -1 -ون ‎isolindolin-1-one‏ لتثبيط تفاعل ‎.MDM2-p53‏ ويزود الاختراع الحالي ‎catia‏ ‏تفاعل ‎MDM2-p53‏ محسّنة. يصف الاختراع الحالي سلسلة جديدة من المركبات التي تثبط تفاعل ‎Giles) MDM2-pS3‏ ولها نشاط مضاد للسرطان . الوصف العام للاختراع في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة )1( 3ج 0 م 1 آي 3 ‎RY‏ ‎Xx Re‏ ‎RE | N‏ ‎RY =‏ 1 ‎XX In‏ 4 0 ‎OH‏ ‎(I) —‏ أو صنو ‎tautomer‏ أو ‎sale‏ منحلّة ‎solvate‏ أو ملح مقبول ‎(die Wana‏ حيث:
يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎nitro‏ نيتريل ‎nitrile‏ بر ‎«Cr alkyl SH‏ هالو بر ألكيل ‎chaloCraalkyl‏ هيدروكسي :© ألكيل ‎chydroxyCraalkyl‏ مد الكنيل ‎«Casalkenyl‏ بر الكوكسي ‎<Craalkoxy‏ هالو ‎Cry‏ ألكوكسي ‎Cay <haloCi.4alkoxy‏ ألكينيل ‎-(CR*RY)y-CO2C1.4 ¢-00,1-(CR*RY)-CO2H ¢Cs.4alkynyl‏ ألكيل ‎Cru)-(CR*RY)-CON calky 5‏ ألكيل)د» ‎-S(0)- de sane ¢-S(0)¢-R¥ -P(=O)R¥):‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية 5 ‎-S(0)a-N(R*)2‏ ‏يتم اختيار ‎R?‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ بر ‎«Craalkyl LS‏ مد ألكنيل ‎«Casalkenyl‏ ‏هيدروكسي بر ألكيل ‎«JS -)60( 0:0 -(CR*RY)-COH chydroxyCraalkyl‏ و ‎¢(CR*RY),-CONR*RY‏ ‏10 يتم اختيار ‎es dad‏ صفر و1؛ تكون 8 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎-(A)-(CRRY)¢-X‏ ‏يتم اختيار ‎dad‏ ؛ من صفر ‎lg‏ ‏يتم اختيار ‎dad‏ و من صفرء 1 و2؛ حيث عندما تكون ‎RP‏ عبارة عن 76و( 08:8)-(ه)- فإن (1) تكون واحدة على الأقل من ؛ + وه بقيمة بخلاف الصفر و(2) عندما تكون ‎t‏ قيمتها صفر فإن 8 تكون قيمتها 1 وتكون ‎q‏ بقيمة بخلاف الصفر؛ تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎Cis‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2 أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ ‏0 8 وصور مؤكسدة منها؛ يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎¢-OR” ¢-CN halogen‏ 0011 -,(011)- ‎«SH -(CH2)-CO2C14‏ تتورفوق ب©-(0ح- ‎C1)-S(0)a-N(H)e «Sl‏ ألكيل)من؛ - تستعاال تشسوقت لمعي 5 ‎¢-C(=0)NR*RY‏ ‏يتم اختيار *18 و185 على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيتريل ‎cnitrile‏ بر ‎«Cr alkyl JI‏ 5 هالو ‎chaloCraalkyl JI Cry‏ بر الكوكسي ‎Craalkoxy‏ وهالو بر ألكوكسي ‎thaloC1alkoxy‏
يتم اختيار ‎RE‏ و17 على حدة من هيدروجين ‎Cig hydrogen‏ ألكيل ‎«Crealkyl‏ هالو ‎Cis‏ ‏الكيل ‎chaloCrsalkyl‏ مد الكنيل انودعءالهم؛ مد الكينيل الإ«وللة:0؛ هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏هيدروكسي ‎Cris‏ ألكيل ‎¢hydroxyCrealkyl‏ 0000- ألكيل» م©-0-(تح)- الكيل» ‎(CH)‏ ‏-0(هيدروكسي ‎¢(hydroxyCusalkyl Jl Crs‏ م©- الكيل ‎-(CR®RY)p-CONR*RY ¢-NR*RY‏ -
‎-(CRRY),-0-CH,-CONRRY ¢(CR*RY),-NR*CORY 5‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -0-:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة ‎-CH,-NH-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات ‎cdl‏ مجموعة -:011- 6.77 ألكيل)- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة ‎-C(=0)NH-‏ ‏0 حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات ‎Cag dla‏ سايكلو ألكيل ‎«Cycloalkyl‏ - ‎CH,-Cs‏ سايكلو ألكيل ‎«Cycloalkyl‏ 0-0:4-:011- سايكلو الكيل ‎«Cycloalkyl‏ وم سايكلو ألكنيل ‎ceycloalkeny‏ حيث ‎Sa‏ أن يكون السايكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ السايكلو ألكنيل ‎cycloalkeny‏ أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 82؛ وحيث في كل حالة تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أأو أكثر ‎Je)‏ سبيل المثال 1؛ 2,؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من نيتروجين ‎(N Nitrogen‏ أكسجين ‎<O Oxygen‏ سلفر ‎Sulfur‏ 5 وصور مؤكسدة منها؛
‏يمكن أن تشترك المجموعات ‎Le (R75 R®‏ بالإضافة إلى ذرة الكريون ‎carbon‏ اللتان ترتبطان بهاء لتشكيل ‎Cs‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة سايكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات ‎ils‏ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو 0 أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ 5 وصور مؤكسدة منهاء وحيث يمكن أن تكون ‎Cis‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ومجموعات السايكليل
‏غير المتجانس المذكورة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 82؛
‏يتم اختيار 18و19 على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ :© ألكيل ‎calkyl‏ هالو ‎Crs‏ ألكيل ‎chaloCralkyl‏ هيدروكسي ‎¢hydroxyCusalkyl Jl Crs‏ > 11:(0-0)- ألكيل» -0-(01)-
‏5 ( هيدروكسي ‎Cag‏ ألكيل اوللة»مر0:0:0:رن)» هيدروكسي ‎Cis‏ ألكوكسي ‎<hydroxyCi.salkoxy‏ -
مصضصمعموت) ‎«SH‏ اموت م©- ‎Craa)-N(H)edSH‏ لكيناء» من -روس)- سايكلو الكيل ‎Cycloalkyl‏ و0:4-(:011)- سايكلى الكثيل ‎¢cycloalkeny‏ ‏يتم اختيار ‎RY 9 R*‏ على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎«nitro‏ ‏نيتريل ‎enitrile‏ مر ألكيل لولم هالو ‎Crs‏ ألكيل ‎¢haloCialkyl‏ مر الكنيل ‎«Casalkenyl‏ ‏5 مرح ألكينيل ‎«Crealkynyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي من ألكيل ‎Ci. <hydroxyCi.salkyl‏ 6 ألكوكسي ‎«Crealkoxy‏ م ©-0-(011)- ألكيل» هيدروكسي ‎Cris‏ الكوكسي ‎chydroxyCi.calkoxy‏ ‏م000- لكي ‎Cru)-N(H)e‏ الكيلاءت ‎Cra) NH) ISH Cris‏ الكيداءت ‎(CH=‏ ‎C14) C(=0)N(H)e‏ ألكيل)م ‎Cag‏ سايكلو ألكيل ‎Cag 5 Cycloalkyl‏ سايكلى الكنيل ‎tcycloalkeny‏ ‏أو يمكن أن تشترك المجموعات ‎RY‏ و ‎be RY‏ بالإضافة إلى ذرة الكربون ‎carbon‏ أو النيتروجين ‎nitrogen 0‏ اللتان ترتبطان بهماء لتشكيل ‎Ca‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ أو مجموعة سايكليل غير متجانس مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية التي يمكن أن تكون مدمجة اختياريًا بمجموعة سايكليل غير متجانس عطرية بها ما يتراوح من 3 إلى 5 ذرات حلقية؛ أو عمدما تكون موجودة على ذرة كربون ‎(ar carbon‏ أن تشترك المجموعات “18 ‎lie RY‏ لتشكيل مجموعة :011-؛ 15 يتم اختيار 18 على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎enitro‏ نيتريل ‎enitrile‏ مر ألكيل ‎C1.‏ ‏توللة» هالو من ألكيل ‎chaloCisalkyl‏ من ‎«Caosalkenyl Juli‏ من ‎«Casalkynyl Juli‏ ‎=O‏ هيدروكسي («دتلنرط هيدروكسي ‎Cre chydroxyCrealkyl JS Crs‏ ألكوكسي ‎Ci.‏ ‎-(CHa)-O-Crs csalkoxy‏ ألكيل» هيدروكسي ‎Crs‏ الكوكسي ‎-C(=0)C16 ¢hydroxyCi.ealkoxy‏ ألكيل» م0 (0-)- ألكيل-011 ‎C14)-N(H)e SH -C(=0)Ci6‏ ألكيل)> ‎C14)-C(=ONH)e‏ ‎-(CH2)-COxCrs a(S 0‏ ألكيل ت01-رت)- ‎Cru)-N(H)e‏ ألكيل)ء» ‎ACs‏ ألكيل- ‎(07٠:‏ ألكيل).؛ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من «:,0(0-)0- ‎(JS +‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من - ب©0(00-)0 ألكيل» مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من (0(7107-)0-( :6 ألكيل).:» مجموعة ‎(=0)-C‏ سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من
3 إلى 6 ذرات حلقية؛ ‎Cog‏ سايكلو ألكيل ‎Cras‏ سايكلو ألكنيل ‎coycloalkeny‏ حيث إذا كانت 87 عبارة عن بيريدين ‎pyridine‏ فإن 182 عبارة عن أي مجموعة بخلاف ‎NH,‏ يتم اختيار قيمة ‎<a‏ ل 4ف ‎porn‏ على حدة من صفرء 1 و2؛ يتم اختيار ‎dad‏ »ا و0 على حدة من 291 يتم اختيار قيمة ا من صغرء 1 2 وى يتم اختيار ‎dad‏ » و على حدة من صفر و1. : (I) ‏لاختراع مركب له الصيغة‎ ١ ‏يوفر‎ » AT ‏في جانب‎
R3 1 1 ‏ص‎ ‎0 ‎(Ra & =
Nx Re
RS | N
RY. 7 X (Rn , ‏م‎ X
OH
(I) — أو صنو أو ‎Hae sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا ‎Cua (dia‏ : ويتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎nitro‏ نيتريل ‎nitrile‏ ب ألكيل ‎«Crualkyl‏ هالو بر ألكيل ‎chaloCraalkyl‏ هيدروكسي .© ألكيل ‎chydroxyCraalkyl‏ مد الكنيل ‎«Casalkenyl‏ بر الكوكسي ‎<Craalkoxy‏ هالو ‎Cry‏ ألكوكسي ‎<haloCi.4alkoxy‏ ا ‎Just‏ اجودواقصين» 0011 مر )ف داء0و 0( ن010))- ألكيل ‎C14)-(CR*RY),-CON calky‏ ألكيل)» ‎¢-S(0)a-R* «-P(=0)(R):‏ مجموعة -:(560- حلقية غير 5 متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية ود(ة5)0(:11)6-؛ يتم اختيار 182 من هيدروجين ‎Cry chydrogen‏ ألكيل ‎«Craalkyl‏ مر أالكنيل الو المي هيدروكسي بن ألكيل ‎«-(CRRY)-CO2H ¢hydroxyCisalkyl‏ ب00:0-.0207)- ‎«JS‏ و ‎¢(CR*RY),-CONR*RY‏ ‏يتم اختيار ‎dad‏ ه من صفر و1؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو 6نو(050)(ذ)-؛ يتم اختيار ‎dad‏ ؛ من صفر ‎lg‏
يتم اختيار ‎dad‏ و من صفرء 1 و2؛ حيث عندما تكون ‎RP‏ عبارة عن 76و( 08:8)-(ه)- فإن (1) تكون واحدة على الأقل من ؛ ؛ و0 بقيمة بخلاف الصفر و(2) عندما تكون ‎t‏ قيمتها صفر فإن 9 تكون قيمتها 1 وتكون 0 بقيمة بخلاف الصفر؛ تكون م ‎Bile‏ عن مجموعة ‎Cs‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2 أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ ‏5 وصور مؤكسدة منها؛ يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎¢-OR” ¢-CN halogen‏ 0011 -,(011)- 0 بدقيم.-(ت)- ‎«JH‏ تتورفوق ب©-(0ح- ‎C14)-S(0)a-N(H)e «Sl‏ ألكيل)من؛ - لستعتال ‎¢-C(=0)NR*RY 3 <-NR*COR?Y ¢-NHSO;R*‏ يتم اختيار ‎Rg RY‏ على حدة من هالوجين ‎halogen‏ نيتريل ‎«nitrile‏ ب الكيل ‎«Ciaalkyl‏ ‏هالو بره ألكيل ‎chaloCraalkyl‏ الكوكسي ‎Craalkoxy‏ وهالو ‎Cra‏ ألكوكسي ‎haloCialkoxy‏ ؛ يتم اختيار ‎RE‏ و17 على حدة من هيدروجين ‎Crs hydrogen‏ ألكيل ‎Crealkyl‏ هالو ‎Cis‏ ‎JS 5‏ للم ملق مد الكنيل ‎«Cacalkenyl‏ مد الكينيل الإ«وللة:0؛ هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏هيدروكسي ‎Cris‏ ألكيل ‎¢hydroxyCrealkyl‏ 0000- ألكيل» م©-0-(تح)- الكيل» ‎(CH)‏ ‏-0(هيدروكسي ‎Cis‏ ألكيل ‎¢(hydroxyCrealkyl‏ م- الكيل ‎(NR*R¥=‏ اتسسعستام ,مرق )- ‎«(CRRY))-0-CHy-CONR*RY ¢-(CR*RY),-NR*CORY‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 0 ذرات حلقية؛ مجموعة -0-:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -1111-:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلفية» مجموعة -:011- 6.7 ألكيل)- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -0-0(171- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ ىر سايكلو ألكيل ‎«Cycloalkyl‏ - من-يتك سايكلو ألكيل ‎«Cycloalkyl‏ م4:©-0-:011- سايكلو الكيل ‎«cycloalkyl‏ ويه سايكلو 5 ألكنيل ‎Gus ccoycloalkeny‏ يمكن أن يكون السايكلو ألكيل ‎JL Cycloalkyl‏ ألكنيل ‎cycloalkeny‏ أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو
أكثر من مجموعات 82؛ وحيث في كل ‎Ala‏ تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2 أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ ‎S‏ وصور مؤكسدة منها؛ يمكن أن تشترك المجموعات ‎Le (R75 R®‏ بالإضافة إلى ذرة الكريون ‎carbon‏ اللتان ترتبطان بهاء لتشكيل ‎Crp‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ أو مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ 5 وصور مؤكسدة منهاء وحيث يمكن أن تكون ‎Cap‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ ومجموعات السايكليل غير المتجانس المذكورة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 82؛ يتم اختيار *1 و1829 على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ مر ألكيل ‎«Crealkyl‏ هالو من ‎chaloCrealkyl J‏ هيدروكسي ‎Crs‏ ألكيل ‎«JS (CH-0-Crs chydroxyCralkyl‏ - ‎)(CH2)-O-‏ هيدروكسي مه ألكيل اوللةم0-:0:0:رط)؛ هيدروكسي ‎Cis‏ ألكوكسي ‎hydroxyC;.-‏ ‏بعل ‎-(CH2)-CO2C1s‏ لكي لمعفوصت) .©- ألكيل.0٠-(ة‏ الكيلامن؛ - مي-(ءت0) سايكلى الكيل ‎cycloalkyl‏ و0:4-(:011)- ‎ilu‏ الكثيل رجدعءالقماون؛ يتم اختيار ‎RY 9 R*‏ على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎«nitro‏ ‏نيتريل ‎enitrile‏ مر ألكيل لولم هالو ‎Crs‏ ألكيل ‎¢haloCialkyl‏ مر الكنيل ‎«Casalkenyl‏ ‏مد ألكينيل ‎«Cz-salkynyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي م ألكيل ‎Ci. <hydroxyCialkyl‏ 6 ألكوكسي ‎«Crealkoxy‏ م ©-0-(011)- ألكيل» هيدروكسي ‎Cris‏ الكوكسي ‎chydroxyCi.calkoxy‏ ‏م000- لكي ‎Cru)-N(H)e‏ الكيلاءت ‎Cra) NH) ISH Cris‏ الكيداءت ‎(CH=‏ ‎C1u)C(=O)N(H). 0‏ الكيل)من ‎Css‏ سايكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ ومو سايكلى الكثيل ‎tcycloalkeny‏ ‏أو يمكن أن تشترك المجموعات ‎RY‏ و ‎be RY‏ بالإضافة إلى ذرة الكربون ‎carbon‏ أو النيتروجين ‎GU nitrogen‏ ترتبطان بهماء لتشكيل :© سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة سايكليل غير متجانس مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية التي يمكن أن تكون مدمجة اختياريًا بمجموعة سايكليل غير متجانس عطرية بها ما يتراوح من 3 إلى 5 ذرات حلقية؛ أو عمدما تكون موجودة على ذرة كربون ‎carbon‏ يمكن أن تشترك المجموعات *18 و87 ‎lie‏ ‏لتشكيل مجموعة :017-؛
يتم اختيار 18 على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎enitro‏ نيتريل ‎enitrile‏ مر ألكيل ‎C1.‏ ‏توللة» هالو من ألكيل ‎chaloCisalkyl‏ من ‎«Caosalkenyl Juli‏ من ‎«Casalkynyl Juli‏ ‎=O‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي من ألكيل ‎c¢hydroxyCursalkyl‏ من ألكوكسي 0 م«مكللة»» مر0-0-(01)- ‎«JI‏ هيدروكسي ‎Cr‏ ألكوكسي ‎¢hydroxyCialkoxy‏ 0-6 (0-ح)- ‎«JIT 5‏ م0(0ح- ألكيلحتته؛ ‎-C(=0)C16‏ ألكيل.101(سة ألكينل)ام ‎C14)-C(=O)N(H)e‏ ‏الكيل)م م0:0-رت)- لكي ‎Cru)-N(H)e -(CH2)-COH‏ ألكيل).» ‎Cris‏ ألكيل- ‎(07٠:‏ ألكيل).؛ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من ««00(6- ‎(JS +‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من - ‎«JST -0(0©:4 0‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل ‎diy‏ من ‎Cra)-CEOINH)e‏ ألكيل).:» مجموعة ©-(0-) سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ ‎Cag‏ سايكلو ألكيل ‎Cs 5 Cycloalkyl‏ سايكلو ألكنيل ‎ccycloalkeny‏ حيث إذا كانت تيز عبارة عن بيريدين ‎pyridine‏ فإن 187 عبارة عن أي مجموعة بخلاف ‎©-NH;‏ ‏يتم اختيار ‎ce ed ؛8 dad‏ © © وم على حدة من صفرء 251 15 يتم اختيار ‎dad‏ »ا و« على حدة من 1 و2؛ يتم اختيار ‎dad‏ « من صفرء 1؛ 2 و35؛ و يتم اختيار قيمة » و» على حدة من صفر و1. في جوانب أخرى من الاختراع يتم توفير مركب له الصيغة )1( للاستخدام في الوقاية من أو علاج مرض أو ‎Als‏ مرضية على النحو الموصوف هناء تشتمل طرق للوقاية من أو علاج مرض 0 أو حالة مرضية على النحو الموصوف هنا على إعطاء مريض مركب له الصيغة (1)؛ تركيبات صيدلية تشتمل على مركب له الصيغة ‎(I)‏ وعمليات لتخليق مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏ما لم يشير السياق إلى خلاف ذلك؛ تتضمن الإشارة الصيغة ‎(I)‏ في جميع أقسام هذه الوثيقة (والتي تتضمن الاستخدامات»؛ الطرق والجوانب الأخرى من الاختراع) الإشارة إلى جميع الصيغ الفرعية؛ المجموعات الفرعية؛ التجسيدات والأمثلة الأخرى على النحو المحدد هنا. تتمثل "الفاعلية ‎"Potency‏ قياس لنشاط العقار المعبر عنه في ضوءٍ الكمية المطلوية للحصول على تأثير ذو شدة محددة. يثير عقار ‎Je‏ الفاعلية استجابة أكبر عند تركيزات متنخفضة. تتناسب الفاعلية
مع الألفة والكفاءة. تمثل الألفة قدرة العقار على الارتباط بمستقبل. تمثل الكفاءة العلاقة بين إشغال المستقبل والقدرة على بدء استجابة على مستوى جزيئي» خلوي؛ الأنسجة أو الأجهزة. يشير المصطلح 'مضاد ‎"antagonist‏ إلى نوع مركب المستقبل الترابطي أو العقار الذي يعيق أو يخمد الاستجابات البيولوجية المستحثة بالمساعد. يكون للمضادات ألفة ولكن لا يكون لها كفاءة مساعدة للمستقبلات المتشابهة الخاصة بهاء وسيؤدي الارتباط إلى تعطيل التفاعل وتثبيط وظيفة أي مركب ‎lo) adi‏ سبيل المثال مركبات ترابطية ‎endogenous ligands‏ ركائز داخلية ‎ae Lue csubstrates‏ أو مساعد عكسي ‎(inverse agonist‏ عند المستقبلات ‎receptors‏ يمكن أن ‎Lan‏ ‏التضاد بشكل مباشر أو غير مباشرء ويمكن أن يتم بواسطة أي آلية وعند أي مستوى فيزيولوجي. كنتيجة ‎oll‏ يمكن أن يتم تضاد المركبات الترابطية في ظل ظروف مختلفة تُظهر نفسها بعدة طرق 0 نظيفيًا. تساهم المضادات في وظيفتها بواسطة الارتباط بموضع نشط أو بمواضع تفارغية موجودة على المستقبلات؛ أو يمكن أن تتفاعل عند مواضع ارتباط فريدة غير مشتركة بصورة طبيعية في التنظيم البيولوجي لنشاط المستقبل. يمكن أن يكون نشاط المضاد قابل أو غير قابل للعكس بناءً على طول معقد المضاد-المستقبل» الذي؛ بدوره؛ يعتمد على طبيعة ارتباط مستقبل المضاد. على النحو المستخدم ‎(ba‏ يشير المصطلح 'يتسبب ‎led‏ على النحو المستخدم على سبيل المثال 5 بالاشتراك مع ‎MDM2/pS3‏ على النحو الموصوف هنا (والمطبق على سبيل المثال على العديد من العمليات الفيزيولوجية؛ الأمراض؛ الحالات؛ الحالات المرضية؛ العلاجات؛ عمليات المعالجة أو عمليات التدخل) إلى العمل بشكل محدود بحيث تتمثل العديد من العمليات؛ الأمراض؛ الحالات؛ الحالات المرضية؛ المعالجات وعمليات التدخل التي يتم عليها تطبيق المصطلح في تلك التي يلعب فيها البروتين دورًا بيولوجيًا. في الحالات التي يتم فيها تطبيق المصطلح على مرض؛ ‎dlls‏ أو حالة 0 مرضيةء فإن الدور البيولوجي الذي يلعبه البروتين يمكن أن يكون مباشر أو غير مباشر ويمكن أن يكون ضروري و/أو ‎GIS‏ لإظهار أعراض مرض؛ ‎Als‏ أو حالة مرضية (أو أسبابها أو تفاقمها). بالتالي» ليس بالضرورة أن تكون وظيفة البروتين (وبشكل محدد المستويات الشاذة للوظيفة؛. على سبيل المثال التعبير ‎Shell‏ المفرط أو الناقص) هي السبب الأساسي للمرض؛ الحالة أو الحالة المرضية: بالأحرى؛ يتم توضيح أن الأمراض؛ الحالات أو الحالات المرضي التي يتم التسبب فيها 5 تتضمن تلك التي يكون لها أسباب متعددة العوامل وتفاقمات معقدة التي يكون فيها البروتين محل الاهتمام ‎Wha ide‏ فحسب. في الحالات التي يتم فيها تطبيق المصطلح على العلاج؛ الوقاية أو
‎(Jal‏ فإن الدور الذي يلعبه البروتين يمكن أن يكون مباشر أو غير مباشر ويمكن أن يكون
‏ضروري و/أو ‎GIS‏ لعملية ‎or all‏ الوقاية أو ناتج التدخل. بالتالي؛ تتضمن الحالة المرضية أو
‏الحالة التي يتسبب فيها البروتين تطور المقاومة تجاه أي عقار أو علاج محدد للسرطان.
‏يكون المصطلح ‎"dalle‏ على النحو المستخدم هنا في سياق علاج ‎Ala‏ مرضية أي ‎(lls‏ اضطراب
‏5 أو مرضي متعلق بوجهٍ عام بعلاج ومعالجة؛ سواء لإنسان أو حيوان (على سبيل المثال في
‏التطبيقات البيطرية)؛ حيث يتم تحقيق تأثير علاجي ما مطلوب؛ على سبيل المثال؛ تثبيط تفاقم
‏الحالة المرضية؛ ويتضمن تقليل معدل التفاقم؛ إيقاف معدل التفاقم؛ تحسين الحالة المرضية؛ تقليص
‏أو تخفيف عرض واحد ‎Ale‏ الأقل مصاحب ل أو ناتج عن الحالة المرضية التي يتم علاجها وعلاج
‏الحالة المرضية. على سبيل المثال؛ يمكن أن تتمثل المعالجة في تقليص واحد أو العديد من أعراض 0 اضطراب أو القضاء على الاضطراب بالكامل.
‏يتعلق المصطلح 'وقاية ‎gf) prophylaxis‏ استخدام مركب كتدبير وقائي) على النحو المستخدم هنا
‏في ‎Glow‏ علاج ‎Ala‏ مرضية أي حالة؛ اضطراب أو مرض» بوجدٍ عام بالوقاية أو منع؛ سواء لإنسان
‏أو حيوان (على سبيل المثال في التطبيقات البيطرية ‎(veterinary‏ حيث يتم تحقيق تأثير وقائي
‏مطلوب ماء على سبيل المثال؛ منع حدوث مرض أو الوقاية من المرض. تتضمن الوقاية الإعاقة الكاملة والإجمالية لجميع أعراض اضطراب لفترة زمنية غير محدودة؛ الإبطاء المجرد لبدء واحد أو
‎i]‏ من أعراض المرضء أو تقليل احتمالية حدوث المرض.
‏يتضمن مجال الإشارات إلى الوقاية من أو معالجة حالة مرضية أو حالة مثل السرطان تخفيف أو
‏تقليل حدوث على سبيل المثال السرطان.
‏يمكن أن تنتج توليفات الاختراع تأثير فعال علاجيًا للمركبات/العوامل المفردة عند إعطائها بشكل 0 منفصل.
‏يتضمن مصطلح فعال' تأثيرات مميزة ‎Jie‏ قابلية الإضافة ‎cadditivity‏ التآزر ‎synergism‏ تأثيرات
‏جانبية منخفضة؛ سمية منخفضة؛ زمن زائد لتفاقم المرض؛ زمن زائد للبقاء على قيد الحياة؛ التحصص
‏أو إعادة التحسس أحد العوامل من ‎AY)‏ أو معدل استجابة محسن. على نحو ‎nas‏ يمكن أن
‏يسمح التأثير الفعال بإعطاء جرعات منخفضة من كل أو أي مكون إلى ‎cane‏ وبالتالي يتم تقليل سمية ‎toxicity‏ العلاج الكيميائي ‎chemotherapy‏ بينما يتم إنتاج و/أو الحفاظ على نفس التأثير
‏العلاجي. يشير تأثير 'تآزري" في السياق الحالي إلى تأثير علاجي يتم إنتاجه بواسطة التوليفة والذي
يكون أكبر من مجموع التأثيرات العلاجية للعوامل الموجودة في التركيبة عند تقديمها على حدة. يشير تأثير "الإضافة" في السياق الحالي على تأثير علاجي ناتج عن التوليفة والذي يكون أكبر من التأثير العلاجي لأي من العوامل الموجودة في التركيبة عند تقديمها على حدة. يشير مصطلح ‎Jud‏ ‏الاستجابة" على النحو المستخدم هناء في حالة الورم الصلب؛ إلى مدى تقليل حجم الورم عند نقطة زمنية محددة؛ على سبيل المثال 12 أسبوع. بالتالي؛ على سبيل ‎(Jl)‏ يشير معدل استجابة بنسبة 0 إلى تقليل حجم الورم بنسبة 9650. تعني الإشارة هنا إلى "استجابة سريرية" معدلات استجابة تبلغ 9650 أو أكثر. يتم تعريف "الاستجابة الجزئية" هنا بكونها معدل استجابة أقل من 9650. على النحو المستخدم هناء يقصد بالمصطلح ‎(dads‏ على النحو المستخدم على اثنين أو أكثر من المركبات و/أو العوامل؛ تحديد مادة يكون فيها اثنين أو أكثر العوامل مرتبطين. يتم تفسير 0 المصطلحات 'ممزوج” و"مزج” في هذا السياق وفقًا لذلك. يمكن أن يكون ارتباط اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل في توليفة مادي أو غير مادي. تتضمن أمثلة على المركبات/العوامل الممزوجة المرتبطة ‎abe‏ ‎oo‏ تركيبات (على سبيل المثال صيغ وحدوية) تشتمل على اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل في خليط (على سبيل المثال ضمن نفس وحدة الجرعة)؛ ه تركيبات تشتمل على مادة يكون فيها اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل مرتبطة على نحو كيميائي/فيزيائي كيميائي (على سبيل المثال بواسطة ‎Jal‏ التشابكي ‎ccrosslinking‏ التكتل ‎molecular agglomeration ad‏ أو الارتباط بشطر ناقل ‎vehicle moiety‏ مشترك)؛ ه تركيبات تشتمل على مادة يكون فيها اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل معبأة على نحو كيميائي/فيزيائي كيميائي بشكل مشترك (على سبيل المثال» موضوعة على أو في حويصلات شحمية ‎vesicles‏ 11010 جسيمات (على سبيل المثال جسيمات دقيقة أو بحجم النانو) أو قطرات مستحلب 0016100)؟ ‎٠‏ أطقم صيدلية؛ عبوات صيدلية أو عبوات مريض يكون فيها اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل معبأة بشكل مشترك أو مقدمة بشكل مشترك (على سبيل المثال ‎aS‏ من مجموعة من وحدات جرعة)؛ 5 تتضمن أمثلة على مركبات/عوامل ممزوجة مرتبطة بشكل غير مادي:
‎٠‏ مادة ‎de)‏ سبيل ‎JB‏ صيغة غير وحدوية) تشتمل على واحد على الأقل من المركبات/العوامل الاثنين أو أكثر مع تعليمات للربط الآني بالمركب الواحد على الأقل للحصول على ارتباط مادي لاثنين أو أكثر من المركبات/العوامل؛
‎٠‏ مادة ‎de)‏ سبيل ‎JB‏ صيغة غير وحدوية) تشتمل على واحد على الأقل من
‏5 المركبات/العوامل الاثنين أو أكثر مع تعليمات للعلاج المشترك مع اثنين أو أكثر من
‏المركبات/العوامل؛
‎٠‏ مادة تشتمل على واحد على الأقل من المركبات/العوامل الاثنين أو أكثر مع تعليمات الإعطاء لمجموعة المرضى حيث يكون قد تم إعطاء (أو يتم إعطاء) المركب/العامل الآخر من اثنين من المركبات/العوامل؛
‎٠ 10‏ مادة تشتمل على واحد على الأقل من المركبات/العوامل الاثنين أو أكثر بكمية أو في صورة تتم تهيئتها على وجه التحديد للاستخدام مع المركب/العامل الآخر من اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل.
‏على النحو المستخدم هناء يقصد بالمصطلح "علاج مشترك" تحدي العلاجات التي تشتمل على استخدام توليفة من اثنين أو ‎AST‏ من المركبات/العوامل (على النحو المحدد أعلاه). بالتالي؛ يمكن
‏5 أن تعني الإشارة إلى "علاج مشترك" ‎"lady‏ واستخدام المركبات/العوامل 'في توليفة" في هذا
‏الطلب المركبات/العوامل التي يتم إعطائها ‎ea‏ من نفس نظام العلاج الكلي. وعلى هذا النحو؛ يمكن أن تختلف جرعة كل من المركبات/العوامل الاثنين أو أكثر: يمكن إعطاء كل منها في نفس الوقت أو في أوقات مختلفة. وبالتالي سيتم إدراك أنه يمكن إعطاء المركبات/العوامل الخاصة بالتوليفة بالتعاقب ‎Je)‏ سبيل المثال قبل أو بعد) أو بالتزامن؛ إما في نفس الصيغة الصيدلية (أي ‎(Be‏ أو 0 في صيغ صيدلية مختلفة (أي بشكل منفصل). يكون الإعطاء على نحو متزامن في نفس الصيغة في صورة صيغة وحدوية بينما يكون الإعطاء على نحو غير متزامن في صيغ صيدلية مختلفة غير وحدوي. كما يمكن أن تختلف جرعات كل من المركبات/العوامل الاثنين أو أكثر الموجودة في علاج مشترك بالنسبة لطريقة الإعطاء. على النحو المستخدم هناء يحدد مصطلح ‎pil‏ صيدلي" مجموعة من واحدة أو أكثر من وحدات جرعة تركيبة صيدلية مع وسائل إعطاء جرعة (على سبيل المثال وسيلة قياس) و/أو وسيلة توصيل (على سبيل المثتال جهاز استنشاق أو محقنة)؛ يتم تضمينها جميعها بشكل اختياري في عبوة خارجية
مشتركة. في الأطقم الصيدلية التي تشتمل على توليفة من اثين أو أكثر من المركبات/العوامل» يمكن أن تكون المركبات/العوامل المفردة عبارة عن صيغ وحدوية أو غير وحدوية. يمكن تضمين وحدة الجرعة (الجرعات) في شرائط دواء. يمكن أن يشتمل الطقم الصيدلي بشكل اختياري كذلك على تعليمات الاستخدام.
على النحو المستخدم هناء يحدد مصطلح "عبوة ‎"Elana‏ مجموعة من واحدة أو أكثر من وحدات جرعة تركيبة صيدلية؛ يتم تضمينها ‎DLA)‏ في عبوة خارجية مشتركة. في العبوات الصيدلية التي تشتمل على توليفة من اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل» يمكن أن تكون المركبات/العوامل المفردة ‎Ble‏ عن صيغ وحدوية أو غير وحدوية. يمكن تضمين وحدة الجرعة (الجرعات) في شرائط دواء . يمكن أن يشتمل الطقم الصيدلي بشكل اختياري كذلك على تعليمات الاستخدام.
0 بشير المصطلح بها استبدال اختياري' على النحو المستخدم هنا إلى مجموعة يمكن ألا تحمل بديل أو تحمل بديل على النحو المحدد هنا. تشير السابقة ",©" (حيث تمثل ‎x‏ ور أعداد صحيحة) على النحو المستخدم هنا إلى عدد ذرات الكربون ‎carbon‏ الموجودة في مجموعة محددة. بالتالي؛ تحتوي مجموعة ‎Cr‏ ألكيل ‎Cralkyl‏ على ما يتراوح من 1 إلى 6 ذرات كريون» تحتوي مجموعة ‎Cs‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ على ما يتراوح 5 من 3 إلى 6 ذرات ‎(pS‏ تحتوي مجموعة ‎Cry‏ ألكوكسي ‎Craalkoxy‏ على ما يتراوح من 1 إلى 4 ذرات كربون ‎ccarbon‏ وهكذا. يشير المصطلح 'هالو' أو 'هالوجين ‎halogen‏ ' على النحو المستخدم هنا إلى فلور 000::06؛ كلور ‎«chlorine‏ بروم ‎bromine‏ أو يود 100:06 وبشكل محدد فلور ‎fluorine‏ أو كلور ‎.chlorine‏ ‏يتضمن كل هيدروجين ‎hydrogen‏ موجود في المركب (مثل في مجموعة ألكيل أو التي تتم الإشارة 0 إليها بالهيدروجين ‎(hydrogen‏ جميع نظائر الهيدروجين ‎chydrogen‏ بشكل محدد 11 ‎“Hg‏ (الدوتيريوم مستها0ه1). يشير المصطلح أكسو' على النحو المستخدم هنا إلى المجموعة 0-. يشير المصطلح ‎Cry’‏ ألكيل ‎"Craalkyl‏ على النحو المستخدم هنا في صورة مجموعة أو جزءِ من مجموعة إلى مجموعة هيدروكربونية مشبعة خطية أو متفرعة تحتوي على ما يتراوح من 1 إلى 4 5 ذرات كربون ‎carbon‏ على التوالي . تتضمن أمثلة هذه المجموعات ‎(ie‏ 61 إيقيل ‎—n ethyl‏
بروييل ‎«n-propyl‏ أيزو بروييل 0101 «-بيوتيل ‎n-butyl‏ أيزو بيوتيل ‎¢isobutyl‏ #-بيوتيل
‎cbutyl‏ تيرت بيوتيل ‎tert butyl‏ وما شابه.
‏يشير المصطلح ‎Cou’‏ ألكنيل" أو ‎Co’‏ ألكنيل ‎"Cogalkenyl‏ على النحو المستخدم هنا في صورة
‏مجموعة أو ‎gin‏ من مجموعة إلى مجموعة هيدروكربونية خطية أو متفرعة تحتوي على ما يتراوح من 2 إلى 4» أو 2 إلى 6 ذرات كرون 000ء»؛ على التوالي» وتحتوي على الرابطة المزدوجة
‏كريون- كريون. تتضمن أمثلة هذه المجموعات مجموعات ب :6 ألكنيل ‎alkenyl‏ أو ‎Cs‏ ألكنيل
‎2- ‏1-بروبينيل 071©م1-0:0؛ 2برويينيل (أليل)‎ cethenyl (vinyl) (Ji) ‏إيثينيل‎ Jie calkenyl
‎buta-1,4- ‏بيوتا-1» 4دينيل‎ cbutenyl ‏بيوتينيل‎ cisopropenyl ‏أيزو بروبينيل‎ cpropenyl (allyl)
‎hexenyl ‏وهكسينيل‎ cpentenyl ‏بنتينيل‎ dienyl
‏10 بشير المصطلح "برج ألكينيل ‎"Carualkynyl‏ أو ‎Cais’‏ ألكينيل ‎"Coalkynyl‏ على النحو المستخدم هنا في صورة مجموعة أو ‎ein‏ من مجموعة إلى مجموعة هيدروكربونية خطية أو متفرعة بها ما يتراوح من 2 إلى 4 أو 2 إلى 6 ذرات كربون؛ على التوالي» وتحتوي على الرابطة الثلاثية كربون- كريون. تتضمن أمثلة هذه المجموعات مجموعات ‎Ci‏ ألكينيل ‎alkynyl‏ أو مت ألكينيل ‎alkynyl‏ ‏مثل مجموعات إيثينيل ‎ethynyl‏ و2 ‎dang‏ (بروبارجيل) ‎propynyl (propargyl)‏ 2.
‏5 يشير المصطلح ".© ألكوكسي ‎"Craalkoxy‏ على النحو المستخدم هنا في صورة مجموعة أو ‎Sa‏ ‏من مجموعة إلى مجموعة -0,4-0 ألكيل حيث تكون ‎Cry‏ ألكيل على النحو المحدد هنا. تتضمن أمثلة هذه المجموعات ميثوكسي ‎(methoxy‏ إيتوكسي («600؛ بروبوكسي ‎(Propoxy‏ بيوتوكسي ‎cbutoxy‏ وما شابه. يشير المصطلح ‎Cag‏ سايكلو ألكيل ‎"Cycloalkyl‏ على النحو المستخدم هنا إلى ‎dala‏ هيدروكربونية
‏0 مشبعة أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات كريون 08:000. تتضمن أمثلة هذه المجموعات سايكلو بروييل ‎cyclopropyl‏ سايكلو بيوتيل ‎ccyclobutyl‏ سايكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ أو سايكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ وما شابه. يشير المصطلح ‎Cag‏ سايكلو ألكنيل ‎"cycloalkeny‏ على النحو المستخدم هنا إلى حلقة هيدروكربونية أحادية الحلقة مشبعة جزئيًا بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات كربون ‎carbon‏ بها واحدة أو أكثر ‎Bale)‏
‏5 واحدة) من الرابطة المزدوجة كربون- كربون (الروابط المزدوجة). تتضمن أمثلة هذه المجموعات
سايكلو بنتينيل ‎ccyclopentenyl‏ سايكلو هكسينيل ‎ccyclohexenyl‏ وسايكلو ‎Ls‏ دينيل ‎.cyclohexadienyl‏ ‏يشير المصطلح "هيدروكسي ‎Cra‏ ألكيل ‎hydroxyCraalkyl‏ على النحو المستخدم هنا في صورة مجموعة أو ‎en‏ من مجموعة إلى مجموعة ‎Cry‏ ألكيل على النحو المحدد هنا حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من (على سبيل المثال 1« 2 أو 3) ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ واحدة بمجموعة هيدروكسيل ‎“hydroxyl‏ وبالتالي يتضمن المصطلح 'هيدروكسي بن ألكيل ‎hydroxyCiaalkyl‏ ' مونو هيدروكسي من ألكيل ‎cmonohydroxyCi4 alkyl‏ وأيضًا بولي هيدروكسي ب ألكيل ‎-polyhydroxyCi.4 alkyl‏ يمكن أن يكون هناك ‎sandy‏ اثنتين؛ ثلاث أو ‎AST‏ من ذرات الهيدروجين ‎hydrogen‏ التي يتم استبدالها بمجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ وبالتالي يمكن أن تحتوي الهيدروكسي 0 بن ألكيل ‎hydroxyCraalkyl‏ على واحدة؛ اثنتين» ثلاث أو أكثر من مجموعات الهيدروكسيل 7001. تتضمن أمثلة هذه المجموعات هيدروكسي ميثيل ‎chydroxymethyl‏ هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethyl‏ هيدروكسي بروبيل ‎hydroxypropyl‏ وما شابه. يشير المصطلح 'هالو ‎Cry‏ ألكيل' على النحو المستخدم هنا في صورة مجموعة أو ‎ea‏ من مجموعة إلى مجموعة ‎Cry‏ ألكيل على النحو المحدد هنا حيث يتم استبدال واحدة أو ‎AST‏ من (على سبيل 5 المثال 1 2 أو 3) ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ واحدة بهالوجين ‎halogen‏ بالتالي يتضمن المصطلح ‎Cry olla‏ ألكيل' موتو هالو ‎Cry‏ ألكيل ‎monohaloCiaalkyl‏ وأيضًا بولي هالو ‎Cry‏ ألكيل اوالة01708100م. يمكن أن يكون هناك واحدة؛ اثنتين؛ ثلاث أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎hydrogen‏ التي يتم استبدالها بهالوجين ‎<halogen‏ وبالتالي يمكن أن يحتوي الهالو ‎Cra‏ ألكيل على واحدة؛ اثتتين» ثلاث أو أكثر من هالوجينات. تتضمن أمثلة هذه المجموعات فلورو إيثيل ‎cfluoroethyl 0‏ فلورو ميثيل ‎(gla cfluoromethyl‏ فلورو ميثيل ‎cdifluoromethyl‏ تراي فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ أو تراي فلورو إيثيل ‎trifluoroethyl‏ وما شابه. يشير المصطلح هالو ‎Cra‏ ألكوكسي (:18100:011»0 على النحو المستخدم هنا في صورة مجموعة أو جز من مجموعة إلى مجموعة 0-0:4- ألكيل على النحو المحدد هنا حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من (على سبيل المثال 1 2 أو 3( ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ واحدة بهالوجين ‎-halogen‏ ‏5 والتالي تتضمن المصطلحات هالو ‎Cra‏ ألكوكسي ‎haloCraalkoxy‏ مونو هالو ‎Cra‏ ألكوكسي؛ وأيضًا بولي هالو .© ألكوكسي. يمكن أن يكون هناك واحدة؛ اثنتين؛ ثلاث أو أكثر من ذرات
الهيدروجين ‎hydrogen‏ التي يتم استبدالها بهالوجين 081080 وبالتالي يمكن أن يحتوي الهالو ‎Cra‏ ‏ألكوكسي («»0»الهب 18100 على واحدة؛ اثنتين؛ ثلاث أو أكثر من هالوجينات. تتضمن أمثلة هذه المجموعات فلورو إيثيل أكسي ‎cfluoroethyloxy‏ داي فلورو ميثوكسي ‎difluoromethoxy‏ أو تراي فلورو ميثوكسي ‎trifluoromethoxy‏ وما شابه.
يتضمن المصطلح 'مجموعة سايكليل غير متجانس" على النحو المستخدم هناء ما لم يشير السياق إلى خلاف ذلك؛ كل من الأنظمة الحلقية العطرية وغير العطرية. بالتالي» على سبيل المثال؛ يتضمن نطاق المصطلح ‎de gens‏ سايكليل غير ‎"ulate‏ أنظمة سايكليل غير متجانس حلقية عطرية؛ غير عطرية؛ غير مشبعة؛ مشبعة ‎Wis‏ ومشبعة. بوجهٍ عام؛ ما لم يشير السياق إلى خلاف ذلك؛ يمكن أن تكون هذه المجموعات أحادية أو ثنائية الحلقة (والتي تتضمن مجموعات مدمجة؛ سبيرو وثنائية
0 الحلقة مجسرة) ويمكن أن تحتوي» على سبيل المثال» على ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة حلقية؛ وعلى نحو أكثر اعتيادًا ما يتراوح من 5 إلى 10 ذرات حلقية. تتضمن الإشارة إلى ما يتراوح من 4 إلى 7 ذرات حلقية 4» 5؛ 6 أو 7 ذرات في الحلقة وتتضمن الإشارة إلى ما يتراوح من 4 إلى 6 ذرات حلقية 4 ؛ أو 6 ذرات في الحلقة. تتمثل أمثلة المجموعات أحادية الحلقة في المجموعات التي تحتوي على 3» 4» 5؛ 6< 7 و8 ذرات حلقية؛ وعلى نحو أكثر اعتيادًا ما يتراوح من 3 إلى 7 أو ما يتراوح
5 .من 4 إلى 7 وشفضل 5؛ 6 أو 7 ذرات حلقية؛ على نحو مفضل أكثر 5 أو 6 ذرات حلقية. تتمثل أمثلة المجموعات ثنائية الحلقة في تلك التي تحتوي على 8 9 10 11 و12 ذرة ‎dla‏ وعلى نحو أكثر اعتيادًا 9 أو 10 ذرات حلقية. يمكن أن تكون مجموعات السايكليل غير المتجانس عبارة عن مجموعات أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ بها ما يتراوح من 5 إلى 12 ذرة ‎ils‏ وعلى نحو أكثر اعتيادًا ما يتراوح من 5 إلى 10 ذرات حلقية. عند الإشارة هنا إلى مجموعة سايكليل غير
0 متجانس؛ يمكن أن تكون حلقة السايكليل غير المتجانس؛ ما لم يشير السياق إلى خلاف ذلك؛ بها استبدال اختياري أي لا تحمل بديل أو تحمل بديل؛ بواحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2؛ 3؛ أو 4 بشكل محدد واحدة أو اثنتين) من البدائل على النحو المحدد هنا. يمكن تكون مجموعة السايكليل غير المتجانس» على سبيل المثال» عبارة عن حلقة أحادية الحلقة بها خمس أو ست ذرات أو بنية ثنائية الحلقة مُشكلة من حلقات بها خمس وست ذرات أو اثنتين من
5 الحلقات المدمجة التي تحتوي على ست ذرات؛ أو اثنتين من الحلقات المدمجة التي تحتوي على خمس ذرات. يمكن أن تحتوي كل حلقة على ما يصل إلى خمس ذرات غير متجانسة يتم اختيارها
على وجه التحديد من نيتروجين ‎enitrogen‏ سلفر ‎sulfur‏ وأكسجين ‎oxygen‏ وصور مؤكسدة من النيتروجين ‎nitrogen‏ أو السلفر ‎sulfur‏ بشكل محدد ستحتوي حلقة السايكليل غير المتجانس على ما يصل إلى 4 ذرات غير متجانسة؛ على نحو أكثر تحديدًا ما يصل إلى 3 ذرات غير متجانسة؛ ‎eg‏ نحو أكثر اعتيادًا ما يصل إلى 2؛ على سبيل المثال ذرة غير متجانسة مفردة. في أحد التجسيدات؛ ستشتمل حلقة السايكليل غير المتجانس على واحدة أو أكثر من الذرات غي المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ 5 وصور مؤكسدة من 1 أو 8. في أحد التجسيدات؛ تحتوي حلقة السايكليل غير المتجانس على ذرة نيتروجين ‎nitrogen‏ حلقية واحدة على الأقل. يمكن أن تكون ذرات النيتروجين ‎nitrogen‏ الموجودة في حلقات السايكليل غير المتجانس قاعدية؛ كما في ‎dla‏ الإيميدازول ‎imidazole‏ أو البيريدين ‎pyridine‏ أو بشكل أساسي غير قاعدية كما في حالة الإندول 100016 أو 0 البيرول نيتروجين ‎pyrrole nitrogen‏ بوجهٍ عام سيكون عدد ذرات النيتروجين القاعدية الموجودة في مجموعة السايكليل غير المتجانس؛ والتي تتضمن أي بدائل من مجموعة ‎amino gil‏ للحلقة؛ أقل يمكن ربط مجموعات السايكليل غير المتجانس عبر ذرة كربون ‎carbon‏ أو ذرة غير متجانسة (على سبيل المثال نيتروجين ‎(nitrogen‏ على نحو متساوي يمكن أن تحمل مجموعات السايكليل غير 5 المتجانس بديل على 53 كريون ‎carbon‏ أو على 55 غير متجانسة (على سبيل المثال نيتروجين ‎(nitrogen‏ ‏تتضمن أمثلة مجموعات السايكليل غير المتجانس العطرية التي تحتوي على خمس ذرات ولكن لا تقتصر على مجموعات بيروليل ‎cpyrrolyl‏ فيوراتيل ‎furanyl‏ ثيينيل ‎cthienyl‏ إيميدازوليل 10201 فيورازاتيل ‎ cfurazanyl‏ أكسازوليل ‎ coxazolyl‏ أكساديازوليل ‎coxadiazolyl‏ ‏0 أكساترايازوليل ‎ coxatriazolyl‏ أيزوكسازوليل ‎ cisoxazolyl‏ ثيازوليل ‎cthiazolyl‏ تياديازوليل ‎«thiadiazolyl‏ أيزوقيازوليل ‎cisothiazolyl‏ بيرازوليل ‎epyrazolyl‏ ترايازوليل ‎triazolyl‏ وتترازوليل ‎.tetrazolyl‏ ‏تتضمن أمثلة على مجموعات حلقية غير متجانسة عطرية بها ست ذرات ولكن لا تقتصر على بيريدينيل ‎pyridingl‏ بيرازيتيل ‎pyrazingl‏ بيريدازينيل ‎epyridazinyl‏ بيرميدينيل ‎pyrimidinyl‏ ‏5 وترايازينيل الإمهمت.
يتم استخدام المصطلح ‎df‏ غير متجانس" هنا للإشارة إلى مجموعة سايكليل غير متجانس ذات سمة عطرية. يتضمن المصطلح "أريل غير متجانس” أنظمة حلقية عديدة الحلقة ‎Ae)‏ سبيل المثال ثنائية الحلقات) حيث تكون واحدة أو أكثر من الحلقات غير عطرية»؛ بشرط أن تكون حلقة واحدة على ‎JY)‏ عطرية. في الأنظمة متعددة الحلقات المذكورة؛ يمكن ريط المجموعة بواسطة الحلقة العطرية»؛ أو بواسطة حلقة غير عطرية. تتمثل أمثلة مجموعات الأريل غير المتجانس في مجموعات أحادية الحلقة ومجموعات ثنائية الحلقة تحتوي على ما يتراوح من خمس إلى اثنتي عشر ذرة حلقية؛ ‎og‏ نحو أكثر اعتيادًا من خمس إلى عشر ذرات حلقية. تتضمن أمثلة على مجموعات أريل غير متجانس بها خمس ذرات ولكن لا تقتصر على مجموعات 0 بيرول ‎¢pyrrole‏ فيوران ‎cthiophene (dss furan‏ إيميدازول ‎<imidazole‏ فيورازان ‎furazan‏ ‏أكسازول ‎oxazole‏ أوكساديازول ‎coxadiazole‏ أوكسا تريازول ‎coxatriazole‏ أيزوكسازول عامعة*0ون» ثيازول ‎«thiazole‏ ثياديازولات ‎cthiadiazole‏ أيزوشيازول ‎cisothiazole‏ بيرازول ‎¢pyrazole‏ ترايازول ‎triazole‏ وتترازول ‎.tetrazole‏ ‏تتضمن أمثلة على مجموعات أريل غير متجانس بها ست ذرات ولكن لا تقتصر على بيريدين ‎pyridine 5‏ بيرازين ‎pyrazine‏ بيربدازين ‎pyridazine‏ بيرميدين ‎pyrimidine‏ وترايازين ‎(triazine‏ ‏يمكن أن تكون مجموعة ‎Jl‏ غير متجانس ثنائية الحلقة؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن مجموعة يتم اختيارها من: أ) حلقة بنزين ‎benzene‏ مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات حلقية غير متجانسة؛ 20( حلقة بيريدين ‎pyridine‏ مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1؛ 2 أو 3 ذرات حلقية غير متجانسة؛ ج) حلقة بيرميدين ‎pyrimidine‏ مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1؛ أو 2 ذرات حلقية غير متجانسة؛ د) حلقة بيرول ‎pyrrole‏ مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1+ 2 أو 3 ذرات حلقية 5 غير متجانسة؛
ه) حلقة بيرازول ‎pyrazole‏ مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1 أو 2 ذرات حلقية غير متجانسة؛ و) حلقة إيميدازول ‎imidazole‏ مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1؛ أو 2 ذرات حلقية غير متجانسة؛ ز) حلقة أكسازول ‎oxazole‏ مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1؛ أو 2 ذرات حلقية غير متجانسة؛ ح) حلقة أيزوكسازول ‎isoxazole‏ مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1» أو 2 ذرات حلقية غير متجانسة؛ ط) حلقة ثيازول ‎thiazole‏ مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء ‎el‏ أو 2 ذرات حلقية 0 غير متجانسة؛ ي) حلقة أيزوثيازول ‎isothiazole‏ مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1 أو 2 ذرات حلقية غير متجانسة؛ ك) حلقة ثيوفين ‎thiophene‏ مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1 2 أو 3 ذرات حلقية غير متجانسة؛ ‎(J 5‏ حلقة فيوران ‎furan‏ مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على ‎ha‏ 1؛ 2 أو 3 ذرات حلقية غير متجانسة؛ ‎(a‏ حلقة سايكلو هكسيل ‎dass cyclohexyl‏ بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على 1 2 أو 3 ذرات حلقية غير متجانسة؛ و ن) ‎dala‏ سايكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على 1 2 أو 3 ذرات 0 حلقية غير متجانسة. تتضمن أمثلة محددة على مجموعات ‎dl‏ غير متجانس ثنائية الحلقة تحتوي على حلقة بها خمس ذرات مدمجة بحلقة أخرى بها خمس ذرات ولكن لا تقتصر على إيميدازو قيازول ‎imidazothiazole‏ ‎eo)‏ سبيل المثال إيميدازو ]2 1-«إثيازول ‎(imidazo[2,1-blthiazole‏ وإيميدازو إيميدازول ‎imidazoimidazole‏ (على سبيل المثال إيميدازو [1؛ 2-م]إيميدازول ‎.(imidazo[1,2-a]imidazole‏ ‏5 تتضمن أمثلة محددة على مجموعات أريل غير متجانس ثنائية الحلقة تحتوي على حلقة بها ست ذرات مدمجة بحلقة بها خمس ذرات ولكن لا تقتصر على مجموعات بنزو فيوران ‎benzofuran‏ بنزو
— 4 2 — ثيوفين ‎<benzothiophene‏ بنزايميدازول ‎«benzimidazole‏ بنزوكسازول ‎<benzoxazole‏ ‏أيزوينزوكسازول ‎¢isobenzoxazole‏ بنزايزوكسازول ‎<benzisoxazole‏ بنزو ثيازول ‎<benzothiazole‏ ‏بنزايزوتيازول ‎cbenzisothiazole‏ أيزو بنزو فيوران ‎cisobenzofuran‏ إندول 00016 أيزو إندول ‎cisoindole‏ إندوليزين ‎cindolizine‏ إندولين 06ناه00» أيزو إندولين 18010001106 بورين ‎purine‏ ‏5 (على سبيل المثال؛ أدينين ‎cadenine‏ جوانين ‎«(guanine‏ إندازول 0082016 بيرازولو بيرميدين ‎Ae) pyrazolopyrimidine‏ سبيل المثال بيرازولو ]1 5-م]إبيرميدين ‎pyrazolo[1,5-‏ ‎¢(a]pyrimidine‏ تريازولو بيرميدين ‎Je) triazolopyrimidine‏ سبيل ‎I] Jal‏ 2 4]تريازولو ]1 5ه إبيرميدين ‎gu ¢([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine‏ دايوكسول ‎cbenzodioxole‏ إيميدازو بيريدين ‎imidazopyridine‏ وبيرازولو بيريدين ‎Ae) pyrazolopyridine‏ سبيل المثال بيرازولو [1؛ 0 5-جلبيريدين ‎-(pyrazolo[1,5-a]pyridine‏ ‏تتضمن أمثلة محددة على مجموعات أريل غير متجانس ثنائية الحلقة تحتوي على حلقتين مدمجتين بها ست ذرات ولكن لا تقتصر على مجموعات كوبنولين ‎«quinoline‏ أيزو كوينولين ‎«isoquinoline‏ ‏كرومان ‎cchroman‏ ثيوكرومان ‎cthiochroman‏ أيزوكرومان ‎¢isochroman‏ كرومين ‎«chromene‏ ‏أيزو كرومين ‎¢isochromene‏ بنزو دايوكسان ‎cbenzodioxan‏ كوبنوليزين ‎cquinolizine‏ بنزوكسازين ع#صتحة»هعصط؛ بيربدوبيريدين 7010106م171100م؛» كوبنوكسالين ‎cquinoxaline‏ كوبنازويان ‎¢quinazoline‏ سينولين ‎ccinnoline‏ فثالازين عصنحةلم00م» نافثيريدين ‎naphthyridine‏ وبتريدين ‎.pteridine‏ ‏تتضمن أمثلة على مجموعات أريل غير متجانس متعددة الحلقات تحتوي على حلقة عطرية وحلقة غير عطرية؛ مجموعات تترا هيدرو أيزو كوبنولين ‎ctetrahydroisoquinoline‏ تترا هيدرو كوبنولين ‎ctetrahydroquinoline 0‏ داي هيدرو بنزو ثيوفين ‎cdihydrobenzthiophene‏ داي هيدرو بنزو فيوران ‎«dihydrobenzofuran‏ 20 3داي هيدرو نزو ‎I]‏ إدايوكسين ‎2,3-dihydro-‏ ‎cbenzo[1,4]dioxine‏ بنزو [1» 3]دايوكسول ‎benzo[l,3]dioxole‏ 4» 5؛ 6« 7تترا هيدرو بنزو فيوران ‎7-tetrahydrobenzofuran‏ ,4.5.6« تترا هيدرو تريازولو بيرازين ‎tetrahydrotriazolopyrazine‏ ‏(على سبيل المثال 5 6 7 8تترا هيدرو -[1» 2 4]تريازولو ]4 3-وإبيرازين -5,6,7,8 ‎«(tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine 5‏ كرومان ‎«thiochroman (leg Sofi «chroman‏
‎cisochroman (leg Sg‏ كرومين ‎cchromene‏ أيزو كرومين ‎cisochromene‏ بنزو دايوكسان ‎cbenzodioxan‏ بنزوكسازين 2:06ه*06020»؛ بنزو ديازيين ‎cbenzodiazepine‏ واندولين ‎-indoline‏ ‏يجب أن تحتوي حلقة أريل غير متجانس تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ على ذرة نيتروجين ‎nitrogen‏ حلقية واحدة على الأقل. يمكن أن تكون حلقة الأريل غير المتجانس التي تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ مرتبطة عند الموضع ل أو ©. يمكن أن تحتوي كل حلقة؛ بالإضافة إلى ذلك؛ على ما يصل إلى حوالي أربع ذرات غير متجانسة أخرى يتم اختيارها على وجه التحديد من نيتروجين ‎nitrogen‏ سلفر ‎sulfur‏ وأكسجين ‎oxygen‏ على ‎dag‏ التحديد ستحتوي حلقة الأريل غير المتجانس على ما يصل إلى 3 ذرات غير متجانسة؛ على سبيل المثال 1 2 أو 3؛ وعلى نحو أكثر اعتيادًا ما يصل إلى ذرتي نيتروجين ‎enitrogen‏ على سبيل المثال ذرة نيتروجين ‎nitrogen‏ مفردة. يمكن أن 0 تتكون ذرات النيتروجين ‎nitrogen‏ الموجودة في حلقات الأريل غير المتجانس قاعدية؛ كما في حالة الإيميدازول ‎imidazole‏ أو البيريدين ‎pyridine‏ أو غير قاعدية بشكل أساسي كما في حالة الإندول أو البيرول نيتروجين ‎dag pyrrole nitrogen‏ عام عام سيكون عدد ذرات النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏القاعدية الموجودة في مجموعة الأريل غير المتجانس؛ ‎lly‏ تتضمن أي بدائل من مجموعة أمينو للحلقة؛ أقل من خمسة. 5 تتضمن أمثلة على مجموعات الأريل غير المتجانس التي تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ ولكن لا تقتصر على مجموعات أحادية الحلقة ‎Jie‏ بيربدينيل ‎epyridinyl‏ بيروليل ‎epyrrolyl‏ إيميدازوليل ‎imidazole‏ أكسازوليل ‎coxazolyl‏ أكساديازوليل ‎coxadiazolyl‏ تاديازوليل ‎cthiadiazolyl‏ ‏أكساترايازوليل ‎coxatriazolyl‏ أيزوكسازوليل ‎cisoxazolyl‏ ثيازوليل ‎cthiazolyl‏ أيزوتيازوليل ‎cisothiazolyl‏ فيورازاتيل ‎furazanyl‏ بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ بيرازينيل ‎epyrazingl‏ بيرميدينيل ‎epyrimidingl 0‏ بيربدازينيل ‎pyridazinyl‏ ترايازينيل ‎ctriazingl‏ ترايازوليل ‎triazolyl‏ (على سبيل المثال» 1 2 3-ترايازوليل ‎«1,23-triazolyl‏ 1 2 4ترايازوليل 1ا20ة1,2,4-01)» تترازوليل ‎ctetrazolyl‏ ومجموعات ثنائية الحلقة مثل كوبنولينيل ‎«quinolinyl‏ أيزو كوينولينيل ‎«isoquinolinyl‏ ‏بنزيميدازوليل ‎<benzimidazolyl‏ بنزوكسازوليل ‎cbenzoxazolyl‏ بنزيزوكسازول ‎«benzisoxazole‏ ‏بنزو ثيازوليل ‎benzothiazolyl‏ وبنزيزوثيازول 6021500182016 إندوليل 00011 311-إندوليل ‎3H-indolyl 5‏ أيزو إندوليل ‎cisoindolyl‏ إندوليزينيل ‎cindolizinyl‏ أيزى إتدولينيل ‎disoindolinyl‏ ‏بيورينيل ‎purinyl‏ (على سبيل ‎(JE‏ أدينين [6-أمينو بورين] ‎adenine [6-aminopurine]‏ جوانين
[2-أمينو-6-هيدروكسي بورين] ‎«(guanine [2-amino-6-hydroxypurine]‏ إندازوليل ‎«indazolyl‏ ‏كوبنوليزينيل ‎cquinolizinyl‏ بتزوكسازينيل ‎cbenzoxazinyl‏ بنزو ديازيينيل 1071م©60200102؛ بيريدو بيربدينيل ‎epyridopyridiny]‏ كوبنوكسالينيل ‎cquinoxalinyl‏ كوبنازولينيل ‎cquinazolinyl‏ سينولينيل ‎cphthalazinyl Jui ccinnolinyl‏ نافثيريدينيل ‎naphthyridinyl‏ وبتربدينيل ‎.pteridinyl‏ ‏5 تتضمن أمثلة على مجموعات أريل غير متجانس تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ متعددة الحلقات تحتوي على حلقة عطرية وحلقة غير عطرية تترا هيدرو أيزو كوبنولينيل ‎stetrahydroisoquinolinyl‏ ‏تترا هيدرو كوبنولينيل ‎ctetrahydroquinolinyl‏ واينولينيل ‎-indolinyl‏ ‏يتضمن المصطلح "غير عطري” ما لم يشير السياق إلى خلاف ذلك؛ أنظمة حلقية غير مشبعة بدون ‎dow‏ عطرية؛ أنظمة سايكليل غير متجانس حلقية مشبعة ‎Wis‏ ومشبعة. تشير المصلحات 0 #غير مشبعة" ولمشبعة ‎Ga‏ إلى حلقا حيث تحتوي البنية (البنيات) الحلقية على ذرات تشترك في أكثر من رابطة تكافؤ واحدة أي تحتوي الحلقة على رابطة متعددة واحدة على الأقل على سبيل المثال رابطة ‎C=C «C=C‏ أو ©-20. يشير المصطلح مشبع إلى حلقات حيث لا تكون هناك روابط متعددة بين الذرات الحلقية. تتضمن مجموعات السايكليل غير المتجانس المشبع بيبيريدينيل ‎epiperidinyl‏ ‏مورفولينيل ‎¢morpholinyl‏ وثيومورفولينيل 071:ا011000:010. تتضمن مجموعات السايكليل غير المتجانس المشبعة ‎Wa‏ بيرازولينيل ‎¢pyrazolinyl‏ على سبيل المثال بيرازولين-2-يل ‎pyrazolin-2-‏ ‎yl‏ وبيرازولين- 3يل ‎.pyrazolin-3-yl‏ ‏تكون أمثلة مجموعات ‎(HSL‏ غير المتجانس غير العطرية عبارة عن مجموعات بها ما يتراوح من 3 إلى 5312 حلقية؛ وعلى نحو أكثر اعتيادًا ما يتراوح من 5 إلى 10 ذرات حلقية. يمكن أن تكون هذه المجموعات أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة؛ على سبيل المثال؛ بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات 0 حلقية بشكل محدد 4 إلى 6 ذرات حلقية. تحتوي هذه المجموعات بشكل محدد على ما يتراوح من 1 إلى 5 أو 1 إلى 4 ذرات حلقية غير متجانسة (وعلى نحو أكثر اعتيادًا 1» 2 أو 3 ذرات حلقية غير متجانسة)؛ يتم اختيارها ‎Sale‏ من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ وسلفر ‎sulfur‏ وصور مؤكسدة منها. يمكن أن تحتوي مجموعات السايكليل غير المتجانس؛ على سبيل المثال؛ على شطور إيثر حلقية ‎cyclic ether moieties‏ (على سبيل المثال كما في ‎hit‏ هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏5 دودايوكسان ‎sf shad «(dioxane‏ إيثر ‎thioether‏ حلقية (على سبيل المثال كما في تترا هيدرو ثيوفين ‎tetrahydrothiophene‏ وداي ثيان ‎(dithiane‏ ؛٠‏ شطور أمين ‎amine‏ حلقية ‎Ae)‏ سبيل المثال
كما في بيروليدين ‎«(pyrrolidine‏ شطور أميد ‎amide‏ حلقية (على سبيل المثال كما في بيروليدون ‎(pyrrolidone‏ ؛ مركبات ثيو أميد 110108001068 حلقية؛ مركبات ثيو إستر ‎thioesters‏ حلقية؛ مركبات ‎ureas bs:‏ حلقية ‎Je)‏ سبيل المثال كما في إيميدازوليدين-2-ون ‎(imidazolidin-2-one‏ شطور إستر ‎ester‏ حلقية (على سبيل المثال كما في بيوتيرولاكتون ‎¢(butyrolactone‏ مركبات سلفون ‎sulfones 5‏ حلقية (على سبيل المثال كما في سلفولان ‎sulfolane‏ وسلفولين ‎o(sulfolene‏ مركبات سلفوكسيد ‎sulfoxides‏ حلقية؛ مركبات سلفوناميد ‎sulfonamides‏ حلقية وتويلفات منها (على سبيل المثال ثيو مورفولين ‎.(thiomorpholine‏ ‏تتضمن الأمثلة المحددة مورفولينيل 100010011091 بيبيربدينيل ‎piperidinyl‏ (على سبيل المثال بيبربدين-1-يل ‎epiperidin-1-yl‏ بيبريدين-2-يل ‎epiperidin-2-yl‏ بيبريدين-3-يل ‎piperidin-3-yl‏ ‏0 وبيبريدين-4-يل ‎o(piperidin-4-yl‏ بيبريدينونيل ‎epiperidinonyl‏ بيروليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ (على سبيل المثال بيروليدين-1-يل ‎epyrrolidin-1-yl‏ بيروليدين-2-يل ‎pyrrolidin-2-yl‏ وبيروليدين-3- يل ‎«(pyrrolidin-3-yl‏ بيروليدونيل ‎«pyrrolidonyl‏ أزبتيدينيل ‎cazetidinyl‏ بيرائيل ‎—2H) pyranyl‏ بيران ‎pyran‏ أو 1 بيران ‎(gla «(pyran‏ هيدرو ‎Jy‏ 1نزوضع1ط190:01ل» ‎(gla‏ هيدرو ‎Joby‏ ‎(gla «dihydropyranyl‏ هيدرو فيورانيل ‎cdihydrofuranyl‏ داي هيدرو تيازوليل ‎«dihydrothiazolyl‏ ‏5 تترا هيدرو فيورائيل ‎ctetrahydrofuranyl‏ تترا هيدرو ثينيل ‎ctetrahydrothienyl‏ دايوكسانيل ‎cdioxanyl‏ أكسانيل ‎oxanyl‏ (المعروف ‎La‏ بتترا هيدرو بيرائيل ‎(tetrahydropyranyl‏ (على سبيل ‎Jal)‏ أكسان-4-يل | ‎ (oxan-d-yl‏ إيميدازولينيل | ‎ cimidazolingl‏ إيميدازوليدينونيل ‎cimidazolidinonyl‏ أكسازولينيل ‎coxazolinyl‏ تيازولينيل ‎cthiazolinyl‏ بيرازولين-2-يل ‎pyrazolin-‏ ‎«2-yl‏ بيرازوليدينيل ‎cpyrazolidiny]l‏ بيبرازيتونيل ‎epiperazinonyl‏ بيبرازينيل ‎¢piperazinyl‏ ومركبات ‎JSI-N 0‏ بيبيرازين ‎N-alkyl piperazines‏ مثل 77-ميثيل بيبيرازينيل ‎dag N-methyl piperazinyl‏ ‎dale‏ تتضمن مجموعات السايكليل غير المتجانس غير العطرية النمطية مجموعات مشبعة ‎die‏ ‏بيبيربدينيل ‎cpiperidingl‏ بيروليدينيل الوصنةناهوم» أزبتيدينيل ‎ cazetidingl‏ مورفولينيل ‎emorpholinyl‏ بيبيرازينيل ‎piperazinyl‏ ومركبات 77-ألكيل بيبيرازين ‎—N Jie N-alkyl piperazines‏ ميثيل بيبيرازينيل ‎.N-methyl piperazinyl‏ تشير المصطلحات "أكسان «ه«ه" وأكسانيل ‎"oxanyl‏ على النحو المستخدم هنا إلى المجموعة:
ل التي يمكن الإشارة إليها ‎Wad‏ ب "تترا هيدرو بيران 7780م0:0:رط80:8:" أو تترا هيدرو ‎Jobe‏ ‎."tetrahydropyranyl‏ ‏في حلقة سايكليل غير متجانس تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ غير عطرية يجب أن تحتوي الحلقة على ذرة نيتروجين ‎nitrogen‏ حلقية واحدة على الأقل. يمكن أن تكون حلقة السايكليل غير المتجانس التي تحتوي على نيتروجين ‎nitrogen‏ مرتبطة عند الموضع ‎JN‏ مرتبطة عند الموضع ©. يمكن أن تحتوي المجموعات الحلقية غير المتجانسة؛ على سبيل ‎(JB‏ على شطور أمين حلقية ‎Je)‏ سبيل المثال كما في بيروليدينيل ‎o(pyrrolidingl‏ مركبات أميد حلقية (مثل بيروليدينويل ‎¢pyrrolidinonyl‏ بيبربدينونيل ‎piperidinonyl‏ أو كبرولاكتاميل ‎¢(caprolactamyl‏ مركبات سلفوناميد ‎sulfonamides 0‏ حلقية (مثل أيزو ثيازوليدينيل 1ء 1-داي أكسيد ‎disothiazolidinyl 1,1-dioxide‏ [1 2]إثيازينانيل 1 1-داي أكسيد ‎[1,2]thiazinanyl 1,1-dioxide‏ أو [1 ‎W2‏ زيبانيل ‎gl ol‏ أكسيد ‎([1,2]thiazepanyl 1,1-dioxide‏ وتوليفات منها. تتضمن أمثلة محددة على مجموعات السايكليل غير المتجانس غير العطرية التي تحتوي على نيتروجين أزيريدينيل 1ص ئل22:1» مورفولينيل ‎off ¢morpholinyl‏ مورفوليثئيل ‎«thiomorpholinyl‏ ‏5 بيبيريدينيل ‎Je) piperidingl‏ سبيل المثال بيبريدين-1-يل ‎epiperidin-1-yl‏ بيبربدين-2 يل ‎epiperidin-2yl‏ بيبريدين-3-يل ‎piperidin-3-yl‏ وبيبريدين-4-يل ‎«(piperidin-4-yl‏ بيروليدينيل ‎¢pyrrolidinyl‏ (على سبيل المثال بيروليدين-1-يل ‎epyrrolidin-1-yl‏ بيروليدين-2-يل ‎pyrrolidin-‏ ‎2-yl‏ وبيروليدين-3-يل ‎¢(pyrrolidin-3-yl‏ بيروليدونيل ‎(sla epyrrolidonyl‏ هيدرو ثيازوليل ‎ <dihydrothiazolyl‏ إيميداز ولينيل ‎ «imidazolinyl‏ إيميدازوليدينونيل ‎dimidazolidinonyl‏ ‏0 أكسازوليتيل الإصنامعة»«ه» ثيازولينيل ‎«thiazolinyl‏ 1-637 2 ك5 تياديازينيل ‎6H-1,2,5-‏ ‎cthiadiazinyl‏ بيرازولين-2-يل ‎¢pyrazolin-2-yl‏ بيرازولين-3-يل ‎¢pyrazolin-3-yl‏ بيرازوليدينيل ‎pyrazolidinyl‏ بيبيرازينيل الرداعة:»م:م» ومركبات 7<7-ألكيل بيبيرازين ‎Jie N-alkyl piperazines‏ 7-ميثيل بيبيرازينيل ‎.N-methyl piperazinyl‏ يمكن أن تكون مجموعات السايكليل غير المتجانس عبارة عن أنظمة حلقية مدمجة متعددة الحلقات 5 أو أنظمة حلقية مجسرة ‎Jie‏ نظائر الأكسا- ‎aza Vy oxa-‏ لمركبات الباي سايكلو ألكان
‎cbicycloalkanes‏ مركبات التراي سايكلو ألكان ‎tricycloalkanes‏ (على سبيل المثال أدامانتان ‎adamantane‏ وأكسا- أدامانتان ‎(oxa-adamantane‏ لشرح الفرق بين الأنظمة الحلقية المدمجة والمجسرق راجع ‎Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley‏ ‎Interscience, pages 131-133, 1992.‏ عند ذكرء في تعريف المجموعة أو الحلقة الحلقية؛ أن المجموعة الحلقية تحتوي على عدد محدد من الذرات الحلقية غير المتجانسة؛ على سبيل المثال كما في عبارة ‎dala‏ بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفر0؛ 1 أو 2 ذرات نيتروجين ‎nitrogen‏ حلقية"؛ فإن ذلك يعني أنه بعيدًا عن العدد المعين للذرات الحلقية غير المتجانسة المحدد؛ تكون الذرات الحلقية المتبقية عبارة عن ذرات كربون ‎.carbon‏ ‏يمكن أن يحتوي المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ على مجموعات حلقية مشبعة يمكن ريطها ببقية 0 الجزيء بواسطة واحدة أو أكثر من الروابط. عندما يتم ربط المجموعة الحلقية ببقية الجزيء بواسطة اثنتين أو أكثر من الروابطء فإنه يمكن عمل هذه الروابط (أو اثنتين من هذه الروابط) بنفس الذرة ‎ale)‏ ذرة كربون ‎(carbon‏ الخاصة بالحلقة أو ذرات مختلفة للحلقة. عندما يتم عمل الروابط بنفس الذرة الخاصة بالحلقة؛ ينتج عن ذلك مجموعة حلقية بها ذرة مفردة ‎Bile)‏ كربون رباعي) مقيدة بمجموعتين. بمعنى آخر؛ عندما يتضمن المركب الذي له الصيغة (1) مجموعة حلقية فإن هذه الحلقة 5 إما تكون مرتبطة ببقية الجزيء بواسطة رابطة أو يمكن أن تكون المجموعة الحلقية ‎iy‏ الجزيء مشتركين في ذرة على سبيل المثال مركب سبيرو 80130. حيث مجموعة سايكليل غير متجانس يمكن أن لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من (على سبيل المثال 1 2 أو 3) البدائل. على سبيل المثال» يمكن لمجموعات السايكليل غير المتجانس أو السايكليل الكريوني ‎carbocyelyl‏ ألا تحمل بدائل أو تحمل 1؛ 2 3 أو 4 بدائل وبشكل محدد لا 0 تحمل بدائل أو تحمل 1؛ 2 أو 3 بدائل على النحو المحدد هنا. عندما تكون المجموعة الحلقية مشبعة يمكن أن يكون هناك بديلان مرتبطان بنفس ذرةٍ الكريون ‎carbon‏ (عندما تكون البدائل متماثلة فإنه يطلق عليها توأمية أو توزيع توأمي ‎-(gem disubstitution‏ تكون توليفة من البدائل مسموح بها فقط إذا نتج عن هذه التوليفة مركب ثابت أو قابل للتنفيذ كيميائيًا (أي ذلك الذي لا يتم تغييره إلى حدٍ كبير عند تخزينه عند 40 درجة ‎Augie‏ أو أقل لمدة أسبوع على 5 الأقل).
— 0 3 — يتم على وجه التحديد اختيار العديد من المجموعات الوظيفية ‎functional‏ والبدائل التي تُشكل مركبات الاختراع بحيث لا يتجاوز الوزن الجزيئي للمركب الخاص بالاختراع 1000. وعلى نحو أكثر اعتيادًاء سيكون الوزن الجزيئي للمركب أقل من 750( على سبيل المثال ‎J‏ من 700 أو أقل من 650؛ أو ‎Ji‏ من 600؛ أو أقل من 550. على نحو أكثر تحديدًا؛ يكون الوزن الجزيئي أقل من 525؛ وعلى سبيل ‎Jil‏ يكون 500 أو أقل. الوصف التفصيلى: يوفر الاختراع مركب له الصيغة ([): 3ج 3 م 1 ‎(RH, " & =‏ ‎XS Re‏ ‎RE | N‏ ‎RY.‏ ‎In‏ 01 بل 7 = \ ب ‎OH‏ ‎(I) =‏ أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول صيدليًا ‎cic‏ حيث تكون ‎RS (R® (R* R? (R? (R! (Het‏ ‎sgn ¢m ¢a «R’ 10‏ على النحو المحدد هنا. يكون للمركبات التي لها الصيغة (1) مركز استقطابي ‎«chiral centre‏ مُشار إليه أدناه ب ”*»: 3ج ‎a ), 07‏ ا آي " ‎RY‏ ‎Sr Re‏ ‎RS | N‏ ‎RY =‏ ‎xX (Rn‏ 4 ‎OH 0‏ تتضمن المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ مركز فراغي ‎stereocentre‏ عند الموضع المحدد (مُشار إليه هنا ب )3(( و. يكون للمركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ كيمياء فراغية موضحة بواسطة روابط إسفينية 5 الشكل مجزأة ومتصلة والأيزومر التجاسمي ‎stereoisomer‏ المذكور يسيطر.
على نحو نمطي؛ يوجد حوالي 9655 على الأقل (على سبيل المثال 9660 9665 9670 9675 0 %85 9690 أو 9695 على الأقل) من المركب الذي له الصيغة (1) في صورة الأيزومر التجاسمي الموضح. في أحد التجسيدات العامة؛ يمكن أن يوجد 9697 (على سبيل المثال %99( أو أكثر (على سبيل المثال جميعها إلى حدٍ كبير) من إجمالي المركب الذي له الصيغة (1) في صور أيزومر تجاسمي مفرد. يمكن أن تتضمن المركبات كذلك واحد أو أكثر من المراكز الاستقطابية الأخرى (على سبيل المثال في مجموعة ‎-CRORTOH‏ و/أو في المجموعة 83 و/أو في المجموعة ‎(-CHR?‏ ‏على نحو نمطي؛ يتسم المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ بزيادة تشاكلية تبلغ 9610 على الأقل (على سبيل المثال %20 9640؛ 9660 9680 %85« 9690 أو 9695 على الأقل). في أحد التجسيدات 0 العامة؛ يتسم المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ بزيادة تشاكلية تبلغ 9697 (على سبيل المثال 9699) أو أكثر. لأغراض خاصة بهذا القسم يتم ترقيم حلقة الأيزو إندولين-1 -ون 1501000110-1-006 كما يلي: ‎AT‏ ‏2 >( ’ ‎<a in‏ 0
‎ns R!‏ تمثل 182 مجموعة ‎(Cle sans)‏ استبدال على مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ المرتبطة ب ‎CHR‏ ‏تكون « قيمتها صفرء 1 2 أو 3. بعبارة أخرى» يمكن أن تحتوي مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ المرتبطة بمجموعة -01182- على صفرء 1؛ 2 أو 3 من البدائل ل1. 0 في أحد التجسيدات تكون « قيمتها 1؛ 2 أو 3. في أحد التجسيدات تكون « قيمتها 1 أو 2. في تجسيد آخر تكون « قيمتها 1. عنندما تكون « قيمتها 2 أو 3 (أي مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ المرتبطة بمجموعة -01182- تحمل بديل من أكثر من !8 واحدة) يمكن أن تكون البدائل ‎RY‏ متماثلة أو مختلفة (أي يتم اختيارها على حدة من تعريفات ‎(RY‏
يمكن ربط ‎R‏ عند الموضع أورثو ‎ortho‏ (أو -0(¢ ميتا ‎meta‏ (أو ‎(m-‏ أو بارا ‎para‏ (أو ‎(p-‏ مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ ؛ حيث يتم تحديد الموضع بالنسبة لنقطة ارتباط ‎de sane‏ الفينيل ‎phenyl‏ بالمجموعة ‎.-CHR2-‏ ‏يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎nitro‏ نيتريل ‎nitrile‏ ‏5 بر ألكيل ‎«Craalkyl‏ هالو بر ألكيل ‎chaloCraalkyl‏ فيدروكسي ‎Cry‏ ألكيل ‎chydroxyCialkyl‏ ‏مدن ألكنيل ‎Cra «Coalkenyl‏ الكوكسي ‎«Craalkoxy‏ هالو بر ألكوكسي ‎¢haloCraalkoxy‏ .© 4 ألكينيل ‎6-00,1-(CR*RY),-CO2H «Caugalkynyl‏ ندم -,(ناتع)- ألكيل بوللف -,(07)-)- 007 (م ألكيل)» ‎-S(0)a-RY -P(=O)RY:‏ مجموعة -)0(§- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية 5 ‎-S(0)a-N(R¥)2‏ ‏0 “يتم اختيار !18 على حدة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎nitro‏ نيتريل ‎nitrile‏ ‏بر ‎JSUT‏ اوللقمت؛ بر هالى ألكيل ‎Cry chaloCraalkyl‏ هيدروكسي ألكيل ‎chydroxyCi.salkyl‏ ‏مدن ألكنيل ‎Cra «Coalkenyl‏ الكوكسي ‎Cry «Craalkoxy‏ هالو ألكوكسي ‎¢haloCraalkoxy‏ .© ‎Juli 4‏ لوسوالقن. ‎((CH2)-CO2C14 1-(CH2)-CO2H ¢-Op‏ ألكيل» ‎C14)-(CH2)-CON‏ ‏ألكيل):» ‎¢-S(0)a-R¥ -P(=0)RY);‏ مجموعة -5)0(0- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية و:(8)0(:11065-. يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترو 010:0 نيتريل ‎nitrile‏ ‏مر ألكيل ‎«Craalkyl‏ هالو بر ألكيل ‎chaloCraalkyl‏ فيدروكسي ‎Cry‏ ألكيل ‎chydroxyCialkyl‏ ‏مدن ألكنيل ‎Cra «Coalkenyl‏ الكوكسي ‎«Craalkoxy‏ هالو بر ألكوكسي ‎¢haloCraalkoxy‏ .© + ألكينيل ‎¢Caugalkynyl‏ 0011-,(011)ت ب00:0-,(:017)- ألكيل ‎calky‏ ‎C14)-(CH2),-CON 0‏ ألكيد) ‎-P(=0)(RY)2‏ تعلو(5)0-؛ مجموعة ‎-S(O)-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية 5 ‎-S(0)a-NR®)2‏ ‏في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ نيتريل ‎Cry cnitrile‏ ألكيل ‎Jill Cou «Craalkyl‏ الإ«والقيد؛» أو بر الكوكسي ‎«Craalkoxy‏ على سبيل المثال يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من كلورو ‎chloro‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ نيتربل ‎nitrile‏ ‏5 ميثيل ‎methyl‏ أو ميثوكسي ‎‘methoxy‏
في أحد التجسيدات يتم اختيار !18 على حدة من هالوجين ‎le) halogen‏ سبيل المثال كلورو ‎«(chloro‏ مر ألكيل اتوالة مر (على سبيل المثال ميقيل ‎¢(methyl‏ ب ألكوكسي ‎Ci-salkoxy‏ ‏(على سبيل المثال ميثوكسي ‎«(methoxy‏ 0011-,(06:00)-:.00- (على سبيل المثال ‎«-COH‏ - تم -رتس) ‎¢-(C(CH3)2)-COH‏ أو ‎(-O(CH2)-CO:H‏ أو ‎Ae) -S(0)-R*‏ _سبيل المثال ‎(SO:CH; 5‏ في أحد التجسيدات تكون ‎RY‏ عبارة عن 00:11-(08:80)-.00_بشكل محدد ‎{(CHy)- «-COH‏ ‎«CO:H‏ 0011-(:(:0))- أو 007-(0)01-)؛ ‎is‏ 0011-((01))-. في أحد التجسيدات؛ تكون !18 عبارة عن كلورو ‎chloro‏ أو نيتريل ‎cnitrile‏ بشكل محدد كلورو ‎.chloro‏ ‏0 في أحد التجسيدات؛ تكون !1 عبارة عن نيترو ‎Nitro‏ (أي ‎(p-NO2‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RE‏ عبارة عن نيترو ‎Nitro‏ عند الموضع أورثو أو ‎Lise‏ ‏في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎halogen‏ نيتريل ملتتف بر ألكيل ‎«Cry alkyl‏ هالو بره ألكيل ‎chaloCraalkyl‏ هيدروكسي ‎Cra‏ ألكيل ‎chydroxyCraalkyl‏ مد الكنيل ‎«Casalkenyl‏ بر الكوكسي ‎<Craalkoxy‏ هالو ‎Cry‏ ألكوكسي ‎chaloCraalkoxy 5‏ بن ألكينيل موادت لام ست)ك ب00:0م(:1)- ‎«JS‏ - ‎C1.4)(CH2)-CON‏ ألكيد)» :0()8-)م» م©-(50- ألكيل» مجموعة +(5)0- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية 5 ‎+-8(0)a-N(R)‏ ‏في تجسيد ‎«AT‏ تكون « قيمتها 1 وتكون ‎RY‏ عبارة عن كلورو ‎chloro‏ أو نيتريل ‎nitrile‏ ‏في تجسيد آخر؛ تكون « قيمتها 1 وتكون ‎RY‏ عبارة عن كلورو ‎chloro‏ ‏0 في تجسيد ‎«HAT‏ تكون « قيمتها 1 وتكون ‎RY‏ عبارة عن نيتريل ‎nitrile‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون إحدى المجموعات !8 أو المجموعة !© (حيث « = 1)عند الموضع بارا (أي بارا بالنسبة لنقطة ارتباط الحلقة التي تحتوي على حلقة فينيل ‎(phenyl‏ في أحد التجسيدات تكون « قيمتها 1 وتكون !1 عبارة عن م-كلورو ‎p-chloro‏ أو م-نيتريل ‎.p- nitrile‏ في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 1 وتكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال ل أو ‎«(F‏ نيتريل ‎enitrile‏ بر الكوكسي ‎(Ae) Craalkoxy‏ سبيل المثال ‎(-OCH;‏ أو ‎Cra‏ ألكيل ‎Ae) Craalkyl‏ سبيل المثال و013-).
في أحد التجسيدات؛ تكون !© عبارة عن :©»(560- ألكيل» أو مجموعة -:(560- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية و:(560(017087-. في أحد التجسيدات؛ تكون 18 عبارة عن م:©-5- ألكيل» ‎0)-Cr)-S‏ ألكيل» ‎«SH 5-C1i6(0)-S‏ مجموعة -»(5)0- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية أو ‎Cr)-S(0)a-N‏ ألكيل).:
في تجسيد ‎«Jal‏ تكون ل18 عبارة عن 5-0115-» ‎©2-CH3(0)-S ¢-S(0)-CHs‏ أو 5-(0)-:مورفولينيل (الإصناه50-0000-.. في تجسيد آخرء تكون واحدة أو أكثر من ‎Ble RY‏ عن :80:011-؛ أو مجموعة -:50- حلقية غير متجانسة بها 6 ذرات على سبيل المثال -507-(مورفولينيل) -:50- ‎¢(morpholinyl)‏ بشكل محدد 507--(1-مورفولينيل (1نيصنائطام1-00)-502-.. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن م0-(:©-»(5)0- ألكيل) أو مجموعة م-((5)0- حلقية
0 غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية). في أحد التجسيدات» تكون ل18 ‎Ble‏ عن -0 ب©-58 ألكيل» ه-(:©-»(5)0- ألكيل) أو مجموعة ‎-8(0)a-)=0‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية). في أحد التجسيدات؛ تكون ل18 ‎Ble‏ عن 0-(8-(011:)0-). في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RE‏ عبارة عن 00:11-,(:011)-. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن 21 .. في أحد التجسيدات؛ تكون ل18 عبارة عن 0011-,(:011)- عند الموضع ميا أو بارا. في 5 أحد التجسيدات» تكون ‎RY‏ عبارة عن 00:11-,(:011)- عند الموضع أورثو. في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيتريل ملتتف بر ألكيل ‎«Cry alkyl‏ هالو بره ألكيل ‎chaloCraalkyl‏ هيدروكسي ‎Cra‏ ألكيل ‎chydroxyCraalkyl‏ مد الكنيل ‎«Casalkenyl‏ بر الكوكسي ‎«Craalkoxy‏ هالو ‎Cry‏ ألكوكسي ‎chaloCialkoxy‏ بن ألكينيل امسوالدت ل01 حصت ب00:0م(:01)- ‎«JS‏ - ‎(SH C14)(CH2)-CON 0‏ :)(0-)م» م©-:(©5- ألكيل» مجموعة »(5)0- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية 5 ‎+-8(0)a-N(R)‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 2. في أحد التجسيدات عندما تكون « قيمتها 2 فإن مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ تحمل بديل من ب )1( 0-(0:4-(5)0- ألكيل) أو مجموعة 0- (-5)0(0- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية) و(2) هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال 1© أو 5 «) نيتريل ‎enitrile‏ أو ‎Cry‏ ألكيل ‎«Craalkyl‏ بشكل محدد كلورو ‎«chloro‏ نيتربل ‎nitrile‏ أو ميثيل ‎..methyl‏
في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 2 وتكون ‎RY‏ عبارة عن )1( :50:011- و(2) كلورو ‎..chloro‏ ‏في أحد التجسيدات تكون « قيمتها 2 وتكون ‎Ble RY‏ عن )1( ‎«chloro 55S (2) 5 -S02CH3‏ نيتريل ‎nitrile‏ أو ميثيل ‎methyl‏ ‏5 في أحد التجسيدات»؛ تكون « قيمتها 2 وتكون ‎RY‏ عبارة عن )1( 00211- و(2) 58 وتولناه. في أحد التجسيدات تكون « قيمتها 2 وتكون ‎RY‏ عبارة عن )1( ‎-COH‏ و(2) كلورو ‎«chloro‏ أو نيتريل 010116. في ‎aa‏ التجسيدات؛ عندما تكون « قيمتها 2 تحمل مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ المرتبطة ب ‎CHR?‏ ‏بديل من (1) هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ و(2) هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎Cl‏ أو ")؛ أو 0 تيتريل 6 » بشكل محدد كلورو ‎chloro‏ ¢ أو نيتريل 010116. فى أحد التجسيدات»؛ تُشكل مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ المرتبطة ب -0112- و11 مجموعة: ‎SOR" )‏ ‎QL‏ ‏حيث بشكل محدد؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎(Ae) halogen‏ سبيل المثال كلورو ‎¢(chloro‏ نيتريل ‎nitrile‏ أو م6 ألكيل ‎alkyl‏ م:© (على سبيل المثال و011-) وتكون ‎RY‏ عبارة عن ‎Cra‏ ألكيل ‎Cra‏ ‎alkyl 5‏ (على سبيل المثال ‎(-CHs‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تُشكل مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ المرتبطة ب -01182- ول مجموعة: ‎SO,R*‏ ‎To‏ ‏حيث بشكل محدد؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎Cry‏ ألكيل ‎Craalkyl‏ (على سبيل المثال ‎(CH:‏ وتكون ‎R*‏ ‏عبارة عن ‎Cra‏ ألكيل ‎Crag alkyl‏ (على سبيل المثال ‎(-CH3‏ ‏0 في أحد التجسيدات عندما تكون « قيمتها 2 فإن مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ تحمل بديل من )1( -0 ‎OH‏ أو 11:011©-0 و(2) هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال © ‎«(Ff‏ نيتريل ‎«nitrile‏ أو ‎Cr‏
4 ألكيل ‎«Cra alkyl‏ بشكل محدد كلورو ‎chloro‏ ¢ أو نيتريل 010716. في أحد التجسيدات؛ عندما تكون « قيمتها 2 فإن مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ تحمل بديل من )1( هيدروكسي ‎hydroxy‏ و(2) هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎Cl‏ أو ‎(F‏ أو نيتريل ‎nitrile‏ « بشكل محدد كلورو ‎chloro‏ أو نيتريل 010716. في أحد التجسيدات؛ عندما تكون « قيمتها 2 فإن مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ تحمل بديل من )1( -#هيدروكسي ‎hydroxy‏ و(2) ‎p-Cl‏ أو ‎p-CN‏ (على سبيل المثال ‎(p-Cl‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 2 وتكون ‎RY‏ عبارة عن فلور ‎fluorine‏ (على سبيل المثال عند المواضع أورثو ‎bly‏ من مجموعة الفينيل ‎(phenyl‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون !18 عبارة عن هالوجين ‎Ae) halogen‏ سبيل المثال ‎CI‏ أو ‎Cra ¢(F‏ ألكينيل ‎alkynyl‏ مد (على سبيل المثال ‎¢(-C=CH‏ نيتريل ‎nitrile‏ » 011:(,00011)- (على سبيل 0 المثال ‎(-COOH‏ أو ب©:580 ألكيل ‎Je)‏ سبيل المثال ‎(SO:CH;‏ وتكون « قيمتها 1 أو 2. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RE‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال 01)؛ ‎Cra‏ ألكينيل (على سبيل المثال 02611-)؛ نيتريل ‎Cra nitrile‏ هيدروكسي ‎hydroxyCraalkyl Jl‏ (على سبيل المثال 011:011)؛ ‎-(CH2),COOH‏ (على سبيل المثال 00011-)؛ ب:©-(5)0- ألكيل (على سبيل المثال ‎«SCH;‏ :50011؛ أو ‎¢(SO2CH;‏ -502-(1-مورفولينيل) (البصناهط1-00)-507- أو - ‎P(=O)R*)2 5‏ (على سبيل المثال ‎(-P(=0)(CH:);‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 1 وتكون ‎RY‏ عبارة عن !© (على سبيل المثال ‎CN «(p-Cl‏ ‎le)‏ سبيل المثال ‎¢(p-ON‏ أو بد ألكينيل ‎alkynyl‏ بهد (على سبيل المثال :© -م ألكينيل ‎«(alkynyl‏ أو تكون « قيمتها 2 و(1) تكون لع عبارة عن ‎@-Cl‏ 01:011-؛ )2( ‎(p-CN‏ -0 ؛ أر )3( ‎p-Cl (6) «0-S(0)CH3 p-Cl (5) «0-SCH; p-Cl (4) «0-COOH -Cl‏ ‎p-Cl (7) «0-SOCH; 0‏ -1(0-502-مورفولينيل) ‎<0-SO,-(1-morpholinyl)‏ أو )8( ‎o- p-Cl‏ ‎.P(0)(CH3)‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 1 وتكون ‎RY‏ عبارة عن ‎C1‏ (على سبيل المثال ‎((p-Cl‏ ‎CN‏ (على سبيل المثال ‎¢(p-CN‏ أو برح ألكينيل ‎Cou alkynyl‏ (على سبيل المثال :© ‎p-‏ ألكينيل ‎(alkynyl‏ ‏25 في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 2 5 )1( تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎p-CN (2) t0-CHOH p-Cl‏ ‎to-CHOH‏ أر )3( ل©-ص ‎p-Cl (4) «0-COOH‏ يكتل50-ه؛ )5( اع-ص ‎p-Cl (6) «0-S(0)CH3‏
‎p-Cl (7) <0-SO:CH;‏ 0-50( 1 -مورفولينيل) (الإقتامفنبل)وكف ‎sl‏ )8( لو -0 ‎.P(0)(CH3)‏ ‏في أحد التجسيدات تكون « قيمتها 1 وتكون ‎RE‏ عبارة عن ‎-CN «Cl‏ أو ‎Ae) -OMe‏ سبيل المثال ‎p-CN -Cl‏ أو ‎(p-OMe‏ في أحد التجسيدات تكون « قيمتها 1 وتكون ‎RE‏ عبارة عن 1©- أو - © (على سبيل المثال ‎p-Cl‏ أو ‎(p-CN‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 2. عندما تكون « قيمتها 2 فإن مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ تحمل بديل بشكل نمطي عند المواضع -ه و-م. بشكل محدد؛ تكون « قيمتها 2 وتكون 189 بها تحمل بديل من م-كلورو ‎chloro‏ وإما ‎-8(0)a-Ciu)=0‏ ألكيل) أو مجموعة م-(-5)0(0- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلفية). في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 2 وتكون ‎RY‏ عبارة عن ‎0-COH‏ وم-كلورو ‎.chloro‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 2 وتكون !18 عبارة عن ‎0-COH‏ وم-نيتريل ‎nitrile‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 2 وتكون !18 عبارة عن 011:011-ه وم-كلورو ‎.chloro‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 2 وتكون ‎RY‏ عبارة عن 011:011-ه وم-نيتريل ‎nitrile‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 2 وتكون !1 عبارة عن ‎0-OH‏ وم-كلورو ‎.chloro‏ ‏15 في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 2 وتكون !1 عبارة عن ‎0-OH‏ وم-نيتريل ‎nitrile‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 2 وتكون !18 عبارة عن ‎0-SO2:CH;‏ وم-كلورو ‎.chloro‏ ‏في أحد التجسيدات تكون « قيمتها 2 وتكون 18 عبارة عن -502-(1-مورفولينيل) ‎0-S02-(1-‏ ‎morpholinyl)‏ وم-كلورو ‎.chloro‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ل18 عبارة عن ‎-001(CRRY)COOH‏ (على سبيل المثال ‎«-COOH‏ - ‎«CH,COOH 0‏ 001:00011- أو ‎.-C(CH3),COOH‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 2 وتكون ‎RY‏ عبارة عن ‎0-001(CRRY), COOH 3 p-Cl‏ (على سبيل المثال 020011 ‎-OCHCOOH ¢-CHCOOH‏ أو 0)01(:0001-). في أحد التجسيدات؛ تكون ل18 عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎(Cl‏ هيدروكسي ألكيل ‎hydroxealkyl‏ (على سبيل المثال 011:011-)؛ بر ألكينيل ‎Cry alkynyl‏ (على سبيل المثال ‎Ae) -0.)82:0(,00011 «jis «(-C=CH 5‏ سبيل المثال ‎«COOH‏ 011:00011-؛ -
n ‏وتكون‎ (-SO2CH; ‏أو 011:(:00011)-) أو ب©60- ألكيل (على سبيل المثال‎ OCHCOOH
قيمتها 1 أو 2.
في أحد التجسيدات؛ تكون !18 عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎(Cl‏ هيدروكسي
ألكيل ‎hydroxealkyl‏ (على سبيل المثال 011:011-)؛ ‎Cry‏ ألكينيل (على سبيل المثال ‎(-C=CH‏
‎«Lys 5‏ 01:(,00017©)- (على سبيل المثال ‎(-COOH‏ أو ب:©:50- ألكيل (على سبيل المثال -
‎.2 ‏وتكون « قيمتها 1 أو‎ (SO2CH3
‏في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎halogen‏ نيتريل
‎nitrile‏ بر ألكيل ‎«Cru alkyl‏ هالو بر ألكيل ‎chaloCraalkyl‏ هيدروكسي ‎Cra‏ ألكيل
‎chydroxyCraalkyl‏ مد الكنيل ‎«Casalkenyl‏ بر الكوكسي ‎<Craalkoxy‏ هالو ‎Cry‏ ألكوكسي ‎chaloCiaalkoxy 0‏ بن ألكينيل امسوالدت 011 ست ب00:0م(:01)- ‎«JS‏ -
‎C1.4)(CH2)-CON‏ ألكيد)» :0()8-)م» م©-(50- ألكيل» مجموعة +(5)0- حلقية غير
‏متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية 5 ‎+-8(0)a-N(R)‏
‏في أحد التجسيدات حيث تكون « قيمتها 2 وتكون واحدة من ‎RY‏ عبارة عن :00-,(05:0)-001-
‏بم ‎«SH‏ ه-(م:©-»(5)0- ألكيل) أو مجموعة ه0-(560(0- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية) وتكون واحدة من ‎RY‏ عبارة عن هالوجين (على سبيل المثال !© أو ‎((F‏
‎.methyl ‏أو ميقيل‎ nitrile ‏نيتريل‎ chloro ‏ألكيل» بشكل محدد كلورو‎ Cry ‏أو‎ cain
‏في أحد التجسيدات حيث تكون « قيمتها 2 وتكون واحدة من ‎RY‏ عبارة عن 0-(0:4-»(56)0- ألكيل)
‏أو مجموعة م0-(56)0(0- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية) وتكون واحدة
‏من ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎Je)‏ سبيل المثال !© أو ‎oF‏ نيتريل» أو ‎Cry‏ ألكيل» بشكل محدد كلورو ‎echloro 0‏ نيتريل ‎nitrile‏ أو ميثيل ‎.methyl‏
‏في أحد التجسيدات حيث تكون « قيمتها 2 وتكون واحدة من ‎RY‏ عبارة عن :00-,(05:0)-001-
‏© ألكيل» وتكون واحدة من ل18 عبارة عن هالوجين (على سبيل المثال ‎C1‏ أو ‎¢(F‏ نيتريل» أو ‎Ci‏
‎.chloro ‏مثل كلورو‎ cmethyl ‏أو ميثيل‎ nitrile ‏نيتريل‎ «chloro ‏بشكل محدد كلورو‎ (JI,
‎R2
يتم اختيار 182 من هيدروجين ‎Cry chydrogen‏ ألكيل ‎Cag «Crgalkyl‏ ألكنيل ‎«Caalkenyl‏ هيدروكسي بر ألكيل ‎«JS -)60( 0:0 -(CR*RY)-COH chydroxyCraalkyl‏ و .(CR*RY),-CONR*R? في أحد التجسيدات يتم اختيار قيمة « من صفرء 1 أو 2. في أحد التجسيدات يتم اختيار قيمة ن من صفر أو 1. في ‎aa‏ التجسيدات؛ يتم اختيار 182 من هيدروجين ‎Cry hydrogen‏ ألكيل ‎Cag «Craalkyl‏ ألكنيل انإدع»اله».:0؛ هيدروكسي بر ألكيل ‎hydroxyCrualkyl‏ و0011-(01880)-. في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 2 من هيدروجين ‎chydrogen‏ :© ألكيل ‎«Craalkyl‏ هيدروكسي من ‎hydroxyCi. JS‏
C14 chydrogen ‏و0011-,(8:280©)-. في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 182 من هيدروجين‎ salkyl ‏في تجسيد‎ hydroxyCialkyl ‏ألكنيل 2.1671 ؛ وهيدروكسي ب ألكيل‎ Ca «Craalkyl ‏ألكيل‎ 0 آخر يتم اختيار 12 من هيدروجين ‎hydrogen‏ و0011-.(:011)- (على سبيل المثال 011-0011 -). في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن هيدروجين ‎Cra hydrogen‏ ألكيل ‎Ae) Craalkyl‏ سبيل المتال ‎o(-CH;‏ هيدروكسي ب .© ألكيل ‎hydroxyCraalkyl‏ (على سبيل المثال ‎(CHOH‏ أو - -(CH(CH3))- -01:011-0011 -01:00011 «-COOH ‏سبيل المثال‎ le) (CH2),COOH - ‏أو‎ «CH,CH-CO;H «-CH,COOH ‏مق تومو‎ «(C(CH:)-COH ‏شف أ‎ 5 ((CH(CH3))-COH في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎R?‏ من هيدروجين ‎Cry hydrogen‏ ألكيل ‎Cag «Craalkyl‏ ألكنيل 1؟1لهم.:؛ وهيدروكسي بره ‎‘hydroxyCi.salkyl SH‏ في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن هيدروجين ‎Cra hydrogen‏ ألكيل ‎Ae) Craalkyl‏ سبيل 0 المثال .011-)؛ هيدروكسي ‎Cray‏ ألكيل ‎Ae) hydroxyCraalkyl‏ سبيل المثال ‎(CHOH‏ أو - (-CHCOOH ‏(على سبيل المثال‎ (CHL) COOH في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎R*‏ من هيدروجين ‎«CH, OH «CH; chydrogen‏ و- . 1101100 في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 182 من هيدروجين ‎¢«-CH; ¢hydrogen‏ 11:011- 01-0 - و- ‎.CH(OH)CH,0H 5‏ في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 182 من هيدروجين ‎chydrogen‏ ب011- 01:011- و011:0011-.
في أحد التجسيدات»؛ تكون 182 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ب:© ألكيل ‎Craalkyl‏ (على سبيل المثال ‎-CH3‏ أو ‎(-CH:CH3‏ ‏في أحد التجسيدات»؛ يتم اختيار 182 من هيدروجين ‎-CH; chydrogen‏ و:آ011:01-. في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 18 من هيدروجين ‎hydrogen‏ وميثيل ‎.methyl‏
في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎R?‏ من هيدروجين ‎hydrogen‏ و00:11-.(8:280)- (على سبيل المثال ‎«-CH,COOH «-COOH‏ ‎(-(C(CH3),-CO2H 5 -(CH(CH3))-COzH «-CH,CH,-CO2H‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎-(R*RY).COOH‏ (على سبيل المثال ‎-CHCOOH‏ - ‎le) -)011)011:((-0011 «CH,CH-COH‏ سبيل المثال سح أو ‎(-(C(CH3),-CO-H‏
0 في أحد التجسيدات؛ تكون 182 عبارة عن هيدروجين ‎Cry chydrogen‏ ألكيل ‎Craalkyl‏ (على سبيل المتال ‎(-CH;‏ أو 01:(,00017)- ‎le)‏ سبيل المثال ‎«-CH;COOH‏ 0011-:011:011- أو - 0 -((ت01)0). في أحد التجسيدات»؛ تكون 182 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ بر ألكيل ‎Craalkyl‏ (على سبيل المثال ‎(-CH3‏ أو ‎-(CH2) COOH‏ (على سبيل المثال ‎(-CHCOOH‏
5 في أحد التجسيدات؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن 00011-(08:80)- (على سبيل المثال 0011-:011-). في تجسيد آخرء يتم اختيار ‎R?‏ من 0011-((:011)011)- و1د0©-(:01)©)-) (على سبيل المثال وال اس أو ‎(C(CH3)-COH‏ ‏في تجسيد ‎AT‏ تكون 187 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ ‎Ble‏ عن مركب له الصيغة ‎(le)‏ أو صنو أو مادة منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه:
0 07 (RY, ‏جحي“‎ ‎XN ‏ول‎ ‎(Ie) — 20
_— 1 4 _— ‎Lovie‏ تكون 182 عبارة عن أي ذرة بخلاف الهيدروجين ‎chydrogen‏ يمكن أن يتواجد المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ صورة اثنين على الأقل من مزدوجات التجاسم: ‎R3‏ ‏مقع سلا 7 ,) 1 ‎F‏ ‏ل "9 ‎R2‏ & ‎N‏ فج ‎RY‏ ‏الا ‏م \ ‎OH‏ ‏— مزدوج التجاسم ‎1A‏ ‏3ج ‎Aw),‏ 7 ,) 1 ‎F \‏ — 8 0 ‎R2‏ & ‎R’ N $‏ ‎RS.‏ ‎NR:‏ ‎١ Re‏ ‎OH‏ ‏— مزدوج التجاسم ‎1B‏ ‎ins 5‏ للشكء تغطى الصيغة العامة ‎(I)‏ وجميع الصيغ الفرحعية كل من مزدوجات التجاسم المفردة وخلائط من مزدوجات التجاسم التي تكون ذات صلة في صورة مصاوغات صنوية عند المجموعة - ‎CHR‏ في أحد التجسيدات يكون المركب الذي له الصيغة 1 عبارة عن مزدوج التجاسم 18 أو صنو أو مادة منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه. في أحد التجسيدات يكون المركب الذي له الصيغة 1 عبارة عن مزدوج التجاسم ‎1B‏ أو صنو أو مادة منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه. 0 في أحد التجسيدات» يكون المركب عبارة عن مزدوج التجاسم ‎TA‏ وبتم اختيار 182 من: 1. بر ألكيل» مد ‎«Cralkenyl isl‏ هيدروكسي بر ألكيل ‎¢hydroxyCiaalkyl‏ - ‎le) 8802-23‏ سبيل المثال ‎ -011:011:-00:11 -01:00011 «-COOH‏ - ‎-(CH2)u-CO2C14 «(-(C(CH3)-CO2H 3 (CH(CH3))-COH‏ ألكيل و-و(د0)- ‎<CONR*RY‏ أو ‎Cia .2 15‏ ألكيل 02.664 ألكتيل ‎«Caealkenyl‏ وهيدروكسي ‎Cia‏ ألكيل ‎-hydroxyCi.salkyl‏ ‏في أحد التجسيدات» يكون المركب عبارة عن مزدوج التجاسم 18 وبتم اختيار 182 من:
1. بر ألكيل» مد ‎«Cralkenyl isl‏ هيدروكسي بر ألكيل ‎¢hydroxyCiaalkyl‏ - ‎1١.00‏ )» 00 -,(:0117)- ألكيل» و0011 (01)-؟ أو 3. ب ألكيل ‎«Crag alkyl‏ مده ألكنيل ‎«Cagalkenyl‏ وهيدروكسي من ألكيل ‎hydroxyCi.‏ ‎.salkyl‏ ‏5 2 في تجسيد ‎AT‏ يتم اختيار ‎R?‏ من هيدروجين ‎-(R*RY)-CO2H 5 hydrogen‏ (على سبيل المثتال ‎«-CH,COOH «COOH‏ ‎«(-(C(CH3)2-CO2H 5 -(CH(CH3))-CO:H »-011: 011-01‏ في تجسيد ‎AT‏ يتم اختيار 182 من هيدروجين ‎-(CH2)u-CO2H 5 hydrogen‏ (على سبيل المثال - 012-201 ). 0 في أحد التجسيدات؛ يكون المركب ‎Ble‏ عن مزدوج التجاسم 18 ويتم اختيار 182 من: ‎¢-CH(OH)CH,OH 5 -CH=CH, «-CH,OH ¢-CH3 1‏ أو ‎Cry .2‏ ألكيل ‎Crgalkyl‏ (على سبيل المثال ‎-CH3‏ أو ‎{(-CH2CH3‏ أو ‎.-CH,CH; 5 -CH3 .3‏ في أحد التجسيدات؛ يكون المركب عبارة عن مزدوج التجاسم ‎1B‏ ويتم اختيار 182 من:
1 م ألكيل ‎«Cra alkyl‏ من ألكنيل ‎«Caealkenyl‏ هيدروكسي من ألكيل ‎hydroxyC1.‏ ‏الوالقه» 0011 -(8:800)- (على سبيل المثال ‎<-CH2CH;-CO2H ¢-CH2COOH ¢-COOH‏ ‎ -(CH(CH3))-CO:H‏ مشسمع«ت)) مصعءمف.رشس)- لكي ‎(CHpu-5‏ ‎<CONR*RY‏ أو
2. بر ألكيل ‎«Craalkyl‏ م ألكنيل ‎«Cagalkenyl‏ وهيدروكسي من ألكيل ‎hydroxyCi.‏ ‎.salkyl 20‏
في أحد التجسيدات؛ يكون المركب عبارة عن مزدوج التجاسم ‎1B‏ ويتم اختيار 182 من: 1 م ألكيل ‎«Cra alkyl‏ من ألكنيل ‎«Caealkenyl‏ هيدروكسي من ألكيل ‎hydroxyC1.‏ ‎¢salkyl‏ ل001-.(011)-» 0:04 -,(:011)- ألكيل» و0011 (1)-؟ أو
2 بر ألكيل ‎Cos «Cra alkyl‏ ألكنيل ‎«Caealkenyl‏ و هيدروكسي من ألكيل ‎hydroxyCi.‏
.salkyl 25
في تجسيد ‎AT‏ يتم اختيار 182 من هيدروجين ‎hydrogen‏ و00:11-.(:011)- (على سبيل المثال - ‎(CH2-CO:H‏ ‏في أحد التجسيدات؛ يكون المركب عبارة عن مزدوج التجاسم 13 ويتم اختيار 182 من: ‎-CH=CH, «-CH,OH «CH; 1‏ و011)011(011:011-؟ أو 2. بر ألكيل اتولله م (على سبيل المثال ‎-CH3‏ أو ‎¢(-CHCH;3‏ أو ‎.-CH,CH3 5 -CH3 3‏ في تجسيد آخر يتم اختيار 182 من هيدروجين ‎((RRY)e-CO2H 5 hydrogen‏ (على سبيل المثال - ‎«-CH;COOH «COOH‏ تله -مسسعت- ‎¢(-(C(CH3)2-CO2H 5 -(CH(CH3))-COzH‏ في أحد التجسيدات يتم اختيار ‎R?‏ من ‎Cry‏ ألكيل ‎«Craalkyl‏ هيدروكسي بر ألكيل ‎hydroxyCi.‏ ‎waalkyl 0‏ 1ل00-.(01)» ب0:0-,(10)- الكيل» 5 ‎-(CH2)w-CONR'RY‏ (بشكل محدد ‎-CHz-‏ ‏1 ) ويكون المركب عبارة عن مزدوج التجاسم ‎JA‏ ‏في أحد التجسيدات يتم اختيار 12 من ‎Cry‏ ألكيل ‎«Craalkyl‏ هيدروكسي بر ألكيل ‎hydroxyCi.‏ ‏الوللق 0011-.(01)-» ‎-(CH2)u-CO2C14‏ ألكيل» 5 ‎-(CH2)u-CONRRY‏ (بشكل محدد ‎-CHz-‏ ‏1 ) وبكون المركب عبارة عن مزدوج التجاسم 18. 5 في أحد التجسيدات تكون 2 عبارة عن هيدروكسي ‎Cra‏ ألكيل ‎hydroxyCraalkyl‏ (على سبيل المثال 011:011-) ويكون المركب عبارة عن مزدوج التجاسم ‎JA‏ ‏في أحد التجسيدات تكون ‎R?‏ عبارة عن 00:11-ى(:011)- (على سبيل المثال 0011-:011-) ويكون المركب عبارة عن مزدوج التجاسم ‎JA‏ ‏في أحد التجسيدات تكون 182 والهيدروجين ‎hydrogen‏ على ذرة الكربون ‎carbon‏ اللتان ترتبطان بهاعبارة عن ‎H‏ (أي دوتيريوم ‎.(deuterium‏ ‎sy R?‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎-(A)-(CRRY)¢-X‏ ‏يتم اختيار ‎dad‏ ه من صفر و1؛ يتم اختيار ‎dad‏ ؛ من صفر ‎lg‏ ‏25 يتم اختيار قيمة ‎eq‏ صفرء 1 و2؛
حيث عندما تكون ‎Ble RP‏ عن ‎((A)-(CR'R)g-X‏ فإنها (1) تكون واحدة على الأقل من ‎tes‏ وو بقيمة بخلاف الصفر و(2) عندما تكون + قيمتها صفر فإن 8 تكون قيمتها 1 وتكون و بقيمة ‎COG‏ الصفر؛ تكون ‎Ble A‏ عن مجموعة ‎Cig‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات ‎ils‏ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎N‏ 0 5 وصور مؤكسدة منها؛ يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين وما أت ‎«-(CH2),-CO2H ¢-OR’‏ - - oS ‏.(5)0(:01-(مة‎ «Si - ‏يرمح‎ ¢-S(0)a-R¥ ‏ألكيل‎ (CH2)-CO2C14 ¢-C(=0)NR*RY 5 <-NR*CORY ¢-NHSO>R* <NR*R¥ 0 يتم اختيار 18 على حدة من هيدروجين ‎Crs chydrogen‏ ألكيل ‎«Crealkyl‏ هالو مر ألكيل ‎haloC1.‏ الوالدي هيدروكسي مر ألكيل ‎chydroxyCrealkyl‏ مره-ف(ت)- ‎(CH-0- «JS‏ - <hydroxyCi-salkoxy ‏ألكوكسي‎ Cis ‏هيدروكسي‎ «(hydroxyCicalkyl ‏ألكيل‎ Crag ‏(هيدروكسي‎ منصمعموت) لكي ‎(CH2-CO2H‏ م©- ألكيل ‎2o( BSH Crg)-N(H)e‏ من -روت)- 5 سايكلو ‎cycloalkyl JI‏ و0:4ح(:011)- سايكلى الكثيل ‎¢cycloalkeny‏ يتم اختيار ‎RY 9 RY‏ على ‎Bas‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ نيترو ‎«nitro‏ نيتريل
Cas «Casalkenyl ‏الكنيل‎ Cy chaloCisalkyl ‏مر ألكيل اوللقم» هالو مر ألكيل‎ enitrile الكينيل ‎«Caealkynyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي من ‎JI‏ وال ارط من chydroxyCi.calkoxy ‏الكوكسي‎ Crs ‏م ©0-0-(:11©)- ألكيل» هيدروكسي‎ <Crusalkoxy ‏ألكوكسي‎ ‎(CH= ‏لكيام‎ Crag) N(H)e ‏الكيلامن م- ألكيل‎ C1ug)-N(H)e «JS -COOC1s 0 tcycloalkeny ‏سايكلى الكنيل‎ Cag 5 Cycloalkyl ‏سايكلو ألكيل‎ Cag ‏ألكيل)م‎ C14) C(=0)N(H)e أو يمكن أن تشترك المجموعات ‎he RY RY‏ بالإضافة إلى ذرة الكربون ‎carbon‏ أو النيتروجين 01060 اللتان ترتبطان بهماء لتشكيل ‎Ca‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ أو مجموعة سايكليل غير متجانس مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية التي يمكن أن تكون مدمجة اختياريًا بمجموعة 5 سايكليل غير متجانس عطرية بها ما يتراوح من 3 إلى 5 ذرات حلقية أو يمكن أن ترتبط لتشكيل مجموعة 011-؛
يتم اختيار » 0؛ و» على حدة من القيم صفرء 251 يتم اختيار © من القيم 1 و2؛ و يتم اختيار » على حدة من القيم صفر و1. في أحد التجسيدات عندما تكون » قيمتها 1 ترتبط المجموعة ‎-(CRIR)g-X.‏ ويقية الجزيء بنفس ذرة الكربون ‎carbon‏ في المجموعة ‎A‏ في أحد التجسيدات عندما تكون ‎t‏ قيمتها 1 ترتبط المجموعة ‎-X(CR'RY)‏ وبقية الجزيء بذرات كربون ‎carbon‏ مختلفة في المجموعة 8/. في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎RP‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎¢-(A)-(CR*RY)-X‏ ‏يتم اختيار ‎dad‏ ه من صفر و1؛ يتم اختيار ‎dad‏ ؛ من صفر ‎lg‏ ‏0 .يتم اختيار قيمة و من صفر؛ 1 و2؛ حيث عندما تكون ‎Ble RY‏ عن ‎-(A)-(CRR)gX‏ فإنها (1) تكون واحدة على الأقل من ‎utes‏ ‏بقيمة بخلاف الصفر و(2) عندما تكون + قيمتها صفر فإن 8 تكون قيمتها 1 وتكون و بقيمة ‎COG‏ ‏الصفر؛ ‏تكون ‎Ble A‏ عن مجموعة ‎Cig‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها 5 ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات ‎ils‏ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎N‏ 0 5 وصور مؤكسدة منها؛ يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين وما أت ‎«-(CH2),-CO2H ¢-OR’‏ - ‎(CH2)-CO2C14‏ ألكيل ‎¢-S(0)a-R¥‏ يرمح - ‎«Si‏ .(5)0(:01-(مة ‎oS‏ - 0 تععين ‎¢-C(=0)NR*R? 3 <-NR*COR” ¢-NHSO,R*‏ يتم اختيار ث1 على حدة من هيدروجين ‎Cig hydrogen‏ ألكيل ‎¢Crsalkyl‏ ‏يتم اختيار ‎RY‏ و ‎RY‏ على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ وم ألكيل ‎¢Cralkyl‏ ‏يتم اختيار ل وم على حدة من القيم صفرء 1 و2؛ يتم اختيار » على حدة من القيم صفر و1. 5 في ‎af‏ التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو 6و(080)-(ه)-؛ يتم اختيار ‎dad‏ ه من صفر و1؛
يتم اختيار ‎dad‏ ؛ من صفر ‎lg‏ ‏يتم اختيار ‎dad‏ و من صفرء 1 و2؛ حيث عندما تكون ‎RY‏ عبارة عن 6-ي(08:80)-(ه)- فإنها (1) تكون واحدة على الأقل من 5؛ 1 وو بقيمة بخلاف الصفر و(2) عندما تكون + قيمتها صفر فإن 8 تكون قيمتها 1 وتكون و بقيمة ‎COG‏ ‏5 الصفر؛ تكون ‎Ble A‏ عن مجموعة ‎Cig‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات ‎cla‏ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎N‏ 0 5 وصور مؤكسدة منها؛ 0 يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«-(CH2,-CO2H ¢-OR’ «-CN halogen‏ - ميم -,(0ل0) ألكيل» ‎-C(=0)-C14‏ ألكيل» ‎¢-C(=0)NR*RY 5 «-NR*CORY ¢-NR*RY‏ يتم اختيار ث1 على حدة من هيدروجين ‎Cig hydrogen‏ ألكيل ‎¢Crsalkyl‏ ‏يتم اختيار ‎RY‏ و17 على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ وم ألكيل ‎¢Crsalkyl‏ ‏يتم اختيار » على حدة من القيم صفر و1. في ‎af‏ التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو 6و(080)-(ه)-؛ يتم اختيار ‎dad‏ ه من صفر و1؛ يتم اختيار ‎dad‏ ؛ من صفر ‎lg‏ ‏يتم اختيار ‎dad‏ و من صفرء 1 و2؛ حيث عندما تكون ‎RY‏ عبارة عن 6-ي(08:80)-(ه)- فإنها (1) تكون واحدة على الأقل من 5؛ 1 وو 0 بقيمة بخلاف الصفر و(2) عندما تكون + قيمتها صفر فإن و تكون قيمتها 1 وتكون ‎q‏ بقيمة بخلاف الصفر؛ تكون ‎Ble A‏ عن مجموعة ‎Cig‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات ‎cla‏ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎N‏ 0 5 5 وصور مؤكسدة منها؛
يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين «070:0860» هالوجين ‎«-CN «halogen‏ تاوت ‎«NR*CORY‏ و- درم ؛ يتم اختيار ث1 على حدة من هيدروجين ‎Cig hydrogen‏ ألكيل ‎¢Crsalkyl‏ ‏يتم اختيار *1 و ‎RY‏ على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ ور ألكيل ‎¢Crsalkyl‏ ‏5 يتم اختيار » على حدة من القيم صفر و1. في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎RP‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎¢-(A)-(CR*RY)-X‏ ‏يتم اختيار ‎dad‏ ه من صفر و1؛ يتم اختيار ‎dad‏ ؛ من صفر ‎lg‏ ‏يتم اختيار ‎dad‏ و من صفر؛ 1 و2؛
0 حيث عندما تكون ث8 عبارة عن 76-,(0880)-(ه)- فإنها (1) تكون واحدة على الأقل من 5 1 وو بقيمة بخلاف الصفر و(2) عندما تكون + قيمتها صفر فإن 8 تكون قيمتها 1 وتكون و بقيمة ‎COG‏ ‏الصفر؛ ‏تكون ‎Ble A‏ عن مجموعة ‎Cig‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها ل
أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ 5 وصور مؤكسدة منها؛ يتم اختيار 16 من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎Ae) halogen‏ سبيل المثال فلورو ‎«(fluoro‏ - ‎¢-NR*COR? OR’‏ 5 سروس .-؛ يتم اختيار ث1 على حدة من هيدروجين ‎Cig hydrogen‏ ألكيل ‎¢Crsalkyl‏
يتم اختيار *1 و ‎RY‏ على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ ور ألكيل ‎¢Crsalkyl‏ ‏يتم اختيار » على حدة من القيم صفر و1. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎Sle RY‏ عن هيدروجين ‎hydrogen‏ وتكون ‎s‏ قيمتها 1 أي يكون الشطر ‎-(CH2)R’‏ عبارة عن ب011-. في أحد التجسيدات»؛ تكون 183 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ و5158 0 أي يكون الشطر 73:(و0117)-
5 عبارة عن 11-.
في أحد التجسيدات؛ تكون + قيمتها 1 وتكون ‎Ble A‏ عن مجموعة ‎Cap‏ سايكلو ‎Cycloalkyl JI‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ ‎Cus‏ تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر ‎(Ae)‏ سبيل المثال 1 أو 2) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من 17 0؛ 5 وصور مؤكسدة منها.
في أحد التجسيدات؛ تكون ‎t‏ قيمتها 1 وتكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎Cr‏ سايكلو ‎.Cycloalkyl Jill‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎Css‏ سايكلو ألكيل 1والة07010-:0. على سبيل ‎JU‏ يتم اختيار ‎A‏ من مجموعة سايكلو ‎ccyclopropyl dingy‏ مجموعة سايكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ ‏ومجموعة سايكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة سايكلو ‎cyclopropyl dus»‏ في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة سايكلو بيوتيل ‎cyclobutyl.‏
0 بشكل محدد؛ تكون ‎t‏ قيمتها 1 وتكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو بروييل ‎cyclopropyl.‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ‎t‏ قيمتها 1 وتكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2؛ أو 3) من الذارت غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎NN‏ 0؛ 8 وصور مؤكسدة منها.
5 في أحد التجسيدات؛ تكون ؛ قيمتها 1 وتكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 5 ذرات؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2؛ أو 3) من الذارت غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ 8 وصور مؤكسدة منها. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎t‏ قيمتها 1 وتكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة غير مشبعة
0 بها ما يتراوح من 3 إلى 5 ذرات؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2؛ أو 3) من الذارت غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎NN‏ 0؛ 8 وصور مؤكسدة منهاء بشكل محدد 0. في ‎aa‏ التجسيدات؛ تكون ‎t‏ قيمتها 1 وتكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 5 ذرات؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر
5 (على سبيل المثال 1؛ 2 أو 3) من الذارت غير المتجانسة التي يتم اختيارها من 17 0؛ 8 وصور مؤكسدة منهاء بشكل محدد 0.
في أحد التجسيدات؛ تكون ‎t‏ قيمتها 1 وتكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها
من مورفوليئيل اتوإصناهطم0 بيبيربدينيل ‎Je) piperidinyl‏ سبيل ‎JE‏ بيبريدين-1-يل ‎epiperidin-1-yl‏ بيبريدين-2-يل ‎epiperidin-2-yl‏ بيبريدين- 3-يل ‎piperidin-3-yl‏ وبيبربدين-4-يل ‎o(piperidin-4-yl‏ بيبريدينونيل 0001ن10630م» بيروليدينيل ‎Ae) pyrrolidinyl‏ سبيل المثال
بيروليدين-1-يل ‎epyrrolidin-1-yl‏ بيروليدين-2-يل ‎pyrrolidin-2-yl‏ وبيروليدين- 3-يل ‎pyrrolidin-‏ ‎¢(3-yl‏ بيروليدونيل ‎«pyrrolidonyl‏ أزبتيدينيل ‎cazetidinyl‏ أكسيتاتيل ‎coxetanyl‏ بيرائيل ‎pyranyl‏ ‏(2177- بيران ‎pyran‏ أو 1 بيران ‎(pyran‏ داي هيدرو ثينيل ‎cdihydrothienyl‏ داي هيدرو ‎Joby‏ ‎(gla «dihydropyranyl‏ هيدرو فيورانيل ‎cdihydrofuranyl‏ داي هيدرو تيازوليل ‎«dihydrothiazolyl‏
تترا هيدرو فيورائيل ‎Je) tetrahydrofuranyl‏ سبيل المثال تترا هيدرو فيوران-3-يل
‎«(tetrahydrofuran-3-yl 0‏ تترا هيدرو ‎ctetrahydrothienyl Jif‏ دايوكسائيل ‎dioxanyl‏ أوكسانيل ‎oxanyl‏ (على سبيل المثال أوكسان-4-يل ‎¢(oxan-4-yl‏ إميدازولينيل ‎dmidazolinyl‏
‏إميد از وليديتونيل ‎dimidazolidinonyl‏ أكسازولينيل ‎coxazolinyl‏ تيازولينيل ‎cthiazolinyl‏ بيرازولين- 2يل 2-71صدناموعو«وم» بيراز وليدينيل ‎epyrazolidingl‏ ببرازينوتيل ‎epiperazinonyl‏ ببرازينيل الداعةهمنم» ومركبات 7<-ألكيل بيبيرازين ‎Jie Nealkyl piperazines‏ 77-ميثيل ببرازينيل ‎N-‏
‎.methyl piperazinyl 5‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎t‏ قيمتها 1 وتكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من مورفوليئيل اتوإصناهطم0 بيبيربدينيل ‎Je) piperidinyl‏ سبيل ‎JE‏ بيبريدين-1-يل ‎epiperidin-1-yl‏ بيبريدين-2-يل ‎epiperidin-2-yl‏ بيبريدين- 3-يل ‎piperidin-3-yl‏ وبيبربدين-4-يل ‎o(piperidin-4-yl‏ بيبريدينونيل 0001ن10630م» بيروليدينيل ‎Ae) pyrrolidinyl‏ سبيل المثال 0 ببيروليدين-1-يل ‎epyrrolidin-1-yl‏ بيروليدين-2-يل ‎pyrrolidin-2-yl‏ وبيروليدين- 3-يل ‎pyrrolidin-‏ ‎(3-yl‏ « بيروليدونيل ‎cpyrrolidonyl‏ أزبتيدينيل ‎azetidingl‏ أكسيتائيل ‎coxetanyl‏ بيرائيل ‎pyranyl‏ ‏(2171-بيران ‎pyran‏ أو 411-بيران ‎«(pyran‏ داي هيدرو بيرانيل ‎cdihydropyranyl‏ داي هيدرو فيورانيل ‎(sla cdihydrofuranyl‏ هيدرو تيازوليل ‎cdihydrothiazolyl‏ تترا هيدرو فيورائيل ‎tetrahydrofuranyl‏ ‎Ae)‏ سبيل المثال تترا هيدرو فيوران -3-يل ‎o(tetrahydrofuran-3-yl‏ دايوكسائيل ‎«dioxanyl‏
‏5 أوكسائيل ‎oxanyl‏ (على سبيل المثال أوكسان-4-يل ‎¢(oxan-4-yl‏ إميداز ولينيل ‎«imidazolinyl‏ ‎(igus a‏ 011020110100071 أكسازولينيل ‎coxazolinyl‏ بيرازولين-2-يل 2-71-متاوعة 1و0
بيرازوليديتيل ‎¢pyrazolidinyl‏ ببرازينونيل ‎epiperazinonyl‏ ببرازينيل ‎¢piperazinyl‏ ومركبات ‎—N‏ ‏ألكيل بيبيرازين ‎Jie N-alkyl piperazines‏ 77-ميثيل ببرازينيل ‎N-methyl piperazinyl‏ بشكل محدد؛ تكون ‎t‏ قيمتها | وتكون ‎Ble A‏ عن مجموعة حلقية غير متجانسة عبارة عن أكسيتائيل ‎oxetanyl‏ (على سبيل المثال أكسيتان-3-يل ‎.(oxetan-3-yl‏ ‏5 بشكل محدد؛ تكون ‎t‏ قيمتها 1 وتكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة عبارة عن ‎DE‏ ‏هيدرو فيورانيل ‎tetrahydrofuranyl‏ (على سبيل المثال تترا هيدرو فيوران-3-يل ‎tetrahydrofuran-‏ ‎-yl‏ 3( : في أحد التجسيدات؛ تكون ‎X‏ عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ تكون ‏ قيمتها صفر وتكون ‎q‏ قيمتها صفرء؛ وتكون 187 عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ 0 حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال ‎١1‏ 2 أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎«ON‏ 5 وصور مؤكسدة منها. بشكل محدد؛ تكون تعر عبارة عن تترا هيدرو فيورانيل ‎Je) tetrahydrofuranyl‏ سبيل المثال تترا هيدرو فيوران-3- يل ‎(tetrahydrofuran-3-yl‏ ‏في أحد التجسيدات؛ ‎05S‏ 5 قيمتها صفر وتكون ‎t‏ قيمتها 1 وتكون ‎A‏ مرتبطة مباشرة بذرة أكسجين مقيدة بالأيزو إندولينون ‎-isoindolinone‏ في أحد التجسيدات تكون 5 قيمتها 1 ‎aig‏ ريط مجموعة السايكلو ألكيل من خلال مجموعة ميثيلين (أي ‎(CHa‏ بذرة الأكسجين المقيدة بالأيزو إندولينون ‎.isoindolinone‏ ‏في أحد التجسيدات» تكون ‎A‏ عبارة عن تترا هيدرو فيورائيل ‎tetrahydrofuranyl‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن هيدروجين ‎‘hydrogen‏ ‏0 في ‎af‏ التجسيدات يتم اختيار ‎A‏ من سايكلو بروبيل ‎ceyclopropyl‏ أكسيتائيل ‎oxetanyl‏ وتترا هيدرو فيورانيل . الإصة:د0:05رط:0هافي أحد التجسيدات؛ تكون ‎q‏ قيمتها صفر. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎g‏ قيمتها ‎Jd‏ في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎q‏ قيمتها 2. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎A‏ عبارة عن أكسيتانيل ‎oxetanyl‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن فلور ‎fluorine‏ ‏عندما تكون ‎q‏ قيمتها ليست صفرء يتم اختيار “18 و ‎RY‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ ‏5 (على سبيل المثال فلور ‎«(fluorine‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ وميثيل ‎methyl‏ على سبيل المثال هيدروجين ‎hydrogen‏ وميثيل ‎cmethyl‏ بشكل محدد هيدروجين 170:0860.
في أحد التجسيدات؛ تكون ‎q‏ قيمتها 1 وتكون واحدة على الأقل من “18 و1807 ‎Ble‏ عن هيدروجين ‎hydrogen‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎q‏ قيمتها 2 وتكون اثنتين على الأقل من “18 و87 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ على سبيل المثال تكون ثلاثة من ‎RY‏ و ‎Ble RY‏ عن هيدروجين ‎‘hydrogen‏ ‏في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار -(68:80)- من ‎-CHa-‏ و--011:017-. في أحد التجسيدات؛ تُشكلان ‎ie RY RY‏ مجموعة سايكليل غير متجانس مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية. في أحد التجسيدات تكون ‎t‏ قيمتها صفر وتكون ‎(CRB)‏ عبارة عن -0117-. في أحد التجسيدات تكون ‎t‏ قيمتها صفر؛ تكون ‎s‏ قيمتها صفرء تكون ‎-(CRRY)g-‏ عبارة عن ‎-CHa-‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن هيدروكسي ‎‘hydroxy‏ 0 في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار غ# من ‎-CN‏ 011-» ب,©0-0- ‎=o «SN‏ هيدروكسي ‎Cra‏ ألكيل ‎<hydroxyCialkyl‏ ب-و(5)0- ‎«JS‏ بهرمح- ‎-NR*CORY «NR*RY «JS‏ و ‎.C(=0)NR*RY‏ ‏في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎X‏ من ‎-§(0)a-C14¢-O-CHLCH0H ¢-OH ¢-CN‏ ألكيل و- ‎C(=0)NR*R?‏ (على سبيل المثال ‎-C(=0)NH;‏ أو (:0701)011-)2-). في أحد التجسيدات يتم 5 اختيار ‎X‏ من ‎.-C(=0)NH(CH3) sl -C(=0)NH, «-OH «-CN‏ في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎¢-OR’ «-CN chalogen‏ و- ‎-C(FO)NR'RY‏ في تجسيد آخرء يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين 1810860 - ‎.-C(=0)NHa «-OCH; «-OH «CN‏ في تجسيد آخر؛ يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏فلور ‎<-OH ¢«-CN«fluorine‏ و :0(1111-)-. 0 في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎hydrogen‏ فلور ‎-OH «-CN«fluorine‏ و- م (0-)0. في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 13# من هيدروجين ‎-OH «CN chydrogen‏ و- ‎.C(=0)NH;‏ في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎X‏ من ‎-OH ¢-CN‏ و0(177-)0-. في أحد التجسيدات يتم اختيار ‎X‏ من 011- و:0-0(<17- على سبيل المثال 011-. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎X‏ عبارة عن ‎le) -CEONRRY‏ سبيل المثال ‎-C(EONH;‏ أو -
C(=0)NH(CH;). 5
— 2 5 — في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎Sle RY 5 RY‏ عن هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال فلور ‎«(fluorine‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ وميثيل 06071 في أحد التجسيدات»؛ تكون *18 ‎RY‏ ‏عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ وميثيل ‎methyl‏ في أحد التجسيدات؛ تشكلان ‎lia RY 5 RY‏ مجموعة سايكليل غير متجانس مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية.
في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎Ca‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ (أي تكون ع قيمتها 1 أو 3) وتكون ؛ قيمتها 1 وتكون ‏ قيمتها صفر أو 1؛ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ ‏عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Tf)‏ أو صنو أو ‎sale‏ منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه:
اسلا ‎١ {Xx‏ ‎(Ra " & =‏ ‎Xx R‏ ‎RE | N‏ ‎RY. =‏ ملعا م ‎١‏ ‎OH‏ ‎(If) —‏ في ‎aa‏ التجسيدات» تكون م عبارة عن مجموعة ‎lili Cag‏ ألكيل ‎Cycloalkyl‏ (أي تكون ع قيمتها ‎2١1 0‏ أو 3) وتكون ‎t‏ قيمتها 1 وتكون » قيمتها 1؛ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Tg)‏ أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول صيدليًا منه: مموعا) ( 9 زج 0 ‎(Ra =‏ ‎Xx Re‏ ‎RE | N‏ ‎RY yp‏ 1 ‎XC In‏ / ‎OH °‏ ‎(Ig) =‏ في ‎aa‏ التجسيدات» تكون م عبارة عن مجموعة ‎lili Cag‏ ألكيل ‎Cycloalkyl‏ (أي تكون ع قيمتها 1 أو 3) وتكون ‎t‏ قيمتها 1 وتكون ‎Wiad‏ صفرء ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ عبارة 5 عن مركب له الصيغة ‎(Ig)‏ أو صنو أو مادة منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه:
— 3 5 — ‎(CRxRy)g-X‏ ‏2 "م ‎g En‏ اي 5 و5 ‎Re‏ 2 ‎RS | N‏ ‎R7‏ ‎Er‏ 7 * م ‎٠,‏ ‎OH‏ ‏= )12( في أحد التجسيدات؛ يكون المركب الذي له الصيغة ‎Ble (I)‏ عن مركب له الصيغة (18) وتكون ع قيمتها 2. في ‎aa‏ التجسيدات» تكون م عبارة عن مجموعة ‎lili Cag‏ ألكيل ‎Cycloalkyl‏ (أي تكون ع قيمتها 2+1 أو 3) وتكون ؛ قيمتها 1 وتكون ‏ قيمتها 1؛ وتحمل مجموعة السايكلو ألكيل بديل ثنائي توأمي (أي يتم ربط المجموعة +<-(08:0)- ومجموعة ‎-CH-O-‏ أيزو إندولين ‎-CH,-O-isoindolinone‏ ‏واحدة بنفس الذرة الخاصة بمجموعة السايكلو ألكيل)؛ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Th)‏ أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول صيدليًا منه: مم( لعت) ‎R%% " $=‏ ‎NAYS‏ ‎RE | N‏ ‎RY‏ ‏ب 2 * م ‎١,‏ ‎OH‏ ‎(Th) =‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎Ble A‏ عن مجموعة سايكلو ‎cyclopropyl Jug x‏ (أي تكون ع قيمتها 1)؛ تكون ؛ قيمتها 1 وتكون ‎s‏ قيمتها 1. وبالتالي يتكون مجموعة السايكلو ألكيل عبارة عن مجموعة سايكلو بروييل ‎cyclopropyl‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Ii)‏ ‏أو صنو أو ‎Hae sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه:
— 4 5 — ‎(CR*RY)g-X‏ ‎Gyn " & ==‏ ‎Xx Re‏ ‎RS | N‏ ‎RY GZ‏ 1 ‎XE n‏ / \ ‎OH‏ ‎(ti) =‏ في ‎aa‏ التجسيدات» تكون م عبارة عن مجموعة ‎lili Cag‏ ألكيل ‎Cycloalkyl‏ (أي تكون ع قيمتها 1 أو 3)؛ تكون » قيمتها 1؛ تكون ‎lads‏ 1 وتكون ‎X‏ عبارة عن هيدروكسي ‎chydroxy‏ ويكون المركب الذي له الصيغة )1( عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Tj)‏ أو صنو أو مادة ‎date‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎(CR*RY);-OH (CR*RY)q-OH‏ ( ( ويا ‎NO‏ ‏0 ‏اي و يي“ مع ‎Re X XN Re‏ :0 د ‎RS | N RS | N‏ ‎RY RY‏ ‎(Rn‏ 7 م8“ 7 \ / ‎OH 0 OH‏
)5( في ‎aa‏ التجسيدات» تكون م عبارة عن مجموعة ‎lili Cag‏ ألكيل ‎Cycloalkyl‏ (أي تكون ع قيمتها 1 أو 3)؛ تكون ؛ قيمتها 1 تكون ‎s‏ قيمتها 1 وتكون ‎X‏ عبارة عن 0(1111-)0- ويكون المركب 0 الذي له الصيغة ‎le (I)‏ عن مركب له الصيغة ‎(Tk)‏ أو صنو أو مادة منحلّة أو ملح مقبول ‎Basa‏
منه:
— 5 5 — ‎(CR*RY);-C(=O)NH;‏ ‏{ ‎(RM " & =‏ ‎x Re‏ ‎R® | N‏ ‎RY >‏ 1 ‎J X® In‏ \ ‎OH‏ ‎(Ik) =‏ في ‎aa‏ التجسيدات» تكون م عبارة عن مجموعة ‎lili Cag‏ ألكيل ‎Cycloalkyl‏ (أي تكون ع قيمتها 1 أو 3)؛ تكون ‎t‏ قيمتها 1 تكون ‏ قيمتها 1 وتكون ‎X‏ عبارة عن 017- ويكون المركب الذي له الصيغة )1( عبارة عن مركب له الصيغة (©1) أو صنو أو ‎date sale‏ أو ملح مقبول ‎Baa‏ ‏5 منه: ‎(CR*RY);-CN‏ ‏9 ( مقع ‎NN‏ 9 ‎Ra &‏ ‎oN R2‏ ‎RE N‏ ‎R?‏ ‎AR),‏ ‎OH 0‏ ‎(1k)‏ ‏في تجسيد آخر؛ تكون م عبارة عن مجموعة ‎Cs‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ (أي تكون ع قيمتها 1 أو 3( تكون » قيمتها 1 تكون ‎Lia's‏ 1 وتكون “18 و1080 عبارة عن هيدروجين (بما في ذلك ‎(PH TH‏ ويكون المركب الذي له الصيغة )1( عبارة عن مركب له الصيغة ‎(IL)‏ أو صنو أو مادة ‎Hae 10‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه:
— 6 5 — ‎(CHg)g-X‏ ‏( ‏0 ‏اي ‎(RY,‏ ‎X x Fe‏ ‎RE | N‏ ‎FG 0‏ 8 ‎Rn‏ ‎JX‏ \ ‎OH‏ ‎(IL)‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ‎Sle A‏ عن سايكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ أو مجموعة سايكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ (أي تكون ع قيمتها 1 أو 2)؛ تكون ؛ قيمتها 1؛ تكون ‏ قيمتها 1 وتكون ‎Ble X‏ عن هيدروكسي ‎hydroxy‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(IL)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Im)‏ أو صنو أو ‎aie sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎CH,OH‏ ‏( ‎RY.
Rk & =‏ ‎XN Re‏ ‎RS | N‏ \ تح 7ج ‎Ry‏ ‎JX‏ \ ‎OH‏ ‎(Im) —‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ع قيمتها 1 ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(Im)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ) 1 أو صنو أو ‎aie sale‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎CH,OH‏ ‏0 ‎Go & =‏ ‎X x Re‏ ‎RE | N‏ ‎RY.
GF 0‏ ‎x‏ / 0 01 ‎(Im ’ ) —‏ :
— 7 5 — في أحد التجسيدات؛ تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة -:0 سايكلو ألكيل ‎Cyeloalkyl‏ (أي تكون ع قيمتها 1)؛ تكون ؛ قيمتها 1؛ تكون ‎s‏ قيمتها 1 وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎-C(=0NH;‏ ويكون المركب الذي له الصيغة 0 عبارة عن مركب له الصيغة ‎(In)‏ أو صنو أو ‎aie sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎C(=O)NH,‏ ‎q‏ ) 0 زج 0 اي م ‎Xx Re‏ ‎RS | N‏ ‎RY =‏ 1 ‎X © hn‏ / 0 ‎OH‏ ‎(In) —‏ حيث تكون ‎q‏ قيمتها صفر أو 1. في أحد تجسيدات المركب (10)؛ تكون ‎q‏ قيمتها صفر. في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة -:0 سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ (أي تكون ع قيمتها 1)؛ تكون ‎t‏ قيمتها 1؛ تكون ‏ قيمتها 1 وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎-CN‏ ويكون المركب الذي له الصيغة 0 عبارة عن مركب له الصيغة ) ‎(In’‏ أو صنو أو ‎aie sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎CN‏ ‎q‏ ) 0 & و ‎OO R2‏ ‎N‏ فج ‎R’‏ ‎RY,‏ ‎OH 0‏ ‎(In)‏ ‏10 حيث تكون ‎q‏ قيمتها صفر أو 1. في أحد تجسيدات المركب (10)؛ تكون ‎q‏ قيمتها صفر. في أحد تجسيدات الصيغة 0 وصيغ فرعية منها تكون ذرات الهيدروجين ‎hydrogen‏ الموجودة في المجموعة -(08:180)- من ‎RP‏ عبارة عن 211 (أي دوتيريوم ‎«deuterium‏ 1). في أحد التجسيدات؛ تكون ذرات الهيدروجين ‎hydrogen‏ الموجودة في المجموعة 0-:011- عبارة عن 211 (أي دوتيريوم
— 8 5 — ‎(D «deuterium‏ . في أحد التجسيدات ؛» تكون ذرات الهيدروجين ‎hydrogen‏ الموجودة في المجموعات ‎-CH-0 5 -(CR'R?)-‏ عبارة عن ‎2H‏ (أي دوتيريوم ‎(D «deuterium‏ في أحد التجسيدات تكون ‎q‏ قيمتها صفر أو 1 وتكون ‎RY‏ و17 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎-deuterium a sii ga‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو ‎cyclopropyl dug»‏ (أي تكون ع قيمتها 1)؛ تكون ‎t‏ قيمتها ]¢ تكون ‎lads‏ 1؛ تكون ‎X‏ عبارة عن هيدروكسي ‎hydroxy‏ وتكون ذرات الهيدروجين ‎hydrogen‏ الموجودة فى المجموعات -(08:780)- و0-:011- عبارة عن ‎2H‏ (أو 0)؛ ويكون المركب ‎yarog‏ جودة في و 5 و ود ‎BY 1 . 1 To “oy . 5 1 “ou -‏ . ال م صيد 2 الذي له الصيغة ) ( عبارة عن مركب له الصيغة ) ( أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول ‎a A‏ منه: ‎A CD,0H 0
Rs So
X XN Re
RS | N
RY PZ
\_ (Rn ١ JX
OH
(Io) — 10 (107) ‏عن مركب له الصيغة )10°( أو‎ Ble (I) ‏في أحد التجسيدات يكون المركب الذي له الصيغة‎ ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه:‎ Hae sala ‏أو صنو أو‎
A CH,OH 0
GY So x Re
RS | N
RY
7 ‏اال‎ ‎١, ‏م‎ * . OH ‏أو‎ (10) =
— 9 5 — ‎CD,OH‏ ‏0 ‏حا آي و5 ‎NS Re‏ ‎RE | N‏ 7 لان = " ‎x‏ / ‎OH 0‏ — (167) في أحد التجسيدات؛ تكون 183 ‎Ble‏ عن ‎s 05S (CRR)gX‏ قيمتها ‎cl‏ تكون + قيمتها صفر وتكون ‎q‏ قيمتها 1 أو 2 ويكون المركب الذي له الصيغة )1( ‎Ble‏ عن مركب له الصيغة ‎(Ip)‏ ‏ ‎(CRY),‏ ‏0 ‏ااي مث ‎Re‏ د ‎RE | N‏ ل ل 1 ‎J © hn‏ ‎OH 0‏ ‎(Ip) =‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎Ble RY RY‏ عن ‎H‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(Ip)‏ عبارة عن مركب له الصيغة (7م1) أو صنو أو مادة ‎date‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: إٍْ ‎(CHa)g‏ ‎i;‏ | زج ‎N‏ ‏0 ‎(Ra § =‏ ‎Xx Re‏ ‎RE | N‏ ‎RY‏ ‏م 7ل 7 * م ‎١,‏ ‎OH‏ ‎(Ip’) =‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎Cr‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ حيث تكون + قيمتها 1؛ وتكون ‎s‏ ‏0 قيمتها 1؛ يتم اختيار 7 على حدة من -:011» ©؛ أو ,50؛ تكون ‎i‏ قيمتها صفر أو 1؛ تكون ع
— 0 6 — قيمتها 1« 2 3 أو 4 وتكون ‎+i‏ ع قيمتها 1 5132 4 ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Iq)‏ أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎(CR'RY)-X‏ ‏ ‏( ‎—(R%)m‏ 8 9 + 9 4 2< & ول ‎N‏ فج ‎RY‏ ‏والقار ‏* م ‎١,‏ ‎OH‏ ‎(I) —‏ في أحد التجسيدات يكون المركب الذي له الصيغة )1( ‎Ble‏ عن مركب له الصيغة )17( أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎Yi‏ ‎(CR*RY)g-X‏ ( ‎١ 8 — (Rm‏ 9 4 إ ل ‎R® N‏ ‎RY‏ ‎No (RYy‏ ‎١ 7‏ ‎OH‏ ‎(Io) —‏ في أحد التجسيدات يكون المركب الذي له الصيغة ‎(Clq)‏ وتكون ‎q‏ قيمتها 1 وتكون ‎Xs RR‏ عبارة عن هيدروجين ‎‘hydrogen‏ ‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (10)؛ تكون ‎q‏ قيمتها 1؛ تكون ‎Ble RY RY‏ عن 0 هيدروجين ‎hydrogen‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن هيدروكسي ‎‘hydroxy‏ ‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (10)؛ تكون ‎q‏ قيمتها 1؛ تكون ‎Ble RY RY‏ عن هيدروجين ‎chydrogen‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن فلور ‎fluorine‏ ‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة ‎¢(Iq7)‏ تكون ‎q‏ قيمتها صفر. فى أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة ‎(Iq)‏ تكون ‎q‏ قيمتها صفر وتكون ‎X‏ عبارة عن فلور ‎fluorine‏
— 1 6 — في أحد التجسيدات تكون ‎q‏ قيمتها صفر وتكون ‎X‏ عبارة عن فلور ‎fluorine‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ) ‎Iq’‏ عبارة عن مركب له الصيغة 7 ‎(Iq‏ أو صنو أو ‎aie sale‏ أو ملح مقبول صيدليًا ‎dia‏ ‎Yi‏ ‎F‏ ( ‎Rm‏ — ,) ’ + 8 4 م 8 و0 ‎N‏ فج ‎R7‏ ‎NR‏ ‏* م ‎١‏ ‎OH‏ ‎(Ig) =‏ في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة ‎(Ig)‏ أو المركب الذي له الصيغة ‎¢(Iq7)‏ تكون ‎g‏ قيمتها ‎cl]‏ تكون ‎i‏ قيمتها 1 وتكون ‎Y‏ عبارة عن 0. في أحد التجسيدات تكون ع قيمتها 1؛ تكون ‎had i‏ 1؛ تكون 7 عبارة عن 0 تكون ‎q‏ قيمتها صفر وتكون ‎X‏ عبارة عن 7 ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(Iq)‏ عن مركب له الصيغة ‎(Ig)‏ ‏أو صنو أو ‎Hae sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: 0 ‎F‏ ‎s —(R%m‏ ) ا 9 4 ‎Ra & i”‏ ‎RE N‏ ‎R7‏ ‎Ne (Rn‏ * م ‎١‏ ‎OH‏ ‎(Iq) — 10‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎i‏ قيمتها 1 وتكون 7 عبارة عن 0 أو 50؛ بشكل محدد 0. في أحد التجسيدات؛ المركب الذي له الصيغة ‎is (Ig)‏ مركب له الصيغة ‎(Ig)‏ أو صنو أو مادة ‎Asie‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه:
— 2 6 — 0 > وت حسم 8 0 ا 9 4 ل ‎R® N‏ ‎R’‏ ‎\WICOR‏ ‎١ bE‏ ‎OH‏ ‎(Ig 2999 ) —_—‏ } في أحد التجسيدات؛ تكون ‎s‏ قيمتها صفرء تكون ‎t‏ قيمتها 1 تكون ‎A‏ عبارة عن تترا هيدرو فيورانيل ‎ctetrahydrofuranyl‏ تكون ‎liad q‏ صفر وتكون ‎X‏ عبارة عن هيدروجين ‎‘hydrogen‏ أحد التجسيدات»؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن تترا هيدرو فيورائيل ‎tetrahydrofuranyl‏ وتكون 8 قيمتها صفر. فى أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎«(CHRP‏ من الجدول التالي (يتم تمثيل نقطة ارتباط الأكسجين بواسطة رابطة متقطعة أو يتم تعليم طرف الرابطة ب ‎P(r‏ ‎١ 7 ١ 7 ’ ’‏ ْ ‎on Lo 00‏ = \ ~~ 0 . ‘
— 3 6 — في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎(CHR)R?‏ من الجدول التالي (يتم تمثيل نقطة ارتباط الأكسجين بواسطة رابطة متقطعة أو يتم تعليم طرف الرابطة ب ‎P(r‏ ‏0 ‎oN‏ ب ‎on‏ تمر ل“ اب
‏في أحد التجسيدات تكون ‎Sle A‏ عن سايكلو بروييل ‎ccyclopropyl‏ تكون ‎t‏ قيمتها 1؛ تكون ‎s‏ ‏5 قيمتها 1؛ تكون “18 و 187 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن 011-. في أحد التجسيدات تكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو بروييل 71م01000©»؛ تكون ‎t‏ قيمتها 1؛ تكون ‎s‏ ‏قيمتها 1؛ تكون ‎RY‏ و1807 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن 017-. في أحد التجسيدات تكون 187 ‎Ble‏ عن هيدروجين ‎hydrogen‏ وتكون ‎s‏ قيمتها 1. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎Ble X‏ عن هيدروجين ‎hydrogen‏ وتكون ‎ct ¢s‏ وو قيمتها صفر. ‎asR* 10‏ تكون 2 قيمتها صفر ¢ 1 ¢ 2 أو 3 . بعبارة أخرى 6 يمكن أن تحتوي مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ الخاصة بالأيزو إندولين-<1-ون ‎isoindolin-1-one‏ على صفرء 1 2 أو 3 من البدائل ‎RY‏
— 4 6 — في أحد التجسيدات تكون ‎A‏ قيمتها صفر أو 1. في تجسيد آخر تكون ‎A‏ قيمتها صفر. في تجسيد ‎AT‏ تكون م قيمتها 1. عندما تكون ‎A‏ قيمتها 2 أو 3 (أي تكون مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ الخاصة بالأيزو إندولين-1-ون ‎isoindolin-1-one‏ تحمل بديل من أكثر من 184 واحدة) يمكن أن تكون البدائل ‎RY‏ متماثلة أو مختلفة (أي يتم اختيارها من تعريفات ‎(RY‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ‎A‏ قيمتها 1 ويكون البديل ‎RY‏ موجود عند الموضع 4 من الأيزو إندولين- 1-ون ‎cisoindolin-1-one‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Ir)‏ ‏أو صنو أو ‎Hae sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎R3‏ ‏0 ,) 1 \ مج بل 9 ‎R2‏ & ‎N‏ فج ‎RY‏ ‎(RY)‏ ‏2 ‎NX‏ ‎(Ir) —‏ يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيتريل ‎nitrile‏ مر ألكيل ‎«Cigalkyl‏ هالو من ألكيل ‎<haloCi.salkyl‏ ألكوكسي ‎Ciasalkoxy‏ وهالو يمرن ألكوكسي ‎-haloCi.4alkoxy‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎Ble RY‏ عن فلورو ‎fluoro‏ أو كلورو 0010:0. في تجسيد ‎HAT‏ ¢ تكون 184 عبارة عن فلورو ‎fluoro‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ‎A‏ قيمتها 1؛ يكون البديل ‎RY‏ موجود عند الموضع 4 من الأيزو إندولين- 5 1-ون 6«ه-1-دناه80100 وتكون ‎RY‏ عبارة عن 7 ويكون المركب الذي له الصيغة ‎Ble (I)‏ عن مركب له الصيغة ‎(Is)‏ أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول صيدليًا منه: 3ج 07 1 1 \ جح جل 0 ‎R2‏ & ‎RS N‏ ‎RY”.‏ ‎(Rn‏ -_\ ‎JX‏ \ ‎OH‏ ‎(Is) —‏
في أحد التجسيدات؛ تكون ‎A‏ قيمتها صفرء ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(It)‏ أو صنو أو ‎sale‏ منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎Im‏ 0 ‎Of =‏ ‎R?‏ & ‎J XE"‏ \ [ ‎(It) —‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎Ble RY‏ عن ‎Cla‏ ألكيل ‎Je) Craalkyl‏ سبيل المثال ‎¢(-CHs‏ أو 5 هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال 7 أو ‎(CI‏ وتكون ‎A‏ قيمتها 1. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎A‏ قيمتها صفر وتكون ‎RY‏ غائبة (أي هيدروجين ‎.(hydrogen‏ في أحد التجسيدات تكون ‎A‏ قيمتها صفر أو 1 وتكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال فلور ‎-(fluorine‏ تعزو 0 تكون « قيمتها 1 أو 2. بعبارة أخرى؛ يمكن أن تحتوي مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ على 1 أو 2 من
RS ‏البدائل‎ في أحد التجسيدات؛ تكون 0« قيمتها 1 وتحتوي مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ على بديل واحد. يمكن ربط ‎RY‏ عند الموضع أورثو (أو -0)؛ ميتا (أو ‎(m=‏ أو بارا ‎(pl)‏ من مجموعة الفينيل 1؛ حيث يتم تحديد الموضع بالنسبة لنقطة ارتباط ‎de sane‏ الفينيل ‎phenyl‏ بالموضع 3 من 5 حلقة الأيزو إندولين-1-ون ‎.isoindolin-1-one‏ عندما تكون « قيمتها 2 (أي مجموعة تحمل بديل من ‎AST‏ من 8 واحدة) يمكن أن تكون البدائل ع متماثلة أو مختلفة (أي يتم اختيارها من تعريفات ‎(RS‏ في أحد التجسيدات؛ تكون « قيمتها 1 ويكون البديل ‎RY‏ عند الموضع م من مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ ويكون المركب الذي له الصيغة )1( عبارة عن مركب له الصيغة ‎(In)‏ أو صنو أو مادة 0 منحلة أو ملح مقبول صيدليًا منه:
— 6 6 —
RS
R3
WY
6 ‏و‎ &
NY
RS | N
RY =>
NR)
OH
0 — يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هالوجين ©6ع18108؛ نيتريل ‎nitrile‏ مر ألكيل ‎«Cigalkyl‏ هالو من ألكيل ‎<haloCi.salkyl‏ ألكوكسي ‎Ciasalkoxy‏ وهالو يمرن ألكوكسي ‎-haloCi.4alkoxy‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎JSC halogen‏ اترجللة ب:©؛ هالو ‎Cra‏ ألكيل ‎Cia alkyl 5‏ أو ‎Cia‏ ألكوكسي ‎.Cr4alkoxy‏ في تجسيد ‎DAT‏ تكون تع عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ ‏(على سبيل المثال كلورو ‎.(chloro‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون 18 ‎Ble‏ عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال 01 أو ‎Crs «(F‏ ‏ألكيل ‎Cia alkyl‏ (على سبيل المثال ‎(-CH>CH;‏ نيتريل 10101116 هالو ‎Cia‏ ألكيل ‎Cia alkyl‏ (على ‏سبيل المثال ‎-CF3‏ أو ‎(-CF.CH;‏ » أو هالو ‎Cia‏ ألكوكسي ‎Ae) haloCi.galkoxy‏ سبيل المثال - ‎(OCF; 0‏ وتكون « قيمتها 1 أو 2 ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ‎m‏ قيمتها 1 ويتم اختيار ‎RY‏ من هالوجين ‎chalogen‏ نيتريل ‎Ci. «nitrile‏ ‏ب ألكيل ‎«Craalkyl‏ هالو بر ألكيل ‎chaloCraalkyl‏ الكوكسي ‎Craalkoxy‏ وهالو ‎Cra‏ ألكوكسي ‎-haloCj.salkoxy. ‏في أحد التجسيدات» ‎m‏ = 1 وتكون ‎R®‏ عبارة عن ‎Cl‏ (على سبيل المثال ‎«(p-Cl‏ 1 (على سبيل المثال ‎-CN ¢(p-F‏ (على سبيل المثال 07-م)؛ :01- (على سبيل المثال :01-م)؛ ‎-OCFs‏ (على ‏سبيل المثال ‎«(p-OCF;‏ 00 (على سبيل المثال ج70 -م) أو 01:05 - (على سبيل المثال ‎mF ‏أو‎ pF ‏عبارة عن‎ R® ‏وتكون‎ 2 =m ‏أو‎ «(p-CH2CH3 ‏في أحد التجسيدات» ‎=m‏ 1 وتكون ‎RY‏ عبارة عن ا©- (على سبيل المثال 0-01). ‏ع ‎R75‏ ‏0 يتم اختيار 18 ‎R79‏ على حدة من هيدروجين ‎Crs chydrogen‏ ألكيل ‎«Crsalkyl‏ هالو ‎Crs‏ ألكيل ‏أجلم ملقط مد أالكنيل الإمعطلقم مد ‎Jill‏ الإصوالةم:» هيدروكسي ‎chydroxy‏
هيدروكسي ‎Cris‏ ألكيل ‎¢hydroxyCrealkyl‏ 0000- ألكيل» م©-0-(تح)- الكيل» ‎(CH)‏ ‏-0(هيدروكسي ‎¢(hydroxyCusalkyl Jl Crs‏ م©- الكيل ‎-(CR®RY)p-CONR*RY ¢-NR*RY‏ - ‎-(CR'RY),-0-CH,-CONRMRY «(CR*RY),-NR*CORY‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -0-:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة ‎-CH,-NH-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات ‎cdl‏ مجموعة -:011- 6.77 ألكيل)- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة ‎-C(=0)NH-‏ ‏حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ ىر سايكلو ألكيل ‎«Cycloalkyl‏ - مبن-رت01 سايكلى ألكيل ‎<cycloalkyl‏ مو©0137-0-0- سايكلو ألكيل ‎ccycloalkyl‏ و4 سايكلو ألكنيل
‎coycloalkeny 0‏ حيث يمكن أن يكون السايكلو ألكيل؛ السايكلو ألكتيل ‎cycloalkeny‏ أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 87 وحيث في كل ‎dlls‏ تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2 أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من 17 0؛ 5 وصور مؤكسدة منها؛ يمكن أن تشترك المجموعات 189 و87 ‎be‏ بالإضافة إلى ذرة الكريون ‎carbon‏ اللتان ترتبطان بهاء
‏15 لتشكيل ‎Ca‏ سايكلو ألكيل ‎Cyoloalkyl‏ أو مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ ‎Cus‏ تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ 5 وصور مؤكسدة منهاء وحيث يمكن أن تكون ‎Cap‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ ومجموعات السايكليل غير المتجانس المذكورة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 82؛
‏20 يتم اختيار ‎RY‏ و87 على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎«nitro‏ نيتريل ‎enitrile‏ مر ألكيل اوللقم» هالو مر ألكيل ‎Cy chaloCisalkyl‏ الكنيل ‎Cas «Casalkenyl‏ الكينيل ‎«Caealkynyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي من ‎JI‏ وال ارط من ألكوكسي ‎<Crusalkoxy‏ م ©0-0-(:11©)- ألكيل» هيدروكسي ‎Crs‏ الكوكسي ‎chydroxyCi.calkoxy‏ ‏م000- لكي ‎Cru)-N(H)e‏ الكيلاءت ‎Cra) NH) ISH Cris‏ الكيداءت ‎(CH=‏
‎tcycloalkeny Juli ‏سايكلى‎ Cs.55 Cycloalkyl ‏سايكلو ألكيل‎ Cag ‏ألكيل)م‎ C1a)C(=ON(H)e 5
أو يمكن أن تشترك المجموعات ‎he RY RY‏ بالإضافة إلى ذرة الكربون ‎carbon‏ أو النيتروجين 01060 اللتان ترتبطان بهماء لتشكيل ‎Ca‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ أو مجموعة سايكليل غير متجانس مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية التي يمكن أن تكون مدمجة اختياريًا بمجموعة سايكليل غير متجانس عطرية بها ما يتراوح من 3 إلى 5 ذرات حلقية؛ أو عمدما تكون موجودة على ذرة كربون ‎carbon‏ يمكن أن تشترك المجموعات ‎RY‏ و80 ‎bie‏ لتشكيل ‎(—CH} de sane‏ يتم اختيار 18 على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيترىو ‎nitro‏ نيتريل ‎enitrile‏ م ألكيل ‎«Crsalkyl‏ ‏هالو مر ألكيل أوالهة0م1ف» ‎Cp‏ ألكنيل ‎¢«Casalkenyl‏ م ألكينيل ‎«Caealkynyl‏ 0=« هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي من ألكيل ‎<hydroxyCiealkyl‏ من ألكوكسي بحمكلةير0؛ - ‎(CH-O-Crs 0‏ ألكيل» هيدروكسي ‎Cris‏ الكوكسي ‎-C(=0)C16 ¢hydroxyCiealkoxy‏ ألكيل؛ - ‎C(=0)C as‏ ألكيل ‎«-OH‏ م0(0ح)- ‎Crag) -N(H)edSH‏ ألكيل)..» ‎C14)-C(EOINH)e‏ ألكيل).< ‎0١0+ »‏ -(يت)- ألكيل ‎¢2.o( SS Cra)-N(H)e «-(CH2)-COH‏ م©- ‎Cra) N(H)edSl‏ ‎(J)‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من 0(0:4-)0- ‎«JS‏ مجموعة 5 سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من +:0(0©0-)2- ألكيل؛ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من - ‎(dS Cra) C(=0)N(H)‏ مجموعة ‎-C(=0)‏ سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ مي سايكلو ألكيل ‎Cig 9 Cycloalkyl‏ سايكلو ‎coycloalkeny Jul‏ حيث إذا كانت ‎RT‏ عبارة عن بيريدين فإن 187 عبارة عن أي مجموعة بخلاف ‎CNH,‏ ‏20 يتم اختيار ‎pyre‏ على حدة من صفرء 1 و2؛ و يتم اختيار ا من القيم 1 و2. في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 18 و17 على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ مر ألكيل ‎«Crealkyl‏ ‏هالو مره ‎SH‏ اروللة.:60لفط ‎Cou‏ الكنيل ‎«Coualkenyl‏ مد ألكينيل ‎Coalkynyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي مر ‎Jl‏ اتوللةم0نودهلنيط» م©000- ‎«SH‏ م ©-0-(و)- ألكيل؛ 5 -0+(:ة©)-(هيدروكسي مره ألكيل ‎¢(hydroxyCrealkyl‏ م- ‎(CRRY)p- -NRRY JN‏ ‎«-(CR'RY)p-0O-CH2-CONRMRY «-(CR*RY),-NR*CORY «CONR*RY‏ مجموعة حلقية غير
متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات ‎dla‏ مجموعة -0-:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -111-:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلفية؛ مجموعة ‎Cr)-CH-N‏ ألكيل)- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة - ‎C(=O)NH- 5‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ ‎Cog‏ سايكلو ألكيل ‎-CH,-Cs. «Cycloalkyl‏ سايكلو الكيل ‎oils -CH,-0O-Cs.s «cycloalkyl‏ الكيل ‎«cycloalkyl‏ ‎Cag‏ سايكلو ألكنيل ‎Gua ceycloalkeny‏ يمكن أن يكون السايكلو ألكيل؛ السايكلو ألكنيل ‎cycloalkeny‏ أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 82؛ وحيث في كل ‎Ala‏ تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال ‎ol‏ 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من 17 0؛ ‎S‏ وصور مؤكسدة منها؛ في أحد التجسيدات تكون 187 عبارة عن سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ سايكلو ‎cycloalkeny (Sl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من 187 يتم اختيارها من مر ألكيل ‎Crealkyl‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎Cri (methyl‏ ألكوكسي ‎Crealkoxy‏ (على سبيل المثال ميثوكسي ‎(methoxy‏ و-:©06-0(0- ألكيل (على سبيل المثال :0(011-)0-). في أحد التجسيدات تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سايكلو ألكنيل ‎cycloalkeny‏ لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎RE‏ حيث تكون 182 عبارة عن هيدروكسي ‎‘hydroxy‏ ‏يمكن أن تكون ‎RS‏ و87 متماثلة أو مختلفة. 0 عندما تكون ‎R75 RE‏ مختلفتين» يمكن أن يتواجد المركب الذي له الصيغة (1) في صورة اثنين على الأقل من مزدوجات التجاسم:
— 0 7 — 3ج م0 1 1 ‎١‏ 8ج يحل ‎OQ‏ ‎R2‏ & ‎R® N‏ ‎RY 3‏ ‎XX In‏ / ‎OH 0‏ — مزدوج التجاسم 2 ‎R3‏ ‎A 0‏ 1 ‎١‏ مج ل" ‎R2‏ & ‎N‏ نج ‎RZ‏ ‎Rn‏ < م \ ‎OH‏ ‏— مزدوج التجاسم ‎2B‏ ‏تجنبًا للشكء تغطى الصيغة العامة ‎(I)‏ وجميع الصيغ الفرحعية كل من مزدوجات التجاسم المفردة وخلائط من مزدوجات التجاسم التى تكون ذات صلة فى صورة مصاوغات صنوية عند المجموعة - ‎.CR’R'OH 5‏ في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة )1( تكون ‎R75 RO‏ مختلفتين ويكون المركب عبارة عن مزدوج التجاسم 28 أو صنو أو ‎date sale‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه. في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (1) تكون ‎R75 RO‏ مختلفتين ويكون المركب عبارة عن مزدوج التجاسم 23 أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول صيدليًا منه. 0 في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RS‏ عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Iv)‏ أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول صيدليًا منه: 3ج ‎a ), (‏ ‎R6 \‏ ل ‎Of‏ ‏2ج & ‎N‏ ‎RY RM‏ مالقالا ‎Xx‏ / ب ‎OH‏ ‎(Iv) —‏
— 1 7 — في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RS‏ عبارة عن إيثيل ‎ethyl‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب له الصيغة (»1) أو صنو أو مادة ‎date‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: 3م 07 3 ‎RS \‏ جل 9 2 & ‎N‏ ‏8 ‏و ‎OH 0‏ ‎Iv’ )‏ : في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎R7‏ من مر ألكيل ‎Crgalkyl‏ أو هالو مر ألكيل ‎.haloCisalkyl‏ ‏5 في أحد التجسيدات تكون ‎R7‏ عبارة عن :© سايكلو ألكيل ‎le) Cycloalkyl‏ سبيل المثال سايكلو
‎cyclopropyl dus‏ سايكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ أو سايكلو هكسيل ‎(cyclohexyl‏ تحمل بديل
‏أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من ‎RZ Cle gana‏ (على سبيل المثال ‎(-OH‏ .
‏في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 187 من ‎Cis‏ ألكيل ‎«Ci.ealkyl‏ هيدروكسي ‎Cis‏ ألكيل ‎hydroxyCi-‏
‎Cre ¢(hydroxyCialkyl ‏م©-0-(:11©)- الكيل» -0-(:01)-(هيدروكسي مره ألكيل‎ <salkyl -) ‏(على سبيل المثال ى:©- ألكيل»(101-(مه ألكيل).) 1007م نت‎ -NRRY ‏ألكيل‎ 0
‏مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -:011- حلقية غير
‏متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة ‎-C(=O)NH-‏ حلقية غير متجانسة بها ما
‏يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ ‎Cig‏ سايكلو ألكيل ‎«Cycloalkyl‏ و0117-0:4- سايكلو ألكيل
‎coycloalkyl‏ حيث يمكن أن تكون السايكلو ألكيل أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل 1 بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 1 وحيث في كل ‎Ala‏ تشتمل المجموعة
‏الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2؛ أو 3) من الذارت غير
‏المتجانسة التي يتم اختيارها من 17 0» 5 وصور مؤكسدة منها.
‏في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 187 من ‎Cis‏ ألكيل ‎«Ci.ealkyl‏ هيدروكسي ‎Cis‏ ألكيل ‎hydroxyCi-‏
‎-(CH»);-O-C1.6 ¢salkyl‏ ألكيل» ‎Cis S35 )2)-(CH);-O-‏ ألكيل ‎«(hydroxyCi.salkyl‏ 6رن- ‎oo SSH Cra)-NE)JST 0‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛
‎-C(=O)NH- de gana ¢ ‏حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية‎ -CH>- de gana
حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ ‎Cog‏ سايكلو ألكيل ‎«Cycloalkyl‏ و- +:©-:1© سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ حيث يمكن أن تكون السايكلو ألكيل أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 87 وحيث في كل حالة تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2 أو 3) من الذارت غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎«O(N‏ 5 وصور مؤكسدة منها. في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎RT‏ من مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات ‎cla‏ مجموعة -(:0117-816011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -06-0(7111- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ :© سايكلو ‎«Cycloalkyl J‏ و0:4-:1©- سايكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ حيث يمكن أن تكون السايكلو ألكيل أو
0 المجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎RR‏ وحيث في كل ‎dlls‏ تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2 أو 3) من الذارت غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎N‏ 0؛ 5 وصور مؤكسدة منها. في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎RT‏ من مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7
5 ذرات حلقية ومجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ حيث يمكن أن تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة المذكورة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 182؛ وحيث في كل ‎dlls‏ تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر من (على سبيل المثال 1؛ أو 2) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها ‎(Ne‏ 0؛ 5 وصور مؤكسدة منها.
0 في أحد التجسيدات؛ تكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة مشبعة. في أحد التجسيدات؛ تكون 187 عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية أو ‎CH-‏ ‏(مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية) مثل حيث يتم اختيار المجموعة الحلقية غير المتجانسة من أكسيتانيل ‎coxetanyl‏ أوكسائيل ‎coxanyl‏ بيبيريدينيل ‎«piperidinyl‏ ببرازيثيل ‎¢piperazinyl‏ مورفولينيل ‎emorpholinyl‏ بيروليدينيل ‎«pyrrolidinyl‏
5 إميدازولينيل ‎cimidazolinyl‏ أزبتيديثيل ‎cazetidingl‏ ثيومورفولينيل ‎cthiomorpholinyl‏ مثل أوكسانيل ‎coxanyl‏ بيبيريدينيل ‎piperidinyl‏ أو ببرازينيل ‎.piperazinyl‏
في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 8 من مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية و6117 مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ حيث يمكن أن تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة المذكورة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 87 وحيث في كل ‎Als‏ تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2 أو 3) من الذارت غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ 8. في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 87 من مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية و-:011-(مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية)؛ حيث يمكن أن تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة المذكورة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من 0 واحدة أو أكثر من مجموعات ‎RY‏ وحيث يمكن أن تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة اختياريا على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2 أو 3) ذرات غير متجانسة إضافية يتم اختيارها من ل 0 5. في أحد التجسيدات» تكون 1 عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية أو -:011-(مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة 5 1 تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية) ‎٠»‏ حيث يمكن أن تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة المشبعة التي تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ المذكورة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 187 وحيث يمكن أن تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة المشبعة التي تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ اختياريًا على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2؛ أو 3) من ذرات غير متجانسة إضافية يتم اختيارها من ‎ON‏ 58. في أحد 0 التجسيدات المجموعة الحلقية غير المتجانسة المشبعة التي تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية (مثل 3 إلى 6 ذرات حلقية) يتم اختيارها من بيبيريدينيل ‎piperiding]‏ ‏ببرازيتيل 1تز2:0ه:©م1م» مورفوليتيل ‎emorpholinyl‏ بيروليدينيل ‎epyrrolidingl‏ إميدازولينيل ‎cimidazolinyl‏ أزبتيدينيل ‎cazetidingl‏ ثيومورفولينيل ‎cthiomorpholingl‏ مثل بيبيريدينيل ‎piperidinyl‏ أو ببرازينيل ‎.piperazinyl‏ ‏5 في أحد التجسيدات» تكون 187 عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة عطرية تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية أو -:011-(مجموعة حلقية غير متجانسة عطرية
تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية)؛ حيث يمكن أن تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة المذكورة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 182 وحيث يمكن أن تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة اختياريًا على واحدة أو أكثر ‎le)‏ سبيل المثال 1 2؛ أو 3) ذرات غير متجانسة إضافية يتم اختيارها من 7 0؛ 5.
في تجسيد ‎AT‏ تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة عطرية تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات ‎ils‏ حيث المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة يمكن أن لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 82 التي يتم اختيارها على سبيل المثال من هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال فلور ‎Cu «(fluorine‏ ألكيل ‎Crealkyl‏ (على سبيل المثال ميقيل ‎«(methyl‏ من ألكوكسي نإ«هءاله»: ‎Je)‏ سبيل المثال ميثوكسي ‎«(methoxy‏
‎-C(=0)C16s 0‏ ألكيل ‎Je)‏ سبيل المثال ‎(-C(=0)CH3‏ ‏في أحد التجسيدات» تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة ‎dls‏ غير متجانسة عطرية تحتوي على الأكسجين بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية أو -«011-(مجموعة حلقية غير متجانسة عطرية تحتوي على الأكسجين بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية)؛ حيث يمكن أن تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة المذكورة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎R?‏ وحيث يمكن 5 أن تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة اختياريًا على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2؛
‏أو 3) ذرات غير متجانسة إضافية يتم اختيارها من ‎N‏ 0 5. في تجسيد ‎AT‏ تكون 187 ‎Ble‏ عن مجموعة حلقية غير متجانسة عطرية تحتوي على الأكسجين بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ حيث المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة يمكن أن لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 87 على سبيل المثال يتم اختيار 0 مجموعات 18 من هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال فلور ‎Cre «(fluorine‏ ألكيل ‎Crealkyl‏ ‏(على سبيل المثال ميثيل ‎Cre (methyl‏ ألكوكسي ‎Crealkoxy‏ (على سبيل المثال ميثوكسي ‎«(methoxy‏ و.:©(0-)- ألكيل (على سبيل المثال ‎(-C(=0)CH;‏ ‏في أحد التجسيدات يتم اختيار ‎RT‏ من مجموعات سايكليل غير متجانس تحتوي على 5 أو 6 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو ‎RSH‏ ‏5 في أحد التجسيدات يتم اختيار ‎RT‏ من مجموعات سايكليل غير متجانس عطرية تحتوي على 5 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر 182. في أحد التجسيدات يتم اختيار 187 من
مجموعة سيكليل غير متجانس (على سبيل المثال ‎(glo‏ آزا) عطرية تحتوي على النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏بها 5 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر 82. في أحد التجسيدات تكون ‎R‏ عبارة عن بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ (على سبيل المثال بيرازول-4-يل ‎pyrazol-4-yl‏ أو بيرازول-3- يل ‎-(pyrazol-3-yl‏ ‏5 في أحد التجسيدات يتم اختيار 187 من مجموعة سايكليل غير متجانس مشبعة تحتوي على 6 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر 182. في أحد التجسيدات يتم اختيار 187 من مجموعة سيكليل غير متجانس مشبعة تحتوي على الأكسجين أو النيتروجين ‎nitrogen‏ بها 6 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو ‎RSH‏ ‏في أحد التجسيدات يتم اختيار 187 من أوكسائيل ‎coxanyl‏ بيبيريدينيل ‎cpiperidinyl‏ بيرازوليل ‎pyrazolyl 0‏ أو إميدازوليل 10102011 لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر ‎AR?‏ أحد التجسيدات يتم اختيار 187 من أوكسائيل ‎coxanyl‏ بيبيريدينيل ‎epiperidinyl‏ بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ أو إميدازوليل ‎imidazolyl‏ لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر ‎(RZ‏ حيث يتم اختيار 182 من هالو ‎Ae)‏ سبيل المثال ‎(-F‏ أو بر ألكيل ‎Je) Cragalkyl‏ سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ ‏في أحد التجسيدات يتم اختيار 187 من أوكسانيل ‎oxanyl‏ (المعروف ‎Wad‏ بتترا هيدرو بيرائيل ‎(tetrahydropyranyl 5‏ أو بيبيريدينيل ‎piperidingl‏ لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر 2. في أحد التجسيدات يتم اختيار ‎R7‏ من أوكسائيل ‎oxanyl‏ أو بيبيريدينيل ‎piperidinyl‏ لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو ‎ST‏ 182 حيث يتم اختيار 182 من هالو (على سبيل المثال ‎SF‏ ‎Cry‏ ألكيل اتوللة © ‎Je)‏ سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ بشكل محدد هالو (على سبيل المثال - ‎(F‏ ‏20 في أحد التجسيدات»؛ تكون 187 عبارة عن 6:4 سايكلو ألكيل ‎Cs Jie Cycloalkyl‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ (على سبيل المثال سايكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ أو سايكلو هكسيل ‎(cyclohexyl‏ لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو ‎ST‏ 87 على سبيل المثال حيث تكون 18 عبارة عن هيدروكسي («170:0. في أحد التجسيدات» تكون 17 عبارة عن سايكلو هكسيل ‎Y cyclohexyl‏ تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر هيدروكسي ‎hydroxy‏ في أحد التجسيدات تكون 187 عبارة عن سايكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر هيدروكسيل
‎hydroxyl‏ في الكيمياء الفراغية ترانس (على سبيل المثال ترانس-4-هيدروكسي سايكلو هكسان ‎.(trans-4-hydroxycyclohexane‏ ‏في أحد التجسيدات يتم اختيار 7 من مجموعة ‎-CH-NH-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية (على سبيل المثال ‎oxanyl Jl g-CH-NH-‏ ومجموعة ‎C16)-CH2-N‏ ‏5 ألكيل)- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية (على سبيل المثال -:011:11011- (بيبيربدينيل ‎(piperidinyl‏ لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 182 (على سبيل المثال ميقيل الإطاعه» :020011-). في أحد التجسيدات»؛ تكون 187 عبارة عن ل00118:8-م(880)- أو مجموعة ‎-C(=0)NH-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎Ble RT‏ عن 0 مجموعة ‎-C(=O)NH-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 4 إلى 6 ذرات حلقية (على سبيل المثال بيبيربدينيل ‎epiperidinyl‏ بيرازوليل ‎of cpyrazolyl‏ أزبتيدينيل ‎(azetidinyl‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎(CRR)-CONRRY‏ في أحد التجسيدات تكون 187 عبارة عن ‎«(SH C14)p-CONH(CRRY)-‏ بشكل محدد ‎(CO)NHCH:CH; ¢-(CO)NHCH;‏ أو ‎(-(CO)NH(CH(CH3),‏ ‏15 في أحد التجسيدات تكون 17 ‎Ble‏ عن مجموعة ‎-C(FO)NH-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية (على سبيل المثال -0(111-)6 بيبيريدينيل ‎-C(=0)NH- «piperidinyl‏ أزبتيدينيل ‎azetidinyl‏ أو -0(7071-)0بيرازوليل) لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 182 (على سبيل المثال ميثيل ‎(-COCH; (methyl‏ : في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎Crs‏ ألكيل 08-82 (على سبيل المثال ‎Cre‏ ألكيل- ‎Cra)N(H)e 0‏ ألكيل)»:). في أحد التجسيدات تكون 18 عبارة عن :0010:1137 ‎-CHLNHCH;‏ أو - «(001:11)011. في أحد التجسيدات تكون 187 عبارة عن ..©- ألكيل 118:82 حيث تكون “18 عبارة عن :© سايكلو ألكيل ‎.Cycloalkyl‏ في أحد التجسيدات تكون ‎R7‏ عبارة عن ‎-C1‏ ألكيل.:1111-0- » سايكلو ألكيل ‎Ae) cycloalkyl‏ سبيل المثال -011-:011-سايكلو بروبيل ‎(cyclopropyl‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون 187 عبارة عن .:©- ‎NRRY JS‏ حيث أن تشترك المجموعات +18 ‎Ry 5‏ مع ذرة نيتروجين ‎nitrogen‏ المرتبطتين بهاء لتشكيل :© سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ أو مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية. في أحد التجسيدات؛ ‎OSES‏
‎RY‏ و87 معًا مجموعة سايكليل غير متجانس مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية على سبيل المثال ببرازينيل ‎.piperazinyl‏ ‏في أحد التجسيدات تكون 187 عبارة عن ‎-Cris‏ ألكيل ‎NRRY‏ حيث تشترك المجموعات 18 5 ‎RY‏ ‏مع ذرة نيتروجين ‎nitrogen‏ المرتبطتين ‎(lg‏ لتشكيل ‎Ca‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ أو مجموعة سايكليل غير متجانس مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية التي يمكن أن تكون مدمجة اختياريًا بمجموعة سايكليل غير متجانس عطرية بها ما يتراوح من 3 إلى 5 ذرات حلقية. في أحد التجسيدات تكون ‎RT‏ عبارة عن م:©- ألكيل ‎NRRY‏ حيث تشترك المجموعات 18 5 ‎(RY‏ مع ذرة نيتروجين ‎nitrogen‏ المرتبطتين بهاء لتسيكل مجموعة سايكليل غير متجانس مشبعة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية المندمجة بمجموعة سايكليل غير متجانس عطرية بها ما يتراوح من 3 إلى 0 5 ذرات حلقية. يتم اختيار 1 على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎nitro‏ نيتريل ‎Ci ¢nitrile‏ ‎«Crealkyl JI‏ هالو مر ألكيل ‎Co chaloCisalkyl‏ ألكنيل اوعلمى» ‎Cas‏ ألكينيل ‎Cy.‏ ‎=O «alkynyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي من ألكيل ‎¢hydroxyCi.salkyl‏ م ألكوكسي صلم ‎(CH-O-Crs‏ ألكيل» هيدروكسي مر الكوكسي ‎<hydroxyCusalkoxy‏ - مورمقؤء أكيل» م0(0ح- ألكيل-011؛ م0(0ح- ‎Crg)-NH)edS‏ ألكيلامن؛ - 5 «بولارو سي ألكيد)»ء» من:0-(يت)- ‎Cr4)-N(H)e ¢-(CH2)-CO2H «SH‏ ألكيل)م؛ م ©- ألكيلم(1801-(:0 ألكيل)..2» مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من - ‎C(=0)Cia‏ ألكيل» مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من +:©0(0-)0- ألكيل»؛ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات 0 حلقية تحمل بديل من ‎(BSH Cra)-CEOINE)e‏ مجموعة (0-)0- سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ ‎Cag‏ سايكلو ألكيل ‎Cig Cycloalkyl‏ سايكلو ألكنيل ‎.cycloalkeny‏ ‏في أحد التجسيدات يتم اختيار 17 على حدة من هالوجين ‎Je) halogen‏ سبيل المثال فلور ‎«(fluorine‏ من ألكيل ‎Crealkyl‏ (على سبيل المثال ‎«(methyl (ise‏ من ألكوكسي ‎Ci-calkoxy‏ ‏25 (على سبيل المثال ميثوكسي ‎-C(=0)Ci5 «(methoxy‏ ألكيل (على سبيل المثال ‎(-C(=0)CH;‏
في أحد التجسيدات يتم اختيار “12 على حدة من ‎Cris‏ ألكيل ‎Crealkyl‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎Crs «(methyl‏ أالكوكسي ‎Ae) Crealkoxy‏ سبيل المثال ميثوكسي ‎¢(methoxy‏ و0-0(0-
ألكيل (على سبيل المثال ‎(-C(=0)CH3‏ ‏في أحد التجسيدات»؛ تكون 187 عبارة عن ‎Cis‏ ألكيل ‎Ae) Cralkyl‏ سبيل المثال ميثيل ‎methyl‏ ‏5 أو ‎(ethyl Jil‏ هالو ‎Crs‏ ألكيل ‎le) haloCrealkyl‏ سبيل المثال تراي فلورو ميثيل ‎Cag ٠+ (trifluoromethyl‏ ألكنيل الإصعءالة» ‎Ae)‏ سبيل المثال ‎Cz‏ ألكنيل) ؛ هيدروكسي م ألكيل ‎hydroxyCrealkyl‏ (على سبيل المثال ‎Cre »)-011:011:011 -CH20H‏ ألكيل ‎NRRY‏ (على سبيل المثال ‎SL-CH-NH- 5 «-CHN(CH3); »- 01111011: «-CHoNH;‏ بروبيل ‎-(CRRY),-CONR*RY «(cyclopropyl‏ (على سبيل المثال ‎¢-(CO)NHCH,CH3 ¢«-(CO)NHCH;‏ ‎«(-(CO)NH(CH(CH3): sf -(COINHCH,CHoNH; 0‏ م©-0-(ت)- ‎JIT‏ (على سبيل المثال - ‎sl -CHOCH:CH3 «CH:0CH;‏ صعمته.) ‎Ae) -(CR*RY),-NR*CORY‏ سبيل المثال - ‎le) «(CRRY)-0-CH2-CONR'RY ((CH;NHCOCH3‏ سبيل المثال ‎CH»-0-‏ ‎«(CH2CON(CHs),‏ -0-(:011)-(هيدروكسي ‎Crs‏ ألكيل ‎(hydroxyCrealkyl‏ (على سبيل المثال - ‎¢(«CH-O-CH.CH,OH‏ مجموعة ‎-C(=0)NH-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مو سايكلو ألكيل ‎«Cycloalkyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية (على سبيل المثال أوكسانيل الإ«ة»0)؛ أو مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية حيث تشتمل السايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر ‎Jo)‏ سبيل المثال 1؛ 2,؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من 77 0؛ 5 وصور مؤكسدة ويمكن أن يكون لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة 0 أو أكثر من مجموعات 187 (على سبيل المثال يتم اختيارها من ‎Cris‏ ألكيل 1نواله.:0 (على سبيل المثال ‎«(methyl Jie‏ من ألكوكسي ‎Cialkoxy‏ (على سبيل المثال ميثوكسي ‎(methoxy‏ و- >م0(0ح» ألكيل (على سبيل المثال ‎((-C(=0)CH3‏ في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎R®‏ عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ أو إيثيل ‎ethyl‏ وتكون ‎R7‏ عبارة عن م © ألكيل ‎Crealkyl‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ هيدروكسي من ألكيل للم متبط م- ألكيل تع ‎(CRY),‏ ‎-(CH);-O-C1.6 «<CONR*RY ~~ 5‏ ألكي» ‎(CR*RY)p-0-CH-CONR*RY ¢-(CR*RY),-NR*CORY‏ - ‎=(CHa)-O‏ (هيدروكسي ‎Cig‏ ألكيل ‎¢(hydroxyCrsalkyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح
من 3 إلى 7 ذرات حلقية (على سبيل المثال أوكسانيل الإ«ة»0)؛ أو مجموعة -:011- ‎dls‏ غير
متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على
واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎N‏
0 وصور مؤكسدة ‎(Sag‏ أن يكون لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات
‎Rz 5‏ التي يتم اختيارها من ‎Crp‏ ألكيل ا-الهم:© ‎Ae)‏ سبيل المثال ميقيل ‎«(methyl‏ م ألكوكسي
‎- ‏سبيل المثال‎ Je) ‏وم ©(0-)2- ألكيل‎ (methoxy ‏(على سبيل المثال ميثوكسي‎ Cicalkoxy
‏متتدرم) ).
‏في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎R®‏ من هيدروجين ‎Cr chydrogen‏ ألكيل ‎Crgalkyl‏ (على سبيل
‎- ‏(على سبيل المثال‎ Caosalkenyl ‏أو ب011:011:07-) مد ألكنيل‎ -011:011: «CH; Jal (-CF3 ‏(على سبيل المثال‎ haloCrealkyl ‏و هالو مت ألكيل‎ (CH=CH; 0
‏في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎RO‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ أو ‎Cr‏ ألكيل ‎Crsalkyl‏ (على سبيل
‎(-CH:CH3 ‏أو‎ -CH3 ‏المثال‎
‏في أحد التجسيدات؛ تكون 187 عبارة عن ‎Crs‏ ألكيل ‎le) Crgalkyl‏ سبيل المثال ‎-CH3‏ أو -
‏ب01:07)؛ هيدروكسي ‎Crs‏ ألكيل 1نروالة». 11:00:70 ‎Ae)‏ سبيل المثال ‎¢(-CHROH‏ م.:0-ألكيل- ‎(ws de) NRRY 5‏ المثال د(:01:31)01-) 7عا001-(:)- ‎JE Jus le)‏ -
‎0 ‎“0
‎-C(=0)NHCH; 4 C(=0)N(CHs),‏ أو )» :©0-0-(:011)-ألكيل (على سبيل
‏المثال ‎(-CHOCH;‏ ؛ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ (على سبيل المثال سايكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ أو
‏سايكلو هكسيل ‎«(cyclohexyl‏ (مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية
‏(يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة).
أو مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة) ال ‎Gua‏ عندما يشتمل الشطر ‎R7‏ على مجموعة حلقية غير متجانسة أو سيكلو الكيل؛ فإن المجموعة الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات “8 التي تختار من المجموعة المؤلفة من ‎Cre‏ الكيل ‎Crsalkyl‏ (على سبيل المثال مثيل ‎(methyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎Ae) halogen‏ سبيل المثال فلورو ‎-C(=0)Cis «(fluoro‏ الكيل ‎alkyl‏ (على سبيل المثال ‎-CHCOOH Jill dus Ae) -(CH2)-COH (-C(=0)C(CH3)s‏ أو ‎CHCH;COOH‏ أو ‎-(CH,)-CO:C 1s‏ الكيل ‎alkyl‏ (على سبيل المثال ‎.(CH;CH,COOCH;‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ‎R7‏ عبارة عن ‎Cre‏ الكيل ‎Crealkyl‏ (على سبيل المثال مثيل ‎methyl‏ أو ‎(ethyl Ji 10‏ ؛ هالو .© ألكيل ‎Ae) haloCisalkyl‏ سبيل المثالتراي فلورو ميثيل ‎«(trifluoromethyl‏ ‎Cas‏ الكنيل اردع»اله».:0 ‎Je)‏ سبيل المثال ‎Cp‏ الكنيل ‎¢(Caalkenyl‏ هيدروكسي م ألكيل ‎hydroxyCrealkyl‏ (على سبيل المثال 011:011-» ‎Cre ¢«(-CH2CH20H‏ ألكيل 180 (على سبيل المثال ‎«CHN(CH3), «CHNHCH; «CHNH‏ أو ‎SSULCHNH‏ بروبيل ‎Ae) «(CRRY),-CONRRY «(cyclopropyl‏ سبيل المثال م0110)-؛ - ‎«(CO)NHCHCHNH, 5‏ أو ‎-(CH2)-0-C1s ¢((-C(=0)NH(CH(CHs)2)‏ ألكيل (على سبيل المثال عمست ‎-CH;OCH:CH3‏ أر ‎le) -(CRRY),-NR*CORY ¢(-CH20CDs‏ سبيل المثال ‎duu le) -(CR'RY),-O-CH,-CONR*RY ¢(CH,NHCOCHj‏ المثال ‎CH-0-‏ ‎-(CHa)-O- «(CH,CON(CHs),‏ (هيدروكسي ‎Cre‏ الكيل ‎(hydroxyCiealkyl‏ (على سبيل المثال 01-0-0111 -؛)؛ مجموعة ‎-C(=0)NH-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 0 ذرات حلقية؛ مو سايكلو الكيل 0(1الة07010م:0» مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية ‎Jo)‏ سبيل المثال أوكسانيل ‎¢(oxanyl‏ أو مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ حيث تشتمل مجموعة سيكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2 أو 3) من الذرات المغايرة التي تختار من 7 ‎SO‏ وصور مؤكسدة؛ وقد لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من
مجموعات ‎R*‏ (تختار على سبيل المثال من ‎Crs‏ الكيل ‎«Croalkyl‏ (على سبيل المتال ميثيل ‎Cig ¢(methyl‏ الكوكسي ‎Crgalkoxy‏ (على سبيل المثال ميثوكسي ‎(methoxy‏ و ‎-C(=0)Cis‏ ‏الكيل اوالة»:0(0-)2- (على سبيل المثال(:0(011-)2- ). وفي أحد التجسيدات؛ تكون ‎R®‏ عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ أو إيثيل ‎ethyl‏ وتكون تع عبارة عن ‎Crs‏ الكيل ‎Cralkyl‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎«(methyl‏ هيدروكسي ‎Cro‏ الكيل ‎hydroxyCralkyl‏ » مر- ألكيل ‎¢-NR*RY‏ م( )-
- ٠ «(CR*RY)p-NR*CORY ٠» ~(CH»)-O-Cisalkyl ‏الكيل‎ -(CH2)-0-Ci.s «CONR*RY «(hydroxyCisalkyl ‏الكيل‎ Cis ‏هيدروكسي‎ ( -(CH2)-O- )060(-0-011- 0017 ‏مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية (على سبيل المثال أوكسانيل‎ ‏أو مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ حيث‎ ¢(oxanyl
0 تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2؛ أو 3) من الذرات المغايرة التي تختار من ‎IN‏ 0< 5 وصور مؤكسدة؛ وقد لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 18 التي تختار من ‎Crp‏ الكيل ‎Cralkyl‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎Cre «(methyl‏ الكوكسي («م»اله.© (على سبيل المثال ميثوكسي ‎(methoxy‏ وم :©- ألكيل - ‎NRRY‏ (على سبيل المثال ب0(011-)0-).
5 في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 18 من هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Cre‏ الكيل ‎Crealkyl‏ (على سبيل المثال ‎-CH3‏ أو ‎.(-CH2CH3‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون 187 عبارة عن ‎Crs‏ ألكيل ‎le) Crgalkyl‏ سبيل المثال ‎-CH3‏ أو - ب01:07)؛ هيدروكسي مر ألكيل ‎hydroxyCrealkyl‏ (على سبيل المثال ه ‎Cre ¢(-CHOH‏ ألكيل 0887 (على سبيل المثال «(:01:31)01-)» 0011887 -,م(0820)- (على سبيل المثال
0 0
‎-CEON(CHz), 0‏ أو )» ‎(CH,)-O-Crs‏ الكيل ‎«(CHy)-0-Crealkyl‏ (على سبيل المثال ‎o(-CHOCH;‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية على سبيل المثال (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة):
— 2 8 — ‎NH NN wR‏ أو مجموعة ‎-CH)-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية على سبيل المثال (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة) 5 .من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎Rz‏ التى يتم اختيارها حيث عندما يشتمل الشطر ‎RT‏ على مجموعة حلقية غير متجانسة؛ فإن المجموعة الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو ‎SET‏ من مجموعات “18 التي يتم اختيارها من من ألكيل ‎Cralkyl‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ ‏في أحد تجسيدات الصيغة )1( تكون 18 عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 0 3 إلى 7 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 2 على سبيل المثال (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة)
— 3 8 — / يلكا ‎NCH3‏ ‎je A I)‏ في أحد تجسيدات الصيغة ‎(I)‏ تكون 18 عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات “1 على سبيل ‎Jal‏ ‏5 (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة) / باكر ‎NGCHa‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون 187 ‎Ble‏ عن مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 15 على سبيل ‎Jal‏ ‏(يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة) ‎“SCY “NY‏ ‎[a a‏ 0 في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 187 من: (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة)
— 4 8 — / يكار ‎NCH3 N‏ با ] ل ‎Lo 0 -‏ - في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 187 من: (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة) / يكار ‎NCH, N‏ سنا ير ] ل من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎Rz‏ التي يتم اختيارها في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RO‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Cr‏ ألكيل ‎.Crealkyl‏ في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎Cio‏ ‏ألكيل. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎lie R®‏ عن ميثيل ‎methyl‏ أو إيثيل ‎ethyl‏ أحد التجسيدات؛ تكون ‎R®‏ عبارة عن إيثيل ‎ethyl‏ ‏في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎Ble RE‏ عن ‎Cr‏ ألكيل اجللة».: (مثل ميقيل ‎methyl‏ أو إيقيل ‎ethyl‏ ‏على سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ ويتم اختيار ‎RT‏ من هيدروكسي من ألكيل ‎hydroxyCsalkyl‏ ‎-0-Ci1.6(CHz)- 10‏ ألكيل» في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RE‏ عبارة عن ميثيل ‎aig methyl‏ اختيار 147 من ميثيل ‎-CH-OCH; 5 -011:-011 ¢methyl‏ في أحد التجسيدات تكون ‎RS‏ عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ وتكون ‎R7‏ عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ إيثيل ‎cethyl‏ أو ‎dug‏ 0:0071. في أحد التجسيدات تكون 185 عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ وتكون 187 عبارة عن ميثيل ‎-methyl‏
في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RE‏ عبارة عن ‎Crs‏ ألكيل ‎of Cralkyl‏ هالو ‎Cre‏ ألكيل 1والة».:14100 ‎Ae)‏ سبيل المثال ميثيل ‎emethyl‏ مونو فلورو ميثيل ‎cmonofluoromethyl‏ تراي فلورو ميثيل ‎methyl‏ أو ‎(ethyl Jail‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RE‏ عبارة عن 6:4 سايكلو ألكيل ‎Cs ie Cycloalkyl‏ سايكلو ألكيل
‎Je) Cycloalkyl 5‏ سبيل المثال سايكلو بروبيل الرم0:م0/7010). في أحد التجسيدات تكون ‎RE‏ عبارة عن ‎Crs‏ ألكيل اواله».: (مثل ميثيل ‎methyl‏ أو ‎ethyl Ji)‏ على سبيل المثال إيثيل ‎aig (ethyl‏ اختيار 187 من: (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة أو يتم تعليم طرف الرابطة ب ”*“):
_— 7 8 _— : م | ‎xX‏ ‎Ay‏ و 0 >< وب ‎-CH, CH; ie 0‏ بس اا جا م ‎SN‏ سس في أحد التجسيدات تكون ‎RE‏ عبارة عن ‎Crs‏ ألكيل ‎Jie) Crealkyl‏ ميثيل ‎methyl‏ أو إيقيل ‎ethyl‏ ‏على سبيل المثال إيثيل ‎(ethyl‏ وبتم اختيار 87 من: (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة أو يتم تعليم طرف الرابطة ب ‎P(e‏ ‎ZZ Sy HN—"\‏
—_ 8 8 —_ عت
N i /
ZZ neh ) 0 ir 0 Is
IS 0 . إٍ و بشكل محدد؛ تكون ‎Ble R7‏ عن: (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة):
— 9 8 — / بكار ‎NCH3 N‏ حرا ري ] نم ‎A ٍ‏ . في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎Ble RE‏ عن ‎Cr‏ ألكيل اجللة».: (مثل ميقيل ‎methyl‏ أو إيقيل ‎ethyl‏ ‏على سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ وتكون ‎RT‏ عبارة عن أوكسانيل ‎coxanyl‏ ويكون المركب الذي له الصيغة 0 عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Iw)‏ : 3ج ‎Vy. (‏ \ مج جل ‎%f‏ ‎R2‏ & 0 ‎N‏ ‎(Rn‏ ‎R® Cy.galkyl 4 xX‏ ‎OH 1-6alKY| 0‏ ‎(Iw)‏ ‏في أحد تجسيدات الصيغة ‎(Iw)‏ تكون 182 ‎Ble‏ عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو فلور. في أحد التجسيدات؛ تكون 18 ‎Sle‏ عن إميدازوليل ‎imidazolyl‏ ويكون المركب الذي له الصيغة 0 عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Ix)‏ أو صنو أو ‎aie sale‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎R3‏ ‏تسلا 7 8 3 \ مج حي 8 ‎we‏ يي ‎N‏ ‏ل ‎N‏ ‎(RY),‏ ب و7 ‎RE OH 0 5‏ تت ‎(Ix)‏
— 0 9 — في أحد التجسيدات؛ تكون 187 عبارة عن ‎Jie N‏ بيبيريدينيل ‎piperidinyl‏ ويكون المركب الذي له الصيغة 0 عبارة عن مركب له الصيغة ) ‎(Ix’‏ أو صنو أو ‎aie sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: 3ج ‎Wy. 7 Ar),‏ ‎RA \‏ ‎AN‏ > ‎N & R2‏ ‎N‏ ‏شع 7 ‎OH 0 >‏ "مج ‎(bx) =‏ في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن 4فلورو-1-ميثيل بيبريدين-4-يل ‎piperidin-d-yl‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(IX)‏ أو صنو أو ‎sale‏ منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه: 3ج م ‎A‏ 1 فج 0 حلي ,\ ‎F N‏ ‎RY,‏ ‎OH 0‏ م ‎(x)‏ ‏في أحد التجسيدات» تكون 17 عبارة عن بيرازوليل لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 182 ‎Je)‏ سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن 177- 0 ميثلبيرازول-3-يل ‎ N-methylpyrazol-3-yl‏ آ177-ميقلبيرازول-4-يل ‎.N-methylpyrazol-4-yl‏ ‏في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎R7‏ من ميثيل ‎cmethyl‏ أوكسائنيل ‎coxanyl‏ بيرازوليل 01772011 إميدازوليل ‎dimidazolyl‏ بيبيربدينيل ‎epiperidiny]‏ وسايكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ حيث تكون السايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ والمجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎R?‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎methyl‏ فلور ‎fluorine‏ أو هيدروكسيل ‎.(hydroxyl 5‏
في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎R7‏ من بيبيريدينيل ‎piperidiny]‏ لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو ‎SST‏ من مجموعات ‎Ae) R”‏ سبيل المثال ميثيل ‎methyl‏ فلور ‎(fluorine‏ أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ بشكل محدد ميثيل ‎methyl‏ وفلور ‎-(fluorine‏
في أحد التجسيدات؛ يكون المركب الذي له الصيغة )1( عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Ix)‏ وتكون
كم عبارة عن ‎Cry‏ ألكيل.
في أحد التجسيدات» تكون ‎RE‏ عبارة عن ‎Cr‏ ألكيل ‎Cralkyl‏ (على سبيل المثال ب011- ‎-CHCH;‏ ‏أو ‎Jie -CH,CH2CH3‏ ميثيل ‎methyl‏ أو إيثيل ‎ethyl‏ على سبيل المثال إيثيل ‎(ethyl‏ وتكون 187 عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 182
0 في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎RE‏ عبارة عن ‎Cr‏ ألكيل 1و1له».:0 (على سبيل المثال ب0131- ‎-CHCH;s‏ ‏أو ‎Jie -CH,CH2CH3‏ ميثيل ‎methyl‏ أو إيثيل ‎ethyl‏ على سبيل المثال إيثيل ‎(ethyl‏ وتكون 187 عبارة عن إميدازوليل ‎imidazolyl‏ لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎Ae) 7‏ سبيل المثال ميثيل إميدازوليل ‎-(methylimidazolyl‏ ‏في أحد التجسيدات» تكون ‎RE‏ عبارة عن ‎Cr‏ ألكيل ‎Cralkyl‏ (على سبيل المثال ب011- ‎-CHCH;‏
5 أو ‎-CH,CH,CH;‏ مثل ميقل ‎methyl‏ أو إيثيل ‎ethyl‏ على سبيل المثال ‎(ethyl Ji)‏ وتكون ‎R7‏ ‏عبارة عن بيبيريدينيل ‎piperidinyl‏ لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 7 (على سبيل المثال ميثيل ‎methyl‏ بيبيريدينيل ‎-(piperidiny]l‏ ‏في أحد التجسيدات تكون ‎RE‏ عبارة عن ‎Crs‏ ألكيل انوالة».:© (على سبيل المثال ‎-CHCH; -CH;‏ أو ‎Jie -CH,CH2CH3‏ ميثيل ‎methyl‏ أو إيثيل ‎ethyl‏ على سبيل المثال إيثيل ‎(ethyl‏ وتكون 187
0 عبارة عن بر ألكيل ‎«Craalkyl‏ هيدروكسيلب© ألكيل ‎chydroxylCraalkyl‏ ميثوكسي.:0 ألكيل ‎cmethoxyCiaalkyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها 5 أو 6 ذرات حلقية أو مم سايكلو ألكيل» حيث تكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة أو مجموعة ‎Cs‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر ت ‎Je)‏ سبيل المثال ميثيل انإطاع»؛ هالوجين ‎halogen‏ ‏(مثل فلور ‎«C(=0)Me «(fluorine‏ أو ‎.(-OH‏
5 في أحد التجسيدات تكون ‎RE‏ عبارة عن ‎Crs‏ ألكيل انوالة»:© (على سبيل المثال ب01-» ‎-CHCH;‏ ‏أو ‎Jie -CH,CH2CH3‏ ميثيل ‎methyl‏ أو إيثيل ‎ethyl‏ على سبيل المثال إيثيل ‎(ethyl‏ وتكون 187
— 2 9 — عبارة عن ميثيل ‎cmethyl‏ إيثيل ‎ethyl‏ هيدروكسيل ميثيل ‎chydroxylmethyl‏ هيدروكسي إيثيل ‎cmethoxymethyl (ise Sse chydroxyethyl‏ بيبيريديثيل ‎piperidinyl‏ أوكسائيل ‎coxanyl‏ ‏إميدازوليل ‎dmidazolyl‏ بيرازوليل ‎epyrazolyl‏ سايكلو بيوتيل 001000171؛_سايكلو هكسيل ‎coyclohexyl‏ لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر 2 (على سبيل المثال ميثيل ‎cmethyl‏ ‏5 هالوجين ‎halogen‏ (مثل فلور ‎«C(=0)Me «(fluorine‏ أو ‎(-OH‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RE‏ و87 متماثلتين. في أحد التجسيدات؛ وتكون كلتا ‎R75 RO‏ عبارة عن ميثيل 06171» ويكون المركب الذي له الصيغة (1) عبارة عن مركب له الصيغة ‎f(y)‏ صنو أو ‎Hae sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: 3ج 0 3 \ 1 جل 0 ‎R2‏ & ‎N‏ ‎NL‏ ‎JX‏ \ ‎OH‏ ‎(Ty) —‏ 0 في أحد التجسيدات تكون المجموعة ‎-CR°RTOH‏ بخلاف 0)011:(:011-. في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار 187 من المجموعة التى تتألف من: (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة): 7 : ‎-CHs‏ و ] 1 ‎Lo N(CHs) P V N‏ ‎TN N=‏ ‎NH Pe >‏ ‎NCH,‏ الا سس 5 سل ‎ee‏ لا
— 3 9 — في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار ‎R7‏ من المجموعة التي تتألف من: (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة) ‎١ 7‏ ‎-CHy‏ و ] ل ‎NCH) Ay N‏ ا ‎TN N=‏ ‎TN NCH‏ سس 5 في أحد التجسيدات يتم اختيار ‎R*‏ على حدة من هالوجين ‎¢nitro gyi halogen‏ نيتريل ‎nitrile‏ ‏من ألكيل توالمقم؛ هالو م ألكيل 1بوللةم ملم ‎Co‏ الكنيل ‎Cy «Casalkenyl‏ ألكينيل ‎Ca.‏ ‎=O «alkynyl 5‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي من ألكيل ‎¢hydroxyCi.salkyl‏ م ألكوكسي ‎«(CHk-0-C16 <Cisalkoxy‏ ألكيل « هيدروكسي ‎Cio‏ ألكوكسي ‎<hydroxyCi.salkoxy‏ - ‎-C(=0)C16 «ISH C(=0)Cls‏ ألكيل-011؛ ‎Crg)-NH)edS -C(=0)Cr6‏ ألكيلامن؛ - ‎C14)-NH «-(CH2)-COH «Ls eS C1-4)C(=O)N(H).‏ ألكيل)؛ - "زم ألكيل)» ‎oo SSH Cra)-N(H)eDSH Cris‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح 0 من 3 إلى 6 ذرات حلقية» مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من 0(0:4-)0- ‎(JST‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من 0(00:4-)0- ‎(JS‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من ‎ao JST Cra)-CEOIN(H)e‏ مجموعة (0-)0- سايكليل غير
متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ ‎Cag‏ سايكلو ألكيل ‎Cas Cycloalkyl‏ سايكلو ‎.cycloalkeny Jif‏ في تجسيد آخر يتم اختيار 182 على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎enitro‏ نيتريل ‎Ci ¢nitrile‏ ‎«Crealkyl JI‏ هالو مر ألكيل ‎Co chaloCisalkyl‏ ألكنيل اوعلمى» ‎Cas‏ ألكينيل ‎Cy.‏ ‎=O «alkynyl 5‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي من ألكيل ‎¢hydroxyCi.salkyl‏ م ألكوكسي صلم ‎(CH-O-Crs‏ ألكيل» هيدروكسي مر الكوكسي ‎<hydroxyCusalkoxy‏ - مورمقؤء أكيل» م0(0ح- ألكيل-011؛ م0(0ح- ‎Crg)-NH)edS‏ ألكيلامن؛ - «ستوترمحى (س الكيد)ء»» ب0:0-(1)- ألكيل» ‎¢-(CH2)-COH‏ م©- الكيل»(001 ‎(JST‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ مجموعة سايكليل 0 غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من ‎«JS -C(=0)C1‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من 14 ‎-C(=0)0C‏ ألكيل؛ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من - ‎(SH C1) C(=0)N(H):‏ مجموعة ‎-C(=0)‏ سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ ىم سايكلو ألكيل ‎C359 Cycloalkyl‏ سايكلى ألكنيل ‎.cycloalkeny‏ ‏5 في تجسيد ‎Al‏ عندما تحتوي ‎RT‏ على مجموعة حلقية غير متجانسة مشبع فإنه يتم اختيار ‎RY‏ على ‎Bas‏ من هالوجين ‎halogen‏ نيترو ‎nitro‏ نيتريل ‎nitrile‏ م ألكيل ‎«Crsalkyl‏ هالو ‎Crs‏ ألكيل ‎chaloCiucalkyl‏ مد الكنيل ‎«Cocalkenyl‏ مد الكينيل ‎=O «Cacalkynyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏هيدروكسي ‎Crs‏ ألكيل ‎chydroxyCralkyl‏ مر الكوكسي ندءالةر» 0-0©4-(11©)- ألكيل؛ هيدروكسي ‎Crp‏ الكوكسي ‎«JS -C(=0)C16 ¢hydroxyCiusalkoxy‏ 0(0ح)- ألكيل-011؛ - ‎C(=0)Cr6 0‏ ألكيل.(01(م ألكيل)..» ‎LSI Crag) -C(EOIN(H)e‏ )م م00:0-(01)- الكيل» ‎C1g)-N(H)e ¢-(CH2)-CO2H‏ ألكيل)»د» ‎Cig‏ الكيل»(101-(:© ‎(LSI‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من ب:0(0-)2- ‎«JST‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من ب+:0-0(00- ‎(JS‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من .(0(1101-)0-(: ألكيل)..؛
— 5 9 — مجموعة ‎-C(=0)‏ سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ ‎Cag‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ ومن سايكلو الكنيل ‎.cycloalkeny‏ ‏الصيغ الفرعية في أحد التجسيدات؛ يكون المركب الذي له الصيغ )1( عبارة عن مركب له الصيغ ‎(I)‏ أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول صيدليًا منه: 3ج 0 1 1 0 ‎R%a So‏ ‎XS Re‏ 1ج ‎RS | N‏ ‎RY PZ‏ ‎OH 0‏ 8 )10( حيث تكون ‎(R2 (R!‏ قصل كم قل كم نم ‎Sem a‏ على النحو المحدد هنا . في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن كلورو ‎chloro‏ نيتريل ‎methyl (ise nitrile‏ أو ميثوكسي ‎methoxy‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ل8[ عبارة عن هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو هيدروكسي ‎Cry‏ ألكيل ‎Je) hydroxyCiaalkyl 0‏ سبيل المثال هيدروكسيل ‎(hydroxyl‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ل18 عبارة عن ‎\COOH(CR*RY)1¢0p‏ (على سبيل المثال ‎COOH‏ - ‎-OCH,COOH «CH,COOH‏ أو ‎.-C(CH;3),COOH‏ ‏في تجسيد ‎AT‏ ¢ تكون ‎RY‏ عبارة عن كلورو ‎chloro‏ أو نيتريل ‎nitrile‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(TI)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(IT)‏ أو ‎(Tb)‏ أو صنو أو مادة منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه: 3ج 3م 6 .> بكي 5 ‎R‏ 0 > ‎RE | N R'‏ ‎R”. =‏ ‎OH ©‏ ‎(11a) a 15‏
7 s ( fn aad 0 F
OH © (IIb) CN حيث تكون ‎RT RY RRP RP‏ « وه على النحو المحدد هنا. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ ‏عبارة عن ‎JS .-SO2-RY‏ محدد»؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ب:50-0- الكيل؛ على سبيل المثال مجموعة ‎-SO2-CH3‏ أو -50- بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات حلقية (على سبيل المثال -507-(مورفولينيل) (1وصناهم507-0-» بشكل محدد -503-(1-مورفولينيل) ‎.-SOz-(1-morpholinyl)‏ وفي تجسيد ‎A‏ ¢ تكون ل18 عبارة عن هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو هيدروكسي ‎Cry‏ الكيل ‎hydroxyCi.alkyl‏ (على سبيل المثال ‎-CH0H‏ أو 011-). في أحد التجسيدات؛ تكون ‎RE‏ عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ أو إيثيل ‎cethyl‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب له الصيغة (ه111) أو ‎(ITD)‏ أو صنو أو ‎date sale‏ أو ملح مقبول 0 صيدليًا منه: 3 ‎YH. 0‏ ‎BN‏ ‎RY | = "‏ ‎L \ / PG‏ ‎(11a)‏
— 7 9 — ‎RS‏ ‏3 ( . 7 ‎(RY, 3 So‏ ‎N R‏ > ‎N‏ ‎R’. =‏ ‎Xe Jo‏ / \ ‎OH‏ ‎(IIb) A‏ حيث تكون نمل ‎(RZ‏ قصل كم كم نم ‎Sem a‏ على النحو المحدد هنا . في أحد التجسيدات؛ تكون ‎A‏ قيمتها 1 ويكون المركب الذي له الصيغة (1) عبارة عن مركب له الصيغة ‎(IVa)‏ أو صنو أو مادة منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه: 3 ‎oy 9 07‏ \ 4 بحل “9 ‎R2‏ ال ‎R® N‏ ‎rR.‏ ‎J x‏ \ ‎OH 0‏ ‎(IVa) == 5‏ حيث تكون ‎(R!‏ قصل قصل كم كم نم 1 و8 على النحو المحدد هنا. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎s‏ قيمتها صفر ويكون المركب الذي له الصيغة )1( عبارة عن مركب له 0 الصيغة ‎(TVD)‏ أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول صيدليًا منه: مسلا م ‎R* | ١‏ ل 9" ‎RZ‏ & ‎RS N‏ ‎R’.‏ ‏/ ‎OH ©‏ ‎(IVb) —‏
— 9 8 —
ث تكون ‎(R!‏ قصل قصل كم كم نم ‎<a‏ 10 و5 على النحو ا د . ف : لصيغة ‎(IVa)‏ عبارة عن مركب في أحد التجسيدات»؛ تكون ‎le RY‏ عن ‎F‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(IVa)‏
‎Gl 2 ial j "‏ منه: له الصيغة ‎(V)‏ أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول صيدلد ٍ 8م سس 1 7 ‎i‏ ‏اساي ب ‎R2‏ & ‎Re‏ ‏" 8 ‎J Rn‏ ‎OH © A‏ ‎(V) =‏ : هنا. ‎Sua 5‏ تكون ‎(R!‏ قصل ‎«R® «R3‏ نم 1 و8 على النحو المحدد 0 ‎de > - - -‏ يندا أحد التجسيدات؛ تكون ‎m‏ قيمتها 1 ويكون البديل ‎RY‏ موجود عند الموضع 4 من ‎de gana‏ الفينيل ل | 3 ‎j‏ نو أو مادة * لصدغة ‎VI‏ أو صنو أو ‎«phenyl‏ ويدكون المركب الذنى له الصيغة 0 عبارة عن مركب له الصد ) ( ‎ny‏ 2 : = ‎Hae‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: © 3ج ‎R* 3‏ }\ 9 ‎R2‏ & ‎i "‏ 1ج ‎A Rn‏ م \ , ‎(VI)‏ ‏. : ذى له ‎Hall‏ 1») عبارة أحد التجسيدات؛ تكون 187 عبارة عن كلورو ‎chloro‏ ويكون المركب الذي يغة ‎(VI)‏ ‏’ ا ض 0 0 | 2 . ‎i j .‏ ة منحلّة أ 2 صيدلتا منه: عن مركب له الصيغة ‎(VIa)‏ أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول بدلد 0 - ‎R* 3‏ \ 9 ‎R2‏ & " 1ج ‎N(R),‏ ‎XY‏ م \ ‎(VIa)‏
— 9 9 — في أحد التجسيدات؛ تكون ‎Ble A‏ عن مجموعة ‎Ca‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ (تكون ع قيمتها 1 أو 3) وتكون ‎t‏ قيمتها 1 ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(VII)‏ أو صنو أو ‎aie sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: 5م ‎(CR'RY)gX‏ \ ‎R* :‏ ‎XA >‏ ‎R?‏ & ‎RC N‏ 87 ‎J XX‏ \ ‎OH ©‏ ‎(VID) —‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎Ble A‏ عن مجموعة ‎Ca‏ سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ (تكون ع قيمتها 1 أو 3) وتكون ؛ قيمتها 1؛ وتكون مجموعة السايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ تحمل بديل ثنائي توأمي (أي يتم ربط كل من المجموعة ‎(CRRY)-X‏ والمجموعة :011 (حيث تكون ‎s‏ قيمتها 1) أو ذرة الأكسجين (حيث تكون ‎gia‏ صفر) بنفس ذرة مجموعة السايكلو ألكيل؛ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(VIIa)‏ أو صنو أو مادة ‎dais‏ أو ملح مقبول ‎lana‏ ‏0 منه: ‎RS‏ م(ن0) 9( ‎R* :‏ > 9 ‎R2‏ & ‎R® Ng‏ ‎RY‏ ‎(Rn‏ ‎A‏ / ‎OH 0‏ ‎(VIIa) —‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ع قيمتها 1؛ ويالتالي تكون مجموعة السايكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ عبارة عن مجموعة سايكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎Ble (VIIa)‏ عن مركب له الصيغة ‎(VIIb)‏ أو صنو أو مادة منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه:
‎(CR*RY)-X RS‏ 2 \ 4ج ب ُ ‎R2‏ & ‎RS N‏ 7 ‎N(R),‏ ‏+ / ‎OH ©‏ ‎(VIIb) _‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‎s‏ قيمتها 1؛ ويكون المركب الذي له الصيغة (17115) عبارة عن مركب له الصيغة ‎(VILc)‏ أو صنو أو ‎aie sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎RS‏ مي (لعتم) 4ج ب ٍِ ‎os |‏ ‎N‏ 88 ‎R.‏ ‎N(R),‏ ‏/ ‎(IIc) —‏ في أحد التجسيدات؛ تكون “18 ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ (بما في ذلك ‎(CH 'H‏ وتكون ‎q‏ قيمتها 1 ويكون المركب الذي له الصيغة ‎Ble (VIL)‏ عن مركب له الصيغة ‎(VIId)‏ أو صنو أو ‎Hae sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎X‏ ‎RS‏ ‎R* ‘3‏ ‎i >‏ ‎LO‏ ‎R® N‏ 87 ‎\_(R)‏ ‎J 7‏ ‎(VI1d) —‏
في أحد التجسيدات؛ يكون المركب الذي له الصيغة ‎(VII)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(VI)‏ ‏أو صنو أو ‎Hae sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎X‏ ‎A CD, 5‏ ‎CD,‏ ‎R*‏ ‏> ‎JO‏ ‎R® N‏ ‎R”.‏ ‎(Rn‏ 2 ‎bE‏ ’ ‎OH‏ ‎(VIId) =‏ في أحد التجسيدات؛ يكون المركب الذي له الصيغة ‎(VIIA)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(VIId')‏ ‏5 وتكون ‎X‏ عبارة عن هيدروكسي ‎‘hydroxy‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ‎Ble X‏ عن هيدروكسي ‎chydroxy‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(Vd)‏ عبارة عن مركب له الصيغة و71 أو صنو أو مادة منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎OH‏ ‎RS‏ ‏2 فج > 9 ‎R2‏ & ‎RS N‏ ‎R7‏ ‏} / ‎OH 0 L‏ 1ج
‎OH‏ ‎R®‏ ‎R* 1‏ > 9 ‎R2‏ & ‎RS N‏ ‎R‏ ‎N(R),‏ ’ ‎OH‏ ‎(Ve) —‏ في أحد التجسيدات» تكون ‎X‏ عبارة عن ‎-C(=0)NH:‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎Sle (Vile)‏ عن مركب له الصيغة ) 7116 أو صنو أو ‎aie sale‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎C(=O)NH,‏ ‏1 ,) ‎R* 0‏ & % ‎R2‏ & ‎R® N‏ ‎R’‏ ‎N(R",‏ ‎JX‏ \ ‎OH‏ ‎(ViIe') — 5‏ حيث تكون ‎q‏ قيمتها صفر أو 1؛ وبشكل محدد تكون ‎q‏ قيمتها صفر. في أحد التجسيدات؛ تكون ‎X‏ عبارة عن ‎-ON‏ والمركب الذي له الصيغة ‎(VII)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ) 3 716 أو صنو أو ‎dae sale‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎RS‏ ‎J‏ ‏> 9 ‎R2‏ & ‎RE N‏ ‎RY‏ ‎(RM),‏ ‎OH 0‏ ‎(Vile)‏
حيث تكون ‎q‏ قيمتها صفر أو 1؛ وبشكل محدد تكون ‏ قيمتها صفر. في أحد التجسيدات؛ تكون 3 عبارة عن ميثيل 016071 ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(VII)‏ أو صنو أو ‎sale‏ منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه:
RS
.
Se
RE N
8 (Rn
OH 0 (VII) ‏في أحد تجسيدات الصيغة‎ methyl ‏عبارة عن ميثيل‎ RE ‏تكون‎ (Va-e) ‏في أحد تجسيدات الصيغة‎ 5 (©-7118) تكون 125 عبارة عن ‎cethyl Ji}‏ في أحد تجسيدات الصيغة ((17118) أو ‎(VIIf)‏ تكون ‎RS‏ عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ أحد تجسيدات الصيغة ‎(Vile)‏ أو (17110) تكون ‎RO‏ عبارة عن ‎ethyl Jil‏ في أحد تجسيدات الصيغة ((17118) أو ‎(VIIf)‏ تكون ‎RS‏ عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ أحد تجسيدات 0 الصيغة (::17116) أو ‎(VIE)‏ تكون ‎RO‏ عبارة عن ‎ethyl Jil‏ في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (©-1118)؛ يتم اختيار 187 من ميثيل ‎cmethyl‏ أوكسانيل ‎coxanyl‏ بيرازوليل ‎epyrazolyl‏ إميدازوليل 001062011 بيبيريدينيل ‎epiperidinyl‏ وسايكلو هكسيل ‎Gua cyclohexyl‏ تكون السايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ والمجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل ‏بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 187 (على سبيل المثال ميثيل 16071 فلور ‎«fluorine 5‏ أو هيدروكسي ‎-(hydroxy‏ ‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (©-17118)؛ يتم اختيار 187 من أوكسانيل ‎oxanyl‏ وميثيل ‎.methyl ‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة ‎(VIIe”)‏ أو ‎¢(VIH)‏ يتم اختيار 187 من ميثيل ‎cmethyl‏ ‏أوكسانيل ‎coxanyl‏ بيرازوليل 77820171 إميدازوليل ‎dimidazolyl‏ بيبيريدينيل ‎epiperidiny]‏ وسايكلو ‎Gua cyclohexyl Jaa 0‏ تكون السايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ والمجموعات الحلقية غير المتجانسة لا
تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 182 (على سبيل المثال ميثيل ‎cmethyl‏ ‏فلور ‎cfluorine‏ أو هيدروكسي ‎(hydroxy‏ ‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (”17118) أو ‎(VII)‏ يتم اختيار 187 من أوكسانيل ‎oxanyl‏ وميقيل ‎methyl‏ في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة ‎o(VIIaf)‏ يتم اختيار 187 من بيبيريدينيل ‎piperidinyl‏ ‏لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات “18 (على سبيل المثال ميثيل 01601 فلور ‎cfluorine‏ أو هيدروكسي ‎(hydroxy‏ ‏في تجسيد ‎«AT‏ يكون المركب الذي له الصيغة (آ) ‎le‏ عن مركب له الصيغة ‎(a)‏ أو صنو أو مادة منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه:
X
AL Cl
J
; (a) — 10 ‏عبارة‎ X ‏قيمتها 1 تكون‎ s ‏وعندما تكون‎ nitrile ‏أو نيتريل‎ chloro ‏عبارة عن كلورو‎ RY ‏حيث تكون‎ 06-0116. ‏عبارة عن‎ X ‏قيمتها صفر تكون‎ s ‏أو عندما تكون‎ hydroxyl ‏عن هيدروكسيل‎ ‏عبارة عن مركب له الصيغة )2( أو صنو أو‎ (I) ‏يكون المركب الذي له الصيغة‎ «AT ‏في تجسيد‎ ‏مادة منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه:‎
X
A Cl 1 2 9 &
N
RZ
1
JO Re: ‏مه‎ ‎OH ‎(2) — حيث تكون ‎RY‏ عبارة عن كلورو ‎chloro‏ أو نيتريل ‎enitrile‏ وعندما تكون ‎s‏ قيمتها 1 تكون ‎Sle X‏ عن هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو عندما تكون ‎Wiad‏ صفر تكون ‎X‏ عبارة عن ‎CN.‏ في تجسيد ‎AT‏ يكون المركب ذي الصيغة (آ) عبارة عن مركب بالصيغة )27( أو صنو أو مادة ‎Mae 5‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎X‏ ‎AL Cl‏ 0 1 + 9 2ج & ‎N‏ ‏7ج ‏م ‎OH 0‏ ‎(a7)‏ ‏حيث تكون ‎RY‏ عبارة عن كلورو ‎chloro‏ أو نيتريل ‎enitrile‏ وعندما تكون ‎s‏ قيمتها 1 تكون ‎Sle X‏ ‏عن هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو عندما تكون ‎s‏ قيمتها صفر تكون ‎X‏ عبارة عن ‎~C(=O)NH;‏ ‏0 في تجسيد ‎AT‏ يكون المركب ذي الصيغة )1( عبارة عن مركب بالصيغة )27( أو صنو أو مادة ‏منحلة أو ملح مقبول صيدليًا منه:
x ‏بر نمه‎
A
& R2 (R"),
OH 0 - ‎Cua‏ تكون ل18 عبارة عن كلورو ‎chloro‏ أو نيتريل 010116 وعندما تكون ‎s‏ قيمتها 1 تكون ‎X‏ عبارة ‏عن هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو عندما تكون ‎Wiad‏ صفر تكون ‎X‏ عبارة عن ‎ON‏ ‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (ه)؛ يتم اختيار ‎R7‏ من ميثيل ‎methyl‏ أوكسانيل ‎coxanyl 5‏ بيرازوليل ‎<pyrazolyl‏ إميدازوليل 0102011 بيبيريدينيل ‎epiperidinyl‏ وسايكلو هكسيل ‎Gua cyclohexyl‏ تكون السايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ والمجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل ‏بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 187 (على سبيل المثال ميثيل 16071 فلور ‎-(hydroxy ‏أو هيدروكسي‎ cfluorine ‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة ‎oa)‏ تكون 187 عبارة عن أوكسائيل ‎oxanyl‏ أو ميثيل ‎.methyl 0‏ ‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (ه)» تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎piperidinyl Jinn‏ لا ‏يحمل بديل أو يحمل بديل من واحدة من ‎Crs‏ ألكيل ‎Crealkyl‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ ‏و/أو هالو (على سبيل المثال فلورو ‎(fluoro‏ ‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (:و)؛ ‎(a7)‏ أو )277( يتم اختيار 187 من ميثيل ‎«methyl‏ ‏5 أوكسائيل ‎coxanyl‏ بيرازوليل 77820171 إميدازوليل ‎dimidazolyl‏ بيبيريدينيل ‎epiperidiny]‏ وسايكلو ‏هكسيل ‎Gua cyclohexyl‏ تكون السايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ والمجموعات الحلقية غير المتجانسة لا ‏تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 182 (على سبيل المثال ميثيل ‎cmethyl‏ ‏فلور ‎cfluorine‏ أو هيدروكسي ‎(hydroxy‏ ‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (»)؛ ‎of”)‏ أو )0°( تكون 87 عبارة عن أوكسائيل ‎oxanyl 0‏ أو ميقل ‎.methyl‏
في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (:ه)» ‎(a)‏ أو )277( تكون ‎RT‏ عبارة عن بيبيريدينيل ‎piperidinyl‏ لا يحمل بديل أو يحمل بديل من واحدة من ‎Crs‏ ألكيل ‎Ae) Croalkyl‏ سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ و/أو هالو ‎Ae)‏ سبيل المثال فلورو ‎(fluoro‏ ‏في أحد التجسيدات؛ تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 ؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ 0؛ 5 وصور مؤكسدة منها (تكون + قيمتها 1؛ تكون ع قيمتها 1 2؛ 3 أو 4؛ 7 تمثل 77 0؛ 5 وصور مؤكسدة منها؛ تكون ‎i‏ قيمتها 1« 2 أو 3 +ع 2 2 3 4 أو 5( ¢ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(b)‏ أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول صيدليًا منه: 5 00 ! ‎Ny)‏ ‎Rr :‏ > 2 ‎R2‏ & ‎N‏ 88 ‎rR’.‏ ‎OH ©‏ ‎.(b) R10‏ في أحد التجسيدات؛ تكون 7 عبارة عن 0 وتكون ‎i‏ قيمتها 1 ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(b)‏ ‏عبارة عن مركب له الصيغة ‎(ba)‏ أو صنو أو مادة منحلّة أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎Pg (CRRY)-X i.‏ 0 ‎A‏ ‎Rr :‏ > ُ ‎R2‏ & ‎N‏ 88 7 ‎OH ©‏ ‎(ba) Rl‏
في أحد التجسيدات؛ تكون ‎s‏ قيمتها صفر؛ تكون ‎g‏ قيمتها 2 تكون ‎q‏ قيمتها صفر وتكون ‎Sle X‏ عن هيدروجين ‎chydrogen‏ ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(b)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(bb)‏ ‏أو صنو أو ‎Hae sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: 0 5ج ‎Rr 1‏ 8 ب ‎R2‏ & ‎RE N‏ ‎rR’.‏ ‎OH ©‏ ‎(bb) R'‏ في أحد التجسيدات؛ تكون ‏ قيمتها صفرء تكون ع قيمتها 1؛ تكون 7 عبارة عن 0 وتكون ؛ قيمتها 1 ويكون المركب الذي له الصيغة ‎(b)‏ عبارة عن مركب له الصيغة ‎(be)‏ أو صنو أو مادة ‎aie‏ ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎R®‏ امراعت) _ ‎R* ©‏ + 9 2ج & ‎R® N‏ ‎rR?‏ ‎OH 0‏ ‎(bc) R'‏ في أحد التجسيدات؛ يكون المركب الذي له الصيغة ‎(be)‏ حيث تكون ‎q‏ قيمتها صفر وتكون ‎X‏ عبارة 0 عن فلور ‎fluorine‏ ‏في تجسيد ‎«AT‏ يكون المركب الذي له الصيغة (آ) عبارة عن مركب له الصيغة )0( أو صنو أو ‎Hae sala‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه:
‎X‏ ‎A 0‏ 1 1 ‎SS‏ ب 87 ‎(c) A‏ حيث تكون ‎le RY‏ عن كلورو ‎chloro‏ أو نيتريل ‎enitrile‏ تكون ‎s‏ قيمتها 1 وتكون ‎Ble X‏ عن هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو تكون ‎s‏ قيمتها صفر وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎-C(=O)NH:‏ ‏في تجسيد آخرء يكون المركب الذي له الصيغة )1( عبارة عن مركب له الصيغة )0( أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎X‏ ‎A 6‏ 1 1 8 1 ‎R® N‏ 87 ‎OH 0‏ ‎A‏ )6( حيث تكون ‎RY‏ عبارة عن كلورو ‎chloro‏ أو نيتريل ‎enitrile‏ وعندما تكون ‎s‏ قيمتها 1 تكون ‎Sle X‏ عن هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو عندما تكون ‎s‏ قيمتها صفر تكون ‎Ble X‏ عن ‎CN‏ ‏في تجسيد ‎OAT‏ يكون المركب ذي الصيغة )1( ‎Ble‏ عن مركب بالصيغة )07( أو صنو أو مادة ‎Mae 10‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه:
‎i 2‏ & 8 ‎R2‏ & ‎R® N‏ ‎R7‏ ‎OH 0‏ 0 )© حيث تكون ‎RY‏ عبارة عن كلورو ‎chloro‏ أو نيتريل ‎enitrile‏ وعندما تكون # قيمتها 1 تكون ‎X‏ عبارة عن هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو عندما تكون ‎s‏ قيمتها صفر تكون ‎X‏ عبارة عن ‎~C(=O)NH;‏ ‏في تجسيد ‎AT‏ يكون المركب ذي الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب بالصيغة )0( أو صنو أو مادة ‎Mae 5‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه: ‎Xx‏ ‏1 & 9 ‎R2‏ & ‎R® N‏ ‎RY‏ ‎OH 0‏ 1ج ) ‎ER)‏ ¢( حيث تكون ‎RY‏ عبارة عن كلورو ‎chloro‏ أو نيتريل ‎enitrile‏ تكون ‎s‏ قيمتها 1 وتكون ‎Ble X‏ عن هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو تكون ‎s‏ قيمتها صفر وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎CN.‏ ‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة ‎ofc)‏ يتم اختيار 187 من ميثيل ‎cmethyl‏ أوكسانيل ‎coxanyl 0‏ بيرازوليل ‎epyrazolyl‏ إميدازوليل 00102011 بيبيريدينيل 106:0:091م؛ وسايكلو هكسيل ‎Gua cyclohexyl‏ تكون السايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ والمجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎RY‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎cmethyl‏ فلور ‎cfluorine‏ أو هيدروكسي ‎-(hydroxy‏
في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (ه)؛ تكون 187 عبارة عن أوكسائيل ‎oxanyl‏ أو ميثيل
.methyl
في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة ‎¢(c)‏ تكون 187 عبارة عن بيبيريديثيل ‎«piperidinyl‏ لا
تحمل بديل أو تحمل بديل من ‎Crag‏ ألكيل انواله؛.:© ‎Ae)‏ سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ و/أو هالو
‎Je) 5‏ سبيل المثال فلورو 00:0:0).
‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة ‎oc)‏ )7( أو )¢777( يتم اختيار 187 من ميثيل ‎«methyl‏
‏أوكسانيل ‎coxanyl‏ بيرازوليل 77820171 إميدازوليل ‎dimidazolyl‏ بيبيريدينيل ‎epiperidiny]‏ وسايكلو
‏هكسيل ‎Gua cyclohexyl‏ تكون السايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ والمجموعات الحلقية غير المتجانسة لا
‏تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 182 (على سبيل المثال ميثيل ‎cmethyl‏ ‏0 فلور ‎cfluorine‏ أو هيدروكسي ‎(hydroxy‏
‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (8)» (07)؛ أو )077( تكون 187 عبارة عن أوكسانيل
‎.methyl ‏أو ميقيل‎ oxanyl
‏في أحد تجسيدات المركب الذي له الصيغة (0)» (67)؛ أو )077( تكون 187 ‎Ble‏ عن بيبيريدينيل
‏1 لا تحمل بديل أو تحمل بديل من ‎Crs‏ ألكيل 1اله.:© (على سبيل المثال ميثيل ‎(methyl 5‏ و/أو هالو (على سبيل المثال فلورو ‎(fluoro‏
‏في تجسيد آخر للصيغ الفرعية الموصوفة أعلاه؛ يتم اختيار 182 من هيدروجين ‎hydrogen‏ و -
‏880-203 (على سبيل المثال ‎«-CH,COOH ¢-COOH‏ 011-0011 :01-» -((001)01)-
‏تدم وتل00-:(:1))-).
‏في تجسيد آخر للصيغ الفرعية الموصوفة أعلاه؛ يتم اختيار ‎R?‏ من 0011-((:01101)- و- ‎((C(CH3;-CO:H 0‏
‏في تجسيد آخر للصيغ الفرعية الموصوفة أعلاه؛ يتم اختيار ‎R?‏ من 0011-((:01101)- و-
‎.)-))01:(-0011 ‏أو‎ ٠» A. ‘ 2 ‏(على سبيل المثال‎ ((C(CHs)-COH
‏في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو صنو أو ‎date sole‏ أو ملح مقبول
‏صيدليًا ‎die‏ حيث:
ويتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎enitro‏ نيتريل ‎nitrile‏ ‏مر ألكيل ‎«Craalkyl‏ هالو بر ألكيل ‎chaloCraalkyl‏ فيدروكسي ‎Cry‏ ألكيل ‎chydroxyCialkyl‏ ‏من ألكنيل ‎C14 «Casalkenyl‏ ألكوكسي «مطلقي» هالو يبن ألكوكسي ‎<haloC).alkoxy‏ و بن ألكينيل برد والقبيى؛
يتم اختيار 12 من هيدروجين ‎chydrogen‏ بر ألكيل ‎«Crsalkenyl Jul Ca «Cig alkyl‏ هيدروكسي من ألكيل ‎hydroxyCialkyl‏ و011:0011-؟ تكون 8 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎-(A)-(CRRY)¢-X‏ ‏يتم اختيار ‏ و1 على حدة من صفر و1؛ يتم اختيار ‎dad‏ و من صفرء 1 و2؛
0 حيث عندما تكون ‎Ble RP‏ عن ‎((A)-(CR'R)g-X‏ فإنها (1) تكون واحدة على الأقل من ‎tes‏ وو بقيمة بخلاف الصفر و(2) عندما تكون + قيمتها صفر فإن 8 تكون قيمتها 1 وتكون و بقيمة ‎COG‏ ‏الصفر؛ ‏تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎Cig‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر
5 (على سبيل المثال 1 2 أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ 58 وصور مؤكسدة منها؛ يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين وما أت ‎«-(CH2),-CO2H ¢-OR’‏ - ب017:(,600:0) ‎«JS‏ ب6-(هح- كيل تبجعت ‎¢NR*COR’ «NHSO,R*‏ و تسسعسررمدا؛
0 يتم اختيار ‎ROG RY‏ على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيتريل ‎enitrile‏ بر ألكيل ‎«Cryalkyl‏ هالو بت ألكيل اوطلقب 100و الكوكسي ‎Cralkoxy‏ وهالو بر ألكوكسي ‎thaloC1ualkoxy‏ ‏يتم اختيار 18 ‎R79‏ على حدة من هيدروجين ‎Crs chydrogen‏ ألكيل ‎«Crsalkyl‏ هالو ‎Crs‏ ألكيل أجلم ملقط مد أالكنيل الإمعطلقم مد ‎Jill‏ الإصوالةم:» هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏هيدروكسي ‎Cr‏ ألكيل ‎«SI -000©:6 chydroxyCrealkyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما
5 يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -0-:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛
مجموعة -1111-:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلفية» مجموعة -:011- 6.77 ألكيل)- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة ‎-C(=0)NH-‏ ‏حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ ‎Cag‏ سايكلو ‎«SH‏ >:0-:011- سايكلو ‎-CH-0-Cig «JST‏ سايكلو ألكيل؛ ومي سايكلو ألكنيل ‎ceycloalkeny‏ حيث ‎ofa‏ أن يكون السايكلو ألكيل؛ السايكلو ألكنيل ‎cycloalkeny‏ أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎(R?‏ وحيث في كل ‎dlls‏ تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر ‎Jo)‏ سبيل المثال 1؛ 2,؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من 17 0» 5 وصور مؤكسدة منها؛ يتم اختيار ‎RY‏ من هيدروجين ‎hydrogen‏ مر ألكيل ‎«Crsalkyl‏ هالو مر ألكيل ‎chaloC1salkyl‏ ‏0 مهيدروكسي ‎Crs‏ ألكيل ‎¢hydroxyCusalkyl‏ م©-1(0©)- ألكيل» -0-(011)-(هيدروكسي ‎Cris‏ ‏ألكيل ‎«(hydroxyCrealkyl‏ هيدروكسي ‎Cis‏ ألكوكسي ‎-(CH2)x-CO2C16 <hydroxyCi.salkoxy‏ ألكيل» ‎««(CH2)-COH‏ م©- ألكيل.00 ل( ألكيل)ء. م:©-(:)-._ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ و0:4-(:01)- سايكلو الكثيل ودعكالدماون؛ يتم اختيار ‎RY 9 RY‏ على ‎Bas‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ نيترو ‎«nitro‏ نيتريل ‎«nitrile 5‏ من ألكيل ‎«Crealkyl‏ هالو من ألكيل ‎chaloCrsalkyl‏ من ألكنيل ‎Cas «Casalkenyl‏ الكينيل ‎«Caealkynyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي من ألكيل ‎Cis ¢hydroxyCrsalkyl‏ ألكوكسي ‎<Crusalkoxy‏ م ©0-0-(:11©)- ألكيل» هيدروكسي ‎Crs‏ الكوكسي ‎chydroxyCi.calkoxy‏ ‏م000- لكي ‎Cru)-N(H)e‏ الكيلاءت ‎Cra) NH) ISH Cris‏ الكيداءت ‎(CH=‏ ‎Cs.8( SI C1) C(=0)N(H)e‏ مد سايكلى الكيل ‎Cag 5 cycloalkyl‏ سايكلى ‎tcycloalkeny Jill‏ 0 يتم اختيار 18 على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيترىو ‎nitro‏ نيتريل ‎enitrile‏ م ألكيل ‎«Crsalkyl‏ ‏هالو مر ألكيل أوالهة0م1ف» ‎Cp‏ ألكنيل ‎¢«Casalkenyl‏ م ألكينيل ‎«Caealkynyl‏ 0=« هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي من ألكيل ‎<hydroxyCiealkyl‏ من ألكوكسي بحمكلةير0؛ - م©-0-(:07) ‎«SH‏ هيدروكسي ‎Cris‏ الكوكسي ‎«Jil -0)-0(0©4 chydroxyCisalkoxy‏ - رمحم ألكيل-11ه»؛ م6 (0ح)- ألكيل.2100-(مر ألكيل)ءم .(0(7101-)-(بر ألكيل).< »ي ممم رت)- لكي ‎«-(CH2)-COH‏ .(01ل-(مدة ألكيل)مد» م©- ألكيله2100(ب ‎(J)‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ مجموعة سايكليل
غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من 0(0:4-)0- ‎«JS‏ مجموعة
سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من 14 ‎-C(=0)0C‏ ألكيل؛
مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من -
6 ‏سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى‎ -C(=0) ‏مجموعة‎ (dS Cra) C(=0)N(H)
ذرات حلقية؛ مرج سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ وم سايكلو ‎¢cycloalkeny Jul‏
يتم اختيار ‎an‏ 6؛ © وز على حدة من صفرء 1 و2؛
يتم اختيار ‎dad‏ ا و0 على حدة من 1 و2؛ و
يتم اختيار » وه على حدة من صفر و1.
في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو صنو أو ‎date sole‏ أو ملح مقبول 0 صيدليًا ‎die‏ حيث:
يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترو 0100 نيتريل ‎Cras‏
ألكيل؛
يتم اختيار 182 من هيدروجين ‎Cry chydrogen‏ ألكيل ‎Cag «Crgalkyl‏ ألكنيل ‎«Caalkenyl‏
فيدروكسي ‎hydroxyCraalkyl Jf Cra‏ و011:0017-؛ تكون ‎le RP‏ عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎¢-(A)-(CR'R)¢-X‏
يتم ‎tys lad)‏ على حدة من صفر و1؛
يتم اختيار ‎dad‏ و من صفرء 1 و2؛
حيث عندما تكون ‎Ble RY‏ عن ‎-(A)-(CRR)gX‏ فإنها (1) تكون واحدة على الأقل من ‎utes‏
بقيمة بخلاف الصفر و(2) عندما تكون + قيمتها صفر فإن 8 تكون قيمتها 1 وتكون و بقيمة ‎COG‏ ‏0 الصفر؛
تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎Cig‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما
يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر
(على سبيل المثال 1؛ 2, أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من 17 0< 5 وصور
مؤكسدة منها؛
يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين وما أت ‎«-(CH2),-CO2H ¢-OR’‏ - سمءدم.,,(ل) ‎¢&NR*COR’ «NHSOR* «NRR' «JS -C(=0)-Ci4 «JI‏ و ‎¢C(=O)NR*RY‏ ‏يتم اختيار 184 و85 على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيتريل ‎Crags‏ ألكيل؛ يتم اختيار ‎RS‏ من هيدروجين ‎Cir chydrogen‏ ألكيل 1أوالقم» هالو مر ألكيل ‎chaloC1.salkyl‏
¢Crsalkynyl ‏ومن ألكينيل‎ <Casalkenyl ‏ألكنيل‎ Co chaloC1salkyl ‏هالو مر ألكيل‎ «Crsalkyl ‏مر ألكيل‎ hydrogen ‏من هيدروجين‎ R7 Lidl ‏يتم‎ ‏هيدروكسي .© ألكيل‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cagalkynyl ‏مد ألكينيل‎ «Casalkenyl Jui ‏من‎ ‎7 ‏ألكيل» مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى‎ -000© shydroxyC alkyl
0 ذرات حلقية»؛ مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة ‎-CH,-O-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة ‎-CHy-NH-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة 17-:011-(..0 ألكيل)- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة ‎-C(=0)NH-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ ‎Cag‏ سايكلو ألكيل» 4:©-:11©- سايكلو ألكيل» م4 ,©-0-:011-
5 سايكلو ألكيل؛ وين سايكلو ألكنيل ‎ceycloalkeny‏ حيث يمكن أن يكون السايكلو ألكيل؛ السايكلو ألكنيل ‎cycloalkeny‏ أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 182؛ وحيث في كل ‎dlls‏ تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2 أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ ‎S‏ وصور مؤكسدة منها؛
يتم اختيار 189 من هيدروجين ‎Cir chydrogen‏ ألكيل 1أوالقم» هالو مر ألكيل ‎chaloC1.salkyl‏ ‏هيدروكسي ‎Cr‏ ألكيل ‎¢hydroxyCusalkyl‏ م©-0-(1©)- ألكيل» -0-(011)-(هيدروكسي ‎Cris‏ ‏ألكيل ‎«(hydroxyCrealkyl‏ هيدروكسي ‎Cis‏ ألكوكسي ‎¢hydroxyCi.calkoxy‏ م00 (012 )- ألكيل» ‎««(CH2)-COH‏ م©- ألكيل.00 ل( ألكيل)ء. م:©-(:)-._ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ و0:4-(:01)- سايكلو الكثيل ودعكالدماون؛
5 .يتم اختيار ‎RY‏ و17 على ‎Bas‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ نيترو ‎«nitro‏ نيتريل ‎enitrile‏ مر ألكيل اوللقم» هالو مر ألكيل ‎Cy chaloCisalkyl‏ الكنيل ‎Cas «Casalkenyl‏
الكينيل ‎«Caealkynyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي من ‎JI‏ وال ارط من ألكوكسي ‎<Crusalkoxy‏ م ©0-0-(:11©)- ألكيل» هيدروكسي ‎Crs‏ الكوكسي ‎chydroxyCi.calkoxy‏ ‏م000- لكي ‎Cru)-N(H)e‏ الكيلاءت ‎Cra) NH) ISH Cris‏ الكيداءت ‎(CH=‏ ‎C14) C(=0)N(H)e‏ الكيل)من ‎Cag‏ سايكلى الكيل ‎C359 cycloalkyl‏ سايكلى ‎tcycloalkeny Jul‏ يتم اختيار 18 على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيترىو ‎nitro‏ نيتريل ‎enitrile‏ م ألكيل ‎«Crsalkyl‏ ‏هالو مر ألكيل أوالهة0م1ف» ‎Cp‏ ألكنيل ‎¢«Casalkenyl‏ م ألكينيل ‎«Caealkynyl‏ 0=« هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي من ألكيل ‎<hydroxyCiealkyl‏ من ألكوكسي بحمكلةير0؛ - م©-0-(:07) ‎«SH‏ هيدروكسي ‎Cris‏ الكوكسي ‎«Jil -0)-0(0©4 chydroxyCisalkoxy‏ - رمحم ألكيل-11ه»؛ م6 (0ح)- ألكيل.2100-(مر ألكيل)ءم .(0(7101-)-(بر ألكيل).< 0 » :رت )- أأكيل ‎Cra)-N(H)e «-(CH2)-CO2H‏ الكيل)م م©- ألكيل2100(ب ‎(J)‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من 0(0:4-)0- ‎«JS‏ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من 14 ‎-C(=0)0C‏ ألكيل؛ مجموعة سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من - 5 .0-0000 (0 ألكيل)م:,؛ مجموعة ‎-C(=0)‏ سايكليل غير متجانس بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ ىر سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ وم سايكلى ‎¢cycloalkeny Jul‏ يتم اختيار ‎an‏ 6؛ © وز على حدة من صفرء 1 و2؛ يتم اختيار ‎dad‏ ا و« على حدة من 1 و2؛ و يتم اختيار » وه على حدة من صفر و1. 0 في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو صنو أو ‎date sole‏ أو ملح مقبول ‎(die Gana‏ حيث: يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترو 0100 نيتريل ‎Cras‏ ‏ألكيل؛ ‏يتم اختيار 12 من هيدروجين ‎chydrogen‏ بر ألكيل ‎«Crsalkenyl Jul Ca «Cig alkyl‏ 5 مهيدروكسي بر ألكيل ‎hydroxyCralkyl‏ و011:0017-؛ تكون 8 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎-(A)-(CRRY)¢-X‏
يتم اختيار ‏ و1 على حدة من صفر و1؛ يتم اختيار ‎dad‏ و من صفرء 1 و2؛ حيث عندما تكون ‎Ble RP‏ عن ‎((A)-(CR'R)g-X‏ فإنها (1) تكون واحدة على الأقل من ‎tes‏ وو بقيمة بخلاف الصفر و(2) عندما تكون + قيمتها صفر فإن 8 تكون قيمتها 1 وتكون و بقيمة ‎COG‏ ‏5 الصفر؛ تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلفية؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من 17 0؛ 5 وصور مؤكسدة منها؛ يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎¢-OR’ 9 -CN halogen‏ 10 يتم اختيار “18 و85 على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيتريل ‎Cra‏ ألكيل؛ يتم اختيار ‎RS‏ من هيدروجين ‎hydrogen‏ وم ألكيل ‎¢Cir.salkyl‏ ‏يتم اختيار 187 من مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة - ‎CH)-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ ‎Cag‏ سايكلو ألكيل» و-:0-:011- سايكلو ‎(JST‏ حيث يمكن أن تكون السايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎R?‏ وحيث في كل ‎dla‏ ‏تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من 17 0؛ 5 وصور مؤكسدة منها؛ يتم اختيار 1 من هيدروجين ‎hydrogen‏ وم ألكيل ‎¢Cir.salkyl‏ ‏يتم اختيار ‎RY‏ و17 على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ وم ألكيل ‎¢Crsalkyl‏ ‏0 يتم اختيار 18 على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيترىو منص نيتريل ‎enitrile‏ م ألكيل ‎«Crsalkyl‏ ‏هالو ‎Cre‏ ألكيل ‎chaloCrealkyl‏ م ألكنيل ‎«Cacalkenyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي ‎Ci.‏ ‎٠‏ الكيل 1أوللقم0ر«دتانيط مر الكوكسي تلفي م0(0ح)- ‎C14)-N(H)es «Sl‏ ‎fro‏ ‏يتم اختيار © و6 على حدة من صفر؛ 251 5 .يتم اختيار « من 1 و2؛و يتم اختيار ‎(ea‏ صفر و1.
في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو صنو أو مادة منحلّة أو ملح مقبول ‎(die Gana‏ حيث: يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ ونيتريل ‎nitrile‏ ‏يتم اختيار 182 من هيدروجين ‎chydrogen‏ ب ألكيل ‎alkyl‏ من و011:0011-؛ تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎“(A)-(CRR)X‏ ‏تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلفية؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من 17 0؛ 5 وصور مؤكسدة منها؛ يتم اختيار ‏ و1 على حدة من صفر و1؛ 0 .يتم اختيار قيمة و من صفر؛ 1 و2؛ حيث (1) تكون واحدة على الأقل من ؛ ‎qt‏ بقيمة بخلاف الصفر و(2) عندما تكون + قيمتها صفر فإن 8 تكون قيمتها 1 وتكون ‎q‏ بقيمة بخلاف الصفر؛ يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين أو ‎©-OR®‏ ‏يتم اختيار 187 و1785 على حدة من هالوجين؛ 5 يتم اختيار ‎RS‏ من هيدروجين ‎hydrogen‏ وم ألكيل ‎¢Crealkyl‏ ‏يتم اختيار ‎RT‏ من مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة - ‎CH)-‏ حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ ‎Cag‏ سايكلو ألكيل» و-:0-:011- » سايكلو ألكيل» حيث يمكن أن يكون السايكلو ألكيل؛ السايكلو ألكنيل ‎cycloalkeny‏ أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 87 وحيث 0 في كل حالة تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2 أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من 17 0؛ 5 وصور مؤكسدة منها؛ يتم اختيار 1 من هيدروجين ‎hydrogen‏ وم ألكيل ‎¢Cir.salkyl‏ ‏يتم اختيار ‎RY gR*‏ على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ وم ألكيل ‎¢Cr.salkyl‏ ‏يتم اختيار 1 على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎nitro‏ نيتريل ‎¢nitrile‏ وم ألكيل ‎C1.‏ ‎(alkyl 5‏ تكون « قيمتها 1 وتكون « قيمتها 1؛ و
يتم اختيار ‎ea‏ صفر و1. في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو صنو أو ‎date sole‏ أو ملح مقبول ‎(die Gana‏ حيث: يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسي ونيتريل؛ يتم اختيار 182 من هيدروجين ‎chydrogen‏ ب ألكيل ‎C14 alkyl‏ و01:0011-؛ تكون 183 عبارة عن ل-و(0610)-(ذ)-؛ تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلفية؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1؛ 2؛ أو 3) من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من 17 0؛ 5 وصور مؤكسدة منها؛ يتم اختيار ‏ و على حدة من صفر و1؛ يتم اختيار ‎dad‏ و من صفرء 1 و2؛ حيث (1) تكون واحدة على الأقل من ؛ ‎qt‏ بقيمة بخلاف الصفر و(2) عندما تكون + قيمتها صفر فإن 8 تكون قيمتها 1 وتكون ‎q‏ بقيمة بخلاف الصفر؛ يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين و0187-؛ يتم اختيار 14 و15 على حدة من هالوجين؛ يتم اختيار ‎RS‏ من هيدروجين ‎hydrogen‏ وم ألكيل ‎¢Cir.salkyl‏ ‏تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎R”‏ ‏يتم اختيار 1 من هيدروجين ‎hydrogen‏ وم ألكيل ‎¢Cir.salkyl‏ ‏0 يتم اختيار *1 و ‎RY‏ على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ ور ألكيل ‎¢Crsalkyl‏ ‏يتم اختيار 182 على حدة من هالوجين ‎Cros‏ ألكيل ‎¢Cralkyl‏ ‏تكون « قيمتها 1 وتكون ‎adm‏ 1 و تكون ‎a‏ قيمتها 1. في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو صنو أو ‎date sole‏ أو ملح مقبول صيدليًا ‎(aie‏ حيث:
لعز تكون عبارة عن هالوجين ‎Ae) halogen‏ سبيل المثال ‎Cry «(Cl‏ الكينيل ‎Craalkynyl‏ (على
سبيل المتال 02011-)؛ نيتريل ‎nitrile‏ هيدروكسي م الكيل ‎Ae) hydroxyCialkyl‏ سبيل
- «-=CHCOOH «COOH ‏المثال‎ daw (Je) -0.:)08:80(,00011 «(CH:0H ‏المثال‎
«<SOCH3 «SCH; ‏ألكيل (على سبيل المثال‎ -§(0)a-Ci1 ¢(-C(CH3)2COO0H ‏أو‎ «OCH,COOH
أو ‎¢(SO2CH;‏ -502-(1-مورفولينيل) ‎-S0,-(1-morpholinyl)‏ أو ‎Ae) <-P(=0)(R*)2‏ سبيل المثال
¢(-P(=0)(CHs)2
« تكون قيمتها 1 أو 2
تكون ‎RZ‏ عبارة عن هيدروجين ‎Cry hydrogen‏ ألكيل ‎Ae) Cig alkyl‏ سبيل المثال ي011-)؛
هيدروكسي مر الكيل ‎hydroxyCi.alkyl‏ (على سبيل ‎(CH.0H JE‏ ‘ أو 001 ))- (على 0 سبيل المثال ) ‎¢-(CH(CH3))-CO:H sl -01:0:-00:11 «-CH:COOH‏
يتم اختيار الشطر ‎(CHR?‏ من
(يتم تمثيل نقطة ارتباط الأكسجين بواسطة رابطة متقطعة أو طرف رابطة تتم الإشارة إليه ب *): ‎١ ¢ . : 8 ¢ " © 8‏ ‎ON‏ م ‎pe on‏ يح“ وب
تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال 7)؛ تكون ‎a‏ قيمتها صفر أو 1؛ تكون غ1 عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال 01)؛ تكون ‎m‏ قيمتها 1 أو 2 تكون ‎RO‏ عبارة عن هيدروجين أو.© ألكيل انوالة؛.:© ‎le)‏ سبيل المثال ‎-CH3‏ أو ‎¢(-CH2CH3‏ ‏تكون 187 عبارة عن ‎Crs‏ الكيل ‎Crgalkyl‏ (على سبيل المثال :011- أو :011:011-)؛ هيدروكسي م ألكيل ‎hydroxyCrsalkyl‏ (على سبيل المثال ه ‎«(-CHOH‏ م:©- ألكيل ‎NRRY‏ (على سبيل المثال ‎-(CRRY)p-CONR*RY ¢(-CH2N(CHz)z‏ (على سبيل المثال ‎-C(=O)N(CHz)2‏ أو - 0 0
Cs. ¢(-CHOCH; ‏ألكيل (على سبيل المثال‎ -(CHR);-0-Crs ») ‏أو‎ C(=0)NHCHj 0 «سايكلو الكيل ‎Ciscycloalkyl‏ (على سبيل المثال سايكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ أو سايكلو هكسيل ‎(cyclohexyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية على سبيل المثال (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة)
NH NEN x أو مجموعة -:011- بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية على سبيل المثال 5 (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة)
‎Gua‏ عندما يشتمل الشطر 87 على مجموعة حلقية غير متجانسة أو مجموعة سايكو الكيل ‎ccycloalkyl‏ فإن المجموعة الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 182؛ وتختار من ‎Crs‏ الكيل ‎Crealkyl‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎Ae) halogen‏ سبيل المثال فلورو ‎-C(=0)C1. JS -C(=0)Cis ) «(fluoro‏ ‎alkyl 5‏ (على سبيل المثال ‎(CH2)-COH ¢(-C(=0)C(CH3)s‏ (على سبيل المثال ‎-CH2COOH‏ ‏أو [011:01:0001) أو 00:07-(:1©)- الكيل (على سبيل المثال :011:011:000011). في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو صنو أو ‎date sole‏ أو ملح مقبول ‎(die Gana‏ حيث: تكون !18 عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎Cry «(Cl‏ الكينيل ‎Craalkynyl‏ (على 10 سببيل المثال ‎¢(-C=CH‏ نيتربل ‎nitrile‏ هيدروكسي ب:0 الكيل ‎Je) hydroxyCraalkyl‏ سبيل المثال 011:011)؛ ‎-(CH2)yCOOH‏ (على سبيل المثال ‎«(-COOH‏ ب:©-5)0(0- ألكيل (على سبيل المثال ‎«SCH;‏ :50011» أو ‎¢(SO2.CH;‏ -502-(1-مورفولينيل) (تجمناهم1-0/)-507- أو - ‎P(=0)(RY)‏ (على سبيل المثال :(:0()011-)0-)؛ تكون « قيمتها 1 أو 2؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن هيدروجين ‎C14 chydrogen‏ ألكيل ولا © (على سبيل المثال :011-)؛ هيدروكسي ‎Cry‏ ألكيل 1روللق 970-<0:0:ز ‎Ae)‏ سبيل المثال 011:011-) أو 011(.00011)- (على سبيل المثال [011:0001)؛ يتم اختيار الشطر 87.(د11)- من: (يتم تمثيل نقطة ارتباط الأكسجين بواسطة رابطة متقطعة أو طرف رابطة تتم الإشارة إليه ب *):
‎CoN‏ حر ‎AN Lo on‏ ب تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال 7)؛ تكون ‎a‏ قيمتها صفر أو 1؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎“(Cl‏ ‏5 تكون « قيمتها 1؛ تكون ‎RE‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مر ألكيل أوللةم:© (على سبيل المثال :011- أو - د10)) 5 تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎Crs‏ ألكيل اواله.© (على سبيل المثال ‎¢(-CHs‏ هيدروكسي ‎Crs‏ ألكيل ‎Ae) hydroxyCisalkyl‏ سبيل المثال 011:011-)؛ .:0-0-(7©)- الكيل ‎(Je)‏ سبيل المثال - ‎Cis ¢ (CHOCH; 10‏ ألكيل ‎-NR*RY‏ (على سبيل المثال ‎-(CR*RY),-CONR*RY ٠ (¢-CH2N(CHs),‏ 0 دح (على سبيل المثال «(:0(116011-)2- أو ‎«-C(=0)NHCH;‏ أو ‎of‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية على سبيل المثال
(يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة)
NH NEN R
‏حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية على سبيل المثال‎ -CH- ‏أو مجموعة‎ ‏التى يتم اختيارها (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة‎ Rz ‏من واحدة أو أكثر من مجموعات‎ ‏متقطعة)‎ ‏على مجموعة حلقية غير متجانسة؛ فإن المجموعة الحلقية غير‎ RT ‏حيث عندما يشتمل الشطر‎ المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 187 التي يتم اختيارها من ‎Crug‏ ألكيل ‎Cralkyl‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ ‏في أحد تجسيدات الصيغة )1( تكون 18 عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية على سبيل المثال (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة)
NH NEN x ‏عبارة‎ R7 ‏حلقية غير متجانسة؛ تكون‎ de gene ‏في أحد تجسيدات الصيغة )1( عندما تشتمل 187 على‎ ‏عن مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل‎ ‏بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات “18 على سبيل المثال‎ ‏(يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة)‎
NCH; ‏كار‎ /
أو مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات عه على سبيل المثال (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة) حا حا ال ال ~ في أحد تجسيدات الصيغة )1( عندما تشتمل 187 على ‎de gene‏ حلقية غير متجانسة؛ تكون ‎R7‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات “18 على سبيل المثال (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة) / بكار ‎NCH,‏ ‎je A= I)‏ 0 أو مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات حلقية لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات عه على سبيل المثال (يتم تمثيل نقطة الارتباط بواسطة رابطة متقطعة)
NN NN a a ~ في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة )1( أو صنو أو مادة منحلة أو ملح مقبول ‎(die Gana‏ حيث: تكون ‎R!‏ عبارة عن ‎-OH «-CN «Cl‏ أو ‎¢-OCH;‏ ‏تكون « قيمتها 1؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن هيدروجين ‎‘hydrogen‏ ‏تكون ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎(A)-(CRR)e-X‏
تكون ‏ قيمتها صفر أو 1( وتكون + قيمتها 1؛ يتم اختيار م من سايكلو بروبيل ‎coyclopropyl‏ أكسيتائيل ‎oxetanyl‏ وتترا هيدرو فيورانيل ‎ttetrahydrofuranyl‏ ‏5 يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ فلور ‎«~C(=O)NH2 5 -OH «-CN«fluorine‏ تكون ‎q‏ قيمتها صفر أو 1 وتكون 18 9 ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو دوتيريوم ‎‘deuterium‏ ‎Os‏ قيمتها صفر أو 1 وتكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال فلور ‎¢(fluorine‏ ‏تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎(Ae) halogen‏ سبيل المتال 01)؛ تكون « قيمتها [؛
0 تكون كي عبارة عن ‎Cry‏ ألكيل ‎Cryalkyl‏ (على سبيل المثال ‎methyl dine‏ أو ‎(ethyl Jin)‏ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎Cry‏ ألكيل ‎Craalkyl‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎methyl‏ أو ‎(ethyl Ji)‏ هيدروكسيل,© ألكيل (على سبيل المثال هيدروكسيل ميثيل ‎hydroxylmethyl‏ أو هيدروكسي إيثيل ‎Cra Seine «(hydroxyethyl‏ ألكيل ‎Ae) methoxyCi.salkyl‏ سبيل المثال ميثوكسي ‎methoxy‏ ‏ميثيل)» مجموعة حلقية غير متجانسة بها 5 أو 6 ذرات حلقية (على سبيل المثال بيبيريدينيل
‎epiperidingl 5‏ أوكسائيل ‎coxanyl‏ إميدازوليل ‎imidazolyl‏ أو بيرازوليل ‎(pyrazolyl‏ أو ‎Cass‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ (على سبيل المثال سايكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ أو سايكلو هكسيل ‎(cyclohexyl‏ ‏حيث تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على 5 أو 6 ذرات حلقية ويمكن أن تكون مجموعات ‎Cag‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو اثنتين من مجموعات 18 التي يتم اختيارها على حدة من ميثيل ‎methyl‏ هالوجين ‎halogen‏ (مثل فلور
‎«(fluorine 0‏ علارمد)ن-؛ 5 ‎.-OH‏ ‏في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو صنو أو مادة منحلّة أو ملح مقبول ‎(die Gana‏ حيث: تكون ل عبارة عن ‎¢OCHs sl -OH ¢-CN «Cl‏ تكون « قيمتها 1(
‏5 تكون 82 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو 1-.(611)- حيث يتم اختيار ب على حده من صفر ‎‘ly‏
تكون 83 ‎Ble‏ عن هيدروجين ‎hydrogen‏ وتكون ‎Wiad s‏ 1؛ أو تكون ‎Ble RP‏ عن ‎(A)‏ ‏كو( 08) وتكون ‎gx‏ : قيمتهما | وتكون ‎q‏ قيمتها ‎fl‏ ‏يتم اختيار ‎A‏ من سايكلو ‎‘cyclopropyl Juss‏ يتم اختيار ‎X‏ من 011-؛ تكون تي و ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎a sa yi go‏ ا تكون ي قيمتها صفر أو 1 وتكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال فلور ‎(fluorine‏ ‏تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎(Ae) halogen‏ سبيل المتال 01)؛ تكون ‎m‏ قيمتها 1؛ تكون ‎RE‏ عبارة عن ‎Cray‏ ألكيل انوالة :© (على سبيل المثال ميثيل ‎methyl‏ أو ‎(ethyl Jin)‏
0 تكون 87 عبارة عن ‎Cry‏ ألكيل ‎alkyl‏ بد (على سبيل المثال ميثيل ‎methyl‏ أو ‎«(ethyl Jail‏ هيدروكسيل,0 ألكيل (على سبيل المثال هيدروكسيل ميثيل ‎hydroxylmethyl‏ أو هيدروكسي ‎Ji)‏ ‎«(hydroxyethyl‏ ميثوكسي 0:4 ألكيل ‎methoxyCialkyl‏ (على سبيل المثال ميثوكسي ‎methoxy‏ ‏ميثيل)؛ مجموعة حلقية غير متجانسة بها 5 أو 6 ذرات حلقية (على سبيل المثال بيبيريدينيل الوصتة نمم أوكسائيل ‎coxanyl‏ إميدازوليل ‎imidazolyl‏ أو بيرازوليل ‎(pyrazolyl‏ أو ‎Cass‏ سايكلو
5 ألكيل ‎cycloalkyl‏ (على سبيل المثال سايكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ أو سايكلو هكسيل ‎(cyclohexyl‏ ‏حيث تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على 5 أو 6 ذرات حلقية ‎(Sarg‏ لمجموعات مي سايكلو ألكيل مين ‎cycloalkyl‏ ألا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو اثنتين من ‎Cle gana‏ ‎R?‏ التي يتم اختيارها على حدة من ميثيل 6071؛ هالوجين ‎(fis) halogen‏ فلور ‎«(fluorine‏ - ‎.-OH 5 «C(=0)Me‏
في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو صنو أو مادة ‎date‏ أو ملح مقبول ‎(die Gana‏ حيث: تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎(Cl‏ أو نيتريل ‎nitrile‏ ‏تكون « قيمتها 1؛ تكون 182 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو 011:(.0001)- ‎le)‏ سبيل المثال ‎¢(CH2COOH‏
5 تكون ‎RP‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ وتكون ‎s‏ قيمتها ‎١1‏ أو تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎(Ax‏ ‎(CR'RY)g-X‏ وتكون ‎5x‏ : قيمتهما 1 وتكون ‎q‏ قيمتها 1؛
يتم اختيار ‎A‏ من سايكلو ‎(cyclopropyl Juss‏ تكون ‎X‏ عبارة عن ‎“OH‏ ‏تكون “18 و ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو دوتيريوم ‎Je) deuterium‏ سبيل المثال هيدروجين ‎¢(hydrogen‏ ‏5 تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال 7)؛ تكون ‎a‏ قيمتها صفر أو 1؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎(Ae) halogen‏ سبيل المتال 01)؛ تكون ‎m‏ قيمتها ]¢ تكون ‎RE‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Crs‏ ألكيل الله ».© (على سبيل المثال و011- أو -
‎¢(CH.CH; 10‏ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎Cra‏ الكيل ‎Craalkyl‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ هيدروكسيل+,0 ألكيل ‎hydroxyl Crusalkyl‏ (على سبيل المثال هيدروكسيل ميثيل ‎¢(hydroxylmethyl‏ ميثوكسي 0:4 ألكيل ‎Je) methoxyCiaalkyl‏ سبيل المثال ميثوكسي ميثيل ‎((methoxymethyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها 5 أو 6 ذرات حلقية ‎Je)‏ سبيل المثال بيبيريدينيل ‎cpiperidinyl‏ أوكسائيل ‎coxanyl‏
‏5 إميدازوليل ‎imidazolyl‏ أو بيرازوليل ‎¢(pyrazolyl‏ ‏حيث يمكن للمجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة التي تحتوي على 5 أو 6 ذرات حلقية ألا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو اثنتين من مجموعات 8 التي يتم اختيارها على حدة من مر الكيل ‎Ae) Craalkyl‏ سبيل المثال ميثيل ‎«(methyl‏ ‏في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو صنو أو ‎date sole‏ أو ملح مقبول 0 صيدليًا ‎die‏ حيث: تكون ‎Ble R'‏ عن هالوجين ‎Ae) halogen‏ سبيل المثال ‎(Cl‏ نيتريل ‎anitrile‏ ‎Js le) Opi(CR*RY),COOH‏ المثال ‎«:OCH,COOH «-CH,COOH «COOH‏ أو - ‎«(C(CH;),COOH‏ ‏تكون ‎n‏ قيمتها 1 أو 2؛ يتم اختيار ‎R*‏ من هيدروجين ‎hydrogen‏ و 060211-.(8280- (على سبيل المثال ‎«COOH‏ - ‎¢-CH,CH,-CO,H «CH,COOH‏ لم -(رمتت)ت)ت و0 0-:(01))-).
تكون 187 عبارة عن هيدروجين ‎lied نوكتو hydrogen‏ 1؛ تكون ‎le RY‏ عن هالوجين ‎halogen‏ (على سبيل المثال 7)؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎(Ae) halogen‏ سبيل المتال 01)؛ تكون « قيمتها ]¢ تكون ‎RC‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Crs‏ ألكيل الله ».© (على سبيل المثال ‎-CHs‏ أو - ‎¢(CH.CH;‏ ‏تكون 187 عبارة عن ‎Cray‏ الكيل ‎Craalkyl‏ (على سبيل المثال ميثيل ‎(methyl‏ هيدروكسيل+.:0 ألكيل ‎hydroxyl Crusalkyl‏ (على سبيل المثال هيدروكسيل ميثيل ‎¢(hydroxylmethyl‏ ميثوكسي 0:4 ألكيل ‎Je) methoxyCiaalkyl‏ سبيل المثال ميثوكسي ميثيل ‎((methoxymethyl‏ مجموعة حلقية غير 0 متجانسة بها 5 أو 6 ذرات حلقية (على سبيل المثال بيبيربديئيل ‎epiperidinyl‏ أوكسائيل ‎coxanyl‏ ‏إميدازوليل ‎imidazolyl‏ أو بيرازوليل ‎¢(pyrazolyl‏ ‏حيث يمكن للمجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة التي تحتوي على 5 أو 6 ذرات حلقية ألا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو اثنتين من مجموعات 8 التي يتم اختيارها على حدة من مر الكيل ‎Ae) Craalkyl‏ سبيل المثال ميثيل ‎«(methyl‏ ‏5 في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ الذي يمثل أحد الأمثلة 137-1 أو يتم اختياره من الأمثلة 137-1 أو صنوء أكسيد نيتروجيني؛ ملح أو مادة ‎date‏ مقبولة صيدليًا منه. في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ الذي يمثل أحد الأمثلة 97-1 أو يتم اختياره من الأمثلة 97-1 أو صنوء أكسيد نيتروجيني؛ ملح أو مادة منحلّة مقبولة صيدليًا منه. في أحد التجسيدات»؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة )1( الذي يتم اختياره من المركبات التالية؛ أو 0 صنوء أكسيد نيتروجيني؛ ملح أو مادة ‎date‏ مقبولة صيدليًا منه: 1(1[1-4)-1-(4-كلورو فينيل)- 7-فلورو-5-[1-هيدروكسي-1-(1-ميثيل-111-إميدازول-4- يل)بروبيل]-1[0-1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو - 5 1117-أيزو إندول-2-يل]ميثيل؛ بنزو نيتريل ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[1-‏ ‎hydroxy-1-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-1-{[1-‏
‎}-3-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-‏ نمطا تتا[ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl‏ ‎¢tyl]methyl }benzonitrile‏ و حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)- 7-فلورو-5-[1-هيدروكسي-1- (أوكسان-4-يل)إيثيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] برويانويك ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(oxan-4- 5‏ ‎.yDethyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl |propanoic acid‏ في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ الذي يكون عبارة عن مزدوج التجاسم ‎2A‏ ‏ويتم اختياره من المركبات التالية؛ أو صنوء أكسيد نيتروجيني؛ ملح أو ‎sale‏ منحلّة مقبولة ‎Glan‏ ‏منه: ‏10 ‏1(1-4)-1-(4-كلورو فينيل)- 7-فلورو-5-[1-هيدروكسي-1-(1-ميثيل-111-إميدازول-4- يل)بروبيل]-1-([11-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو - -أيزو إندول-2-يل]ميثيل؛ بنزو نيتريل ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[1-‏ ‎hydroxy-1-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-1-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl )cyclopropyl methoxy} -3-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2- 5‏ ‎yllmethyl }benzonitrile‏ ¢ و حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)- 7-فلورو-5-[1-هيدروكسي-1- (أوكسان-4-يل)إيثيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل] برويانويك ‎(35)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1 -hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎.yDethyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl |propanoic acid ~~ 20‏ في أحد التجسيدات»؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ الذي يكون ‎Ble‏ عن مزدوج التجاسم ‎2B‏ ‏ويتم اختياره من المركبات ‎(Al‏ أو صنوء أكسيد نيتروجيني؛ ملح أو مادة منحلّة مقبولة ‎Glan‏ ‏منه: ‏1(1-4)-1-(4-كلورو فينيل)- 7-فلورو-5-[1-هيدروكسي-1-(1-ميثيل-111-إميدازول-4- يل)بروبيل]-11-1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو - ‎1H‏ -أيزو إندول-2-يل]ميثيل). بنزو نيتريل -1 ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[‏ ‎hydroxy-1-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-1-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl methoxy }-3-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-‏ ‎¢tyl]methyl }benzonitrile‏ و
حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[1-هيدروكسي-1- (أوكسان-4-يل)إيثيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل] برويانويك ‎(35)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1 -hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yDethyl]-1-methoxy-3-o0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl|propanoic acid‏ في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة )1( الذي يكون عبارة عن حمض 2-(5-كلورو-
18(11-2)-1-(4-كلورو فينيل)-7 فلو رو-5-[(15)-1-هيد روكسي- [-(أوكسان-4-يل)بروبيل]-1- ميتوكسي-3-أكسو-2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يلإميثيل) فينيل)-2-ميثيل بروبانويك ‎2-(5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yh)propyl]-1-methoxy-3-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl methyl } phenyl )-2-‏
‎methylpropanoicacid 0‏ ¢ أو ‎gia‏ ¢ أكسيد نيتروجيني» ملح أو ‎sale‏ منحلة مقبولة صيدليًا منه. في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ الذي يكون ‎Ble‏ عن )28 35)-3-(4- كلورو فينيل)-18([1-3)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(15)-1-هيدروكسي-1-(أوكسان-4- يل)بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل]-2ميثيل بروياتويك ‎(2S,3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-‏
‎(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-2-methylpropanoic 5‏ ‎acid‏ ¢ أو صنوء أكسيد نيتروجيني؛ ملح أو مادة منحلّة مقبولة صيدليًا منه. ‎celal] Gans‏ يتم إدراك أنه يمكن دمج كل تجسيد ومثال عام ومحدد لبديل واحد مع كل تجسيد ومثال عام ومحدد لواحدة أو ‎«SST‏ بشكل محدد جميع, البدائل الأخرى؛ على النحو المحدد هنا وأن جميع التجسيدات المذكورة متضمنة فى هذا الطلب.
‏0 أملاح؛ مواد منحلة؛ أصناء»؛ أيزومرات ‎ISOMERS‏ أكاسيد نيتروجينية؛ إسترات ‎(ESTERS‏ عقاقير ‎PRODRUGS‏ أولية ونظائر ‎ISOTOPES‏ ‏تتضمن ا لإشارة إلى مركب له الصيغة ‎«(I‏ مجموعات فرعية منه (على سبيل المثال الصيغ ‎I(c)‏ ‏ماك زاك يل ‎¢I(k) <IG) <I(i) <I(h)‏ ناجل رساك ‎¢I(m’)‏ نفاك ‎<I(0’) I(0)‏ ْمل ‎Ip)‏ ‏مل زاك نك ‎Iq”) Hq’) <q”)‏ ول ‎<I(s)‏ قل ‎<I)‏ رمك ‎Iv")‏ سال ‎A(x)‏
‎I(x’) 25‏ وك صب متي رتب ‎«(Ia)‏ رتسي ‎«(VID) «(VIa) «(VI) «(V) «(IVb) «(IVa)‏ ‎«(VIIb) «(Vlla)‏ (علآان» ‎¢«(bc) «(bb) ¢«(ba) «(b) «(a) «(VIIe’) «(VIle) «(VIId’) «(VIId)‏ أو 0( ويتضمن أي مثال ‎Wal‏ صور ‎(di gf‏ أملاح؛ مواد ‎ddan‏ أيزومرات (والتي تتضمن أيزومرات هندسية وكيميائي فراغي ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك)؛ أصناء؛ أكاسيد نيتروجينية؛ إسترات؛
عقاقير أولية؛ نظائر وصور محمية منهاء على سبيل ‎(Jia)‏ على النحو المناقش أعلاه؛ بشكل محدد؛ الأملاح أو الأصناء أو الأيزومرات أو أكاسيد نيتروجينية أو مواد منحلة منها؛ وعلى نحو أكثر تحديدًا الأملاح أو الأصناء أو أكاسيد نيتروجينية أو مواد منحلة منها. في أحد التجسيدات تتضمن الإشارة إلى المركب الذي له الصيغة (1)؛ مجموعات فرعية منه (على سبيل المثال الصيغ ‎l(c) 5‏ 0ل وهل عل نال رقفل رقفل وال فول (سأل ‎I(m’)‏ نمل )0( ((مل )0( رمك ‎<I(p’)‏ (وال (نواكل تك ‎Iq)‏ ( تال فك زال نك ‎<I)‏ وغل ‎Aw) Iv?)‏ مل رضمل ومل بلل) (متل) (طلل)» (ملتلل)» ‎«(VID «(Via) «(VD) «(V) «(IVb) «(IVa) «(IIlIb)‏ ‎«(VIIb) «(Vlla)‏ (علآان» ‎¢«(bc) «(bb) ¢«(ba) «(b) «(a) «(VIIe’) «(VIle) «(VIId’) «(VIId)‏ أو ©)) وأي مثال يتضمن كذلك أملاح أو أصناء أو أو مواد منحلة منه. 0 الأملاح يمكن أن توجد العديد من المركبات التي لها الصيغة (1) في صورة أملاح؛ على سبيل المثال أملاح إضافة الحمض أوء؛ في حالات معينة أملاح القواعد العضوية وغير العضوية ‎Jie‏ أملاح الكريوكسيلات ‎carboxylate‏ السلفونات ‎sulfonate‏ والفوسفات 010501:86. تقع جميع تلك الأملاح ‎Jae Gan‏ هذا الاختراع» وتتضمن الإشارات إلى المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ صور الملح الخاصة بالمركبات. يمكن تخليق أملاح الاختراع الحالي من المركب الأصلي الذي يحتوي على شطر قاعدي أو حمضي بواسطة طرق كيميائية ‎Jie Lads‏ الطرق الموصوفة في ‎Pharmaceutical Salts: Properties,‏ ‎Selection, and Use, P.
Heinrich Stahl (Editor), Camille 6. Wermuth (Editor), ISBN: 3-‏ ‎Hardcover, 388 pages, August 2‏ ,90639-026-8. بوجةٍ عام» يمكن تحضير تلك الأملاح من خلال ‎dels‏ صور الحمض أو القاعدة الحرة من هذه المركبات مع القاعدة المناسبة أو الحمض المناسب في ماء أو في مذيب عضوي؛ أو في خليط من الاثنين؛ ‎ple dag‏ يتم استخدام الأوساط اللامائية ‎Jie‏ الإيثر ‎cether‏ أسيتات الإيثيل ‎cethyl acetate‏ الإيثانول ‎cethanol‏ الأيزوبروبانول ‎«isopropanol‏ أو الأسيتونيتريل ‎.acetonitrile‏ ‏يمكن تكوين أملاح إضافة الحمض (الأملاح الأحادية أو الثنائية) بمجموعة من الأحماض؛ كلٍ من 5 غير العضوية والعضوية. تتضمن أمثلة أملاح إضافة الحمض الأملاح الأحادية أو الثنائية المتكونة مع حمض يتم اختياره من أحماض أسيتيك 56 2 2داي كلورو أسيتيك ‎«2,2-dichloroacetic‏
أديبيك ‎adipic‏ ألجيتيك ‎calginic‏ أسكورييك ‎Je) ascorbic‏ سبيل المثال 1 أسكوربيك ‎L-‏ ‎«(ascorbic‏ 1-أسبارتيك 1-56 _بنزين سلفونيك ‎<benzenesulfonic‏ بتزونك ‎«benzoic‏ 4 أسيتاميدو بنزويك ‎«4-acetamidobenzoic‏ بيوتاتويك ‎<butanoic‏ )+( كافوريك ‎camphoric‏ )+(« كافور- ‎«camphor-sulfonic chisel‏ (7)-(15)كافور-10- سلفونيك -680001-10-(15)-() ‎csulfonic 5‏ كابريك ‎ccapric‏ كابرويك ‎ccaproic‏ كابريليك ‎ccaprylic‏ سيناميك ‎ccinnamic‏ سيتريك ‎citric‏ سيكلاميك ‎ccyclamic‏ دوديسيل سلفريك ‎¢dodecylsulfuric‏ إيثان-1 2داي سلفونيك ‎cethane-1,2-disulfonic‏ إيثان سلفونيك ‎ cethanesulfonic‏ 2هيدروكسي إيثان سلفونيك -2 ‎chydroxyethanesulfonic‏ فورميك ‎formic‏ فيوماريك ‎fumaric‏ لاكتاريك ‎cgalactaric‏ جينتيسيك ‎cgentisic‏ جلوكوهيبتونيك عندضمامع01عن1ع» (17-جلوكونيك 0016عن0-81؛ جلوكورونيك ‎glucuronic‏ ‏0 (على سبيل المثال 1-جلوكورونيك ‎¢(D-glucuronic‏ جلوتاميك ‎glutamic‏ (على سبيل المثال ,آ1- جلوتاميك ‎Sola ٠ (L-glutamic‏ جلوتاريك ‎co-oxoglutaric‏ جليكوليك 81700116» هيبوريك ‎hippuric‏ هيد روهاليك ‎Ae) hydrohalic‏ سبيل المثال هيدرو بروميك ‎chydrobromic‏ هيدروكلوريك ‎chydrochloric‏ هيدريوديك ‎(hydriodic‏ » أزيثيونيك ‎«isethionic‏ لاكتيك ‎Tactic‏ (على سبيل المثال ()-1-لاكتيك ‎«(+)-L-lactic‏ (+)-01-لاكتيك ‎¢((x)-DL-lactic‏ لاكتوبيونيك ‎dlactobionic‏ ‏5 مالييك ‎«maleic‏ ماليك ‎malic‏ (-)-1-ماليك ‎¢(-)-L-malic‏ مالونيك ‎¢malonic‏ (+)-.01-مانديليك عنلع01-01800-()» ميثان سلفونيك ‎(methanesulfonic‏ نافثالين-2- سلفونيك ‎naphthalene-2-‏ ‎sulfonic‏ نافثالين-1 5داي سلفونيك ‎naphthalene-1,5-disulfonic‏ 1-هيدروكسي- 2نافثويك -1 ‎chydroxy-2-naphthoic‏ نيكوتينيك ‎«nicotinic‏ نيتريبك ‎«nitric‏ أوليك ‎coleic‏ أوروتيك ‎corotic‏ ‏أوكساليك ‎oxalic‏ بالميتيك ‎«palmitic‏ يامويك ‎cpamoic‏ فوسفوريك ‎«phosphoric‏ بروديونيك ‎¢propionic 0‏ بيروفيك ‎«pyruvic‏ .1-بيرو جلوتاميك ‎(L-pyroglutamic‏ ساليسيليك ‎salicylic‏ 4 أميتو ساليسيليك ‎¢4-amino-salicylic‏ سيباسيك 6080616» ستياريك 168:16 سكسينيك ‎«succinic‏ ‏سلفريك ‎sulfuric‏ تاتيك ‎stannic‏ (+)-1تارتاريك ‎«(+)-L-tartaric‏ شيو سيانيك عنصةرومنط م- تولوين سلفوتيك 10106065010(016-م أنديسيليتيك ‎undecylenic‏ وفاليريك ‎cvaleric‏ وكذلك الأحماض الأمينية المعالجة بالأسيل ‎acylated amino acids‏ وراتنجات التبادل الكاتيوني ‎cation exchange‏ resins 5
تتألف إحدى المجموعات المحددة للأملاح من أملاح متكونة من أحماض أسيتيك ‎acetic‏ ‏هيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ هيدريوديك ‎chydriodic‏ فوسفوريك ‎«phosphoric‏ نيتريك ‎enitric‏ ‏سلفريك ‎sulfuric‏ سيتريك ‎citric‏ لاكتيك ‎dactic‏ سكسينيك ‎¢succinic‏ مالييك ‎«maleic‏ ماليك ‎«malic‏ أزيثيونيك ‎cisethionic‏ فيوماريك ‎fumaric‏ بنزين سلفونيك ‎<benzenesulfonic‏ تولوين سلفونيك ‎ctoluenesulfonic‏ ميثان سلفونيك ‎methanesulfonic‏ (ميسيلات ‎«(mesylate‏ إيثان سلفونيك ‎cethanesulfonic‏ نافثالين سلفونيك ‎«naphthalenesulfonic‏ فاليريك ‎cvaleric‏ أسيتيك ‎cacetic‏ ‏بروياتنويك ‎¢propancic‏ بيوتاتويك ‎¢butancic‏ مالونيك ‎ ¢malonic‏ جلوكورونيك ‎glucuronic‏ ‏ولاكتوبيونيك ‎lactobionic‏ ومن أ لأملاح المحددة تذكر ملح الهيدروكلوريد ‎-hydrochloride‏ ‏في أحد التجسيدات يكون المركب عبارة عن حمض تربس (هيدروكسي ميثيل) ‎gud‏ ميثان ‎TRIS tris(hydroxymethyl)aminomethane 0‏ . إذا كان المركب أنيونيًاء أو يشتمل على مجموعة وظيفية قد تكون أنيونية (على سبيل المثال؛ قد يكون ‎-COOH‏ عبارة عن 000-)؛ فيمكن تكوين ملح مع قاعدة عضوية أو غير ‎game‏ لإنتاج كاتيون مناسب. تتضمن أمثلة الكاتيونات غير العضوبة المناسبة؛ ولكن لا تقتصر ‎(lo‏ أيونات فلزية قلوية ‎Jie‏ أيون الليثيوم ‎Gal Lit lithium‏ الصوديوم ‎sodium‏ 1187 وأيون البوتاسيوم ‎potassium 5‏ *16؛ كاتيونات فازية أرضية قلوية ‎Jia‏ كاتيون الكالسيوم ‎Calcium‏ 087 وكاتيون المغنيسيوم ‎(Mg? magnesium‏ وكاتيونات أخرى ‎Jie‏ كاتيون ‎١‏ لألومنيوم ‎Aluminum‏ "كله أو كاتيون الخارصين ‎Zine‏ 207. تتضمن أمثلة الكاتيونات العضوبة المناسبة؛ ولكن لا تقتصر على؛ أيون ‎١‏ لأمونيوم ‎ammonium‏ (أي « “يتل وأيونات أمونيوم ‎ammonium‏ تحمل بديل من ‎Ae)‏ سبيل المثال» ‎NHR5™ 001287 (NHR‏ 7م118). إن أمثلة بعض أيونات الأمونيوم التي تحمل بديل 0 المناسبة هي تلك المشتقة من: ميثيل أمين ‎emethylamine‏ إيثيل أمين ‎cethylamine‏ داي ‎il‏ أمين ‎dug se cdiethylamine‏ أمين 0071م داي سايكلو هكسيل أمين ‎«dicyclohexylamine‏ تراي إيثيل أمين ‎ctriethylamine‏ بيوتيل أمين ‎cbutylamine‏ إيثلين داي أمين ‎cethylenediamine‏ إيثانول أمين ‎cethanolamine‏ داي إيثانول أمين ‎«diethanolamine‏ ببرازين 6:2106م1م»_بنزيل أمين ‎cbenzylamine‏ فينيل بنزيل ‎<phenylbenzylamine (pel‏ كولين ‎choline‏ ميجلومين ‎«meglumine‏ ‏25 وتروميثامين ‎ctromethamine‏ وكذلك الأحماض الأمينية؛ ‎Jie‏ لايسين ‎lysine‏ وأرجينين ‎.arginine‏ ‏ومن أمثلة أيون الأمونيوم ‎oll‏ العام ‎quaternary ammonium‏ تذكر ‎N(CHs)s™‏
عندما تحتوي المركبات التي لها الصيغة (1) على مجموعة أمين وظيفية؛ فقد تشكل أملاح أمونيوم ‎del)‏ على سبيل المثال من خلال التفاعل مع عامل ألكلة ‎alkylating agent‏ وفقًا لطرق معروفة جيدًا لأصحاب المهارة. تقع مركبات الأمونيوم ‎ammonium‏ الرباعية المذكورة ضمن مجال الصيغة )7( يمكن أن توجد مركبات الاختراع في ‎Sm‏ أملاح أحادية أو ثنائية بناء على ثابت تأين الحمض المتكون منه الملح. إن صور الملح الخاصة بمركبات الاختراع هي أملاح مقبولة صيدليًا بشكل نمطي؛ وتمت مناقشة ‎atid‏ على الأملاح المقبولة ‎Wana‏ في ‎"Pharmaceutically Acceptable‏ ,1977 .أده ‎Berge ef‏ ‎(Sl aay.
Salts," J.
Pharm.
Sci., Vol. 66, pp. 1-19‏ قد يتم تحضير أ لأملاح غير المقبولة صيدليًا أيضًا في صورة صور وسيطة يمكن تحويلها بعد ذلك إلى الأملاح المقبولة صيدليًا. وتشكل صور الملح غير المقبول صيدليًا ‎(Lia‏ التي قد ‎cain‏ على سبيل المثال؛ في تنقية أو فصل مركبات الاختراع» جزءًا من الاختراع أيضًا. في أحد تجسيدات الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلية تشتمل على محلول (على سبيل المثال محلول مائي) يحتوي على مركب له الصيغة (1) ومجموعات فرعية وأمثلة منها مثلما هو موصوف هنا في 5 صو ملح بتركيز أكبر من 10 مجم/ملليلتر؛ بشكل نمطي أكبر من 15 مجم/ملليلتر ويشكل نمطي أكبر من 20 مجم/مليلتر. أكاسيد نيتروجينية يمكن أن تشكل مركبات لها الصيغة )1( تحتوي على مجموعة أمين وظيفية أيضًا أكاسيد نيتروجينية. تتضمن الإشارة هنا إلى مركب له الصيغة ‎(I)‏ والذي يحتوي على مجموعة أمين وظيفية أيضًا أكسيد 0 نيتروجيني. عندما يحتوي المركب على عدة مجموعات أمين وظيفية؛ يمكن أكسدة واحدة أو أكثر من ذرة نيتروجين لتكوين أكسيد نيتروجيني. تتمثل الأمثلة المحددة الواردة حول أكاسيد نيتروجينية في أكاسيد نيتروجينية لأمين ثلاثي أو ذرة نيتروجين ‎nitrogen‏ لمجموعة حلقية غير متجانسة تحتوي على نيتروجين. يمكن تكوين أكاسيد تيتروجينية بواسطة معالجة الأمين المناظر بعامل أكسدة مثل بيروكسيد 5 الهيدروجين ‎hydrogen‏ أو حمض فائق الأكسدة (على سبيل المثال حمض بيروكسي كربوكسيليك ‎¢(peroxycarboxylic‏ انظر على سبيل المقال ‎Advanced Organic Chemistry, by Jerry March,‏
‎Edition, Wiley Interscience, pages‏ 49. بشكل أكثر تحديدًا؛ يمكن تحضير أكاسيد نيتروجينية بواسطة الإجراء الخاص ب ‎(Syn.
Comm. 1977, 7, 509-514) L.
W.
Deady‏ حيث يتفاعل مركب الأمين مع حمض «”-كلورو بيروكسي بنزويك ‎<MCPBA m-chloroperoxybenzoic acid‏ على سبيل ‎Jaa‏ في مذيب خامل مثل ‎(gla‏ كلورو ميثان ‎-dichloromethane‏ ‏5 في أحد تجسيدات الاختراع» يكون المركب عبارة عن أكسيد نيتروجيني؛ على سبيل المثال من 5 نيتروجين ‎nitrogen‏ على مجموعة ‎R7 SIRS‏ على سبيل المثال أكسيد نيتروجيني لبيريدين ‎pyridine‏ ‏الأيزومرات الهندسية والأصناء يمكن أن توجد مركبات لها الصيغة (1) في عددٍ من الصور الأيزومرية الهندسية ‎geometric‏ ‎cisomeric‏ ومتماثلة التركيب وتتضمن الإشارات إلى مركبات لها الصيغة )1( جميع تلك الصور. 0 لتجنب الشك؛ عندما يوجد المركب في عدة صور أيزومرية هندسية أو متماثلة التركيب ‎ping‏ وصف
أو عرض صورة واحدة فقط على وجه التحديد؛ فمع ذلك تندرج جميع الصور الأخرى تحت الصيغة
0)
على سبيل ‎JB‏ يمكن أن توجد حلقات أريل غير متجانس معينة في صورتين متماثلتي التركيب
مثل ‎By A‏ الموضحة أدناه. وللتبسيط» يمكن أن توضح إحدى الصيغ صورة واحدة إلا أنه يجب التعامل مع الصيغة بكونها تتضمن كلتا الصورتين متماثلتي التركيب.
‎Kor ANP ava‏ = ديح
‏كلما - لما يا 0 4م ‎A 8‏ أو 8 م
‏تتضمن الأمثلة الأخرى الواردة حول الصور متماثلة التزكيب؛ على سبيل المثال» صور كيتو- إينول-
‎٠‏ وإينولات؛ كما هو الحال» على سبيل المثال؛ في الأزواج متماثلة التركيب التالية: كيتو ‎keto‏ /إينول
‎enol‏ (الموضحة أدناه) إيمين 100106/إينامين ‎cenamine‏ أميد 56 أكحول إيمينو ‎#010٠0‏ أميدين 0 عسصتلنسة/إينيداي أمين ‎cenediamines‏ نيتروزو ‎oxime aS l/nitroso‏ ثبو كيتون
‏عدماعءاه نط)/إينيثيول ‎cenethiol‏ ونيترو 0 ]/أسي ‎.aci-nitro 5 si‏
‎oy‏ 4 بت 8 8 ‎Np : oe > RE :‏ ااا هب لج . ‎=i‏ 8 حب ايا _ 0 ل ا الم أ إينولات إينول كيتر المتجاسمات ما لم يتم ذكر أو الإشارة إلى ما يخالف ذلك؛ تشير التسمية الكيميائية للمركبات إلى خليط من جميع الصور الأيزومرية بشكل كيميائي فراغي المحتملة. يتم عرض ‎Shall‏ الفراغية بالطريقة الاعتيادية؛ باستخدام خطوط إسفينية الشكل 'مجزأة' أو 'متصلة؛ على سبيل المثال ‎R3‏ ‏0 1 1 0 اي وفع ‎Xx Re‏ ‎RS | N‏ ‎RY.‏ ‎RM,‏ ل و7 ‎FZ‏ ‎S \‏ ‎OH‏ ‏عند وصف المركب فى صورة خليط من اثنين من مزدوجات التجاسم/المصاوغات الصنوية؛ فلا تكون هيئة المركز الفراغي محددة ودتم التعبير عنها بخطوط مستقيمة .
0 عندما تحتوي المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ على واحد أو أكثر من المراكز الاستقطابية؛ ‎Sag‏ أن توجد في صورة اثنين أو أكثر من الأيزومرات الضوئية؛ فتتضمن الإشارات إلى المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ جميع الصور أ لأيزومرية الضوئية لها (على سبيل المثال المتشاكلات ‎cenantiomers‏ ‏المصاوغات الصنوية ‎epimers‏ ومزدوجات التجاسم)؛ إما في صورة أيزومرات ضوئية فردية؛ أو خلائط (على ‎daw‏ المثال خلائط راسمية ‎racemic‏ أو غير راسمية ‎(scalemic‏ أو اثنين أو أكثر من
5 الأيزومرات الضوئية؛ ما لم يتطلب السياق ما يخالف ذلك. يمكن تمييز الأيزومرات الضوئية وتحديدها من خلال نشاطها الضوئية (أي في صورة + و- أيزومرات» أو أيزومرات ‎d‏ و1) أو ‎(Sa‏ تمييزها من حيث الكيمياء الفراغية المطلقة لها باستخدام التسميات "18 و5" التي طورها ‎«Cahn, Ingold and Prelog‏ انظر ‎Advanced Organic Chemistry‏ ‎«by Jerry March, 4% Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114‏ وانظر
.Cahn, Ingold & Prelog, Angew.
Chem.
Int.
Ed.
Engl., 1966, 5, 385-415 Lad 0
يمكن فصل الأيزومرات الضوئية بعددٍ من التقنيات التي تتضمن الاستشراب الاستقطابي ‎chiral‏ ‎chromatography‏ (الاستشراب على ‎sale‏ حاملة ‎support‏ استقطابية) وتكون هذه التقنيات معروفة جيدًا لأصحاب المهارة في المجال. كبديل للاستشراب الاستقطابي؛ يمكن فصل الأيزومرات الضوئية بواسطة تكوين أملاح مرزدوجة التجاسم مع أحماض استقطابية مثل حمض (+) تارتاريك ‎¢(-)-pyroglutamic acid‏ حمض (-)-بيرو جلوتاميك ‎acid‏ عننتمان1ع01708-(-)» حمض (-)داي -تولويل -1-تارتاريك ‎(-)-di-toluoyl-‏ ‎acid‏ ع11ه71ة1-1» حمض (+)مانديليك ‎«(+)-mandelic acid‏ حمض (-)ماليك ‎«(-)-malic acid‏ و(- ) كافور سلفونيك ‎¢(-)-camphorsulfonic acid‏ فصل مزدوجات التجاسم بواسطة البلمرة المفضلة؛ ثم فصل الأملاح لإنتاج المتشاكل المفرد للقاعدة الحرة.
بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تحقيق الفصل التشاكلي بواسطة الريط التساهمي لمادة مساعدة استقطابية نقية تشاكليًا على المركب ثم إجراء فصل مزدوج التجاسم باستخدام الطرق التقليدية ‎Jie‏ ‏الاستشراب. ويتبع ذلك انشطار الرابطة التساهمية سابقة الذكر لإنتاج المنتج النقي تشاكليًا المناسب.
وعندما توجد المركبات التي لها الصيغة ‎(IT)‏ في صورة اثنتين أو أكثر من الصور الأيزومرية الضوئية؛ يمكمن أن يُظهر المتشاكل في زوج من المتشاكلات مميزات تفوق المتشاكل ‎AY)‏ على
سيل ‎(JU‏ من حيث النشاط الحيوي. وهكذاء في حالات معينة؛ قد يفضل استخدام واحد فقط من زوج المتشاكلات كعامل ‎(ade‏ أو واحد فقط من مجموعة مزدوجات التجاسم.
وبالتالي» يوفر الاختراع تركيبات تحتوي على مركب له الصيغة )1( والذي به واحد أو أكثر من المراكز الاستقطابية؛ ‎Cus‏ توجد 755 على الأقل (على سبيل المثال 760 على الأقل» 765 0 7075 380 185 790 أو £95( من المركب الذي له الصيغة (1) في صورة أيزومر
ضوئي واحد (على سبيل المثال متشاكل أو مزدوج تجاسم). في أحد التجسيدات العامة؛ يمكن أن يوجد 799 أو أكثر (على سبيل المثال إلى حدٍ كبير كل) الكمية الإجمالية للمركب الذي له الصيغة () في صورة أيزومر ضوئي واحد (على سبيل المثال متشاكل أو مزدوج تجاسم).
يمكن أن تشتمل المركبات التي تتضمن روابط مزدوجة على الكيمياء الفراغية ‎E‏ (إضد) أو
‎(Lae) Z‏ عند الرابطة المزدوجة المذكورة. يمكن أن تشتمل مجموعات الاستبدال على الشقوق الحلقية
‏5 ثائية التكافؤ أو المشبعة (جزئيًا) إما على الهيئة سيس- ‎cise‏ أو ترانس- -05ة0. وتمت تسمية
المصطلحات سيس وترانس عند ستخدامها هنا وفقًا لتسمية الملخصات الكيميائية ) ‎J.
Org.
Chem.‏ 2849-2867 ,)9( 1970,35)؛ وتشير إلى موضع مجموعات الاستبدال على شطر الحلقة. ومما له أهمية خاصة؛ نذكر تلك المركبات التي لها الصيغة )1( والتي تكون نقية بشكل كيميائي فراغي. وعند تحديد مركب له الصيغة ‎(I)‏ على سبيل المثال في صورة ‎R‏ فهذا يعني أن المركب خالٍ إلى حدٍ كبير من الأيزومر 8. إذا تم تحديد مركب له الصيغة (1) على سبيل المثال في صورة © فهذا يعني أن المركب خالٍ إلى حدٍ كبير من الأيزومر 7. إن المصطلحات سيس؛ ترانس» ‎E «SR‏ و7 معروفة جيدًا لأصحاب المهارة في المجال. الصور المتنوعة النظيرية يتضمن الاختراع الحالي جميع مركبات الاختراع المرقمة بالنظائر والمقبولة صيدليًاء أي مركبات لها الصيغة (1)؛ حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من الذرات بذرات بها نفس العدد الذريء ولكن بكتلة ذرية أو عدد كتلي مختلف عن الكتلة الذرية أو عدد كتلي موجود عادة في الطبيعة. تشتمل أمثلة النظائر المناسبة لتضمينها في مركبات الاختراع على نظائر الهيدروجين ‎chydrogen‏ مثل ‎“Hy (D) *H‏ (1) كريون ‎«carbon‏ مثل !ا ‎MC 5 PC‏ كلور ‎«chlorine‏ مثل ‎CI‏ فلور ‎«Bg 1251 IB] Jie cag 197 Jie ¢fluorine‏ نيتروجين ‎SN 3 BN Jie ¢nitrogen‏ 5 أكسجين ‎oxygen‏ مثل 150« 170 5 180« فسفور ‎2P Jie cphosphorus‏ وسلفر ‎esulfur‏ مثل ‎35S‏ ‏تفيد مركبات معينة مرقمة بالنظائر لها الصيغة (1)؛ على سبيل المثال؛ تلك التي تتضمن نظير مشع؛ في دراسات توزيع العقار و/أو الركيزة في النسيج. يمكن أن تتسم المركبات التي لها الصيغة (1) بخواص تشخيصية قيّمة حيث يمكن استخدامها للكشف عن أو تحديد تكوين معقد بين مركب مرقم وجزيئات ‎(GAT‏ ببتيدات ‎(AT‏ بروتينات ‎(gal‏ إنزيمات ‎GAT‏ أو مستقبلات أخرى. 0 يمكن أن تستخدم طرق الكشف أو التحديد مركبات تم ترقيمها بعوامل ترقيم مثل النظائر المشعة؛ الإنزيمات» مواد فلورية؛ مواد لامعة (على سبيل المثال؛ لومينول ‎duminol‏ مشتقات اللومينول ‎luminol‏ لوسيفيرين ‎luciferin‏ أيكورين ‎acquorin‏ ولوسيفيراز ‎(luciferase‏ وهكذا. تفيد النظائر المشعة مثل التريتيوم ‎ctritium‏ أي 311 ‎¢(T)‏ وكربون-14 ‎ccarbon-14‏ أي ‎(MC‏ تحديدًا لهذا الغرض في ضوءٍ سهولة تضمينها والوسائل الجاهزة للكشف عنها.
يمكن أن يؤدي الاستبدال بالنظائر الأثقل ‎Jie‏ ديوتيريوم ‎deuterium‏ » أي 201 ‎«(D)‏ إلى مميزات علاجية معينة ناتجة من زيادة الثبات الأيضي؛ على سبيل المثال؛ زيادة العمر النصفي داخل جسم الكائن الحي أو متطلبات جرعة منخفضة؛ ومن ثم يمكن استخدامها في بعض الحالات. على وجه التحديد؛ يجب تفسير كل إشارة إلى الهيدروجين ‎hydrogen‏ في الطلب بكونها تغطي 1 و211؛ سواء أتم تحديد الهيدروجين ‎hydrogen‏ بشكل علني؛ ‎of‏ أن الهيدروجين ‎hydrogen‏ ‏يوجد بشكل ضمني لاستيفاء تكافؤ الذرة ذات الصلة (وتحديدًا تكافؤ الكربون ‎(carbon‏ ‏يمكن أن يفيد الاستبدال بنظائر باعثة للبوزيترون؛ ‎Jie‏ 1ل عطقل وكا 5 ‎JN‏ في دراسات طويوغرافيا انبعاث البوزيترون ‎PET Positron Emission Topography‏ لفحص الإشغال المستهدف. يمكن تحضير المركبات المرقمة بالنظائر التي لها الصيغة )1( ‎dass‏ عام بواسطة التقنيات 0 التقليدية المعروفة لأصحاب المهارة في المجال أو بواسطة عمليات مناظرة لتلك الموصوفة في الأمثلة المصاحبة وعمليات التحضير باستخدام مواد كاشفة مناسبة مرقمة بالنظائر ‎Ya‏ من المادة الكاشفة غير المرقمة المستخدمة من قبل. الإسترات ‎esters‏ ‏يندرج تحت الصيغة ‎Wal (I)‏ الإسترات ‎Jie‏ إسترات الحمض الكريوكسيلي ‎carboxylic‏ ‎cacid esters 5‏ إسترات أسيل أوكسي ‎acyloxy esters‏ وإسترات الفوسفات ‎phosphate esters‏ الخاصة بالمركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ التي تحمل مجموعة حمض كريوكسيلي ‎carboxylic acid‏ أو مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl group‏ إن أمثلة الإسترات ‎esters‏ هي المركبات التي تحتوي على المجموعة ‎-C(=0)OR‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن مجموعة إستر ‎ester‏ استبدالية؛ على سبيل المثال؛ مجموعة ‎Cry‏ ألكيل ‎«Cryalkyl‏ مجموعة ‎Capp‏ سيكليل غير متجانس ‎«Caio heterocyclyl‏ مجموعة ددو أريل ‎aryl‏ ددى» ونمطيًا مجموعة ‎Clg‏ ألكيل 1071 .0. وتتضمن الأمثلة المحددة حول مجموعات الإستر ‎ester‏ ولكن لا تقتصر ‎«C(=0)OCH3 «le‏ - ‎.-C(=0)Oph 5 «-C(=0)OC(CH3)3 «C(=0)OCHCH3‏ يتم التعبير عن أمثلة مجموعات أسيل أوكسي ‎acyloxy‏ (إستر ‎ester‏ عكسي) بواسطة ‎-OC(=0)R‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن مجموعة أسيل أوكسي ‎acyloxy‏ استبدالية» على سبيل المثال» مجموعة ‎SUC‏ 1101ه» مجموعة دو 5 ميكليل غير متجانس ‎«Capheterocyclyl‏ أو مجموعة د66 أريل ‎«Csparyl‏ ونمطيًا ‎Ci de sane‏ ألكيل ‎.Crgalkyl‏ وتتضمن الأمثلة المحددة الواردة حول مجموعات أسيل أوكسي ‎cacyloxy‏ ولكن
لا تقتصر على؛ ‎-OC(=0)CH3‏ (أسيتوكسي ‎¢-OC(=0)Ph «-OC(=0)C(CH3); -OC(=0)CH:CH; «(acetoxy‏ وطططل(0-)©0-. وتتمثل أمثلة إسترات الفوسفات ‎phosphate esters‏ في تلك المشتقة من حمض فوسفوريك ‎-phosphoric acid‏ في أحد تجسيدات الاختراع» تتضمن الصيغة (1) في مجالها إسترات ‎esters‏ المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ التي تحمل مجموعة حمض كريوكسيلي ‎carboxylic acid‏ أو مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ في تجسيد ‎AT‏ للاختراع؛ لا تتضمن الصيغة (1) في مجالها إسترات ‎esters‏ المركبات التي لها الصيغ ‎(I)‏ التي تحمل مجموعة حمض كربوكسيلي ‎carboxylic acid‏ أو مجموعة هيدروكسيل ‎-hydroxyl‏ ‏المواد المنحلة والصور البلورية كما تتضمن الصيغة )1( أية صور متعددة الأشكال البلورية للمركبات؛ ومواد منحلة ‎Jie‏ ‏مركبات الهيدرات ‎hydrates‏ مركبات الكحولات ‎alcoholates‏ وما شابه. يمكن أن تشكل مركبات الاختراع مواد منحلة؛ على سبيل المثال مع الماء (أي؛ مركبات الهيدرات ‎(hydrates‏ أو المذيبات العضوية العامة. كما هو مستخدم هناء يعني المصطلح 'مادة منحلة' الربط الفعلي لمركبات الاختراع الحالي مع واحد أو أكثر من جزيئات المذيب. يتضمن هذا الربط الفيزياتي درجات متفاوتة من الربط الأيوني والتساهمي؛ بما في ذلك الريط بالهيدروجين ‎hydrogen‏ في حالات معينة؛ يمكن ‎Jie‏ المادة المنحلة؛ على سبيل ‎JU‏ عند تضمين واحد أو أكثر من جزيئات المذيب في النسق البلوري للمادة الصلبة البلورية. يقصد بالمصطلح 'مادة منحلة" أن يتضمن ‎SS‏ من المواد المنحلة في طور المحلول والمواد المنحلة القابلة للعزل. وتتضمن ‎AY‏ ‏غير الحصرية حول المواد المنحلة المناسبة المركبات الواردة في الاختراع في توليفة مع الماء؛ 0 الأيزوبروبانول ‎cethanol Jilly) isopropanol‏ الميثانول ‎gla emethanol‏ ميثيل سلفوكسيد ‎«DMSO dimethyl sulfoxide‏ أسيتات الإيثيل ‎cethyl acetate‏ حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ أو الإيثانول أمين ‎ethanolamine‏ وما شابه. يمكن أن تبذل مركبات الاختراع تأثيراتها الحيوية أثناء وجودها في محلول. تكون المواد المنحلة معروفة جيدًا في الكيمياء الصيدلية. فيمكن أن تكون مهمة لتحضير 5 -مادة (على سبيل المثال ‎Lad‏ يتعلق بتنقيتها؛ تخزين المادة (على سبيل المثال ثباتها) وسهولة التعامل مع المادة وغالبًا ما يتم تكوينها كجزءِ من مراحل العزل أو التنقية في التخليق الكيميائي. ويمكن أن
يحدد أصحاب المهارة في المجال بواسطة التقنيات القياسية وشائعة الاستخدام ما إذا كان سيتم تكوين هيدرت أو ‎date sale‏ أخرى بواسطة ظروف العزل أو ظروف التثقية المستخدمة لتحضير مركب معين. وتتضمن أمثلة تلك التقنيات التحليل الوزني الحراري ‎«TGA thermogravimetric analysis‏ الفحص التفاضلي لقياس الحرارة ‎yeas «DSC differential scanning calorimetry‏ البلورات بالأشعة السينية ‎Xeray crystallography‏ (على سبيل المثال تصوير بلورة واحدة بالأشعة السينية أو حيود الأشعة السينية في المسحوق) 5 ‎NMR‏ في الحالة الصلبة ‎¢SS-NMR)‏ المعروف أيضًا باسم ‎Magic Angle Spinning NMR‏ أو ‎٠ (MAS-NMR‏ وتمثل هذه التقنيات جزءًا كبيرًا من الأدوات التحليلية القياسية للكيميائي المتمرس مثل الرنين المغناطيسي النووي ‎nuclear magnetic resonance‏ 1 الأشعة تحت الحمراء ‎«IR Infrared radiation‏ استشراب ‎High Performance Liquid‏ ‎HPLC Chromatography | 0‏ وقياس الطيف الكتلي ‎mass spectrometry‏ 115. على نحو بديل؛ يمكن أن يشكل المتمرس في المجال عن عمد مادة منحلة باستخدام ظروف البلورة التي تتضمن كمية من المذيب مطلوبة للمادة المنحلة المحددة. وبعد ذلك؛ يمكن استخدام الطرق القياسية الموصوفة هناء للتحقق مما إذا تم تكوين المواد المنحلة أم لا. ‎le‏ على ذلك يمكن أن تشتمل مركبات الاختراع الحالي على واحدة أو أكثر من الصور 5 متعددة الأشكال البلورية أو الصور البلورية غير المتبلورة وبالتالي فهي تندرج ضمن مجال الاختراع. المعقدات تتضمن الصيغة ‎(I)‏ أيضًا في مجالها معقدات (على سبيل المثال معقدات التضمين أو مركبات احتباسية ‎clathrates‏ مع مركبات ‎Jie‏ مركبات سايكلو ديكسترين ‎cyclodextrins‏ أو معقدات مع فلزات) من المركبات. ويمكن تكوين معقدات التضمين؛ المركبات الاحتباسية والمعقدات الفلزية ‎Seal Sanat sn ig pra a ladys 20‏ العقاقير الأولية كما تتضمن الصيغة )1( ‎GF‏ من العقاقير الأولية للمركبات التي لها الصيغة (1). ويقصد ب "عقاقير أولية" على سبيل المثال أي مركب يتم تحويله داخل جسم الكائن الحي إلى مركب نشط ‎Goan‏ له الصيغة ‎(I)‏ ‏25 على سبيل المثال؛ تكون بعض العقاقير الأولية عبارة عن إسترات المركب النشط (على سبيل المثال؛ إستر ‎ester‏ غير مستقر أيضيًا ومقبول فسيولوجيًا). أثناء الأيض» يتم شطر مجموعة
الإستر ‎(-C(=0)OR)‏ لإنتاج العقار النشط. ويمكن تكوين تلك الإسترات ‎esters‏ بواسطة الإسترة؛ على سبيل المثال؛ لأي من مجموعات الحمض الكريوكسيلي ‎(-C(=0)0H)‏ في المركب الأصلي؛ ‎ae‏ إن أمكن» حماية سابقة لأية مجموعات تفاعلية أخرى موجودة في المركب الأصلي؛ متبوعًا بنزع الحماية إذا كانت هناك حاجة لها.
تتضمن أمثلة الإسترات غير المستقرة أيضيًا تلك التي لها الصيغة 0(01-)©- حيث تكون ‎R‏ عبارة عن: ‎Cy‏ ألكيل مولتدبر ‎Ae)‏ سبيل المثال ‎«iPr ¢-nPr ¢-Et «-Me‏ نظت ‎¢(-tBu ¢-iBu ¢-sBu‏ © أمينو ألكيل اوللة ممنصة:© (على سبيل المثال؛ أمينو إيثيل ‎&h—N «N)-2 aminoethyl‏ إيثيل أمينو) ‎¢2-(N,N-diethylamino)ethyl Ja)‏ 2مورفولينو) | إيثيل)
‎$2-(4-morpholino)ethyl) 0‏ و أسيل أوكسي-ى© ألكيل 1رعاله©-<««م1وعه. ‎(Jul dus le)‏ أسيل أوكسي ميثيل ‎¢acyloxymethyl‏ أسيل أوكسي ‎tacyloxyethyl Jib)‏ بيفالويل أوكسي ميثيل ‎¢pivaloyloxymethyl‏ ‏أسيتوكسي ميثيل ‎¢acetoxymethyl‏ 1 -أسيتوكسي ‎tacetoxyethyl 1 Jal‏ 1-(1-ميثوكسي-1-ميثيل) إيثيل كريونكسيل أوكسي ‎¢1-(1-methoxy-1-methyl)ethyl-carbonxyloxyethyl Jil‏ 1-(بنزويل أوكسي) إيقيل ‎¢1-(benzoyloxy)ethyl‏ أيزو بروبوكسي -كربونيل أوكسي ميثيل ‎isopropoxy-‏ ‎¢carbonyloxymethyl‏ 1-أيزو ‎Sig‏ كربونيل أوكسي ‎l-isopropoxy- Jui‏ ‎¢carbonyloxyethyl‏ سايكلو هكسيل .كريونيل أوكسي ميقيل ‎¢cyclohexyl-carbonyloxymethyl‏ ‎GIL]‏ هكسيل -كربيونيل أوكسي إيقيل ‎¢1-cyclohexyl-carbonyloxyethyl‏ سايكلو هكسيل أوكسي كربونيل أوكسي ميقيل ‎¢cyclohexyloxy-carbonyloxymethyl‏ 1 سايكلو هكسيل أوكسي-
‏0 كربونيل أوكسي إيقيل ‎¢1-cyclohexyloxy-carbonyloxyethyl‏ (4-أوكسانيل أوكسي) كريونيل أوكسي ميقل ‎¢(4-oxanyloxy) carbonyloxymethyl‏ 1 -(4-أوكسائيل أوكسي) كريونيل أوكسي ‎Jaf‏ ‎¢1-(4-oxanyloxy)carbonyloxyethyl‏ (4-أوكسانيل ) كريونيل أوكسي ميثيل -4) ‎ toxanyl)carbonyloxymethyl‏ و1-(4تترا هيدرو بيراتيل) كربونيل أوكسي إيثيل) ‎.1-(4-tetrahydropyranyl)carbonyloxyethyl)‏
‏25 وكذلك» يتم تنشيط بعض العقافير الأولية إنزيميًا لإنتاج المركب الفعال؛ أو مركب ينتج؛ فور تفاعل كيميائي ‎AT‏ المركب الفعال (على سبيل المثال؛ كما في العلاج بالعقاقير الأولي بالإنزيم
الموجه لمولد الضد ‎cantigen-directed enzyme pro-drug therapy ADEPT‏ العلاج بالعقاقير الأولية بإنزيم موجه ‎enzyme pro-drug therapy GDEPT (pall‏ 8606-041760180» والعلاج بالعقاقير الأولية بإنزيم الموجه للمركب الترابطي ‎<ligand-directed enzyme pro-drug therapy LIDEP‏ وهكذا). على سبيل المثال» يمكن أن يكون العقار الأولي عبارة عن مشتق سكري أو مترافق جليكوسيد ‎AT glycoside 5‏ ¢ أو قد يكون مشتق إستر حمض أميني ‎-amino acid ester‏ في أحد التجسيدات؛ لا تتضمن الصيغة ‎(I)‏ العقاقير الأولية للمركبات التي لها الصيغة (1) ضمن مجالها. طرق تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ ‏في هذا القسم؛ كما في جميع أقسام هذا الطلب ما لم يشير السياق إلى خلاف ذلك؛ تتضمن الإشارة إلى الصيغة (1) كذلك جميع الصيغ الفرعية (على سبيل المثال الصيغ ‎d(g) <I) de)‏ 0 يل ‎<I(h)‏ بقل دقل ‎<I(m) <I(L) <I(k)‏ (نسل نل )0( ‎d(q) <I(p’) <I(p) <I(0”’) <I(0’)‏ حال ‎Iq”) Iq’) Iq")‏ قال زئال فال نمل مال قل رسال ‎I(x?) I(x)‏ وجل ‎«(1I)‏ بعلل (طلل)» ب(مللل)» (طلللل)» ‎«(VIIb) «(VIIa) «(VII) ¢«(Via) «(VI) «(V) «(IVb) ¢«(Iva)‏ ‎«(be) «(bb) «(ba) «(b) (a) «(VIIe’) «(VIIe) «(VIId’) «(VIId) «(VIIc)‏ أو ©)) وأمثلة منها على النحو المحدد هناء ما لم يشير السياق إلى خلاف ذلك. يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة وفقًا للطرق التخليقية المعروفة جيدًا لصاحب المهارة في المجال. ‎Uy‏ لجانب آخر من الاختراع يتم توفر عملية لتحضير مركب له الصيغة (1)؛ أو صنوء أيزومر تجاسمي؛ أكسيد نيتروجيني ‎(N-oxide‏ ملح مقبول صيدليًا؛ أو ‎Ania sale‏ منه والتي تشتمل على: ‎Gy 20‏ لجانب آخر من الاختراع يتم توفر عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ الذي تم تعريفه ‎lila‏ حيث تشمل العميلة: )( تفاعل مركب له الصيغة ‎(XV)‏ مع مادة كاشفة عضوية فلزية لها الصيغة 8714 ‎Cun)‏ تشير ‎M‏ ‏إلى فلز)؛ على سبيل المثال ‎Grignard sale‏ كاشفة لها الصيغة ‎R’MgBr‏ :
‎R3‏ ‎A (‏ 13 0 ‎Ra So‏ ‎NS‏ ‎N‏ 8ج ‎RY,‏ 77 ‎o 0‏ ‎(XV)‏ ‏حيث تكون ‎(R? (R!‏ قعل كل كول ‎ngm ¢s ca «RS‏ على النحو المحدد هنا؛ مشتق محمي منه؛ و/أو (ج) نزع حماية المشتق المحمي للمركب الذي له الصيغة (آ)؛ و/أو (د) توفير مركب له الصيغة )1( وتكوين ملح مقبول صيدليًا من المركب. تكون المركبات الوسيط المذكورة إما متوفرة تجاريًاء معروفة في المراجع؛ يتم تحضيرها بطرق مماثلة لتلك الواردة في المراجع أو يتم تحضيرها بواسطة طرق مماثلة لتلك الموصوفة في الإجراءات التجريبية التوضيحية الواردة أدناه. يمكن تحضير مركبات أخرى بواسطة تحويل المجموعات بينيًا بواسطة 0 مجموعة وظيفية باستخدام طرق معروفة جيدًا في المجال. يتم توضيح طريقة التخليق العامة لتحضير المركبات التي لها الصيغة ‎XV‏ وهو المركب الوسيط الأساسى؛ فى المخططات الواردة أدناه.
‏اليه‎ ‎TL OCT “NH 2 wr - 1 0 ‏جإا —_— —_— + يد‎
Jon tS eC) ae NE
RE x SA Rs BPR ‏بيني‎ Xl =~ 7 ’ 7 Dn ” = | > 5 " | oS 1 ™ RY, "4 — RZ
AF > ‏هت"‎ 7 A 5 1S \ (RY 4 RY 4 Ww 2 yo
Xl 0 / N
Xi Xv 4 J Dn Sr F 0 _ “ren RZ
N
=
Ww ®,
XV "> 1 ‏المخطط‎ ‎«AcOH (A ‏أم؛‎ 85 «CHCl; ‏فيل‎ «NaOH (a :1 ‏مواد كاشفة وظروف توضيحية للمخطط‎ (C¢p° soa THF Tetrahydrofuran ‏تيترا هيدروفوران‎ Pb(OAc)s )3 ‏درجة حرارة الغرفة؛‎ ‏دل©50؛ داي ميثيل فورماميد‎ )1 (D ‏درجة حرارة الغرفة؛‎ ¢H2O «CH3CN 11150: ‏ودملعءة؛‎ 5 «DMF ‏وي‎ (1 (E ¢THF ¢i-Pr2E(N ‏أمين عمنسف‎ (2 1117 «DMF Dimethylformamide ‏2-داي كلورو إيثان‎ «1 (R*(CH2)s-OH <InBrs (F ¢THF «K2COs «R*(CHa)s-OH (2 «THF ‏في هذه المرحلة‎ 3(R) ‏ذقأم؛ يمكن أن يتم فصل وعزل متشاكل‎ «DCE 1,2-Dichloroethane . ‏استقطابي‎ HPLC ‏بواسطة‎ 10 في المخطط 1؛ تكون ‎(RR? (RY‏ 187 و8 على النحو الموصوف هنا وتمثل ‎W‏ مجموعة تاركة؛ مثل على سبيل المثال هالو ‎chalo‏ على سبيل المثال برومو 5:0010؛ أو مجموعة كربونيل ‎Jia «carbonyl‏ على سبيل المثال أسيتيل ‎.acetyl‏ يمكن تحضير ‎dog i=N‏ هيدرازون ‎(XI) N-aroylhydrazone‏ بواسطة تكثيف البنزالد هايد ‎(IX) benzaldehyde‏ باستخدام بنزهيدرازيد ‎benzhydrazide‏ (ر). نتج عن التفاعل مع ‎Pb(OAc)s‏ ألدهيد ‎(XII) aldehyde‏ الذي منه يوفر تفاعل الأكسدة ‎Pinnick‏ حمض ‎(XIII)‏ يمكن بعد ‎Ad‏ استخدام البنزيل أمين ‎benzylamine‏ المناسب لتوفير 3-هيدروكسي أيزو إندولينون 3-
‎(XIV) hydroxyisoindolinone‏ والسلسلة الجانبية التي تحتوي على ‎RY‏ التي تمت إضافتها باستخدام كلوريد ‎thionyl chloride J sil‏ أو ‎InBrs‏ والكحول ‎alcohol‏ المناسب. يمكن استخدام المركبات الوسيطة التى لها الصيغة ‎(XV)‏ منقطة بداية لتخليق المركبات الواردة في الاختراع الحالي التي يكون لها وظيفية متفاوتة في المواضع 83؛ 185 و87 من الصيغة ‎J‏ ‏5 وضح المخطط 2 الوارد أدناه إجراءات توضيحية لإدخال العديد من شطور “م بدءًا من المركبات الوسيطة التي لها الصيغة ‎ll) (XVI)‏ تكون عبارة عن المركب الذي له الصيغة ‎(XV)‏ ‏حيث تكون ‎W‏ عبارة عن «:8). ‎Ra Rs‏ ‎“Hl 7 Dn 3 7 Dn‏ ا 0 ا ‎o‏ ‏2 ميك ‎G‏ 4 ‎XVII‏ عم ٍ <> 5 ‎HS R2‏ ® ‎N‏ ‎Br NF RY, 2 8‏ 0 : 0 ‎xvi | H‏ ‎Rs‏ ‎De®‏ 7 3 ‎XVI‏ ا © ‎R?‏ جه ‎N‏ ‏مم 2 ‎OH 0‏ 10 المخطط 2 مواد كاشفة وظروف توضيحية للمخطط 2: 6) (1) تولوين ‎«toluene‏ 1« 4-داي أوكسان ‎LiCl «1 4-dioxane‏ تراي بيوتيل (1- إيثوكسي قينيل) قصدير ‎tributyl(1-ethoxyvinyl)tin‏ ‎<MeMgCl (H THF/HO (HCI (2) <Pd(PPhs),‏ في 3535 :2001 5 ‎THF «LaCl3-2LiCl gf‏ يمكن أن يتم فصل وعزل متشاكل ‎3(R)‏ في هذه المرحلة بواسطة ‎HPLC‏ استقطابي. يمكن تحويل البروميد ‎(XVI) Bromide‏ إلى ميثيل كيتون ‎(XVII) methyl ketone‏ على سبيل المثال باستخدام 1 4-داي أوكسان ‎¢1d-dioxane‏ 1101» تراي بيوتيل (1- إيثوكسي ‎(Jud‏
قصدير ‎Pd(PPhs)s ctributyl(1-ethoxyvinyl)tin‏ وتحويله أيضًا إلى الكحول ‎XVII‏ بواسطة التفاعل مع ‎sale‏ ميثيل ‎Grignard methyl‏ كاشفة. ‎(Sa‏ أيضًا تحضير المركبات ‎dun‏ تكون ‎R75 RE‏ عبارة عن هيدروجين ‎ig chydrogen‏ لمخطط التخليق العام 3. حيث تحتوي 3 على مجموعة هيدروكسيل ‎chydroxyl‏ يمكن حماية ذلك أثناء التخليق بواسطة استخدام مجموعات حماية قياسية (على سبيل المثال تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليلوكسي ‎-butyldimethylsilyloxy TBDMS‏ 16:1 تيرت -بيوتيل داي فينيل سيليل ‎TBDPS tert-‏ ‎(Butyldiphenylsilyl‏ . يمكن أن يتم نزع الحماية باستخدام ظروف قياسية (على سبيل المثال تيترا- ‎—n‏ بيوتيل أمونيوم فلوريد ‎.(tetra-n-butylammonium fluoride TBAF‏ ع ان ‎AL BD 31 J Dn‏ ا 0 لا 0 2ج > ‎R2 | (R%a‏ حر ‎(RY‏ ‎N N‏ مط ‎Br 7 Rn He FZ‏ 0 0 08 ‎XIX <0‏ 3ج ‎RL J cn‏ ا 0 2 > وفع ‎N‏ ‎RY,‏ 7 ‎oH xxi ©‏
المخطط 3 مواد كاشفة وظروف توضيحية للمخطط ‎EN ¢Ac20 10001110 (I:3‏ 4 5-بيس (داي فينيل فوسفينو)-9» 9-داي ميثيل زانثين ‎4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-‏ ‎<LiBH4 (J ‘DMF ¢Pd(OAc): «dimethylxanthene‏ 1111. يمكن أيضًا تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(XVII)‏ الموضحة ألا في المخطط 2 حيث تكون ‎RO‏ وآ عبارة عن ميثيل؛ ‎Gy‏ لمخطط التخليق العام 4.
في المخطط 4 يتم تحضير مركب وسيط له الصيغة ‎(XXIV)‏ من مركب وسيط له الصيغة ‎Gg (XXIII)‏ للإجراء 1 ‎InBrs)‏ مع 82)011:(8-011). يتم بعد ذلك تحويل المركب الوسيط الذي له الصيغة ‎(XXIV)‏ إلى المركب الذي له الصيغة ‎(XVIII)‏ بواسطة تفاعل ‎-Grignard‏ ‏38ج ‎١ xg‏ / ‎HO — F 0 — ,‏ ‎a 2 _ (Ra‏ ‎R‏ حا ‎R‏ ا ‎(RY)‏ ‎N‏ ‏يي 7 ‎FZ Rn‏ 0 ‎pod 0 © XXIV‏ 0 ‎R23‏ ‏مقر ‎J‏ 3 — 0 ‎XVII‏ 2ج ‎he‏ ‎N‏ ‎(Rn‏ 7 ‎OH 0‏
المخطط 4 المواد الكاشفة والظروف التوضيحية: ‎(F‏ 2ص ‎(H ¢°85 (DCE «R*(CH2)s-OH‏ ‎«THF 2001: «MeMgCl‏ صفر ‎٠ a‏ يمكن أن يتم فصل وعزل متشاكل ‎3(R)‏ في عند المرحلة © أو ‎H‏ بواسطة ‎HPLC‏ استقطابي. يمكن أيضًا تحضير المركبات التى لها الصيغة العامة ‎XXX‏ وفقًا للمخططات 5 و6.
‎OH‏ ‎COM‏ الا ‎DN = 1 Ne EN‏ > ‎A‏ حمر :2 ‎JF‏ ‏ينعم 0 1 0 01 ‎XXVI‏ ‎Pe‏ 7 لا 0 0 2ج وفع ‎XN D CX EorF‏ ١او0.‏ << ‎ANT — Pw,‏ نس ‎ow! yx"‏ ‎XXVIII‏ 0 0 ‎XXVII =‏ ‎Ry‏ ‏زم ‎١‏ . ا 0 ‎J Xr‏ 13 ‎(Rs 2‏ — ‎(RY 9 R2 N KX R‏ ‎Kx — © | N‏ ‎N Z‏ ‎YR on‏ / 2 \ ل 0 ب مم و7 \ ‎XXX‏ — © ‎XXIX‏ ‏المخطط 5 ‎of gall‏ الكاشفة والظروف التوضيحية: ‎«THF «Het-CHO «nBuLi (L‏ -78م؛ ‎«MnO: (M‏ أسيتونتريل ‎acetonitrile MeCN‏ أو مل ‎«KI‏ ومعل ‎(D‏ 1( ينوي ‎«THF «DMF‏ 2( أمين ‎<amine 5‏ للتعوطن ‎THF‏ أو 2-(7-آزا-111-بنزوترايازول- 1-يل)-1 « 1« 3 3-تترا ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات) ‎2-(7-aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium HATU‏ ‎chexafluorophosphate)‏ أمين عمتصة فتطاص ‎(E ¢DMF‏ 1( لومي ‎<THF DMF‏ 2( ‎(F ¢THF «K2CO3 «R*(CH2)s-OH‏ عمل ‎R7MgX (N 2°85 (DCE ¢R*(CH2)s-OH‏ في وجود 72002 و/أو ‎THF «LaCl3-2LiCl‏ أو ‎THF ¢Al(R7)3‏ أو ‎-THF «ZnEt, <EtLi‏ يمكن أن يتم 0 1 فصل المتشاكلات و/أو مزدوجات تجاسم عند المراحل ‎F EB‏ وأا إما بواسطة ‎HPLC‏ استقطابي و/أو غير استقطابى. يتم تفاعل المركب الوسيط ]7611 ‎Cua)‏ تكون 17 عبارة عن ‎(Br‏ مع ‎nBuLi‏ وألدهيد ‎aldehyde‏ مناسب للحصول على كحول ‎XXVI alcohol‏ الذي تتم أكسدته للحصول على كيتون ‎(XXVI) ketone‏ مناظر إما باستخدام ‎MnO»‏ أو 1 . يتم بعد ذلك تحويل المركب الوسيط
71 إلى 3-هيدروكسي أيزو إندولينون ‎XXIX hydroxyisoindolinone=3‏ باتباع الإجراءات ‎Es D‏ (أو ‎(F‏ الموصوفة ‎٠ lel‏ يمكن استخدام المركبات الوسيطة التي لها الصيغة ‎XXTX‏ كنقطة بداية لتخليق المركبات الواردة في الاختراع الحالي التي يكون لها وظيفية متفاوتة في الموضع 87 من الصيغة 1. في المخطط 6. يمكن أن تتفاعل المركبات الوسيطة التي لها الصيغة 7076711 مع مواد كاشفة عضوية فلزية لتوفير كحول ثلاثي ‎(XXX) tertiary alcohol‏ الذي يتم تحويله بعد ذلك إلى المركبات التي لها الصيغة ] النهائية باتباع الإجراءات © ‎Es‏ (أو ‎(F‏ (المخطط 6). ‎a oH‏ ‎NCO N SPL PN 5‏ ‎OC ONE‏ ‎wd wl‏ 0 0 ا الراك ‎A Ron‏ ,) > ‎Ss‏ 1 ‎Rr?‏ و3 —_ ‎HQ‏ ‎ELF © AOR‏ 2ج ‎(RY,‏ ‎N‏ ال مج ‎x‏ ‎ITS 27‏ ‎Rh on 6‏ ‎OH 0‏ ‎XXX‏ ‎XXX‏ ‏10 ‏المخطط 6 المواد الكاشفة والظروف التوضيحية: ‎(N‏ 18271487 في وجود 70012 و/أو ‎«LaCl3-2LiCl‏ ‎THE‏ أو ‎THF ¢Al(R7)3‏ أى ‎<EtLi‏ ماقص ‎«THF DMF «SOCl (1 (D {THF‏ 2( أمين ‎camine‏ ‏لوطل ‎THF‏ أى ‎¢HATU‏ أمين ‎<THF (DMF «SOC (1 (E ‘DMF ¢DIPEA amine‏ 2( ‎R*(CH2)s-OH 5‏ ومعكل ‎«DCE «R*(CH2)s-OH «InBr3 (F ¢THF‏ دق م. يمكن أن يتم فصل المتشاكلات و/أو مزدوجات تجاسم عند المراحل ‎E/F 5 N‏ إما بواسطة ‎HPLC‏ استقطابي و/أو غير استقطابى . يمكن ‎Wad‏ استخدام المركبات التي لها الصيغة ‎XVI‏ (الموضحة ألا في المخطط 2) لتحضير المركبات التي لها الصيغة ‎XXIX‏ باستخدام الطرق المذكورة في المخطط 7. في هذه
‎cdl‏ يمكن تحويل 1 إلى بورونات ‎boronate‏ مناسب باستخدام « على سبيل المثال» ظروف ‎.Miyaura‏ يتم بعد ذك معالجة البورونات ‎boronate‏ باستخدام يوديد 100108 حلقي غير متجانس مناسب (أو بروميد ‎bromide‏ حلقي غير متجانس) في وجود أول أكسيد الكريون ‎monoxide‏ محفز مناسب ‎Jie)‏ 0©0[2م00)00.) ومذيب (مثل تولوين ‎toluene‏ أو أنسول عاوقصة). على نحو بديل؛ يمكن معالجة المركبات التي لها الصيغة ‎XVI‏ باستخدام قصدير حلقي غير متجانس مناسب في وجود أول أكسيد الكريون ‎carbon monoxide‏ محفز مناسب [مثل 005مم00)0] ومذيب (مثل ‎(DMF‏ للحصول على المركبات التي لها الصيغة ‎XXIX‏ (المخطط 7). يمكن أن يتم فصل وعزل المركب الوسيط (308 عند أي مرحلة باستخدام ‎HPLC‏ استقطابي. يمكن أن تتقدم المركبات التي لها الصيغة ‎XXIX‏ بعد ذلك للحصول على المركبات التي لها الصيغة .)5 ‏(مثلما هو موضح في المخطط‎ XXX 10 : 60) ‏[ت‎ DCM | KOA Reo
Rtg ann . ’ TG ‏اك الم‎ 51 He i Y i
FT sung ‏بين‎ oS - NA ‏ساعتين‎ hE giant + Ra NS a 8 ‏ل ا‎ ~~ Sa Yr Nd ‏ا‎ ‎ae” ‏ا الا << تكن‎ > Eo 8 ‏ا‎ ‎| LY \ ED
No ~N ‏لأسا بورونات‎ 8 ١
Pd(dppfiCh DCM co ‏إٍْ‎ 0 ‏أنيسول أو تولوين‎ | NA
NA CD ‏ا درجة متوية؛ 15 ساعةٌ‎
Pd{dpphCh DOM at 7 Re ‏م‎ oo ‏ستاجة‎ YA sis gh Ra YA. { OD 8 Or } A
NA JA Eg AM 1 8
OME ¥ 3 Fe : -" ) 3 ‏اي‎ ‏ل‎ ‎7 ‏المخطط‎ ‏لتحضير المركبات التي لها الصيغة‎ XVI ‏يمكن أيضًا استخدام المركبات التي لها الصيغة‎ ‏باستخدام الطرق المذكورة في المخطط 8. في هذه الحالة؛ يمكن استخدام المركبات التي لها‎ XXIX 5
الصيغة ‎XVI‏ لتحضير مشتق أميد ‎Weinreb‏ باستخدام 17» 0-داي ميقل هيدروكسيل أمين هيد روكلوريد ‎N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride‏ في وجود أول أكسيد الكربون ‎monoxide‏ ومحفز بالاديوم ‎palladium‏ مناسب (على سبيل المثال محفز 63 224800005). يمكن أن يتفاعل أميد ‎Weinreb‏ بعد ذلك مع حلقة غير متجانسة ممعدنة مناسبة ‎Ae)‏ سبيل المثال منتج 4برومو -1-ميثيل 111 -بيرازول ‎nBuLiy 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole‏ في ‎(THF‏ للحصول على المركبات التي لها الصيغة ‎XXIX‏ (المخطط 8). يمكن أن يتم فصل وعزل المركب الوسيط ‎3(R)‏ عند أي مرحلة باستخدام ‎HPLC‏ استقطابي. يمكن أن تتقدم المركبات التي لها الصيغة ‎XXIX‏ ‏بعد ذلك للحصول على المركبات التي لها الصيغة ‎XXX‏ (مثلما هو موضح في المخطط 5). ‎Fz Ra }‏ مكاسع ب 5 ‎G3 ae 1 7‏ ومواطي7 ً سلا م 31 ارت 1 ‎nf‏ 6 جع : حصي يقعيداا ‎CO‏ 2 2 ٍ لوقع ‎EE‏ : 2 و ‎on | P‏ - سم 0 ‎I‏ ‏د : ‎MH‏ ~~ . سير ‎TN Y >‏ امن ‎Br yr‏ ‎a |‏ 3 مذ أميد ‎Wintel‏ ا مسد ل ادا — ‎xv‏ ‎Bull, THE ()‏ ‎Ye = Er‏ درجة ‎Rg‏ ‎Fig‏ ‎er‏ 7 31 سا 0 ‎R&R, RE‏ جوت مانت ‎gE x‏ ٍ ‎a Ch 4 X‏ ‎XXEX = 10‏ المخطط 8 سيتم إدراك أنه يمكن أن توجد مركبات معينة في صور مزدوجة التجاسم و/أو تشاكلية مختلفة ويمكن أن تستفيد عمليات تحضيرها من المواد المنتجة التخليقية النقية تشاكليًا. يمكن استخدام مواد منتجة راسيمية بديلة ويمكن فصل خلائط كم من مزدوجات تجاسم تم 5 إنتاجها فى هذه العملية بواسطة طرق معروفة جيدًا لصاحب المهارة فى المجال؛ على سبيل المثال
باستخدام استشراب تحضيري غير استقطابي أو استقطابي أو التحلل باستخدام مشتقات مزدوجة التجاسم: على سبيل المثال بلورة ملح مُشكل باستخدام حمض نقي تشاكليًا ‎Jie‏ حمض ‎iT‏ ‎L-tartaric acid‏ (أو قاعدة نقية تشاكليًا ‎Jd 1-(1R) Jie‏ إيثان-1-أمين ‎(1R)-1-phenylethan-1-‏ ‎¢(amine‏ أو فصل متشاكل لمشتق مزدوج التجاسم مُشكل بواسطة ربط مساعد استقطابي نقي تشاكليً بشكل تساهمي على المركب؛ يليه الفصل باستخدام طرق تقليدية ‎Jie‏ الاستشراب الاستقطابي أو غير الاستقطابي. يتم بعد ذلك انشطار الرابطة التساهمية المذكورة لإنتاج منتج نقي تشاكليًا مناسب. يكون نطاق واسع من عمليات التحويل البيني للمجموعة الوظيفية معروفة جيدًا لصاحب المهارة في المجال لتحويل مركب منتج إلى مركب له الصيغة 1 وعلى النحو الموصوف في ‎Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4% Edition, John Wiley & Sons, 1992‏ على ‎Jus 10‏ المثال تم وصف عمليات إدخال مجموعة وظيفية المحفزة بفلز الممكنة ‎Jie‏ باستخدام مواد قصدير عضوي كاشفة (تفاعل ع011ن5)» مواد ‎Grignard‏ كاشفة والتفاعلات مع آلفات النواء النيتروجينية في 15817 ‎‘Palladium Reagents and Catalysts’ [Jiro Tsuji, Wiley,‏ صفر --470 ‎and Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume‏ ]85032-9 ‎Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN‏ ,1 صفر —471-31506-0[. إذا لزم الأمرء تكون التفاعلات الموصوفة مسبقًا متبوعة بواحد أو أكثر من التفاعلات المعروفة لصاحب المهارة في المجال وبتم إجرائها بترتيب مناسب لتحقيق الاستبدالات المطلوية المحددة أعلاه للحصول على المركبات التي لها الصيغة )1( الأخرى. تتضمن الأمثلة غير الحصرية لهذه التفاعلات التي يمكن العثور على الظروف الخاصة بها في المرجع: حماية المجموعات الوظيفية التفاعلية؛ 0 نزع حماية المجموعات الوظيفية التفاعلية؛ الهلجنة ‎<halogenation‏ ‏نزع الهالوجين ‎«dehalogenation‏ ‏نزع ‎«dealkylation JY!‏ الألكلة ‎alkylation‏ المعالجة بالأريل ‎arylation‏ للأمين ‎camine‏ الأنيلين ‎caniline‏ الكحول ‎alcohol‏ ‏5 والتفينول ‎«phenol‏ ‎Mitsunobu Jeli‏ على مجموعات الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏
تفاعلات إضافة السايكلو ‎cycloaddition‏ على مجموعات مناسبة؛ اختزال النيترو ‎enitro‏ الإسترات ‎esters‏ السيانو ‎cyano‏ مركبات الألدهيد ‎«aldehydes‏ ‏تفاعلات إقران محفزة بفلز انتقالي؛ المعالجة بالأسيل ‎«acylation‏ ‏5 المعالجة بالسلفونيل «501]0071810/إدخال مجموعات سلفونيل ‎esulfonyl‏ ‏المعالجة بمركب السابونين ‎daifsaponification‏ مجموعات الإستر ‎ester‏ بالماء ؛ المعالجة بالأميد ‎amidification‏ أو الأسترة التحويلية ‎transesterification‏ لمجموعات الإستر ‎cester‏ ‏الأسترة ‎esterification‏ أو المعالجة بالأميد ‎amidification‏ للمجموعات الكريوكسيلية ‎«carboxylic‏ ‏تبادل الهالوجين ‎halogen‏ ‏0 استبدال آلف للنواة بالأمين ‎camine‏ الثيول ‎thiol‏ أو الكحول ‎«alcohol‏ ‏المعالجة الاختزالية بالأمين ‎creductive amination‏ تكوين ‎١‏ لأكسيم ‎oxime‏ على مجموعات الكريونيل ‎carbonyl‏ وهيدروكسيل أمين ‎chydroxylamine‏ ‏الأكسدة عند الموضع 5؛ الأكسدة عند الموضع ‎(N‏ ‏5 التحويل إلى ملح. سيتم إدراك أنه يمكن أن توجد مركبات معينة على سبيل المثال مركبات لها الصيغ ‎(I)‏ ‏رعلء قال ‎<I(h) <I(g’) <I(g)‏ قل ‎<I(k) <I(j)‏ نال نهاك (تسال نقال ‎¢I(0)‏ (ثمال ‎I(0’”)‏ ‎<I(p)‏ (ئل ‎<l(q)‏ نوك توك (ئو)ل (ثقل فال زفقل تقل نفك ‎<I(v)‏ ابعل ‎Iw)‏ ‏وموك ‎<I(y) <I(x’)‏ نت ‎«(Illa) «(IIb) «(TTa)‏ نطلتتلي ‎(VID) «(Via) «(VI) «(V) «(IVb) «(Iva)‏ ‎«(be) «(bb) «(ba) «(b) «(a) «(VIIe) «(VIIe) «(VIId’) «(VIId) «(VIIc) «(VIIb) «(VIla) 20‏ أو © بصور مزدوجة التجاسم/تشاكلية مختلفة وأن طرق تحضيرها تستفيد من المواد المنتجة التخليقية النقية تشاكليًا. على نحو بديل؛ يمكن استخدام مواد منتجة راسمية ويمكن فصل خلائط من مزدوجات التجاسم الناتجة في هذه العملية بواسطة طرق معروفة جيدًا لأصحاب المهارة في المجال؛ على سبيل المثال باستخدام الاستشراب التحضيري غير الاستقطابي أو الاستقطابي أو الدقة باستخدام مشتقات مزدوجة التجاسم: على سبيل المثال بلورة ملح متكون مع حمض نقي تشاكليًا ‎Jie‏ حمض ,]1-تارتاريك
‎acid‏ ع1:ه:ه-آ؛ أو فصل المتشاكلات لمشتق مزدوج التجاسم متكون من خلال ‎Tall‏ التساهمي لمادة مساعدة استقطابية نقية تشاكليًا على المركب؛ متبوعًا بالفصل باستخدام الطرق التقليدية مثل الاستشراب الاستقطابي. يتم بعد ذلك شطر الرابطة التساهمية سابقة الذكر لإنتاج المنتج النقي تشاكليً المناسب.
نكون بعض من المركبات الوسيطة المطلوبة؛ إما متاحة ‎(Bolas‏ معروفة في المجال؛ تم تحضيرها بواسطة طرق مماثلة لتلك الواردة في المراجع أو تم تحضيرها بواسطة طرق مماثلة لتلك الواردة في الإجراءات التجريبية التوضيحية الواردة أدناه. يمكن تحضير مركبات أخرى بواسطة تحويل المجموعة الوظيفية ‎Uy‏ باستخدام طرق معروفة جيدًا في المجال.
في تجسيد ‎AT‏ ¢ يوفر الاختراع مركبًا وسيطًا جديدًا. في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركبًا 0 وسيطً جديدًا له الصيغ ‎(VID)‏ شتات ‎«(XIT) «(XT) «(X) «(IX)‏ سي ‎(XVI) «(XV) «(XIV)‏ ‎(XXIV) 5 (XXII) «(XXT) «(XX) «(XIX) «(XVII‏ ‎Cle gana‏ الحماية في العديد من التفاعلات الموصوفة هناء قد يستلزم حماية واحدة أو أكثر من المجموعات لمنع حدوث التفاعل في موقع غير مفضل على الجزيء. يمكن العثور على أمثلة حول مجموعات 5 الحماية؛ وطرق حماية المجموعات الوظيفية ونزع الحماية منهاء في ‎Protective Groups in Organic‏ ‎.Synthesis )1. Green and P.
Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)‏ على ‎dag‏ ‏التحديد» يمكن تخليق المركب في صور محمية وإزالة مجموعات الحماية لإنتاج مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏يمكن حماية مجموعة هيدروكسي ‎chydroxy‏ على سبيل المثال؛ في صورة إيثر ‎(OR)‏ ‎ether )08( 0‏ أو إستر ‎cester (-OC(=O)R) (-OC(=0)R)‏ على سبيل المثال» في صورة: +-بيوتيل إيثر ‎¢t-butyl ether‏ تترا هيدرو بيرانيل ‎ttetrahydropyranyl (THP) ether ul (THP)‏ بنزيل ‎benzyl‏ بنز هيدريل (داي فينيل ميثيل) ‎«benzhydryl (diphenylmethyl)‏ أو تريتيل (تراي فينيل ميثيل) إيثر ‎¢trityl (triphenylmethyl) ether‏ تراي ‎(ise‏ سيليل ‎trimethylsilyl‏ +-بيوتيل داي ميثيل سيليل إيثر ‎¢t-butyldimethylsilyl ether‏ أو إستر الأسيتيل ‎acetyl ester (-OC(=0)CH3)‏ ‎(-OC(=0)CH3) 5‏
يمكن حماية مجموعة ألديهايد ‎aldehyde‏ أو كيتون ‎ketone‏ على سبيل المثال» في صورة أسيتال ‎acetal (R-CH(OR)2) (R-CH(OR)2)‏ أو كيتال ‎ketal (R2C(OR)2) (R2C(OR)2)‏ على التوالي» حيث تتم معالجة مجموعة الكربونيل ‎((>C=0) carbonyl‏ على سبيل ‎(Jal‏ بكحول أولي ‎aig alcohol‏ تجديد مجموعة الألديهايد ‎aldehyde‏ أو الكيتون ‎ketone‏ بسهولة من خلال التحلل المائي باستخدام كمية كبيرة من الماء في وجود حمض. يمكن حماية مجموعة أمين ‎camine‏ على سبيل ‎«Jal‏ في صورة أميد ‎amide‏ 11800 ‎(R‏ أو كريامات ‎Jad dus Je ((-NRCO-OR) carbamate‏ صورة: ميثيل أميد ‎¢methyl amide (-NHCO-CHa)‏ بتزيل كريامات ‎«-NHCO-OCH2C6Hs) benzyl carbamate‏ - 111-07 أو ‎¢(NH-Z‏ في صورة + بيوتيل كريامات ‎tbutyl carbamate‏ ‎sb -2 ¢(-NH-Boc «-NHCO-OC(CHs3)3) 0‏ فينيل-2بروبيل كريامات ‎2-biphenyl-2-propyl‏ ‎-NH-Bpoc «-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6Hs carbamate‏ في صورة 9فلورينيل ميثيل كريامات ‎-NH-Fmoc 9-fluorenylmethyl carbamate‏ في صورة 5-6 فيراتريل كريامات ‎6-nitroveratryl‏ ‎«-NH-Nvoc carbamate‏ في صورة 2تراي ميثيل سيليل إيثيل كريامات ‎2-trimethylsilylethyl‏ ‎«-NH-Teoc carbamate‏ في صورة 2 2 2- تراي كلورو إيثيل كريامات ‎2,2,2-trichloroethyl‏ ‎carbamate 5‏ 111-106 في صورة آليل كريامات ‎«-NH-Alloc allyl carbamate‏ أو في صورة 2(- فينيل سلفونيل) ‎Jib}‏ كريامات ‎.-NH-Psec 2(-phenylsulfonyl)ethyl carbamate‏ تتضمن مجموعات الحماية ‎GAY)‏ لمركبات الأمين ‎camines‏ مثل مركبات الأمين الحلقية ‎cyclic amines‏ ومجموعات ‎N-H‏ الحلقية غير المتجانسة؛ تولوين سلفونيل ‎toluenesulfonyl‏ (توسيل ‎(tosyl‏ ومجموعات ميثان سلفونيل (ميسيل) ‎cmethanesulfonyl (mesyl)‏ مجموعات بنزيل ‎benzyl‏ ‏0 مثل مجموعة بارا -ميثوكسي بنزيل ‎para-methoxybenzyl PMB‏ ومجموعات تترا هيدرو بيرانيل ‎.tetrahydropyranyl THP‏ ‎(Say‏ حماية مجموعة حمض كربوكسيلي ‎carboxylic acid‏ في صورة إستر ‎ester‏ على سبيل المثال» في صورة: إستر 07 ألكيل ‎ester‏ الإعللة © (على سبيل المثال؛ إستر الميثيل ‎methyl‏ ‎tester‏ +-بيوتيل ‎(t-butyl ester iw)‏ ؛ ‎Cp‏ هالو ألكيل إستر ‎ester‏ 1رعللة1810 7 ‎Ae)‏ سبيل المثال» ‎Cry‏ تراي هالو ألكيل إستر ‎trihaloalkyl ester‏ 7:©)؛ تراي ‎Cry‏ ألكيل سيليل ‎Crm‏ ألكيل إستر ‎¢triCi-7 alkylsilyl-Ci-7alkyl ester‏ أو ‎Cs20‏ أريل-ب© ألكيل إستر ‎aryl-Ciy alkyl‏ مدو
‎ester‏ (على سبيل المثال؛ إستر البنزيل ‎tbenzyl ester‏ نيترو بنزيل إستر ‎¢nitrobenzyl ester‏ بارا- ميثوكسي بنزيل إستر ‎.para-methoxybenzyl ester‏ يمكن حماية مجموعة ثيول ‎thiol‏ على سبيل المثال؛ في صورة ‎oi‏ إيثر ‎¢(-SR) thioether‏ على سبيل المثال» في صورة: بنزيل ثيو ‎benzyl Jul‏ ‎¢thioether‏ أسيتاميدو ميقل ‎(-S-CH2NHC(=0)CHs) acetamidomethyl ether ul‏ . ‎Jye 5‏ وتنقية مركبات الاختراع ‎(Sa‏ عزل مركبات الاختراع وتنقيتها ‎Uy‏ للتقنيات القياسية المعروفة جيدًا لأصحاب المهارة في المجال وتتضمن أمثلة تلك الطرق التقنيات الاستشرابية مثل عمود الاستشراب (على سبيل المثال الاستشراب الوميضي) ‎HPLC‏ ‏تتمثل ‎gaa)‏ التقنيات المفيدة تحديدًا عند تثقية المركبات فى الاستشراب السائل التحضيري 0 باستخدام قياس الطيف الكتلى كوسيلة للكشف عن المركبات النقية الناتجة من عمود الاستشراب. إن ‎LC-MS‏ التحضيري هو طريقة قياسية وفعالة مستخدمة لتنقية الجزيئات العضوية الصغيرة مثل المركبات الموصوفة ‎ls‏ يمكن أن تتنوع الطرق الخاصة بالاستشراب ‎liquid LC‏ ‎chromatography‏ وقياس الطيف الكتلي ‎mass spectrometry MS‏ لتحقيق فصل أفضل للمواد الخام وكشف ‎Crane‏ للعينات بواسطة ‎٠ MS‏ وسيتضمن تحسين طريقة ‎LC‏ المتدرجة التحضيرية أعمدة ‎(de glia 15‏ مواد تصفية ‎Lali‏ وعوامل تعديل طيارة ¢ وتدرجات . هناك طرق معروفة جيدًا فى المجال لتحسين طرق 10-845 التحضيري ثم استخدامها لتنقية المركبات. تم وصف تلك الطرق في ‎Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb‏ ‎Chem.; 2004; 6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C.,‏ ‎Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass‏ ‎spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of 0‏ ‎.compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9‏ وتم ‎Chay‏ مثال على ذلك النظام الخاص بتنقية المركبات عبر ‎LC-MS‏ التحضيري أدناه في قسم الأمثلة في هذا الطلب (تحت العنوان ‎.('Mass Directed Purification LC-MS System"‏ يمكن ‎dew‏ طرق ‎sale)‏ بلورة المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ وملح منها بواسطة الطرق المعروفة جيدًا لأصحاب المهارة - انظر على سبيل المثال ) ‎P.
Heinrich Stahl (Editor), Camille‏ ‎G.
Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts:‏ ‎٠ (Properties, Selection, and Use, Chapter 8, Publisher Wiley-VCH‏ نادرًا ما تكون المنتجات التي يتم الحصول عليها من التفاعل العضوي نقية عند ‎Bla Lelie‏ من خليط التفاعل. وإذا كان
المركب (أو ملح منه) صلبًاء فقد تتم تنقيته و/أو بلورته بواسطة إعادة البلورة من مذيب مناسب. يجب أن يذيب مذيب إعادة البلورة الجيد كمية معتدلة من المادة المراد تنقيتها عند درجات حرارة مرتفعة ولكن يذيب كمية صغيرة فقط من المادة عند درجة منخفضة. فيجب أن يذيب الشوائب بسهولة عند درجات حرارة منخفضة أو لا يذيبها على الإطلاق. وأخيرًاء يجب ‎A‏ المذيب بسهولة من المنتج النقي. يعني هذا ‎Bale‏ أنه بنقطة غليان منخفضة نسبيًا وسيكون أصحاب المهارة في المجال على علم بمذيبات إعادة البلورة لمادة محددة؛ أو إن لم تتوفر هذه المعلومات؛ يتم اختبار عدة مذيبات. للحصول على ناتج جيد للمادة النقية؛ يتم استخدام أدنى كمية من المذيب الساخن لإذابة كل المادة غير النقية. ومن الناحية العملية؛ يتم استخدام كمية أكبر من المذيب تفوق الكمية اللازمة بمعدل 3- 5 لكي لا يتشبع المحلول. إذا احتوى المركب غير النقي على شائبة غير قابلة للذويان في المذيب؛ 0 فالتالي يمكن إزالته بالترشيح ثم ترك المحلول لكي يتبلور. بالإضافة إلى ذلك؛ إذا احتوى المركب غير النقي على آثار من مادة ملونة لم تكن في المركب من الأساس» فيمكن إزالتها بإضافة كمية صغيرة من عامل إزالة اللون على سبيل المثال فحم نباتي منشط إلى المحلول الساخن؛ وترشيحها ثم تركه يتبلور. ‎Bale‏ ما تحدث البلورة بشكل تلقائي فور تبريد المحلول. وإن لم يحدث ذلك؛ فيمكن حث البلورة من خلال تبريد المحلول لما دون درجة حرارة الغرفة أو بإضافة بلورة واحدة من المادة النقية 5 (للورة بدء التبلر). يمكن أيضًا إجراء إعادة البلورة و/أو تحسين الناتج من خلال استخدام مضاد مذيب أو مذيب مشترك. في هذه الحالة؛ تتم إذابة المركب في مذيب مناسب عند درجة حرارة مرتفعة؛ ترشيحه ثم إضافة مذيب إضافي يقل فيه احتمال ذويان المركب المطلوب وذلك للمساعدة في إجراء البلورة. يتم بعد ذلك ‎Jie‏ البلورات بشكل نمطي باستخدام الترشيح بالتفريغ» وغسلها ثم ‎lend‏ على سبيل المثال؛ في فرن أو عبر التجفيف. 0 طرق متنوعة للتنقية تتضمن الأمثلة الأخرى الواردة حول الطرق الخاصة بالتنقية التسامي؛ الذي يتضمن خطوة تسخين في جو مفرغ على سبيل المثال باستخدام إصبع ‎capil‏ والبلورة من المصهور ‎(Crystallization Technology Handbook 2nd Edition, edited by A.
Mersmann, 2001 )‏ . التأثيرات البيولوجية تم تصور أن المركب الوارد في الاختراع سيكون مفيد في الطب أو العلاج. أظهرت المركبات الواردة في الاختراع» المجموعات الفرعية وأمثلتهاء أنها تثبط تفاعل ‎p53‏ مع ‎-MDM2‏ يؤدي هذا
التثبيط إلى إيقاف تكاثر الخلية وتلاشي الخلاياء الذي يمكن أن يكون مفيد في الوقاية من أو علاج حالات مرضية أو الحالات الموصوفة ‎cla‏ على سبيل المثال الأمراض والحالات المناقشة أدناه والأمراض والحالات الموصوفة في قسم "الخلفية التقنية للإاختراع” أعلاه التي يلعب فيها 53م 5 110142 دوزا. وبالتالي» على سبيل المثال؛ تم تصور أن المركبات الواردة في الاختراع يمكن أن تكون مفيدة في تخفيف أو تقليل حدوث السرطان. يمكن أن تكون المركبات الواردة في الاختراع الحالي مفيدة في علاج مجموعة من البالغين. يمكن أن تكون المركبات الواردة في الاختراع الحالي مفيدة في علاج مجموعة من الأطفال. أظهرت المركبات الواردة في الاختراع الحالي أنها متبطات جيدة لتَكَوْن معقد ‎MDM2-p53‏ ‏تكون المركبات التي لها تأثير مضاد والتي لها الصيغة ‎(I)‏ قادرة على الارتباط ب ‎MDM2‏ وتظهر 0 فاعلية تجاه 28001842 تم تحديد معدلات فاعلية المركبات الواردة في الاختراع الحالي مقابل 3 باستخدام بروتوكول الاختبار الموصوف هنا وطرق أخرى معروفة في المجال. على نحو أكثر تحديدًاء يكون المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ ومجموعات فرعية منها لها ألفة تجاه 3 تتمثل مركبات معينة للاختراع في تلك التي لها قيم 16:0 أقل من 0.1 ميكرو مولار بشكل 5 محدد أقل من 0.01 أو 0.001 ميكرو مولار. تمت الإشارة إلى وظيفة 100112/053 في العديد من الأمراض بسبب دورها في العديد من العمليات على سبيل المثال ‎sale]‏ التشكيل الوعائي وعمليات ضد وعائي المنشاً وتنظيم المسارات الأيضية؛ بالإضافة إلى تولد الأورام. كنتيجة لألفتها تجاه ‎MDM2‏ تم تصور أن المركبات يمكن أن تثبت فاعليتها في علاج أو منع نطاق من الأمراض أو الحالات المرضية ‎lly‏ تتضمن حالات 0 المناعة الذاتية؛ مرض السكر ‎¢diabetes mellitus‏ أمراض التهابية مزمنة ‎chronic inflammatory‏ ‎diseases‏ على سبيل المثال التهاب الكلية الذثبي ‎(lupus nephritis‏ 453 الحمامية المجموعية ‎SLE systemic lupus erythematosus‏ أأتهاب كُبيباتِ ‎KI‏ المستحث بالمناعة الذاتية ‎autoimmune mediated glomerulonephritis‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‎arthritis‏ الصدفية ‎cpsoriasis‏ مرض التهاب الأمعاء ‎cinflammatory bowel disease‏ مرض السكر 5 المستحث بالمناعة الذاتية ‎autoimmune diabetes mellitus‏ الإكزيما ‎(Eczema‏ تفاعلات فرط التحسس ‎<hypersensitivity reactions‏ الريو ‎casthma‏ انسداد رثوي مزمن ‎Chronic COPD‏
‎cobstructive pulmonary disease‏ التهاب الأنف ‎crhinitis‏ ومرض المسلك التنفسي العلوي ‎upper‏ ‎¢respiratory tract disease‏ أمراض فرط التقرن ‎Jie hyperkeratotic diseases‏ سماك خلقي متنحي صبغي جسدي ‎¢ARCI autosomal recessive congenital ichthyosis‏ أمراض الكلى التي تتضمن اضطرابات كبيبية ‎Ua kidney diseases including glomerular disorders‏ كلوي مزمن ‎chronic‏ ‎«CKD kidney disease 5‏ التهاب كلوي ‎renal inflammation‏ فقط ‎LIAN‏ القدمية ‎«podocyte loss‏ ‎alias‏ الكبيبات ‎Jsdl cglomerulosclerosis‏ البروتينى ‎proteinuria‏ ومرض كلوي متقدم ‎¢progressive kidney disease‏ أمراض قلبية وعائية ‎cardiovascular diseases‏ على سبيل المثال تضخم عضلة القلب ‎cardiac hypertrophy‏ معاودة التضيق 88600518 عدم انتظام ضريات القلب ‎carrhythmia‏ تصلب عصيدي ‎tatherosclerosis‏ احتشاء عضلة القلب المصاحب لتلف متعلق بفقر
0 الدم الموضعي ‎¢ischemic injury associated myocardial infarctions‏ تلف وعائي ‎vascular‏ ‎cinjury‏ السكتة الدماغية ‎stroke‏ وتلف ‎sale]‏ الإرواء ‎reperfusion injury‏ أمراض تكاثر الأوعية ‎¢vascular proliferative diseases‏ أمراض تصيب ‎Jie ocular diseases (pall‏ التنكس البقعي المرتبط بالتقدم في العمر ‎age-related macular degeneration‏ بشكل محدد الصورة الرطبة من التنكس البقعي المرتبط بالتقدم في العمر ‎cage-related macular degeneration‏ إعتلالات الشبكية
التكائرية الإقفارية ‎ischemic proliferative retinopathies‏ مثل إعتلال الشبكية الذي يصيب الخدج ‎retinopathy of prematurity ROP‏ وإعتلال الشبكية السكري ‎«diabetic retinopathy‏ وورم وعائي ‎-hemangioma‏
وكنتيجة لألفتها تجاه 1401/2 فقد تم تصور أن المركبات يمكن أن تثبت فاعليتها في علاج أو منع الاضطرابات التكاثرية ‎proliferative‏ مثل الأمراض السرطانية ‎.cancers‏
تتضمن أمثلة الأمراض السرطانية (ومثيلاتها الحميدة) التي يمكن علاجها (أو تثبيطها)؛ ولكن لا تقتصر على أورام ظهارية المنشاً ‎epithelial origin‏ (العديد من أنواع الأورام الغدية ‎adenomas‏ والكرسينوما ‎carcinomas‏ والتي تتضمن الكارسينوما الغدية ‎cadenocarcinomas‏ ‏كارسينوما حرشفية ‎squamous carcinomas‏ كارسينوما ‎WAN‏ الانتقائية ‎transitional cell‏ ‎carcinomas‏ وكارسينوما ‎carcinomas‏ أخرى) مثل كارسينوما المثانة والمسالك البولية؛ الثدي؛ المسار
5 المَعِدِيٌ المِعَويّ (الذي يتضم المريء؛ المعدة (معدي)؛ الأمعاء الدقيقة؛ القولون؛ الأمعاء؛ القولون والمستقيم؛ المستقيم والشرج)؛ الكبد (كارسينوما الخلايا الكبدية ‎¢(hepatocellular carcinoma‏ المثانة
الصفراوية والجهاز الصفراوي؛ البنكرياس خارجي الإفراز؛ الكلى (على سبيل المثال كارسينوما الخلية الكلوية ‎«(renal cell carcinoma‏ الرثئة (على سبيل المثال الكارسينوما الغدية ‎«adenocarcinomas‏ ‏كارسينوما الرئة للخلية الصغيرة ‎cell lung carcinomas‏ اله(؟» كارسينوما الرئة للخلية غير الصغيرة ‎<non-small cell lung carcinomas‏ كارسينوما قصبية سنخية ‎bronchioalveolar carcinomas‏ وورم المتوسطة ‎(mesotheliomas‏ الرأس والعنق (على سبيل المثال سرطان اللسان» تجويف الفم؛ الحنجرة؛ البلعوم؛ البلعوم الأنفي؛ اللوزتان؛ الغدد اللعابية؛ التجويف الأنفي والجيوب الأنفية)؛ المبيض؛ قناتي فالوب؛ الصفاق» المهبل؛ الفرج؛ القضيب؛ الخصيتان» عنق الرحم؛ عضل الرحم؛ بطانة الرحم» الغدة الدرقية ‎Ae)‏ سبيل المثال كارسينوما جريبية بالغدة الدرقية ‎«gall ¢(thyroid follicular carcinoma‏
الغدة الكظرية؛ البروستاتاء الجلد والملحقات ‎Jo)‏ سبيل المثال الميلانوما ‎emelanoma‏ كارسينوما
0 الخلايا القاعدية ‎cell carcinoma‏ لدفدط» كارسينوما ‎LIAN‏ الحرشفية ‎«squamous cell carcinoma‏ ورم شائكي متقرن ‎ckeratoacanthoma‏ وحمة خلل التنسج ‎¢(dysplastic naevus‏ أورام الدم الخبيثة ‎haematological malignancies‏ (أي اللوكيميا ‎١ leukemias‏ لأورام اللمفاوية ‎(lymphomas‏
واضطرابات الدم محتملة التسرطن ‎premalignant haematological disorders‏ واضطرابات مرض
‎(gaa‏ الخبث ‎borderline malignancy‏ تتضمن أورام الدم الخبيثة وحالات ذات صلة بسلالة ليمفاوية
‏5 (على سبيل المثال اللوكيميا الليمفاوية الحادة ‎lymphocytic leukemia ALL‏ عادعة؛» اللوكيميا الليمفاوية المزمنة ‎١ «chronic lymphocytic leukemia CLL‏ لأورام اللمفاوية التي تصيب الخلايا
‏الباتية مثل لمغومة منتشرة كبيرة الخلايا الباثتية ‎«diffuse large B-cell lymphoma DLBCL‏ الليمفومة الجريبية ‎¢follicular lymphoma‏ ليمفومة ‎(Burkitt‏ ليمفومة الخلايا الغطائية ‎mantle cell‏ ‎«lymphoma‏ الأورام اللمفاوية التي تصيب الخلايا التاثية ‎T-cell lymphomas‏ واللوكيمياء الأورام
‏0 اللمفاوية بخلايا القتل الطبيعي ‎١ «natural killer NK‏ لأورام اللمفاوية هودجكينز ‎Hodgkin's‏ ‎lymphomas‏ لوكيميا الخلايا المشعرة ‎hairy cell leukaemia‏ اعتلال جامائي أحادي النسيلة غير
‏محدد الأهمية ‎«monoclonal gammopathy of uncertain significance‏ وَرَمُ البلازماوّات
‎¢plasmacytoma‏ ورم نخاعي متعدد ‎emultiple myeloma‏ واضطرابات تكاترية لمفاوية سابقة للزرع ‎«(post-transplant lymphoproliferative disorders‏ وأورام الدم الخبيثة والحالات ذات الصلة بسلالة
‏5 نخاعية (على سبيل المثال اللوكيميا الحادة تخاعية المنشاً ‎«acute myelogenous leukemia AML‏ اللوكيميا المزمنة نخاعية المنشاً ‎chronic myelogenous leukemia CML‏ اللوكيميا الوحيدية
النخاعية المزمنة ‎chronic myelomonocytic leukemia CMML‏ متلازمة فرط اليوزينات ‎chypereosinophilic syndrome‏ الاضطرابات النخاعية التكاثرية ‎myeloproliferative disorders‏ مثل انتاج كريات الدم الحمراء ‎cpolycythacmia vera‏ كثرة الصفيحات الأساسية ‎essential‏ ‎thrombocythaemia‏ وتليف نقوي أولي ‎primary myelofibrosis‏ متلامسة ‎LAS elds‏ ‎cmyeloproliferative syndrome 5‏ متلازمة خلل التنسج النقوي ‎«myelodysplastic syndrome‏ ولوكيميا السلائف النخاعية ‎¢(promyelocytic leukemia‏ أورام لحمية متوسطية ‎Lana‏ على سبيل
المتال ساركوما الأنسجة الرخوة ‎csarcomas of soft tissue‏ العظام أو الغضا ريف مثل ساركوما عظمية ‎costeosarcomas‏ ساركوما ليفية ‎¢fibrosarcomas‏ ساركوما غضروفية ‎«chondrosarcomas‏ ‏الساركوما العضلية المخططة ‎crhabdomyosarcomas‏ ساركوما عضلية ملساء ‎<leiomyosarcomas‏
0 ساركوما شحمية ‎cliposarcomas‏ ساركوما وعائية ‎cangiosarcomas‏ ساركوما ‎<Kaposi‏ ساركوما 8. ساركوما في التجويف الزلالي ‎¢synovial sarcomas‏ ساركوما شبيه الظهارة ‎epithelioid‏ ‎¢sarcomas‏ أورام سدوية معدية معوية ‎cgastrointestinal stromal tumours‏ ورم المنسجات الحميد والخبيث ‎ cbenign and malignant histiocytomas‏ وساركوما ليفية جلدية حدبية ‎¢tdermatofibrosarcoma protuberans‏ أورام تصيب الجهاز العصبي المركزي أو الطرفي (على
15 سبيل المثال ورم نجمي ‎astrocytomas‏ (على سبيل المثال ورم نخاعي ‎(gliomas)‏ أورام عصبية ‎neuromas‏ والورم ‎١‏ لأرومي النخاعي ‎glioblastomas‏ (الدبقي)» ورم سحائي ‎«meningiomas‏
ورم بطاني عصبي ‎cependymomas‏ أورام صنويرية ‎pineal tumours‏ وورم شفاني ‎(schwannomas‏
أورام صماوية ‎endocrine tumours‏ (على سبيل المثال أورام الغدة النخامية ‎«pituitary tumours‏
أورام الغدة الكظرية ‎«adrenal tumours‏ أورام ‎LAA‏ الجزيرية ‎cell tumours‏ عافن أورام الغدة الجار
0 درقية ‎«parathyroid tumours‏ أورام شبه سرطانية ‎carcinoid tumours‏ وكارسينوما نخاعية بالغدة الدرقية ‎¢medullary carcinoma of the thyroid‏ أورام عينية وبالملحقات ‎ocular and adnexal‏ germ cell ‏أورام الخلايا الجنسية‎ ¢ (retinoblastoma ‏سبيل المثال ورم أرومي شبكي‎ Ae) tumours ‏أورام‎ cteratomas ‏سبيل المثال أورام مسخية‎ Ae) trophoblastic tumours ‏الغاذِيّة‎ dag VU ‏ومتعلقة‎
منوية ‎«seminomas‏ أورام إنتاشية ‎cdysgerminomas‏ رحى عدارية الشكل ‎ hydatidiform moles‏
سرطانة مشيمائية ‎¢(choriocarcinomas‏ وأورام تصيب الأطفال وجنينية (على سبيل المثال ورم أرومي نخاعي ‎émedulloblastoma‏ ورم أرومي عصبي ‎¢neuroblastoma‏ ورم ‎«Wilms‏ وأورام | لأديم
العصبي الظاهر البدائية ‎(primitive neuroectodermal tumours‏ ؛ أو متلازمات» خلقية أو أخرى؛ التي تترك ‎a yall‏ غُرضة للمرض (على سبيل المثال جفاف الجلد المصطبغ ‎Xeroderma‏ ‎.(Pigmentosum‏ ‏يمثل نمو الخلايا وظيفة يتم التحكم فيها عن قرب. يظهر السرطان؛ وهي حالة نمو غير طبيعي ‎Lovie (DAN‏ يحدث استنساخ للخلايا بطريقة غير متحكم فيها (زيادة عددها)؛ تنمو بشكل غير متحكم فيها (تصبح أكبر) و/أو التعرض لموت الخلايا المنخفض بوايطة تلاشي الخلايا (موت الخلية المبرمج)؛ التنخرء أو موت الخلايا بسبب انفصالها عن محيطها. في أحد التجسيدات يتم اختيار نمو الخلايا غير السوي من تكاثر الخلايا غير المتحكم ‎cad‏ نمو الخلايا المفرط أو موت الخلايا المبرمج المنخفض. بشكل محدد؛ تعبر حالة أو مرض نمو الخلايا غير السوي هو السرطان. بالتالي» في التركيبات الصيدلية؛ الاستخدامات أو الطرق الواردة في الاختراع الحالي الخاصة بعلاج مرض أو حالة مرضية تشتمل على نمو خلايا غير سوي (أي نمو خلايا غير متحكم فيه و/أو سربع)؛ فإن المرض أو أو الحالة المرضية التي تشتمل على نمو خلايا غير سوي في أحد التجسيدات تمثل السرطان. تتميز العديد من الأمراض بتولد وعائي دائم وغير منظم. ‎Bale‏ ما تكون الأمراض التكائرية 5 المزمنة مصحوية بتولد وعائي عميق؛ الذي يمكن أن يساهم في أو يحافظ على الحالة الالتهابية و/أو التكاثرية؛ أو الذي يؤدي إلى تدمير الأنسجة من خلال التكاثر الهجومي للأوعية الدموية. تم اكتشاف أن نمو الورم والسرطانات الثانوية الانتشارية معتمدة على التولد الوعائي. وبالتالي يمكن أن تكون المركبات الواردة في الاختراع مفيدة في منع وإحداث خلل في بدء التولد الوعائي للورم. يتم ‎dag‏ عام استخدام التولد الوعائي لوصف تطور أوعية دموية جديدة أو استبدالهاء أو 0 تكون الأوعية الدموية الجديدة. وهي عملية ضرورية وطبيعية من الناحية الفيزيولوجية والتي يتم بواسطتها إنشاء شبكة أوعية في الأجنة. لا يحدث التولد الوعائي؛ ‎dag‏ عام؛ في غالبية أنسجة البالغين الطبيعية؛ وتتمثل التوقعات في مواضع التبوبيض؛ الحيض والتثام الجروح. تتميز العديد من الأمراض؛ مع ذلك؛ بتولد وعائي دائم وغير منظم. على سبيل المثال؛ في التهاب المفاصل؛ تقوم أوعية دموية شعرية جديدة بغزو المفاصل وتدمر الغضاريف. في مرض السكر (وفي العديد من 5 أمراض العين المختلفة)؛ تقوم الأوعية الجديدة بغزو البقعة أو الشبكية أو بنيات عينية أخرى؛ ويمكن أن تتسبب في العمى. تم ربط عملية التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ بالتولد الوعائي. تم ‎SLES)‏
أن نمو الورم والسرطانات الثانوية الانتشارية معتمدة على التولد الوعائي. يمكن أن تكون المركبات مفيدة في علاج الأمراض مثل السرطان والسرطانات الثانوية الانتشارية؛ الأمراض التي يتصيب العين؛ التهاب المفاصل وورم وعائي. بالتالي» يمكن أن تكون المركبات الواردة في الاختراع مفيدة في علاج السرطانات الثانوية الانتشارية والسرطانات الانتشارية. تمثل السرطانات الثانوية الانتشارية أو المرض الانتشاري انتشار المرض من أحد الأعضاء أو الأجزاء إلى عضو أو ‎ga‏ آخر غير مجاور. تتضمن الأمراض السرطانية التي يمكن علاجها بواسطة المركبات الواردة في الاختراع أورام أولية (أي خلايا سرطانية عند موضع المنشاً)؛ غزو موضعي (الخلايا السرطانية التي تخترق وتغزو الأنسجة الطبيعية المحيطة الموجودة في المنطقة الموضعية)»؛ وأورام انتشارية (أو ثانوية) أي أورام تشكلت من الخلايا الخبيثة 0 التي تم تدويرها في مجرى الدم (انتشار مولد للدم) أو عبر الخلايا الليمفاوية أو عبر تجاويف الجسم (عبر الجوف العام) إلى مواضع وأنسجة أخرى موجودة في الجسم. بشكل محدد؛ يمكن أن تكون المركبات الواردة في الاختراع مفيدة في علاج السرطانات الثانوية الانتشارية والسرطانات الانتشارية. في أحد التجسيدات تتمثل أورام الدم الخبيثة في اللوكيميا. في تجسيد ‎HAT‏ تتمثل أورام الدم الخبيثة في الورم اللمفاوي. في أحد التجسيدات يتمثل مرض السرطان في ‎AML‏ في تجسيد آخر 5 يتمثل مرض السرطان في ‎CLL‏ ‏في أحد التجسيدات يتم استخدام المركب الوارد في الاختراع في الوقاية من أو علاج اللوكيميا؛ ‎Jie‏ اللوكيميا الحادة أو المزمنة؛ بشكل محدد اللوكيميا التخاعية الحادة ‎CAML‏ اللوكيميا الليمفاوية الحادة ‎CALL‏ اللوكيميا الليمفاوية المزمنة ‎«CLL‏ أو اللوكيميا النخاعية المزمنة .0141. في أحد التجسيدات يتم استخدام المركب الوارد في الاختراع في الوقاية من أو علاج الورم اللمفاوي؛ مثل الورم 0 اللمفاوي الحاد أو المزمن» بشكل محدد الورم اللمفاوي ‎Burkitt‏ الورم اللمفاوي هودجكينز» الورم اللمفاوي اللاهودجكيني أو ورم لمفاوي منتشر كبير الخلايا البائية. في أحد التجسيدات يتم استخدام المركب الوارد في الاختراع في الوقاية من أو علاج اللوكيميا النخاعية الحادة ‎AML‏ أو اللوكيميا الليمفاوية الحادة ‎ALL‏ ‏يتضمن أحد التجسيدات استخدام مركب خاص بالاختراع في الوقاية من أو علاج سرطان 5 في مريض يتم اختياره من فئة ثانوية تعاني من أمراض سرطانية والتي تتمثل في 053 من النوع غير المُعالج أو بها تضخيم 110112.
يمكن أن تكون الأمراض السرطانية عبارة عن أمراض سرطانية حساسة تجاه العلاج بمثبطات ‎(Sa .2‏ أن تكون الأمراض السرطانية عبارة عن أمراض سرطانية تعبر ‎Gilg‏ بشكل مفرط عن ‎(Sa .MDM2‏ أن يتمثل السرطان في أمراض سرطانية عبارة عن 53م من النوع غير المُعالج. تتضمن أمراض سرطانية محددة تلك التي يكون بها تضخيم ‎MDM2‏ و/أو تعبير ‎hy‏ ‏5 مفرط عن ‎(MDM?‏ على سبيل المثال؛ كارسينوما الخلايا الكبدية؛ الرئة؛ ساركوماء ساركوما عظمية؛ ومرض هودجكينز. تتضمن أمراض سرطانية محددة تلك التي يكون بها 53 من النوع غير المُعالج. تتضمن أمراض سرطانية محدد تلك الخلايا السرطانية التي يكون بها ‎p53‏ من النوع غير المُعالج؛ على ‎dag‏ ‏التحديد وليس الحصرء إذا تم التعبير ورائيًا عن 140142 بدرجة كبيرة.
في أحد التجسيدات يتمثل مرض السرطان في أورام وظيفية ل 053. في أحد التجسيدات يتمثل المرض المراد معالجته في أورام صلبة وأورام دم خبيثة وظيفية ل 53م. في تجسيد آخر يعاني المريض المراد معالجت من ورم مطفر ب ‎p53‏ على سبيل المثال مرضى ‎AML‏ يعانون من ورم مطفر ب 053.
في أحد التجسيدات يتمثل مرض السرطان في ورم بالمخ؛ على سبيل المثال ورم نخاعي
‎(iE) 5‏ أو ورم أرومي عصبي. في أحد التجسيدات يتمثل مرض السرطان في سرطان الجلد؛ على سبيل المثال الميلانوما. في أحد التجسيدات يتمثل مرض السرطان في سرطان الرئة؛ على سبيل المثال ورم الخلايا المتوسطة. في أحد التجسيدات يتمثل ورم ‎WAY‏ المتوسطة في ورم ‎WAN‏ المتوسطة البريتوني الخبيث ‎malignant peritoneal mesothelioma‏ أو ورم الخلايا المتوسطة الجنبي الخبيث ‎malignant‏
‎.pleural mesothelioma 0
‏في أحد التجسيدات ‎Sia‏ مرض السرطان في سرطان المسار 322( مِعَوِيٌ ‎gastrointestinal‏ ‎tract‏ على سبيل المثال أورام انسجة الجهاز الهضمي ‎«Gastrointestinal stromal tumors GIST‏ المعدة؛ القولون والمستقيم أو الأمعاء . في أحد التجسيدات يتمثل مرض السرطان في الساركوما العظمية. في أحد التجسيدات يتمثل مرض السرطان في الساركوما الشحمية. في أحد التجسيدات يتمثل مرض السرطان في ساركوما ‎Ewing‏
في أحد التجسيدات؛ يتمثل مرض السرطان في الساركوما الشحمية؛ ساركوما الأنسجة الرخوة؛ الساركوما العظمية؛ سرطان المريء؛ وأمراض سرطانية معينة تصيب الأطفال ‎ally‏ تتضمن أمراض سرطانية تصيب الخلايا البائية.
في أحد التجسيدات؛ يتمثل السرطان في سرطان القولون والمستقيم؛ الثدي؛ الرئة والمخ.
في أحد التجسيدات؛ يتمثل الرسطان في سرطان يصيب الأطفال.
إذا كان السرطان المحدد عبارة عن ذلك الحساس لمثبطات ‎(MDM2‏ فإنه يمكن تحديده بواسطة طريقة مذكورة في القسم بعنوان "طرق التشخيص.
يوفر جانب آخر استخدام مركب لتصنيع دواء لعلاج مرض أو حالة مرضية على النحو الموصوف هناء بشكل محدد السرطان.
تكون أمراض سرطانية معينة مقاومة للعلاج بعقاقير محددة. يمكن أن يرجع ذلك إلى نوع الورم (تكون غالبية الأمراض السرطانية الظهارية الشائعة مقاومة للأدوية الكيميائية بشكل أساسي وتكون البروستات مقاومة ‎Gas‏ لأنظمة العلاج بالكيماوي أو العلاج بالإشعاع المتوفرة حاليًا) أو يمكن أن ‎Lam‏ المقاومة تلقائيًا مع نفاقم المرض أو كنتيجة للعلاج. في هذا الصدد؛ تتضمن الإشارة إلى البروستاتا بروستاتا مقاومة للعلاج بمضادات ‎١‏ لأندروجين ‎canti-androgen therapy‏ بشكل محدد
5 أبيراتيرون ‎abiraterone‏ أو انزالوتاميد ‎cenzalutamide‏ أو بروستاتا مقاومة للإخصاء ‎castrate-‏ ‎resistant prostate‏ الإشارات المماثلة إلى ورم نخاعي متعدد تتضمن ورم نخاعي متعدد غير حساس للبورتيزوميب ‎bortezomib-insensitive multiple myeloma‏ أو ورم نخاعي متعدد مقاوم للعلاج ‎refractory multiple myeloma‏ والإشارات إلى اللوكيميا نخاعية المنشاً المزمنة تتضمن لوكيميا نخاعية ‎Lidl‏ مزمنة غير حساسة للإيماتيتب ‎imitanib-insensitive chronic myelogenous‏
‎leukemia 0‏ ولوكيميا نخاعية المنشاً مزمنة مقاومة للعلاج. في هذا الصددء الإشارات إلى ورم الخلايا المتوسطة تتضمن ورم الخلايا المتوسطة المقاوم لسموم التوبوايزوميراز 00015010618586 ‎else‏ ‏الألكلة ‎calkylating agents‏ مضادات التويولين ‎cantitubulines‏ مضادات الفولات ‎cantifolates‏ ‏مركبات البلاتين ‎platinum‏ والعلاج بالإشعاع؛ بشكل محدد ورم الخلايا المتوسطة المقاوم للسيشبلاتين ‎.cisplatin-resistant mesothelioma‏
يمكن أن تكون المركبات مفيدة أيضًا في علاج نمو الورم» الإمراض؛ المقاومة تجاه العلاج الكيماوي والإشعاعي بواسطة جعل الخلايا حساسة تجاه العلاج الكيماوي وفي صورة عامل مضاد للانتشار. تعمل التدخلات العلاجية المضادة للسرطان من كافة الأنواع بشكل أساسي على زيادة الإجهادات المفروضة على خلايا الورم المستهدفة. تمثل مثبطات ‎MDM2/p5‏ فئة من العلاجات الكيماوية التي تنطوي على إمكانية: (1) جعل الخلايا الخبيثة حساسة تجاه العقاقير وأو العلاجات المضادة للسرطان؛ (2) تخفيف أو تقليل حدوث مقاومة تجاه العقاقير وأو العلاجات المضادة للسرطان؛ (3) عكس المقاومة تجاه العقاقير وأو العلاجات المضادة للسرطان؛ (4) تأييد نشاط العقاقير وأو العلاجات المضادة للسرطان؛ (5) تأخير أو منع بدء المقاومة تجاه العقاقير وأو العلاجات 0 المضادة للسرطان. في أحد التجسيدات يوفر الاختراع مركب يتم استخدامه في علاج مرض أو حالة مرضية مستحثة ب 100142. في تجسيد ‎AT‏ يتمثل المرض أو الحالة المرضية المستحثة ب 10012 في سرطان يتميز بالتعبير الوراثي المفرط عن 110112 و/أو نشاطه الزائد؛ أو عدد نسخ ‎MDM2‏ المرتفع و/أو 53م من النوع غير المعالج. يوفر جانب آخر استخدام مركب لتصنيع دواء لعلاج مرض أو حالة مرضية على النحو الموصوف هناء بشكل محدد السرطان. في أحد التجسيدات يتم توفير مركب يتم استخدامه في الوقاية من أو علاج مرض أو حالة مرضية مستحثة ب ‎MDM2/p53‏ .8 أحد التجسيدات يتم توفير مركب لتثبيط تفاعل بروتين 110112 مع 053. في أحد التجسيدات يتم توفير تركيبة صيدلية تشتمل على كمية فعالة من مركب واحد على الأقل على النحو المحدد. في جانب آخر من الاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب على النحو المحدد في الاختراع الحالي. في أحد التجسيدات يتم توفير طريقة للوقاية من أو علاج السرطان تشتمل على خطوة إعطاء ‎IS‏ ثديي دواء يشتمل على مركب واحد على الأقل على النحو المحدد. 5 طرق التشخيص
قبل إعطاء مركب له الصيغة ‎oT)‏ يجب فحص المربض لتحديد ما إذا كان المرض أو الحالة مرضية التي يعاني أو قد يعاني منها المريض قابلة للعلاج بالمركب الذي يثبط 110112/053. يتضمن المصطلح 'مربض' خاضعين للعلاج من البشر والحيوانات ‎Jie‏ الكائنات الرئيسية؛ بشكل محدد مرضى من البشر.
على سبيل المثال؛ يمكن تحليل عينة بيولوجية تم الحصول عليها من مريض لتحديد ما إذا كانت الحالة المرضية أو المرض؛ ‎Jie‏ السرطان؛ يعاني أو قد يعاني ‎die‏ المريض عبارة عن ذلك الذي يتميز باضطراب وراثي أو تعبير وراثي غير سوي عن البروتين الذي يؤدي إلى زيادة مستويات 2 بشكل متحكم فيه أو زيادة المسار الكيميائي الحيوي بشكل متحكم فيه بعد 110112/053.
ينتج عن أمثلة حالات الشذوذ المذكور تنشيط ‎MDM2‏ أو جعله حساس» فقد؛ أو تثبيط 0 المسارات المنظمة التي تؤثر على التعبير الوراثي عن 800112 الزيادة المتحكم فيها في المستقبلات أو المركبات الترابطية الخاصة بهاء حالات الشذوذ الخلوي الوراثي أو وجود صور متغيرة مطفرة من المستقبلات أو المركبات الترابطية. يمكن أن تكون الأورام التي يكون بها زيادة متحكم فيها في 120/3ه)1)/) بشكل محدد التعبير الوراثي المفرط عن ‎MDM2‏ أو تظهر 053 من النوع غير المُعالج؛ حساسة بشكل محدد تجاه مثبطات 110112/053. على سبيل المثال؛ تم تحديد تضخيم ‎MDM2 5‏ و/أو حذف المنظم السلبي الخاص به ‎Jie‏ 0148817 في نطاق من الأمراض السرطانية مثل المناقشة الواردة في قسم المقدمة. يتضمن مصطلح الزيادة المتحكم فيها التعبير الوراثي الزائد أو التعبير الوراثي المفرط؛ الذي يتضمن تضخيم الجين (أي نسخ جين متعددة)؛ الشذوذ الخلوي الوراثي وزيادة التعبير الوراثي بواسطة التأثير الاستنساخي أو ما بعد التحور الوراثي. بالتالي؛ يمكن أن يخضع المريض لاختبار تشخيص 0 للكشف عن مرقم تميز الزيادة المتحكم فيها في 140142. يتضمن المصطلح تشخيص الفحص. تتضمن المرقم مرقمات وراثية والتي تتضمن؛ على سبيل المثال؛ قياس تركيبة ال ‎DNA‏ لتحديد وجود طفرات في 053 أو تضخيم ‎MDM2‏ أو حذف (فقد) 0148117. كما يتضمن المصطلح مرقم مرقمات تميز الزيادة المتحكم فيها في ‎Ally (MDM2/pS3‏ تتضمن مستويات البروتين؛ ‎Ala‏ البروتين ومستويات ‎mRNA‏ للبروتينات المذكورة. يتضمن تضخيم الجين أكثر من 7 نسخ, بالإضافة إلى 5 حالات كسب تتراوح بين 2 و7 نسخ.
يتم إجراء الاختبارات والفحوصات التشخيصية بصورة نمطية على عينة بيولوجية (أي أنسجة الجسم أو موائع الجسم) يتم اختيارها من عينات خزعة ورم؛ عينات دم (عزل وإغناء خلايا ورم مفصولة)؛ مائع دماغي نخاعي؛ بلازماء ‎clad (dias‏ عينات براز» البلغم؛ تحليل الكروموسومات؛ مائع الجنبي؛ المائع البريتوني؛ لطخات فموية؛ عينات الجلد أو البول.
تكون طرق تحديد وتحليل الشذوذ الخلوي الوراثي؛ التضخيم الوراثي؛ الطفرات والزيادة المتحكم فيها في البروتينات معروفة لصاحب المهارة في المجال. يمكن أن تتضمن طرق الفحص؛ ولكن لا تقتصر على؛ طرق قياسية مثل تحليل متوالية ‎DNA‏ بواسطة طرق ‎Sanger‏ أو عمل متواليات من الجيل التالي التقليدية؛ تفاعل سلسلة إنزيم بوليمراز باستخدام إنزيم النسخ العكسي ‎reverse- RT-PCR‏ ‎transcriptase polymerase chain reaction‏ عمل متواليات من ‎RNA RNAseq RNA‏
0 عدصنعصمعدو»»؛ اختبارات ‎RNA nCounter‏ لتقارب تهجين سلسلسة بحجم النانوء أو تهجين في الموضع مثل تهجين في الموضع بالتألق الفلووري ‎fluorescence in situ hybridization FISH‏ أو تفاعل سلسلة إنزيم بوليمراز نوعي الأليل ‎allele-specific polymerase chain reaction PCR‏ في الفحص بواسطة ‎(RT-PCR‏ يتم تقييم مستوى ‎MRNA‏ في الورم بواسطة تكوين نسخة ‎cDNA‏ من ‎mRNA‏ يليها تضخيم ‎cDNA‏ بواسطة ‎PCR‏ تكون طرق التضخيم ب ‎(PCR‏ اختيار 5 اببادئات؛ وظروف التضخيم؛ معروفة لصاحب المهارة في المجال. يتم إجراء عمليات معالجة الحمض النووي و70 بواسطة طرق قياسية؛ على النحو الموصوف على سبيل المثال في ‎Ausubel, FM.‏ ‎al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc‏ اد أو ‎Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications,‏ ‎Academic Press, San Diego‏ تم ‎Lad‏ وصف التفاعلات وعمليات المعالجة التي تتضمن تقنيات 0 الحمض النووي في ‎Sambrook et al., (2001), 3" Ed, Molecular Cloning: A Laboratory‏ ‎.Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press‏ على نحو بديل يمكن استخدام طقم متاح ‎Glas‏ ‏لذ ‎Ae) RT-PCR‏ سبيل المثال متوفر من روش موليكيولار بيوكيميكائز ‎Roche Molecular‏ ‎«(Biochemicals‏ أو طريقة مذكورة في براءات الاختراع الأمريكية رقم 4,666,828؛ 4,683,202؛ ¢4,801,531 ¢5,192,659 ¢5,272,057 5,882,864» 5 6,218,529 وقد تم تضمينها هنا كمرجع. ‎Bi 5‏ مثال على تفنية التهجين في الموضع لتقييم التعبير الوراثي عن في تهجين في الموضع بالتألق الفلوري ‎FISH‏ (راجع 649 :152 ‎-(Angerer (1987) Meth.
Enzymol.,‏
‎dag‏ عام؛ يشتمل التهجين في الموضع على الخطوات الأساسية التالية: (1) تثبيت الأنسجة المراد تحليلها؛ (2) معالجة العينة بالتهجين المسبق لزيادة إمكانية الوصول إلى الحمض النووي المستهدف؛ ولتقليل الارتباط غير النوعي؛ )3( تهجين خليط من الأحماض النووية بحمض نووي موجود في بنية أو نسيج بيولوجي؛ )4( عمليات غسل تالية للتهجين لإزالة شظايا الحمض النووي التي لم يتم تقييدها في عملية التهجين؛ و(5) الكشف عن شظايا الحمض النووي المهجنة. يتم ‎Chaat‏ ‏تعليم المجسات المستخدمة في هذه التطبيقات؛ على سبيل المثال؛ باستخدام نظائر مشعة أو مرشدات تألق فلوري. تكون مجسات معينة طويلة بشكل كافٍ؛ على سبيل المثال» من حوالي 50؛ 100 أو 0 نوكليوتيد إلى حوالي 1000 نوكليوتيد أو أكثر» للسماح للتهجين النوعي مع الحمض النووي المستهدف (الأحماض النووية المستهدفة) في ظل ظروف صارمة. تم وصف الطرق القياسية لتنفيذ ‎FISH 10‏ في ‎Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John‏ ‎Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John‏ ‎M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN:‏ ‎.1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine
DePrimo et al. (2003), BMC ) ‏تم وصف خصائص التعبير الوراثي عن الجين بواسطة‎
RNA ‏باختصار؛ يكون البروتوكول كما يلي: يتم تخليق 0178» مزدوج الجديلة من‎ (Cancer, 3:3 5 ‏بعديد‎ Jide mRNA ‏أحادي الجديلة من‎ cDNA ‏إجمالي باستخدام أوليجومر 01724) لتعزيز تخليق‎ ‏مزدوج الجديلة باستخدام بادئات سداسية الوحدات عشوائية. يتم‎ cDNA ‏الأدينيلات»؛ يليه تخليق‎ su ‏خارج الخلية الحية باستخدام‎ cRNA ‏مزدوج الجديلة في صورة قالب لاستنساخ‎ CDNA ‏استخدام‎ ‏للبروتوكولات الموصوفة بواسطة‎ By ‏كيميائيًا‎ adie cRNA ‏نوكليوتيد معالج بالبيوتينيل. يكون‎ ‏ومن ثم يتم تهجينه في فترة وجيزة بمجسات أوليجو‎ (USA «CA Santa Clara) Affymetrix 0 ‏يمكن استخدام مصفوفات‎ by ‏على نحو‎ Human Genome Arrays ‏نوكليوتيد نوعية للجين على‎ ‏وهي نوع من مصفوفة‎ single nucleotide polymorphism SNP ‏تعدد الأشكال بنيوكليوتيد مفرد‎ ‎DNA‏ دقيقة؛ للكشف عن متعددات الشكل ‎(sll‏ ضمن مجموعة. على نحو بديل؛ يمكن اختبار منتجات البروتين التي يتم التعبير عنها وراثيًا من ‎MRNAS‏ ‏5 بواسطة الكيمياء الهيستولوجية المناعية لعينات الورم؛ القياس المناعي للطور الصلب باستخدام أطباق عيار دقيق ‎«microtitre plates‏ بقعة وسترن ‎Western blotting‏ نقل الهلام كهربائيًا ل 515-بولي أكربلاميد ثناتي الأبعاد ‎«SDS-polyacrylamide gel electrophoresis‏ مقايسة امتصاصية ‎Lelie‏
للإتزيم المرتيط ‎(ELISA enzyme-linked immunosorbent assay‏ تعداد الخلايا وطرق أخري معروفة في المجال للكشف عن بروتينات نوعية على سبيل المثال الاستشراد الكهريائي الشعري. قد تتضمن طرق الكشف استخدام أجسام مضادة نوعية الموضع. سيدرك صاحب المهارة في المجال أنه يمكن استخدام جميع التقنيات المعروفة جيدًا للكشف عن الزيادة المتحكم فيها في 140112 3 ‎p53‏ ‏5 الكشف عن ‎MDM2‏ أو الصور المتغيرة أو طفرات ‎p53‏ أو فقد المنظمات السلبية ل ‎MDM2‏ في الحالة الحالية. يمكن قياس المستويات غير السوية من البروتينات ‎MDM2 Jie‏ أو 053 باستخدام تجارب البروتين القياسية؛ على سبيل المثال؛ تلك التجارب الموصوفة هنا. كما يمكن الكشف عن المستويات المرتفعة أو التعبير الوراثي المفرط في عينة الأنسجة؛ على سبيل ‎(JB‏ نسيج ورم بواسطة قياس 10 مستويات البروتين باستخدام اختبار ‎IX‏ الذي يتم الحصول عليه من كيميكون انترناشونال ‎Chemicon International‏ سيتم ترسيب البروتين محل الاهتمام مناعيًا من ناتج تحلل العينة ويتم قياس مستوياته. كما تتضمن طرق الاختبار استخدام مرقمات. بمعنى آخرء يمكن قياس التعبير الوراثي المفرط عن ‎p53‏ و ‎MDM2‏ بواسطة خزعة ورم. تتضمن طرق لتقييم التغييرات في نسخة الجين تقنيات مستخدمة بصورة شائعة في المعامل الخلوية الوراثية ‎MLPA Jie‏ (تضخيم المجس المعتمد على الربط المتعدد) طريقة ‎PCR‏ متعدد تكشف عن عدد النسخ غير السوي؛ أو تقنيات ‎POR‏ أخرى يمكن أن تكشف عن تضخيم الجين؛ الكسب والحذف. كما يمكن استخدام تجارب وظيفية خارجية حسب الحاجة؛ على سبيل المثال قياس خلايا اللوكيميا الدائرة في مريض ‎lias‏ بالسرطان؛ لتقييم الاستجابة لمواجهة مثبط 110112/053. وبالتالي يمكن استخدام جميع هذه التقنيات لتحديد الأورام المناسبة على وجه للعلاج باستخدام المركبات الواردة في الاختراع. وبالتالي يتضمن جانب آخر من الاختراع استخدام مركب وفقًا للاختراع لتصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من ‎Als‏ مرضية أو حالة في ‎ane‏ تم فحصه وتم تحديد أنه يعاني من؛ أو معرض لخطر الإصابة ب» مرض أو ‎Ala‏ مرضية قد تكون قابلة للعلاج بمثبط 110112/053. يتضمن جانب آخر من الاختراع استخدام مركب خاص بالاختراع في الوقاية من أو علاج سرطان في مربض يتم اختياره من فئة ثانوية تعاني من تضخيم ‎MDM2‏
يتضمن جانب آخر من الاختراع استخدام مركب خاص بالاختراع في الوقاية من أو علاج سرطان في مريض يتم اختياره من فئة ثانوية تعاني من 53م من النوع غير المُعالج. يتضمن جانب آخر من الاختراع استخدام مركب خاص بالاختراع في الوقاية من أو علاج سرطان في مربض يعاني من فقد المنظم السلبي ل ‎MDM2‏ مثل 141م.
كما يمكن استخدام تحديد التصوير بالرنين المغناطيسي ‎magnetic resonance MRI‏ ‎imaging‏ لقياس الأوعية ‎Je)‏ سبيل المثال باستخدام صدى ‎MRI‏ المتدرج؛ الصدى التدويمي؛ والتحسن المتباين لقياس حجم الدم؛ حجم الوعاء النسبي؛ والنفاذية الوعائية) في توليفة مع مرقمات حيوية دائرة لتحديد المرضى الملائمين للعلاج بالمركب الخاص بالاختراع.
وبالتالي يتمثل جانب ‎AT‏ من الاختراع في طريقة لتشخيص وعلاج ‎Als‏ مرضية أو حالة يساهم فيها ‎(MDM2/pS3‏ حيث تشتمل هذه الطريقة على (1) فحص المريض لتحديد ما إذا كان المرض أو الحالة المرضية التي يعاني أو قد يعاني منها المريض عبارة عن تلك القابلة للعلاج بمثبط 3 و(2) عند تحديد أن المرض أو الحالة المرضية التي يعاني منها المريض يمكن علاجهاء يتم بعد ذلك إعطاء المربيض مركب له الصيغة (1) ومجموعات فرعية أو أمثلة منها على النحو المحدد هنا. 5 مميزات المركبات الواردة في الاختراع يكون للمركبات التي لها الصيغة )1( عدد من المميزات مقارنة بالمركبات الوارد في الفن السابق. يمكن أن يكون للمركبات الواردة في الاختراع ميزة محدد تقع في واحد أو أكثر من الجوانب التالية: (1) فاعلية فائقة؛ (2) كفاءة فائقة داخل الخلية الحية ‎PK (3)‏ فائقة؛ )4( ثبات أيضي فائق؛ (5) إتاحة حيوية فموية فائقة؛ و )6( خصائص كيميائية فيزيولوجية فائقة. 5 فاعلية وكفاءة داخل الخلية الحية فائقة
يكون للمركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ ألفة زائدة تجاه 1401/2 وبشكل محدد فاعلية خلية زائدة مقابل سلالات الخلية المعروف عنها حساسيتها تجاه مضادات 110112. يمثل تعشيق الهدف المحسن خاصية مطلوية بدرجة كبيرة في المركب الصيدلي حيث يسمح بجرعة منخفضة من العقار وفصل جيد (نافذة علاجية) بين نشاط ‎MDM2‏ والتأثيرات السامة.
يكون للمركبات التي لها الصيغة )1( فاعلية خلوية محسنة و/أو انتقائية محسنة تجاه 53م ‎Lae WT‏ سلالات خلية ‎p53‏ مطفرة. كنتيجة للفاعلية الزائدة مقابل 110112 يمكن أن يكون للمركبات الواردة في الاختراع فاعلية داخل الخلية الحية محسنة في سلالات الخلايا السرطانية ونماذج داخل الخلية الحية. بالإضافة إلى ذلك تعرض المركبات انتقائية ل 100112 مقابل ‎(MDMX‏ بالرغم من التسلسل القريب؛ التشابه البنائي والوظيفي بين جينات وراثية مختلفة أصلها يعود لجين أصلي واحد.
‎PK 0‏ فائقة والثبات الأيضي يمكن أن يكون للمركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ خصائص الامتصاص؛ التوزيع؛ التمثيل الغذائي؛ الحذف والسمية ‎absorption, distribution, metabolism, elimination and ADMET‏ ‎toxicity‏ مميزة على سبيل المثال ثبات أيضي أفضل ‎Ao)‏ سبيل المثال على النحو المحدد باستخدام ميكروزومات كبد فأري)؛ سمة ‎PASO‏ أفضل؛ ‎jee‏ نصفي قصير و/أو تصفية مفيدة ‎lo)‏ سبيل 5 المثال تصفية منخفضة أو مرتفعة). تم اكتشاف أن العديد من المركبات التي لها الصيغة (1) تتسم بسمات ‎PK‏ محسنة. تمنح هذه السمات ميزة توفر كمية أكبر من العقار في الدورة الجهازية للوصول إلى موضع تأثير مناسب لبذل تأثيره العلاجي. تؤدي تركيزات العقار الزائدة لبذل تأثير دوائي في الأورام إلى فاعلية محسنة التي تسمح بإعطاء جرعات منخفضة. بالتالي؛ ينبغي أن تظهر المركبات التي لها 0 الصيغة )1( متطلبات جرعة منخفضة وينبغي صياغتها بسهولة أكبر وإعطائها. ينتج عن ذلك فصل جيد (نافذة علاجية) بين نشاط ‎MDM2‏ والتأثيرات السامة. يكون للعديد من المركبات التي لها الصيغة ‎Cmax dad (I)‏ منخفضة مطلوية للفاعلية (بسبب فاعلية ‎MDM2‏ ‎PK)‏ الأفضل). إتاحة حيوية فموية فائقة. يكون للمركبات الواردة في الاختراع المحتملة خصائص كيميائية فيزيولوجية مناسبة للتعرض ‎(gad‏ (التعرض الفموي أو ‎(AUC‏ بشكل محدد؛ يمكن أن تظهر المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏
‎daly‏ حيوية فموية محسينة أو قابلية استعادة محسنة للامتصاص عن طريق الفم. يمكن تحديد ‎aly)‏ الحيوية الفموية في صورة نسبة ‎(F)‏ تعرض المركب للبلازما عند إعطاء جرعة منه عن طريق الفم إلى تعرض المركب للبلازما عند إعطاء جرعة منه عن طريق الوريد ‎«iv‏ 0087600105 معبر عنها بالنسبة المثوية. تعتبر المركبات التي لها إتاحة حيوية فموية (قيمة ‎(F‏ أكبر من 7.10 720 أو 730 على نحو أكثر تحديدًا أكبر من ‎AO‏ مفيدة على ‎dag‏ التحديد من ‎Cun‏ أنه ‎(Se‏ إعطائها عن طريق الفم بدلا ‎(oe‏ أو بالإضافة إلى؛ الإعطاء عن طريق الحقن غير المعوي. خصائص كيميائية فيزيولوجية فائقة يمكن أن يكون للمركبات التي لها الصيغة )1( خصائص كيميائية فيزيولوجية مميزة بشكل 0 محدد ثبات كيميائي في ظروف حمضية ‎dilly‏ للشحوم منخفضة. يمكن قياس ‎LN)‏ للشحوم باستخدام معامل التقسيم ‎partition-coefficient logP‏ أو معامل التوزيع ‎.distribution-coefficient logD‏ يمثل معامل التقسيم نسبة تركيزات مركب غير متأين بين اثنين من الأطوار غير القابل للامتزاج («-أوكتانول ‎n-octanol‏ وماء) عند التعادل بينما يمثل معامل التوزيع نسبة مجموع تركيزات جميع صورة المركب (المتأينة وغير المتأينة) في كل طور من الطورين. 5 تكون الألفة للشحوم المرتفعة مصحوية بخصائص شبيهة بالعقار ضعيفة مثل ذوبانية مائية منخفضة؛ سمات حركية دوائية ضعيفة (إتاحة حيوية ‎ged‏ منخفضة)؛ تأيض عقار غير مطلوب واقتران مرتفع. قد يكون للمركبات التي تتسم بألفة للشحوم مُثلى فرص أكبر للنجاح في تطور العقار. ومع ذلك قد ‎Jia‏ تحقيق ‎logP‏ المنخفض (أو ‎logP‏ المحسوب»؛ ‎(clogP‏ تحديًا بينما يتم الحفاظ على مستوىي فاعلية مقبول لتثبيط التفاعلات بين البروتينات ‎protein-protein interactions PPIs‏ بسبب الطبيعة 0 الآلفة للشحوم للأهداف المتضمنة. الصيغ الصيدلية ‎Lin‏ يمكن إعطاء المركب الفعال بمفرده؛ فيتم تقديمه بوجهٍ عام في صورة تركيبة صيدلية (على سبيل المثال صيغة). وهكذاء يوفر الاختراع الحالي كذلك تركيبات صيدلية؛ على النحو المحدد ‎del‏ وطرق 5 تحضير تركيبة صيدلية تشتمل على (على سبيل المثال خلط) مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎(I)‏
(ومجموعات فرعية منها على النحو المحدد هنا)؛ مع واحد أو أكثر من السواغات المقبولية ‎asa‏ ‏وبشكل اختياري عوامل علاجية أو وقائية أخرى على النحو الموصوف هنا. يمكن اختيار السواغ (السواغات) المقبول صيدليًا؛ على سبيل المثال؛ من مواد حاملة (على سبيل المثال مادة حاملة صلبة؛ سائلة أو شبه صلبة)؛ مواد مساعدة؛ مواد مخففة؛ مواد مالئة أو عوامل تكتل» عوامل تحبيب» عوامل ‎clas‏ عوامل إطلاق مقنن» عوامل ريط» مواد مفتتة؛ عوامل تزليق؛ مواد حافظة؛ مضادات ‎sans]‏ عوامل تنظيم؛ عوامل ‎«(galas‏ عوامل تغليظ عوامل إكساب نكهة؛ عوامل تحلية؛ عوامل إخفاء المذاق؛ مثبتات أو أي سواغات أخرى مستخدمة بشكل تقليدي في تركيبات صيدلية. يتم توضيح أمثلة على السواغات للعديد من أنواع التركيبات الصيدلية بمزيدٍ من التفصيل أدناه.
يشير المصطلح ‎Joie‏ صيدليًا" كما هو مستخدم هنا إلى مركبات» ‎cage‏ تركيبات؛ و/أو صور جرعة والتي؛ ضمن مجال الرأي الطبي السديد؛ تكون مناسبة للاستخدام في تلامس مع أنسجة خاضع للعلاج (على سبيل المثال خاضع للعلاج من البشر) دون سمية مفرطة؛ تهيج؛ استجابة تحسسية؛ أو مشكلة أو مضاعفات ‎Wy (gal‏ لنسبة فائدة/خطورة مقبولة. لا بد أن يكون كل سواغ "مقبولاً" من حيث توافقه مع المكونات الأخرى في الصيغة.
‎(Ko 15‏ صياغة تركيبات صيدلية تحتوي على المركبات التي لها الصيغة (آ) ‎Gg‏ لتقنيات معروفة؛ انظر على سبيل المثال» ‎Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing‏ ‎.Company, Easton, PA, USA‏
‏يمكن أن تكون التركيبات الصيدلية في أية صورة مناسبة للإعطاء في الفم؛ بالحقن غير المعوي؛ الموضعي؛ في الأنف؛ في القصبة الهوائية؛ تحت اللسان؛ في العين؛ في الأذن؛ في
‏0 المستقيم؛ في المهبل؛ أو عبر الجلد. عند تحضير التركيبات لإعطائها بالحقن غير المعوي؛ فيمكن صياغتها لإعطائها في الوريد؛ في العضل؛ في الغشاء البريتوني؛ تحت الجلد أو لتوصيلها مباشرة في عضو أو نسيج مستهدف بواسطة ‎(pall‏ التسريب أو وسيلة توصيل أخرى. يمكن أن يتم التوصيل بواسطة الحقن بجرعة كبيرة؛ التسريب قصير المدى أو التسريب طويل المدى ويمكن أن يتم بواسطة التوصيل السلبي أو عبر استخدم مضخة تسريب مناسبة أو مضخة المحاقن.
‏25 تتضمن الصيغ الصيدلية المهيأة للإعطاء بالحقن غير المعوي محاليل الحقن المعقمة المائية واللامائية والتي قد تحتوي على مضادات أكسدة؛ محاليل منظمة؛ عوامل مثبطة ‎pail‏ البكتيرياء
مذيبات مشتركة؛ عوامل نشطة على السطح؛ خلائط المذيبات العضوية؛ عوامل تعقيد سايكلو ديكسترين ‎cyclodextrin‏ عوامل استحلاب (لتكوين وتثبيت صيغ الاستحلاب)؛ مكونات الجسم الدهني لتكوين الأجسام الدهنية؛ بوليمرات ‎ALE‏ للتحول إلى هلام لتكوين أنواع هلام بوليمرية» عوامل حماية بالتجفيف بالتبريد وتوليفات من العوامل لتثبيت المكون الفعال» من بين أمور ‎«AT‏ في صورة قابلة للذويان وجعل الصيغة متساوية التوتر مع دم المتلقي المستهدف. ويمكن أن تتخذ الصيغ الصيدلية التي تم تحضيرها لإعطائها بالحقن غير المعوي ‎Load‏ صورة معلقات معقمة مائية ولامائية والتي قد تتضمن عوامل تعليق وعوامل تغليظ ( ‎R. 6. Strickly, Solubilizing Excipients in oral‏ ‎(and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230‏ . يمكن تقديم الصيغ في حاويات أحادية الجرعة أو متعددة الجرعات؛ على سبيل المثال 0 أمبولات محكمة الإغلاق؛ قنينات ومحاقن سابقة التعبئة؛ ويمكن تخزينها في حالة مجففة بالتجميد (مجففة بالتبريد) والتي تحتاج فقط إلى إضافة المادة الحاملة الساتلة المعقمة؛ على سبيل المثال ماء لعمليات الحقن؛ قبل الاستخدام على الفور. في أحد التجسيدات؛ يتم توفير الصيغة في صورة مكون صيدلي فعال في ‎dala)‏ لإعادة تركيبها لاحقًا باستخدام مادة مخففة مناسبة. يمكن تحضير الصيغة الصيدلية بواسطة تجفيف مركب له الصيغة (1)؛ أو المجموعات 5 الفرحية منه بالتبريد. يشير التجفيف بالتبريد إلى إجراء تجفيف تركيبة بالتجميد. وبالتالي؛ يتم استخدام التجفيف بالتجميد والتجفيف بالتبريد هنا كمرادفات. يمكن تحضير محاليل ومعلقات الحقن الآنية من مساحيق؛ حبيبات وأقراص معقمة. يمكن أن تشتمل التركيبات الصيدلية الخاصة بالاختراع الحالي لحقنها بالحقن غير المعوي ‎Lad‏ على محاليل؛ مشتتات؛ معلقات؛ أو مستحلبات معقمة مائية أو لامائية مقبولة صيدليًا وكذلك 0 مساحيق معقمة لإعادة التركيب في صورة محاليل أو مشتتات معقمة قابلة للحقن قبل الاستخدام على الفور. وتتضمن أمثلة المواد الحاملة؛ المواد المخففة؛ المذيبات أو المواد ‎AUN‏ المائية واللإمائية المناسبة الماء؛ الإيثانول» كحولات عديدة الهيدروكسيل (مثل جليسيرول ‎eglycerol‏ بروييلين جليكول ‎Js «propylene glycol‏ إيثيلين جليكول ‎«polyethylene glycol‏ .وما شابه)؛ كريوكسي ميثيل سليولوز ‎carboxymethyleellulose‏ وخلائط مناسبة منهاء زيوت نباتية ‎cu Jie)‏ عباد الشمس؛ 5 زيت العُصفرء زيت ‎HI‏ أو ‎cu‏ الزيتون)» وإسترات ‎esters‏ عضوية قابلة للحقن ‎Jie‏ إيثيل أوليات ‎oleate‏ الإطاء. يمكن الحفاظ على السيولة المناسبة؛ على سبيل المثال؛ باستخدام مواد تغليظ ‎Jie‏
ليسيثين ‎clecithin‏ من خلال الحفاظ على الحجم الجسيمي المطلوب في حالة المشتتات؛ وياستخدام مواد خافضة للتوتر السطحي. يمكن أن تحتوي تركيبات الاختراع الحالي أيضًا على مواد مساعدة مثل مواد حافظة؛ عوامل ترطيب» عوامل استحلاب؛ وعوامل تشتيت. يمكن التأكد من منع تأثير الكائنات الحية الدقيقة من خلال تضمين العديد من العوامل المضادة للبكتيريا والمضادة للفطريات؛ على سبيل المثال» البارابين ‎¢paraben‏ كلورو بيوتانول ‎cchlorobutanol‏ فينول ‎phenol‏ حمض سوربيك ‎acid‏ 50116»؛ وما شابه. قد يفضل ‎Lind‏ تضمين عوامل لضبط شدة التوتر مثل السكريات؛ كلوريد الصوديوم ‎Sodium‏ ‎chloride‏ وما شابه. يمكن أيضًا تحقيق الامتصاص المطول للصورة الصيدلية القابلة للحقن من خلال تضمين عوامل تؤخر الامتصاص مثل ألومينيوم مونو ستيارات ‎aluminum monostearate‏ 0 وحيلاتين ‎.gelatin‏ ‏في أحد التجسيدات النمطية للاختراع» تكون التركيبة الصيدلية في صورة مناسبة للإعطاء في الوريد؛ على سبيل المثال بالحقن أو التسريب. بالنسبة للإعطاء في الوريد؛ يمكن إعطاء جرعات من المحلول كما هي؛ أو يمكن حقنها في كيس تسريب (يحتوي على سواغ مقبول صيدليًاء ‎Jie‏ ‏صفر-79 من المحلول الملحي أو 5 من ديكستروز ‎¢(dextrose‏ قبل الإعطاء. في تجسيد نمطي ‎AT‏ تكون التركيبة الصيدلية في صورة مناسبة للإعطاء تحت الجلد ©.8. ‎.sub-cutaneous‏ ‏تتضمن صور الجرعة الصيدلية المناسبة للإعطاء في الفم الأقرارص (المغلفة أو غير المغلفة)؛ الكبسولات (بغلاف صلب أو رخو)ء الأقراص المكبسلة؛ الحبوب» أقراص الاستحلاب؛ الأشرية؛ المحاليل؛ المساحيق؛ الحبيبات؛ الأكاسير والمعلقات؛ الأقراص تحت اللسان؛ رقاقات أو ضمادات مثل رقعات فموية. وهكذاء يمكن أن تحتوي تركيبات الأقراص على وحدة جرعة من المركب الفعال مع مادة مخففة أو ‎sale‏ حاملة خاملة ‎Jie‏ سكر أو كحول سكري ‎csugar alcohol‏ على سبيل المثال؛ لاكتوز ‎clactose‏ سكروز ‎csucrose‏ سورييتول ‎sorbitol‏ أو مانيتول ‎¢mannitol‏ و/أو مادة مخففة مشتقة من ‎sik‏ غير سكرية ‎Jie‏ كريونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ فوسفات الكالسيوم ‎calcium‏ ‎phosphate 5‏ كربيونات الكالسيوم ‎calcium carbonate‏ أو سليولوز ‎cellulose‏ أو مشتق منه ‎Jie‏ ‏سليولوز دقيق البلورات ‎¢microcrystalline cellulose MCC‏ ميثيل ‎«methyl cellulose sisal‏
إيثيل سليولوز ‎cethyl cellulose‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methyl‏ ‎cellulose‏ وأنواع النشا ‎Jie‏ نشا الذرة. يمكن أن تحتوي الأقراص أيضًا على مكونات قياسية مثل عوامل الربط وعوامل التحبيب ‎Jie‏ بولي قينيل بيروليدون ‎cpolyvinylpyrrolidone‏ مواد مفتتة (على سبيل المثال بوليمرات مرتبطة ‎SLE‏ قابلة للانتفاخ مثل كريوكسي ميثيل سليولوز ‎carboxymethyleellulose 5‏ مرتبط تشابكيًا)؛ عوامل تزليق ‎Je)‏ سبيل المثال مركبات ستيارات ‎o(stearates‏ مواد حافظة (على سبيل المثال مركبات بارابين ‎(parabens‏ مضادات أكسدة (على سبيل المثال هيدروكسي تولوين معالج بالبيوتيل ‎¢(Butylated hydroxytoluene BHT‏ عوامل تنظيم (على سبيل المثال محاليل منظمة بالفوسفات ‎phosphate‏ أو السيترات ‎¢(citrate‏ وعوامل فوارة ‎Jie‏ ‏خلائط سيترات ‎.bicarbonate lig Sufcitrate‏ إن هذه السواغات معروفة جيدًا ولن ترد مناقشتها 0 بمزيدٍ من التفصيل هنا. يمكن تصميم الأقراص لتحرير العقار إما فور التلامس مع موائع المعدة (أقراص فورية الإطلاق) أو بحيث تتحرر بطريقة مقننة (إقراص مقننة الإطلاق) على مدار فترة زمنية طويلة أو في منطقة معينة من القناة الهضمية. يمكن أن تكون صيغ الكبسولة عبارة عن كبسولة جيلاتينية صلبة أو جيلاتينية رخوة ويمكن أن تحتوي على المكون الفعال في صورة صلبة؛ شبه صلبة؛ أو سائلة. يمكن تكوين الكبسولات الجيلاتينية ‎Gelatin‏ من جيلاتين ‎Gelatin‏ حيواني أو تخليقي أو مكافئات له مشتقة من النبات. يمكن أن تكون صور الجرعة الصلبة (على سبيل المثال الأقراص» الكبسولات وهكذا) مغلفة أو غير مغلفة. فيمكن أن تعمل طبقات التغليف كغشاء واقٍ (على سبيل المثال بوليمر؛ شمع أو ورنيش) أو كآلية للتحكم في إطلاق العقار أو للأغراض التجميلية أو أغراض التعريف. يمكن تصميم 0 طبقة التغليف ‎Je)‏ سبيل المثال بوليمر من نوع ™ ‎(Budragit‏ لإطلاق المكون الفعال في موقع مفضل ‎dads‏ القناة الهضمية. وهكذا؛ يمكن اختيار طبقة التغلف بحيث تتحلل في ظل ظروف رقم هيدروجيني معينة داخل القناة الهضمية؛ مما يؤدي إلى إطلاق المركب بشكل انتقائي داخل المعدة أو في المعى اللفائفي؛ الاثنا عشرء المعى الصائم أو القولون. ‎Vy‏ من؛ أو بالإضافة إلى؛ طبقة تغليف؛ يمكن تقديم العقار في قالب صلب يشتمل على 5 عامل تحكم في الإطلاق؛ على سبيل المثال عامل تأخير الإطلاق الذي يمكن تهيئته لإطلاق المركب بطريقة متحكم فيها في القناة الهضمية. على نحو بديل؛ يمكن تقديم العقار في طبقة تغليف بوليمرية
على سبيل المثال طبقة تغليف ببوليمر بولي ميثاكريلات ‎cpolymethacrylate‏ والتي ‎(Sar‏ تهيئتها لإطلاق المركب بشكل انتقائي في ظل ظروف متنوعة الحمضية أو القلوية في القناة الهيضمية. على نحو بديل» يمكن أن تتخذ مادة القالب أو طبقة التغليف المعيقة للإطلاق صورة بوليمر قابل للتأكل (على سبيل المثال بوليمر مالييك أنهيدريد ‎(maleic anhydride‏ والذي يتآكل باستمرار إلى حدٍ كبير عندما تمر صورة الجرعة عبر القناة الهضمية. في صورة بديلة ‎(AT‏ يمكن تصميم طبقة التغليف لكي تتفتت بفعل التأثير الميكروبي في الأحشاء. كصورة بديلة أخرى؛ ‎(Ka‏ صياغة المركب الفعال في نظام توصيل يتيح التحكم التناضحي في إطلاق المركب. يمكن تحضير صيغ الإطلاق التناضحي والصيغ الأخرى متأخرة الإطلاق أو مستدامة الإطلاق (على سبيل المثال صيغ أساسها راتنجات التبادل الأيوني) وفقًا للطرق المعروفة جيدًا لأصحاب المهارة في المجال. يمكن صياغة المركب الذي له الصيغة (1) مع مادة حاملة وإعطاؤه في صورة جسيمات نانوية؛ حيث تساعد مساحة السطح الزادة للجسيمات النانوية على امتصاصه. بالإضافة إلى ذلك تيتيح جسيمات النانوية فرصة الاختراق المباشر في الخلية. تم وصف أنظمة توصيل العقاقير الجسيمية بحجم النانىو في 3 ‎“Nanoparticle Technology for Drug Delivery”, edited by Ram‏ ‎Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, published 13%‏
J. Control. Release, 2003, ‏تم وصف الجسيمات النانوية لتوصيل العقار في‎ WS March 2006 15 .Sinha et al., Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909 ‏وفي‎ 91 (1-2), 167-172 تشتمل التركيبات الصيدلية نمطيًا على ما يتراوح من حوالي 71 (وزن/وزن) إلى حوالي 795 من المكون الفعال ومن 799 (وزن/وزن) إلى 75 (وزن/وزن) من سواغ مقبول صيدليًا أو توليفة سواغات. على نحو نمطي تشتمل التركيبات على ما يتراوح من حوالي 720 (وزن/وزن) إلى حوالي 0 290 7 (وزن/وزن) من المكون الفعال ومن 780 (وزن/وزن) إلى 710 من السواغ المقبول ‎Basa‏ ‏أو توليفة السواغات. تشتمل التركيبات الصيدلية على ما يتراوح من حوالي 71 إلى حوالي 795 ونمطيًا على ما يتراوح من حوالي 720 إلى حوالي 90 من المكون الفعال. ويمكن أن تكون التركيبات الصيدلية ‎Gy‏ للاختراع» على سبيل المثال» في صورة ‎Bang‏ جرعة؛ مثل في صورة أمبولات؛ قنينات؛ أقماع؛ محاقن سابقة التعبئة. حبوب مسكرة؛ أقراص أو كبسولات. يمكن اختيار السواغ (السواغات) المقبول صيدليًا وفقًا للصورة الفعلية المفضلة للصيغة ‎(Sass‏ ‏اختياره» على سبيل المثال؛ من مواد مخففة (على سبيل المثال؛ مواد مخففة صلبة مثل المواد ‎All‏
أو عوامل التكتل؛ ومواد مخففة سائلة ‎Jie‏ المذيبات والمذيبات المشتركة)؛ مواد مفتتة؛ عوامل تنظيم؛ مزلقات؛ مواد مساعدة على التدفق؛ عوامل التحكم في الإطلاق (على سبيل المثال بوليمرات أو أنواع الشمع المعيقة أو المؤخرة للإطلاق)؛ مواد رابطة؛ عوامل ‎cad‏ أصباخ؛ ملدنات؛ مضادات أكسدة؛ مواد حافظة؛ عوامل إكساب نكهة؛ عوامل إخفاء المذاق؛ عوامل ضبط شدة التوتر وعوامل تغليف. سيكون في استطاعة المتمرس في المجال اختيار الكميات المناسبة من المكونات لاستخدامها في الصيغ. على سبيل المثال؛ تحتوي الأقراص والكبسولات بشكل نمطي على صفر-720 من المواد المفتتة» صفر-5/ من المزلقات؛» صفر-75 من المواد المساعدة على التدفق و/أو صفر-799 (وزن/وزن) من المواد المالئة/ أو عوامل التكتل (بناءء على جرعة العقار). وقد تحتوي أيضًا على صفر-710 (وزن/وزن) من مواد البوليمر الرابطة؛» صفر-75 (وزن/وزن) من مضادات الأكسدة؛ 0 صفر-75 (وزن/وزن) من الأصباغ. وقد تحتوي الأقراص بطيئة الإطلاق ‎Lad‏ على صفر-799 (وزن/وزن) من البوليمرات (بناءً على الجرعة). وتحتوي طبقات التغليف الغشائية للقرص أو الكبسولة بشكل نمطي على صفر-10 (وزن/وزن) من البوليمرات المتحكمة في الإطلاق (على سبيل المثال مؤخرة للإطلاق)؛ صفر-73 (وزن/وزن) من الأصباغ؛ و/أو صفر-2 (وزن/وزن) من الملدنات. تحتوي الصيغ المعطاة بالحقن غير المعوي بشكل نمطي على صفر -720 (وزن/وزن) من 5 المحاليل المنظمة؛ صفر-750 (وزن/وزن) من المذيبات المشتركة» و/أو صفر-799 (وزن/وزن) من الماء للحقن ‎zl) Water for Injection WFI‏ على الجرعة وإذا كانت مجففة بالتجميد). ويمكن أن تحتوي الصيغ التي تم تحضيرها لصيغ مدخرة قابلة للحقن في العضل ‎Lad‏ على صفر-799 (وزن/وزن) من الزيوت. يمكن الحصول على التركيبات الصيدلية للإعطاء في الفم من خلال مزج المكون الفعال مع 0 مواد حاملة صلبة؛ عند الرغبة تحبيب خليط ناتج؛ ومعالجة الخليط» عند الرغبة أو الضرورة؛ بعد إضافة السواغات المناسبة؛ في الأقراص» أجزاء أساسية مسكرة أو كبسولات. ومن الممكن أيضًا تضمينها في بوليمر أو قالب شمعي يسمح بانتشار المكونات الفعالة أو إطلاقها بكميات مقاسة. يمكن ‎Lal‏ صياغة مركبات الاختراع في صورة مشتتات صلبة. تكون المشتتات ‎Ble‏ عن أطوار مشتتة دقيقة جدًا ومتجانسة لاثنتين أو أكثر من المواد الصلبة. إن المحاليل الصلبة (الأنظمة 5 المشتتة جزيئيًا)؛ ‎ag‏ أحد أنواع المشتت الصلب؛ معروفة جيدًا للاستخدام في التقنية الصيدلية (انظر
‎((Chiou and Riegelman, J.
Pharm.
Sci., 60, 1281-1300 (1971)‏ وهي مفيدة في زيادة معدلات الذويان وزيادة الإتاحة الحيوية للعقاقير القابلة للذوبان في الماء بصورة ضعيفة. كما يوفر الاختراع الحالي صور جرعة صلبة تشتمل على المحلول الصلب الموصوف هنا. تتضمن صور الجرعة الصلبة أقراص» كبسولات» أقراص قابلة للمضغ وأقراص قابلة للتشتت أو فوارة. يمكن مزج السواغات المعروفة مع المحلول الصلب لتوفير صورة الجرعة المفضلة. على سبيل المثال» يمكن أن تحتوي كبسولة على المحلول الصلب ممزوجًا مع (أ) مادة مفتتة ومادة مزلقة؛ أو (ب) مادة مفتتة؛ ‎Sale‏ مزلقة ومادة خافضة للتوتر السطحي. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تحتوي كبسولة على عامل تكتل؛ ‎Jie‏ لاكتوز أو سليولوز ‎cellulose‏ دقيق البلورات. يمكن أن يحتوي القرص على المحلول الصلب ممزوجًا مع مادة مفتتة واحدة على الأقل؛ مادة مزلقة؛ ‎sale‏ خافضة للتوتر
0 السطحي؛ عامل تكتل ومادة انزلاق. يمكن أن يحتوي القرص القابل للمضغ على المحلول الصلب ممزوجًا مع عامل تكتل؛ مادة مزلقة؛ وعند الرغبة عامل تحلية إضافي ‎Jia)‏ عامل تحلية صناعي)؛ ونكهات مناسبة. كما يمكن تكوين المحاليل الصلبة بواسطة رش محاليل العقار ويوليمر مناسب على سطح مواد حاملة خاملة مثل خرزات السكر ‎VT)‏ مثيل لها'). يمكن تعبئة هذه الخرزات بعد ذلك في كبسولات أو ضغطها في صورة أقراص.
يمكن تقديم الصيغ الصيدلية إلى المريض في "عبوات للمريض" تحتوي على دورة العلاج الكاملة في عبوة واحدة؛ ‎Bale‏ ما تكون ‎Jad‏ دواء. تتسم عبوات المريض بميزة تفوق الوصفات التقليدية؛ حيث ‎ald‏ الصيدلي حصة المريض من المستحضر الصيدلي من حصة كبيرة؛ ومن ثم يتوفر للمريض إمكانية الوصول دومًا إلى نشرة العبوة المتضمنة في عبوة المريض؛ ‎Bale (Ally‏ ما يتم التغاضي عنها في وصفات المرضى. وقد اتضح أن تضمين نشرة العبوة يحيّن من امتثال
0 المريض لتعليمات الطبيب.
تتضمن التركيبات التي تم تحضيرها للاستخدام الموضعي والتوصيل في الأنف المراهم؛ الكريمات؛ أنواع الرش» الرقعات؛ أنواع الهلام» قطرات سائلة وغرائس (على سبيل المثال غرائس داخل العين). وبمكن ‎de Lua‏ تلك التركيبات وفقًا للطرق المعروفة.
تتضمن أمثلة الصيغ التي تم تحضيرها للإعطاء في المستقيم أو في المهبل الفرزخات
5 والأقماع والتي يمكن تكوبنها؛ على سبيل المثال» من مادة مُشكّلة قابلة للقولبة أو شمعية تحتوي على المركب الفعال. ويمكن ‎Wad‏ استخدام محاليل المركب الفعال للإعطاء في المستقيم.
يمكن أن تتخذ التركيبات التي تم تحضيرها للإعطاء بالاستنشاق صورة تركيبات مسحوقة قابلة للاستنشاق أو أنواع رش سائلة أو مسحوقة؛ ‎(Sarg‏ إعطاؤها في صورة قياسية باستخدام وسائل استنشاق المساحيق أو وسائل توزيع الأيروسول. وهذه الوسائل معروفة جيدًا. وبالنسبة للإعطاء بالاستنشاق؛ تشتمل الصيغ المسحوقة بشكل نمطي على المركب الفعال مع مادة مخففة مسحوقة صلبة وخاملة مثل اللاكتوز ‎Jactose‏ ‏سيتم تقديم المركبات التي لها الصيغة ‎dag (I)‏ عام في صورة ‎Bang‏ جرعة؛ وبالتالي؛ ستحتوي بشكل نمطي على مركب كافٍ لتوفير مستوى مفضل من النشاط الحيوي. على سبيل المثال؛ يمكن أن تحتوي الصيغة على ما يتراوح من 1 نانوجرام إلى 2 جرام من المكون الفعال؛ على سبيل المثال من 1 نانوجرام إلى 2 مللي جرام من المكون الفعال. وضمن هذه النطاقات؛ تتراوح النطاقات 0 الفرعية المحددة للمركب من صفر-1 ‎(Ae‏ جرام إلى 2 جرام من المكون الفعال ‎Balog)‏ من 10 مللي ‎aba‏ إلى 1 ‎can‏ على سبيل المثال من 50 مللي جرام إلى 500 مللي جرام)؛ أو من 1 ميكروجرام إلى 20 ‎(Me‏ جرام (على سبيل المثال من 1 ميكروجرام إلى 10 ‎Ae‏ جرام؛ على سبيل المثال من صفر-1 مللي ‎aba‏ إلى 2 مللي جرام من المكون الفعال). بالنسبة للتركيبات الفموية» يمكن أن تحتوي صورة وحدة الجرعة على ما يتراوح من 1 مللي 5 جام إلى 2 جرام؛ وبشكل أكثر نمطية من 10 مللي جرام إلى 1 جرام؛ على سبيل المثال من 50 مللي جرام إلى 1 جرام؛ على سبيل المثال من 100 مللي جرام إلى 1 جرام؛ من المركب الفعال. سيتم إعطاء المركب الفعال إلى مريض في حاجة إليه (على سبيل المثال ‎pane‏ من البشر أو الحيوانات) بكمية تكفي لتحقيق التأثير العلاجي المفضل. طرق العلاج قد تفيد المركبات التي لها الصيغة (1) والصيغ الفرعية لها ومجموعات فرعية منها مثلما هو محدد هنا في الوقاية أو العلاج من مجموعة من الحالات المرضية التي يساهم في حدوثها 3. وتم أعلاه توضيح أمثلة على تلك الحالات المرضية. يتم إعطاء المركبات بوجهٍ عام إلى خاضع للعلاج في حاجة لهذا الإعطاء؛ على سبيل المثال مربض من البشر أو الحيوانات؛ ونمطيًا الإنسان. سيتم إعطاء المركبات بشكل نمطي بكميات مفيدة ‎Ladle‏ أو وقائيًا والتي تكون ‎dag‏ عام غير سامة. ومع ذلك؛ في حالات معينة ‎Je)‏ سبيل المثال في حالة الأمراض التي تشكل خطرًا
على الحياة)؛ قد تفوق فوائد إعطاء مركب له الصيغة (1) عيوب أي تأثيرات سامة أو تأثيرات جانبية؛ وفي تلك الحالة قد يفضل إعطاء المركبات بكميات تحيط بها درجة من السمية. يمكن إعطاء المركبات على مدار فترة زمنية طويلة للحفاظ على التأثيرات العلاجية المفيدة أو يمكن إعطاؤها لفترة ‎dia)‏ قصيرة فقط. على نحو بديل» قد يتم إعطاؤها بطريقة مستمرة أو بطريقة توفر جرعات متقطعة (على سبيل المثال بطريقة بشكل غير مستمر). يمكن أن تتراوح الجرعة اليومية النمطية المعطاة من المركب الذي له الصيغة )1( من 100 بيكوجرام إلى 100 مللي جرام لكل كيلو جرام من وزن ‎canal‏ وبشكل أكثر نمطية من 5 نانوجرام إلى 25 مللي جرام لكل كيلو جرام من وزن الجسم؛ ‎Boley‏ من 10 نانوجرام إلى 15 مللي جرام لكل كيلو جرام (على سبيل المثال من 10 نانوجرام إلى 10 مللي جرام؛ وبشكل أكثر نمطية من 1 0 ميكروجرام لكل كيلو جرام إلى 20 مللي جرام لكل كيلو ‎aba‏ على سبيل المثال من 1 ميكروجرام إلى 10 مللي جرام لكل كيلو جرام) لكل كيلو جرام من وزن الجسم على الرغم من إمكانية إعطاء جرعات أعلى أو أقل حسب الحاجة. يمكن إعطاء المركب الذي له الصيغة (1) بشكل يومي أو بشكل متكرر كل 2 أو 3؛ أو 4» أو 5 أو 6» أو 7» أو 10 أو 14 أو 21 أو 28 يوم على سبيل المثال. ‎Lad (Sa 15‏ التعبير عن الجرعات في صورة كمية من العقار يتم إعطائها بالنسبة لمساحة سطح جسم المريض (مجم/متر). يمكن أن تقع جرعة ‎TA‏ يومية نمطية من المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ في النطاق الذي يتراوح من 3700 بيكو جرام/متر إلى 3700 مجم/متر؛ على نحو أكثر نمطية من 185 نانو جرام/متر إلى 925 مجم/متر؛ وعلى نحو اعتيادي من 370 نانو جرام/متر* إلى 5 مجم/متر” (على سبيل المثال» من 370 نانو جرام/متر* إلى 370 مجم/متر؛ وعلى نحو أكثر نطية من 37 مجم/متر إلى 740 مجم/متر” على سبيل المثال من 37 مجم/متر” إلى مجم/متر) إلا أنه يمكن إعطاء جرعات أعلى أو أقل حسب الحاجة. يمكن إعطاء المركب الذي له الصيغة ‎(D)‏ ‏على أساس يومي أو على أساس متكرر كل 2, أو أو 3؛ أو 4؛ أو 5 أو 6؛ أو 7 أو 10 أو 14 أو 21 أو 28 يوم على سبيل المثال. ‎(Sa‏ إعطاء مركبات الاختراع في الفم في نطاق الجرعات؛ على سبيل المثال من 0.1 إلى 5 5000 مجم أو من 1 إلى 1500 مجم؛ من 2 إلى 800 مجم؛ أو من 5 إلى 500 مجم؛ على سبيل المثال من 2 إلى 200 مجم أو من 10 إلى 1000 ‎cane‏ وتتضمن الأمثلة المحددة على الجرعات
0 ؛ 50 و80 مجم. يمكن إعطاء المركب مرة أو أكثر من مرة في اليوم. ‎(Kars‏ إعطاء المركب باستمرار (أي تناوله كله يوم دون توقف طوال مدة العلاج). على نحو بديل؛ يمكن إعطاء المركب بشكل متقطع (أي تناوله بإستمرار لفترة معينة كأسبوع ‎Sle‏ ثم إيقافه لفترة كأسبوع مثلاً ثم تناوله باستمرار لفترة أخرى مثل أسبوع وهكذا طوال مدة العلاج). وتتضمن أمثلة أنظمة العلاج التي تتضمن الإعطاء المتقطع الأنظمة التي يتم فيها الإعطاء في دورات مدتها أسبوع واحد؛ ثم إيقاف لمدة أسبوع؛ أو إعطاء لمدة أسبوعين؛ وإيقاف لمدة أسبوع واحد؛ أو إعطاء لمدة ثلاثة أسابيع؛ وإيقاف لمدة أسبوع واحد؛ أو إعطاء لمدة أسبوعين؛ إيقاف لمدة أسبوعين؛ أو إعطاء لمدة أربعة أسابيع وإيقاف لمدة أسبوعين؛ أو إعطاء لمدة أسبوع وإيقاف لمدة ثلاثة أسابيع - لدورة واحدة أو أكثر؛ على سبيل المثال 2( 3 4 5 6 7 8؛ 9 أو 10 أو أكثر من الدورات. يمكن أيضًا أن يعتمد هذا العلاج المتقطع 0 على عددٍ من الأيام بدلاً من أسبوع كامل. على سبيل ‎(Jd)‏ يمكن أن يشتمل العلاج على جرعة يومية لمدة تتراوح من 1 إلى 6 ‎oll‏ وعدم إعطاء جرعات لمدة تتراوح من 1 إلى 6 ايام بهذا النمط المتكرر أثناء بروتوكول العلاج. ولا داع من أن يكون عدد الأيام (أو الأسابيع) التي يتم فيها التوقف عن إعطاء مركبات الاختراع هو نفس عدد الأيام (أو الأسابيع) التي يتم فيها إعطاء جرعات من مركبات الاختراع. في أحد التجسيدات؛ يمكن إعطاء المركبات الواردة في الاختراع بكميات تتراوح من 3مجم/متر” إلى 125مجم/متر* يوميًا. يمكن أن يكون العلاج عبارة عن جرعات يومية مستمرة وعلى نحو اعتيادي يتألف من دورات علاج متعددة يتم الفصل بينها بواسطة فترات انقطاع عن العلاج. يتمثل أحد أمثلة دورة العلاج المفرد في 5 جرعات يومية متعاقبة يليها 3 أسابيع بدون علاج. يتمثل نظام إعطاء جرعات محدد في مرة في اليوم (على سبيل المثال عن طريق الفم) إلى 0 أسبوع ‎Je)‏ سبيل المثال علاج لمدة 5 أيام)؛ يليه الانقطاع عن العلاج لمدة 1 2؛ أو 3 أسابيع. يتمثل نظام إعطاء جرعات بديل في رة في الأسبوع (على سبيل المثال عن طريق الفم)؛ لمدة 1 2؛ 3 أو 4 أسابيع. في جدول جرعات محدد؛ سيتم إعطاء المريض تسريبًا من مركب له الصيغة ‎(I)‏ لمدة ساعة واحدة يوميًا وحتى عشرة أيام وتحديدًا لمدة خمسة ‎all‏ وذلك لأسبوع واحد؛ وبتم تكرار العلاج عند 5 فاصل مفضل ‎Jie‏ من اثنين إلى ‎dal‏ أسابيع؛ ولا سيما كل ثلاثة أسابيع.
على نحو أكثر تحديدًاء يمكن إعطاء مريض المركب الذي له الصيغة )1( بالتسريب لفترة تبلغ ساعة واحدة يوميًا لمدة 5 أيام ويتم تكرار العلاج كل ثلاثة أسابيع. في جدول جرعات محدد آخرء يتم إعطاء المريض ‎Gopi‏ على مدار ما يتراوح من 30 دقيقة إلى ساعة واحدة متبوعًا بتسريبات مداومة في فترات متغيرة؛ على سبيل المثال من 1 إلى 5 ساعات؛ على سبيل المثال 3 ساعات. يمكن أيضًا إعطاء مركبات الاختراع بجرعة كبيرة أو بالتسريب المستمر. فيمكن إعطاء مركب الاختراع بمعدل يتراوح من يوميًا إلى مرة كل أسبوع؛ أو مرة كل أسبوعين» أو مرة كل ثلاثة أسابيع؛ أو مرة كل أربعة أسابيع خلال دورة العلاج. وفي حالة الإعطاء يوميًا أثناء دورة العلاج؛ يمكن أن تكون هذه الجرعة اليومية متقطعة على مدار عددٍ من الأسابيع خلال دورة العلاج: على سبيل المثال؛ 0 إعطاء جرعات لمدة أسبوع (أو عددٍ من الأيام)؛ عدم إعطاء جرعات لمدة أسبوع (أو عددٍ من الأيام)؛ بهذا النمط المتكرر أثناء دورة العلاج. في جدول جرعات محدد آخرء يتم إعطاء المريض تسريبًا مستمرًا لمدة تتراوح من 12 ساعة إلى 5 ‎all‏ وتحديدًا تسريب مستمر لمدة تتراوح من 24 ساعة إلى 72 ساعة. وأخيرًا؛ مع ذلك» ستتحدد الكمية المعطاة من المركب ونوع التركيبة المستخدمة وفقًا لطبيعة 5 المرض أو الحالة الفسيولوجية التي يتم علاجها وستتحدد أيضًا وفقًا لرأي الطبيب المعالج. قد يكون من المفيد استخدام مركب خاص بالاختراع في صورة عامل مفرد أو دمج المركب الوارد في الاختراع مع عامل آخر يعمل من خلال آلية مختلفة لتنظيم نمو الخلية وبالتالي علاج اثنتين من السمات المميزة لتطور السرطان. يمكن إجراء التجارب المشتركة؛ على سبيل المثال» على النحو الموصوف في ‎Chou TC Chou TC, Talalay P.
Quantitative analysis of dose-effect‏ ‎relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.
Adv Enzyme | 20‏ ‎.Regulat 1984;22: 27-55‏ يمكن إعطاء المركبات على النحو المحدد هنا في صورة عامل علاجي مفرد أو يمكن إعطائها في علاج مشترك مع واحد أو أكثر من المركبات (أو العلاجات) الأخرى لعلاج حالة مرضية محددة؛ على سبيل المثال مرض ورمي مثل مرض السرطان المذكور مسبقًا. لعلاج الحالات المرضية 5 المذكورة أعلاه؛ يمكن استخدام المركبات الواردة في الاختراع على نحو مميز في توليفة مع اثنين أو أكثر من العوامل الطبية الأخرى؛ على نحو أكثر تحديدًاء مع عوامل أو عوامل مساعدة مضادة
للسرطان أخرى (تدعم العوامل الموجودة في العلاج) في علاج السرطان. تتضمن أمثلة العوامل العلاجية أو العلاجات الأخرى التي يمكن إعطائها (سواء بشكل مصاحب أو عند فواصل زمنية مختلفة) مع المركبات التي لها الصيغة )1( ولكن لا تقتصر على: ه مثبطات تويوايزوميراز 1 ‎Topoisomerase I‏ كه مضادات للأيض ه عوامل تستهدف التوبولين ‎Tubulin‏ ‏ه ‎DNA Lily‏ ومثبطات تويوايزوميراز ‎topoisomerase IT IT‏ ‎o‏ عوامل الألكلة ‎Alkylating‏ ‏ه أجسام مضادة أحادية النسيلة ‎٠ 10‏ مضادات الهرمونات ه مثبطات الانتقال العارض ‎BLE‏ ‏ه مثبطات البروتيزوم ‎Proteasome‏ ‏ه مثبطات ‎DNA‏ ميثيل ترنسفيراز ‎methyl transferase‏ ‎o‏ سيتوكينات ‎Cytokines‏ وأشباه الراتتج ه ‎Glade‏ تستهدف الكروماتين ‎Chromatin‏ ‎٠‏ العلاج الإشعاعي؛ و ‎٠»‏ عوامل علاجية أو وقائية أخرى. تتضمن أمثلة محددة على العوامل أو العوامل المساعدة المضادة للسرطان (أو أملاح منها)؛ ولكن لا تقتصر على أي من العوامل التي يتم اختيارها من المجموعات (1)-(48)؛ وعلى نحو اختيار 0 المجموعة (49) ؛ أدناه: (1) مركبات البلاتين ‎Platinum‏ على سبيل المثال سِيسبلاتين ‎cisplatin‏ ‎ai)‏ مزجه ‎Baal‏ مع أميفوستين ‎¢(amifostine‏ كاربوبلاتين ‎carboplatin‏ أو أوكساليبلاتين ‎toxaliplatin‏ ‏(2) مركبات تاكسان عصفحة1» على سبيل المثال باكليتاكسيل ‎«paclitaxel‏ ‏25 جسيمات مقيدة ببروتين باكليتاكسيل ‎paclitaxel‏ (من العلامة التجارية
‎¢(Abraxane™‏ دوسيتاكسيل ‎docetaxel‏ كابازيتاكسيل ‎cabazitaxel‏ ‏أو لاروتاكسيل ‎¢larotaxel‏ ‏(3) مثبطات توبوإيزوميراز 1 1 ©10001500:6:05»؛ على سبيل المثال مركبات كامبتوثيسين 8000100601:0؛ . على سبيل المثال كامبتوثيسين ‎«camptothecin 5‏ إربنوتيكان ‎«(CPT11) irinotecan‏ 8-؟» أو توبوتيكان ‎stopotecan‏ ‏)4( مثبطات تويواإيزوميراز ]1 ]1 ‎de «Topoisomerase‏ سبيل المثال مشتقلا إيبيبودوفيلوتوكسين ‎epipodophyllotoxins‏ أو بودوفيلوتوكسين ‎podophyllotoxin‏ مضادة للورم ‎Je‏ سبيل ‎dugg JE‏ ‎cetoposide 10‏ أو تيتيبوسيد ‎‘teniposide‏ ‏(5) أشباه قلويات فينكا ‎«Vinca alkaloids‏ على سبيل المثال فينبلاستين عص(نا5ة1061»» فينكريستين ‎ cvincristine‏ فينكريستين ‎vincristine‏ ‏شحمي ‎¢(Onco-TCS)‏ فينورلبين ‎cvinorelbine‏ فينديزين ‎cvindesine‏ ‏فيتفلونين ‎vinflunine‏ أو فينفيسير ‎¢vinvesir‏ ‏15 )6( مشتقات نوكليوزيد ‎(Nucleoside‏ على سبيل المثال 5-فلوروراسيل -5 ‎fluorouracil‏ (5-710» على نحو اختياري في توليفة مع ليوكوفورين ‎«(leucovorin‏ جيمسيتابين ‎cgemcitabine‏ كابيسيتابين ‎«capecitabine‏ ‏تيجافور ‎«S1 1011 ctegafur‏ كلادريبين ‎ccladribine‏ سيتارابين ‎«Ara-C) cytarabine‏ سيتوسين أرابينوسيد ‎«(cytosine arabinoside‏ فلودرابين ‎cytosine‏ كلوفارابين ‎ou cclofarabine‏ ‎¢nelarabine‏ ‏)7( مضادات ‎add‏ على سبيل المثال كلوفارابين ‎«clofarabine‏ ‏أمينوبتيرين 200100016 أو ميثوتريكسات ‎«methotrexate‏ أزاسيتيدين ‎cazacitidine‏ سيتارابين ‎«cytarabine‏ فلوكسوريدين ‎«floxuridine‏ ‏25 بينتوستاتين ‎ cpentostatin‏ ثيوجوانين ‎cthioguanine‏ ثيويورين
‎cthiopurine‏ 6-مركابتو بيورين ‎«6-mercaptopurine‏ أو هيدروكسي ‎hydroxyurea bjs:‏ (هيدروكسي كارياميد ‎¢(hydroxycarbamide‏ ‏)8( عوامل الألكلة ‎Alkylating agents‏ مثل خرادل النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏5 أو نتروزويوريا ‎enitrosourea‏ على سبيل المثال سايكلو فوسفاميد علتصعتام:مطرماءنن» كلورامبوسيل ‎«chlorambucil‏ ‏كارموستين ‎carmustine‏ ل50111؛ بنداموستين ‎cbendamustine‏ ثيوتيبا دمرعامنطء ملفالان مملقطماع» تربوسلفان ‎ctreosulfan‏ لوموستين ‎«CCNU lomustine‏ ألترتامين ‎cbusulfan (ews caltretamine‏ داكاريازين ‎dacarbazine‏ إستراموستين ‎cestramustine‏ فوتيموستين ‎fotemustine 10‏ إفوسفاميد ‎le) ifosfamide‏ نحو اختياري في توليفة مع ‎¢(mesna Lae‏ بيبوبرومان 1000:0020 بروكاريازين ‎ ¢procarbazine‏ ستريبتوزوسين ‎ cstreptozocin‏ تيموزولوميد ‎¢temozolomide‏ يوراسيل ‎curacil‏ ميكلوريتامين ‎«mechlorethamine‏ ‎Od‏ ساكلو ‏ سيل ‎OB spl‏ تتروزويوريا ‎«methylcyclohexylchloroethylnitrosurea 15‏ أو نيموستين ‎nimustine‏ ‎¢tACNU‏ ‏)9 مركبات أنثراسيكلين ‎Anthracyclines‏ مركبات أنثراسينيدايون ‎dla «ld ريقاقعو anthracenediones‏ على سبيل المثال داونوروييسين ‎cdaunorubicin‏ دوكسوروبيسين ‎doxorubicin‏ (على نحو اختياري في توليفة مع ديكسرازوكسان ‎fra ¢(dexrazoxane‏ ‎Arend‏ من الدوكسوروييسين ‎doxorubicin‏ (على سبيل المثال من العلامات التجارية ‎¢(Doxil™ 021774 «Caelyx™‏ إداروييسين ‎cidarubicin‏ ميتوكسانترون ‎«epirubicin (peng pul emitoxantrone‏ أمساكرين ‎camsacrine‏ أو فالروييسين ‎tvalrubicin‏ ‏25 )10( مركبات إبوثيلون ‎Ae ¢Epothilones‏ سبيل المثال إكسابيبيلون ‎cixabepilone‏ باتوبيلون ‎KOS-862 «BMS-310705 «patupilone‏
‎ZK-EPO‏ إبوثيلون ‎cepothilone A A‏ إبوثيلون ‎«epothilone B B‏ ديسوكسي إبوثيلون 8 5 ‎desoxyepothilone‏ (المعروف ‎Lad‏ ‏بإبوثيلون ط ‎epothilone D‏ أو 1605-62)» أزا-إبوتيلون 3 ‎aza-‏ ‎epothilone 8‏ (المعروف أيضًا ب ‎((BMS-247550‏ أوليماليد ‎ caulimalide 5‏ أيزولوليماليد ‎dsolaulimalide‏ أو ليثيروبين ‎¢luetherobin‏ ‏)11( مثبطات ‎DNA‏ ميثيل ترنسفيراز ‎methyl transferase‏ على سبيل المتال تيموزولوميد ‎ctemozolomide‏ أزاسيتيدين ‎cazacytidine‏ أو ديسيتابين ‎¢tdecitabine‏ ‏10 (12)._مضادات الفولات ‎cAntifolates‏ على سبيل المثال ميثوتريكسات ‎«methotrexate‏ بيميتريكسيد داي صوديوم ‎«pemetrexed disodium‏ أو رالتيتريكسد ‎traltitrexed‏ ‏)13( مضادات حيوية سامة للخلايا ‎«Cytotoxic antibiotics‏ على سبيل ‎Jal)‏ أنتيوميسين © ط ‎cantinomycin‏ بليوميسين ‎cbleomycin‏ ‏15 ميتوميسين © © ‎mitomycin‏ داكتينوميسين ‎«dactinomycin‏ ‏كارمينوميسين ‎ccarminomycin‏ داونوميسين ‎cdaunomyein‏ ليفاميسول ‎(levamisole‏ بليكاميسين ‎«plicamycin‏ أو ميثراميسين ‎¢mithramycin‏ ‏)14( عوامل ربط التويولين ‎Je Tubulin‏ سبيل المثال كومبريستاتين ‎ccombrestatin‏ كولشيسين ‎colchicines‏ أو نوكودازول ‎¢nocodazole‏ ‏20 )15( مثبطات الانتقال العارض للإشارة ‎Jie‏ مثبطات الكيناز ‎Kinase‏ على سبيل المثال مثبطات إنزيمات تيروزين كيناز ‎tyrosine kinase‏ (على سبيل المثال ‎epithelial growth factor receptor EGFR‏ (مستقبل عامل النمو الظهاري)؛ مثبطات ‎vascular endothelial VEGFR‏ ‎growth factor receptor‏ (مستقبل عامل نمو الخلايا الوعائية ‎«(dita 25‏ مثبطات ‎platelet-derived growth factor PDGFR‏ ‎receptor‏ (مستقبل عامل نمو مشتق من الصفائح)؛ مثبطات ‎Axl‏
‎multi target kinase inhibitors MTKI‏ (مثبطات كيناز متعددة الأهداف)؛ مثبطات ‎(Raf‏ مثبطات ‎(ROCK‏ مثبطات ‎(nTOR‏ ‏مثبطات ‎MEK‏ أو مثبطات 01316) على سبيل المثال إماتينيب ميسيلات ‎imatinib mesylate‏ إرلوتينيب ‎ cerlotinib‏ جيفيتينيب ‎gefitinib 5‏ داساتينيب طتصنادعفمل» لاباتينيب ‎clapatinib‏ دوفوتينيب طنصنا070ل0» أكسيتينيب ‎caxitinib‏ نيلوتينيب (تصتامانه» فانديتانيب ‎cvandetanib‏ فاتالينيب ‎ibis jb evatalinib‏ 082000106 سورافينيب ‎«<sorafenib‏ سونيتينيب ‎¢sunitinib‏ تيمسيروليموس ‎dtemsirolimus‏ ‏إيفروليموس ‎«(RAD 001) everolimus‏ فيمورافينيب ‎vemurafenib‏ ‎PLx4032) 10‏ أو ‎((RG7204‏ دابرافينيب ‎ cdabrafenib‏ إنكورافينيب ‎cencorafenib‏ سيلوميتينيب ‎«(AZD6244) selumetinib‏ تراميتينيب ‎ ¢(GSK121120212) trametinib‏ داكتولسيب | ‎dactolisib‏ ‎«(BEZ235)‏ بوبارليسيب ‎NVP-BKM- ¢BKM-120) buparlisib‏ ‎(BYL719 «(120‏ كوبياتليسيب ‎«(BAY-80-6946) copanlisib‏ ‎«CUDC-907 7511-4 15‏ أبيتولسيب ‎¢GDC-0980) apitolisib‏ 66-2)؛ بيكتيليسيب ‎RG- «GDC-0941 «pictrelisib) pictilisib‏ ‎«GSK-2636771 «GDC-0068 «GDC-0032 «(7321‏ إديلاليسيب ‎idelalisib‏ (سابقًا ‎MLN1117 «(GS-1101 «GS 1101 «CAL-101‏ ‎LY- «(INK1197) 101-145 «(INK128) 11110128 «(INK1117)‏ 4 إيباتاسرتيب ‎cipatasertib‏ أفورسيرتيب ‎MK- cafuresertib‏ ‎¢L.Y-3023414 «MK-8156 ¢2206‏ 294002 1.7 511126 أو ‎PI-‏
‏103< سونوليسيب ‎«(PX-866) sonolisib‏ أو 113148م. )16( مقبطات أورورا كيناز ‎Aurora kinase‏ على سبيل المثال ‎(AT9283‏ ‏باراسرتيب ‎MKO0457 181-01 «(AZD1 152) barasertib‏ ‎¢«(VX680) 25‏ سينيسرتيب ‎«(R-763) cenisertib‏ دانوسرتيب ‎danusertib‏ ‎«(PHA-739358)‏ أليسرتيب ‎«(MLN-8237) alisertib‏ أو ‎‘MP-470‏
‏روسكوفيتين‎ AT7519 ‏المثال‎ due le CDK ‏مثبطات‎ (17) alvocidib ‏ألفوسيديب‎ cseliciclib ‏سيليسيسليب‎ croscovitine
SCH-) dinaciclib ‏ديناسيسليب‎ o(flavopiridol ‏(فلافوبيربدول‎ ‎7-hydroxy-staurosporine ‏-ستوروسبورين‎ Ss 087 «(727965 ‏باسم‎ Load ‏(المعروف‎ BMS-387032 JNJ-7706621 ¢«(UCN-01) 5 ‏وتتضمن‎ AZD-5438 ‏أو‎ <ZK-304709 <PHA533533 «(SNS-032 (PD332991) palbociclib ‏بالبوسيسليب‎ Jie CDK4 ‏مثبطات‎ ‎¢(LEE-011) ribociclib ‏ورببوسيسليب‎ )18( مثبطات ‎PKA/B‏ ومثبطات مسار ‎Je (akt) PKB‏ سبيل المثال 8ه ‎¢AZ-5363‏ سيمافور ‎SF1126 «Semaphore‏ ومثبطات ‎MTOR‏ مثل نظائر راياميسين ‎«AP23573 3 AP23841 rapamycin‏ مثبطات كالمودولين ‎calmodulin‏ (مثبطات إزفاء شوكة مفصلية)؛ 1-2/107طم (ترسيريبين ‎ «(triciribine‏ 872-0201 إنزاستورين ‎PX- «SR-13668 «(NL-71-101 «(LY317615) HCl enzastaurin‏ 316 أو ‎KRX-0401‏ (بيربفوسين ‎¢(NSC 639966 /perifosine‏ )19( متبطات ‎Hsp90‏ على سبيل المثال أونالسبيب ‎onalespib‏ ‎«(AT13387)‏ هرييميسين ‎cherbimycin‏ جلداناميسين ‎geldanamycin‏ ‎«GA‏ 17-أليل أمينو-17-ديس ميثوكسي جلداناميسين -17 ‎(17-AAG) allylamino-17-desmethoxygeldanamycin‏ على سبيل المثال ‎«CNF-1010 5 K0s-953 «<NSC-330507‏ 17-داي ميثيل أمينو إيثيل أمينو -17-دي ميثوكسي جلداناميسين هيدرو كلوريد -17 dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin
NSC-707545 ‏_سبيل_المثال‎ Ae (17-DMAG) hydrochloride «NVP-BEP800 ¢(VER-52296) NVP-AUY922 «Kos-1022 ‏فموي)؛ جانيتسبيب‎ purine ‏بيورين‎ BIIB-021) CNF-2024 25 (IPL-504 ‏أو‎ (SC-102112) SNX-5422 «(STA-9090) ganetespib
(20) أجسام مضادة أحادية النسيلة (غير مترافقة أو مترافقة بنظائر مشعة؛ سموم أو عوامل أخرى)؛ مشتقات جسم مضاد وعوامل ذات صلة؛ مثل أجسام مضادة ل ‎HER2 «<VEGFR «CD‏ أو ‎<EGFR‏ على سبيل المثال ريتوكسيماب ‎٠ (CD20) rituximab‏ أوفاتوموماب ‎ofatumumab‏
«(CD20) ibritumomab tiuxetan ‏إيبريتوموماب توكسيتان‎ «(CD20) 5 ¢«(CD20) tositumomab ‏توسيتوموماب‎ (CD20) 1 lintuzumab ‏لينتوزوماب‎ (CD22) epratuzumab ‏إبراتوزوماب‎ gemtuzumab ozogamicin ‏جيمتوزوماب أوزوجاميسين‎ «(CD33)
‎«(CD33)‏ أليتوزوماب ‎(CD52) alemtuzumab‏ جاليكسيماب
‎(CD80) galiximab 10‏ تراستوزوماب ‎trastuzumab‏ (الجسم المضاد ‎«(HER2‏ بيرتوزوماب ‎«(HER2) pertuzumab‏ تراستوزوماب-1111
‎ertumaxomab ‏إرتوماكسوماب‎ ¢(HER2) trastuzumab-DM1
‎«(CD39 HER2)‏ سيتوكسيماب ‎(EGFR) cetuximab‏ بانيتوموماب
‎«(EGFR) necitumumab ‏نيسيتوموماب‎ «(EGFR) panitumumab
‎bevacizumab ‏بيفاسيزوماب‎ «(EGFR) nimotuzumab ‏نيموتوزوماب‎ 15 «(CD3y EpCAM) catumaxumab ‏كاتوماكسوماب‎ (VEGF)
‎farletuzumab ‏فارليتوسماب‎ ¢(CA125) abagovomab ‏أباجوفوماب‎
‎¢(CS1) elotuzumab ‏إلوتوزوماب‎ «(folate ‏(مستقبل الفولات‎
‏دينوسوماب 06009007080 (مركب ‎RANK‏ ترابطي)؛ فيجيتوموماب
‎(IGFIR) CP751,871 « (IGFIR) figitumumab 20‏ ؛» ماباتوموماب ‎mapatumumab‏ (مستقبل ‎¢(met) metMAB «(TRAIL‏ ميتوموماب
‎ GD3) mitumomab‏ جانجليوزيد ‎«(ganglioside‏ نابتوموماب
‏إستافيناتوكس ‎naptumomab estafenatox‏ (514)؛ أو سيلتوكسيماب
‎(IL6) siltuximab‏ أو عوامل معدلة للمنعاة مثل الأجسام المضادة
‎CTLA-4 25‏ المعيقة للنشاط و/أو أجسام مضادة ل ‎PD-L1 5 PD-1‏ و/أو ‎PD-L2‏ على سبيل المثال إبيليموماب ‎MK- ¢(CTLA4) ipilimumab‏
(بيمبروليزوماب 0120© ‎Gla‏ لامبروليزوماب ‎clambrolizumab‏ مضاد ‎¢(PD-1‏ نيفولوماب ‎PD- alias) nivolumab‏ ‎BMS-936559 «(1‏ (مضاد ‎AMP-514 ¢MPDL320A ¢(PD-L1‏ أو 6 (ومضاد ‎٠» (PD-L1‏ أو تريملوميماب ‎tremelimumab‏ ‎Gil) 5‏ تيسيلوموماب ‎«CP-675,206 cticilimumab‏ مضاد 4ش1)؛ )21( مضادات مستقبل الإستروجين ‎Estrogen‏ أو منظمات مستقل الإستروجين ‎Estrogen‏ الانتقائية ‎(SERMs)‏ أو مثبطات تخليق الإستروجين ‎(Estrogen‏ على سبيل المثال تاموكسيفين ‎tamoxifen‏ ‏فولفسترانت ‎ fulvestrant‏ توريميفين ‎ctoremifene‏ درولوكسيفين ‎cdroloxifene 10‏ فاسلوديكس ‎cfaslodex‏ أو رالوكسيفين ‎traloxifene‏ ‏)22( متبطات الأروماتاز ‎Aromatase‏ وعقاقير ذات صلة؛ ‎Jie‏ إكسيمستان ‎ cexemestane‏ أناستروزول ‎anastrozole‏ ليترازول ‎detrazole‏ ‏تستولاكتون ‎testolactone‏ أمينو جلوتيقيميد ‎caminoglutethimide‏ ‏ميتوتان ‎mitotane‏ أو فوروزول ‎¢vorozole‏ ‏15 )23( مضادات الأندروجين ‎Antiandrogens‏ (أي مضادات مستقبل الأندروجين ‎(androgen‏ وعوامل ‎dla «ld‏ على سبيل المثال بيكالوتاميد ‎welsh (bicalutamide‏ علنصمانانه» فلوتاميد ‎ «flutamide‏ سيبروتيرون ‎cyproterone‏ أو كيتوكونازول ‎tketoconazole‏ ‏20 )24( هرمونات | ونظائرها ‎de‏ ميدروكسي | بروجيستيرون ‎¢medroxyprogesterone‏ داي إيثيل ستيلبيسترول ‎diethylstilbestrol‏ ‏(المعروف أيضًا باسم داي إيثيل لستيلبوسترول ‎(diethylstilboestrol‏ ‏أو أوكريوتيد ‎¢octreotide‏ ‏(25) ستيرويدات ‎Steroids‏ على سبيل المثال دروموستانولون بروييونات ‎«dromostanolone propionate 25‏ ميجيسترول أسيتات ‎megestrol‏ ‎cacetate‏ ناندرولون ‎nandrolone‏ (ديكانوات ‎cdecanoate‏ فيتبروبيونات
‎(phenpropionate‏ فلوكسي ميسترون ‎fluoxymestrone‏ أو جوسيبول 0557001 )26( مثبط سيتوكروم ستيرويدي ‎P450 Steroidal cytochrome‏ 17ألفا- هيدروكسيلاز -17 ‎«17alpha-hydroxylase-17‏ 20-لياز ‎20-lyase‏ ‎٠ (CYP17) 5‏ على سبيل المثال أبيراتيرون ‎¢abiraterone‏ ‏)27( مساعدات أو مضادات هرمون إطلاق جونادوترويين ‎Gonadotropin‏ ‎(GnRAs)‏ على سبيل المثال أباربليكس ‎cabarelix‏ جوسريلين أسيتات ‎cgoserelin acetate‏ هيستريلين أسيتات ‎ag yal chistrelin acetate‏ أسيتات ‎cleuprolide acetate‏ تريبتوريلين ‎ctriptorelin‏ بوسربلين ‎¢buserelin 10‏ أو ديسلوريلين ‎tdeslorelin‏ ‏)28( الجلوكوكورتيكويدات ‎«Glucocorticoids‏ على سبيل المثال بريدنيزون ‎prednisone‏ بربدنيزولون ‎«prednisolone‏ ديكساميتازون ‎¢dexamethasone‏ ‏(29) عوامل ‎pla‏ « مثل أشباه الراتنج؛ ربكسينويدس ‎crexinoids‏ فيتامين ‎D‏ ‏15 أو حمض رتتينويك ‎retinoic acid‏ وعوامل إعاقة تأيض حمض الريتينويك ‎le (RAMBA) retinoic acid‏ سبيل_المثال أكيوتان ‎accutane‏ أليترتينوين ‎calitretinoin‏ بيكساروتين ‎«bexarotene‏ أو تريتينوين ‎tretinoin‏ ‏)30( مثبطات فارنزيل ترانسفيراز ‎Farnesyltransferase‏ على سبيل المثال تيبيفارنيب ‎¢tipifarnib‏ ‏)31( علاجات تستهدف الكروماتين ‎Chromatin‏ مثل مثبطات هيستون ديستيلاز ‎(HDAC) histone deacetylase‏ على سبيل المثال بيوتيرات الصوديوم ‎sodium butyrate‏ سوبيرويلاتيليد حمض هيدروكسياميد ‎«SAHA suberoylanilide hydroxamide acid‏ ديبسيبتيد ‎«(FR 901228) depsipeptide 25‏ داسينوستات ‎NVP-) dacinostat‏ ‎JNJ-26481585 <R306465/ JNJ-16241199 » (LAQ824‏
تريشوستاتين ‎ctrichostatin A A‏ فورينوستات 7011005101؛ كلاميدوسين ‎<¢A-173 «chlamydocin‏ 11-1601-0103 60-101رط أو أبيسيدين ‎tapicidin‏ ‏(32) عقاقير تستهدف مسار أبيكوبتين-بروتيزوم ‎ubiquitin-proteasome‏ ‏5 تتضمن مثبطات البروتيزوم ‎proteasome‏ على سبيل المثال بورتيزوميب ‎bortezomib‏ كارفيلزوميب ‎«CEP-18770 «carfilzomib‏ ‎<MLN-9708‏ أو ‎$ONX-0912‏ مثبطات ‎¢NEDDS‏ مضاد 110112 وإتنزيمات ديأبيكوبتيناز ‎¢tDUBs deubiquitinases‏ ‎Lie (33)‏ ديناميكية ضوئية على سبيل_المثال بورفيمير الصوديوم ‎porfimer sodium 10‏ أو تيموبورفين ‎stemoporfin‏ ‏)34( عوامل مضادة للسرطان مشتقة من كائنات بحرية مثل ترابكتيدين ‎¢trabectidin‏ ‏)35( عقاقير مرقمة إشعاعيًا لمعالجة مناعية إشعاعية على سبيل المثال مع نظير باعث لجسيمات بيتا (على سبيل المثال» يود-131 - ‎Iodine‏ ‏15 1 إتريوم -90 90- ‎(Yittrium‏ أو نظير باعث لجسيمات ألفا (على ‎Bismuth-213 213-ثومزيب »لاثملا Jan‏ أو أكتنيوم-225 ‎(Actinium-225‏ على سبيل المثال إبرتوموماب ‎ibritumomab‏ أو يود توسيتوموماب ‎Todine tositumomab‏ ألفا راديوم 223 ‎alpha‏ ‎radium 223‏ )36( مثبطات التيلوميراز ‎Telomerase‏ على سبيل المثال تيلومستاتين ‎¢telomestatin‏ ‏)37( مثبطات مطرس البروتيناز ‎metalloproteinase‏ الفلزية على سبيل المثال باتيماستات ‎cbatimastat‏ ماريماستاتة )0121102518 بربنوستات ‎prinostat‏ أو ميتاستات ‎¢metastat‏ ‏25 )38( إنترفيرونات ‎interferons‏ ناتجة ‏ عن ‎sae‏ الارتباط الجيني ‎Jie)‏ ‎interferon-y y= (yg 8 i)‏ وإنترفيرون »© © ‎(interferon‏ وإنترلوكينات
‎Je) interleukins‏ سبيل المثال إنترلوكين 2 2 ‎o(interleukin‏ على سبيل المثال ألديسلوكين ‎caldesleukin‏ دينيلوكين ديفيتوكس ‎cdenileukin diftitox‏ إنترفيرون ألفا ‎interferon alfa 2a 2a‏ إنترفيرون ‎«interferon alfa 2b 2b Wl‏ أو بيجإنترفيرون ‎peginterferon 2b Wl‏ ‎¢alfa 2b 5‏ )39( منظمات مستجيبة للمناعة إنتقائية على سبيل_ المثال ثاليدوميد ‎cthalidomide‏ أو ليتاليدوميد ‎¢lenalidomide‏ ‏(40)_لقاحات علاجية ‎Jie‏ سيبوليوسيل ‎(Provenge) sipuleucel-T T=‏ أو ‎¢tOncoVex‏ ‏10 )41( عوامل منشطة للسيتوكين ‎Cytokine‏ تتضمن بيسبائيل ‎«Picibanil‏ ‏رومورتيد ع7110«م8؛ سيزوفيران «:51205؛ فيروليزين ‎«Virulizin‏ ‏أو ثيموسين ‎¢Thymosin‏ ‏(42) ثالث أكسيد الزرنيخ ‎Arsenic trioxide‏ ¢ )43( مثبطات مستقبلات مرتبطة بالبروتين ‎(GPCR) G‏ على سبيل المثال أراسنتان ‎¢atrasentan‏ ‏)44( إنزيمات مثل .1- أسباراجيناز عمددنعة:هممة-1 بيجاسبارغاز 886ع668001م». راسبوريكاز ‎crasburicase‏ أو بيجاديماز ‎¢pegademase‏ ‏)45( مثبطات إصلاح ‎DNA‏ مثل مثبطات ‎Je PARP‏ سبيل المثال؛ أولاباريب ‎colaparib‏ فيلاباريب ‎cvelaparib‏ إينيباريب ‎INO- ¢iniparib‏ ‎<AG-014699 ¢1001‏ أو 0110-2231؛ (46) عوامل مساعدة لمستقبل الموت (على سبيل المثال مستقبل المركب الترابطي لحث تلاشي الخلايا ‎(TRAIL)‏ المرتبط ب ‎Jie «(TNF‏ ماباتوموماب ‎«(HGS-ETRI1 alu) mapatumumab‏ كوناتوموماب ‎«(AMG 655 lil) conatumumab 25‏ 018095780 ليكساتوموماب ‎clexatumumab‏ دولاتيرمين ‎ «CS-1008 cdulanermin‏ أبوماب
‎apomab‏ أو مركبات ‎TRAIL‏ ترابطية ناتجة عن عودة الارتباط الجيني مثل مركب ‎TRAIL/Apo2‏ ترابطي بشري ناتج عن عودة الارتباط الجيني؛ ‎wade )47(‏ مناعية ‎Jie‏ متبطاتنقطة تحقق مناعية؛ لقاحات السرطان وعلاج خلية ‎(CAR-T‏ ‏)48( منظمات موت الخلية (تلاشي الخلايا) التي تتضمن مضادات 3021-2 (الورم اللمفاوي الذي يصيب الخلية ‎Jie )2 LoL‏ فينيتوكلاكس ‎ABT-199) venetoclax‏ أو ‎(ABT-263 291-737 «(GDC-0199‏ 1117-7 سابوتوكلاكس جماءمانطدي أوياتوكلاكس ‎«obatoclax‏ ‎MIMI 10‏ ومضادات ‎JAP‏ تتضمن 101-161 (متوفر من ‎«(Novartis‏ ‎¢(Ascenta/Debiopharma) Debio-1143‏ 2205582 بيرينابانت ‎GDC-/CUDC-427 ¢(TetraLogic) TL-32711/ Birinapant‏ ‎T-3256336 ¢(Joyant) JP1201 ¢(Genentech) RG-7459/0917‏ ‎GDC-0152 ¢(Takeda)‏ (متوفر من جينيتيك ‎(Genentech‏ أو ‎HGS-‏ ‎¢(Acgera/HGS) AEG-40826/1029 15‏ (49) عوامل وقائية (عوامل مساعدة)؛ أي عوامل تقلل أو تخفف بعض التأثيرات الجانبية المصاحبة لعوامل العلاج الكيماوي؛ على سبيل المثال - عوامل مضادة للقيء ‘ - عوامل تمنع أو تقلل من قلة العدلات المصاحبة لفترة العلاج الكيماوي وتمنع المضاعفات التي ‎Las 20‏ عن مستويات الصفائح المنخفضة؛ خلايا الدم الحمراء أو خلايا الدم البيضاء؛ على سبيل ‎JU‏ إنترلوكين-1 1 ‎interleukin-11‏ (على سبيل المثال أوبربلفيكين ‎¢(oprelvekin‏ إريثرويوبتين ‎erythropoietin EPO‏ ونظائر منها (على سبيل المثال دارييبوتين ‎¢(darbepoetin alfa wll‏ نظائر عامل منبه للمستعمرات ‎Jie‏ عامل تنبيه مستعمرة ‎WIA‏ ملتهمة كبيرة ‎LAT‏ حبيبية ‎GM-CSF‏ ‎Je) granulocyte macrophage-colony stimulating factor‏ _سبيل المثال سارجراموستيم ‎¢(sargramostim 25‏ وعامل تنبيه مستعمرة خلايا ‎WIA‏ حبيبية ‎G-CSF‏ ونظائر منها (على سبيل المتال فيلجراستيم ‎filgrastim‏ بيجفيلجراستيم ‎«(pegfilgrastim‏
‎dele -‏ تثبط ارتشاف العظام ‎Jie‏ دينوسوماب 0600800080 أو مركبات_ بيس فوسفونات ‎bisphosphonates‏ على سبيل المثال زوليدرونات ‎czoledronate‏ حمض زوليدرونيك ‎zoledronic‏ ‏0 باميدرونات ‎pamidronate‏ وايباندرونات 10000100266 — عوامل ‎cus‏ الاستتجابات الالتهابية ‎Jie‏ ديكساميثازون ‎«dexamethasone‏ بريدنيزون ‎«prednisone 5‏ وبريدنيزولون ‎«prednisolone‏ ‏— عوامل مستخدمة لتقليل مستويات ‎pall‏ لهرمون ‎IGF-Ly sail‏ (وهرمونات أخرى) في مرضى يعانون من ضخامة الأطراف أو أورام أخرى نادة منتجة للهرمون؛ مثل الصور التخليقية من هرمون السوماتوستاتين ‎somatostatin‏ على سبيل المثال أوكريوتيد أسيتات ‎«octreotide acetate‏ - ترياق للعقاقير التي تقلل من مستويات حمض الفوليك ‎folic acid‏ مثل ليوكوفورين ‎dleucovorin‏ ‏10 أو حمض فولينيك ‎«folinic acid‏ - عوامل للألم على سبيل المثال مواد أفيونية ‎fie opiates‏ المورفين ‎cmorphine‏ ديامورفين ‎diamorphine‏ والفنتائيل ‎«fentanyl‏ ‏— عقاقير مضادة للالتهاب غير ستيرويدية ‎non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAID‏ مثل مثبطات ‎COX-2‏ على سبيل المثال سيليكوكسيب ‎ccelecoxib‏ إتوريكوكسيب ‎etoricoxib‏ ‏15 ولوميراكوكسيب 1011:6016 - عوامل التهاب الأغشية المخاطية على سبيل المثال باليفرمين ‎cpalifermin‏ ‏- عوامل لعلاج التأثيرات الجانبية التي تتضمن فقد الشهية؛ الهزال؛ الاستسقاء أو نويات الانصمام الخثاري؛ مثل ميجيسترول أسيتات ‎.megestrol acetate‏ يمكن إعطاء كل من المركبات الموجودة في توليفات الاختراع بأنظمة جرعة متفاوتة على 0 حدة وبواسطة الطرق المختلفة. وعلى هذا النحو؛ يمكن أن تختلف جرعات كل اثنين أو أكثر من العوامل: يمكن إعطاء كل منها في نفس الوقت أو في أوقات مختلفة. سيدرك صاحب المهارة في المجال من خلال المعلومات العامة المشتركة أنظمة الجرعة والعلاجات المشتركة التي يتم استخدامها. على سبيل المثال» يمكن استخدام المركب الوارد في الاختراع في توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل الأخرى التي يتم إعطائها ‎Gg‏ للنظام المشترك الحالي الخاص بها. يتم أدناه توفير أمثلة على الأنظمة المشتركة القياسية.
يتم على نحو مميز إعطاء مركب التاكسان ‎taxane‏ بجرعة تتراوح من 50 إلى 400 مجم لكل متر ‎ire‏ (مجم/متر”) من مساحة الجسم؛ على سبيل المثال 75 إلى 250 مجم/متر”؛ بشكل محدد للباكليتاكسيل ‎paclitaxel‏ بجرعة تتراوح من حوالي 175 إلى 250 مجم/متر وللدوسيتاكسيل ‎docetaxel‏ من حوالي 5 إلى 150 مجم/متر لكل فترة علاج.
يتم على نحو مميز إعطاء مركب الكامبتوثيسين ‎camptothecin‏ بجرعة تتراوح من 0.1 إلى 0 مجم لكل ‎gre ie‏ (مجم/مترة) من مساحة الجسم؛ على سبيل المثال من 1 إلى 300 مجم/مترة؛ بشكل محدد للإرينوتيكان ‎irinotecan‏ بجرعة تتراوح من حوالي 100 إلى 350 مجم/مترٌ وللتوبوتيكان :000188 من حوالي 1 إلى 2 مجم/مترة لكل فترة علاج.
يتم على نحو مميز إعطاء مشتق البودوفيلوتوكسين ‎podophyllotoxin‏ المضاد للورم بجرعة 0 تتراوح من 30 إلى 300 مجم لكل ‎ge sie‏ (مجم/متر) من مساحة الجسم؛ على سبيل المثال من 0 إلى 250 مجم/متر؛ بشكل محدد للإتويوسيد ‎etoposide‏ بجرعة تتراوح من حوالي 35 إلى 100 مجم/متر* وللتينيبوسيد ‎teniposide‏ من حوالي 50 إلى 250 مجم/متر * لكل فترة علاج. يتم على نحو مميز إعطاء أشباه قلويات فينكا ‎vinca‏ المضادة للورم بجرعة تتراوح من 2 إلى 30 مجم لكل ‎sie‏ مربع (مجم/متر) من مساحة الجسم؛ بشكل محدد للفينبلاستين ‎vinblastine‏ ‏5 بجرعة تتراوح من حوالي 3 إلى 12 مجم/متر؛ للفينكريستين ‎vincristine‏ بجرعة تتراوح من حوالي 1 إلى 2 مجم/متر 2 وللفينورلبين ‎vinorelbine‏ بجرعة تتراوح من حوالي 10 إلى 30 مجم/مترة لكل فترة علاج. يتم على نحو مميز إعطاء مشتق النوكليوزيد ‎nucleoside‏ المضاد للورم بجرعة تتراوح من 0 إلى 2500 مجم لكل ‎ie‏ مربع (مجم/متر”) من مساحة الجسم؛ على سبيل المثال 700 إلى 0 1500 مجم/متر» بشكل محدد لذ ‎5-FU‏ بجرعة تتراوح من 200 إلى 500 مجم/متر. للجيمسيتابين ‎gemcitabine‏ بجرعة تتراوح من حوالي 800 إلى 1200 مجم/متر ‏ وللكابيسيتابين ‎capecitabine‏ ‏من حوالي 1000 إلى 2500 مجم/متر ‏ لكل فترة علاج. يتم على نحو مميز إعطاء عوامل الألكلة ‎Jie alkylating‏ خردل النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏0 أو نتروزونوريا 0100500788 بجرعة تتراوح من 100 إلى 500 مجم لكل متر مريع 5 (مجم/متر) من مساحة الجسم؛ على سبيل المثال 120 إلى 200 مجم/متر؛ بشكل محدد للسايكلو فوسفاميد ‎cyclophosphamide‏ بجرعة تتراوح من حوالي 100 إلى 500 مجم/متر؛ للكلورامبوسيل
‎chlorambucil‏ بجرعة تتراوح من حوالي 0.1 إلى 0.2 مجم/كجم؛ للكارموستين ‎carmustine‏ بجرعة تتراوح من حوالي 150 إلى 200 ‎fief ane‏ ولللوموستين ‎lomustine‏ بجرعة تتراوح من حوالي 100 إلى 150 مجم/متر* لكل فترة علاج.
يتم على نحو مميز إعطاء مشتق الأنثراسيكلين ‎anthracycline‏ المضاد للورم بجرعة تتراوح من 10 إلى 75 مجم لكل متر مربع (مجم/متر”) من مساحة الجسم؛ على سبيل المثال 15 إلى 60 ‎JS fief ana‏ محدد للدوكسوروبيسين ‎doxorubicin‏ بجرعة تتراوح من حوالي 40 إلى 75 ‎fief ana‏ للداونوروبيسين ‎daunorubicin‏ بجرعة تتراوح من حوالي 25 إلى 45 مجم/مترث
وللإداروييسين ‎idarubicin‏ بجرعة تتراوح من حوالي 10 إلى 15 مجم/متر ٌ لكل فترة علاج. يتم على نحو مميز إعطاء عامل مضاد الإستروجين ‎antiestrogen‏ بجرعة تتراوح من حوالي 0 1 إلى 100 مجم في اليوم بناءً على العامل المحدد والحالة المرضية التي يتم علاجها. يتم على نحو مميز إعطاء التاموكسيفين ‎Tamoxifen‏ عن طريق الفم بجرعة تتراوح من 5 إلى 50 مجم؛ ‎haa‏ من 10 إلى 20 مجم مرتين في اليوم؛ ومواصلة العلاج لفترة كافية لتحقيق تأثير علاجي والحفاظ عليه. يتم على نحو مميز إعطاء التوربميفين ‎Toremifene‏ عن طريق الفم بجرعة تبلغ حوالي 60 مجم مرة واحدة في اليوم؛ ومواصلة العلاج لفترة كافية لتحقيق تأثير علاجي والحفاظ عليه. يتم 5 على نحو مميز إعطاء الأناستروزول ‎Anastrozole‏ عن طريق الفم بجرعة تبلغ حوالي 1 مجم مرة واحدة في اليوم. يتم على نحو مميز إعطاء الدرولوكسيفين ‎Droloxifene‏ عن طريق الفم بجرعة تتراوح من حوالي 100-20 مجم ‎Be‏ واحدة في اليوم. يتم على نحو مميز إعطاء الرالوكسيفين ‎Raloxifene‏ عن طريق الفم بجرعة تبلغ حوالي 60 مجم مرة واحدة في اليوم. يتم على نحو مميز إعطاء الإكسيمستان ‎Exemestane‏ عن طريق الفم بجرعة تبلغ حوالي 25 مجم مرة واحدة في اليوم. يتم على نحو مميز إعطاء الأجسام المضادة بجرعة تتراوح من حوالي 1 إلى 5 مجم لكل متر مريع (مجم/مترٌ) من مساحة الجسم؛ أو على النحو المعروف في المجال؛ إذا كانت مختلفة. يتم على نحو مميز إعطاء التراستوزوماب ‎Trastuzumab‏ بجرعة تتراوح من 1 إلى 5 مجم لكل متر
مريع (مجم/متر) من مساحة الجسم؛ بشكل محدد من 2 إلى 4 مجم/متر” لكل فترة علاج. عند إعطاء المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ في علاج مشترك مع واحد؛ اثنين» ثلاثة؛ أربعة أو 5 أكثر من العوامل العلاجية (نمطيًا واحد أو اثنين» وعلى نحو ‎JST‏ نمطية واحد)؛ فإنه يمكن إعطاء المركبات بالتزامن أو بالتعاقب. في الحالة الأخيرة؛ سيتم إعطاء اثنين أو أكثر من المركبات خلال
فترة ويكمية وطريقة كافية لضمان تحقيض تأثير مميز أو تآزري. عند إعطائها ‎(Lalla‏ فإنه ‎Sar‏ ‏إعطائها على فواصل متباعدة (على سبيل المثال خلال فترة زمنية تتراوح بين 10-5 دقائق) أو على فواصل أطول (على سبيل المثال 1؛ 2 3؛ 4 ساعات أو أكثر متباعدة؛ أو حتى على فترات أطول متباعدة حسب الحاجة)؛ يكون نظام الجرعة الدقيق متكافئ مع خصائص العامل (العوامل العلاجية). يمكن إعطاء هذه الجرعات على سبيل المثال ‎eye‏ مرتين أو أكثر لكل فترة علاج؛ ‎lly‏ يمكن تكرارها على سبيل المثال كل 7 14؛ 21 أو 28 يوم. سيتم إدراك أن الطريقة النمطية وترتيب الإعطاء وكميات الجرعة والأنظمة ذات الصلة لكل مكون من التوليفة سيعتمد على عامل دوائي آخر محدد والمركب الخاص بالاختراع الحالي الذي يتم إعطائه؛ طريقة إعطائه؛ الورم المحدد الذي تتم معالجته والعائل المحدد الذي تتم معالجته. يمكن 0 تحديد الطريقة المُثلى وترتيب الإعطاء وكميات ونظام الجرعة بسهولة بواسطة أصحاب المهارة في المجال باستخدام الطرق التقليدية وفي ضوء المعلومات المذكورة هنا. يمكن تحديد النسبة بالوزن من المركب وفقًا للاختراع الحالي والعامل (العوامل) المضاد للسرطان الآخر الواحد أو أكثر عند إعطائه في صورة توليفة بواسطة صاحب المهارة في المجال. تعتمد النسبة المذكورة والجرعة المضبوطة ومرات الإعطاء على المركب المحدد وفقًا للاختراع والعامل 5 (لعوامل) المضاد للسرطان الآخر المستخدم؛ الحالة المرضية المحددة التي يتم علاجهاء خطورة الحالة المرضية التي يتم علاجها؛ السنء الوزن. النوع؛ النظام الغذائي؛ وقت الإعطاء والحالة الجسدية العامة لمريض المحدد نمط الإعطاء بالإضافة إلى أي دواء ‎AT‏ يتناوله الفرد؛ على النحو المعروف جيدًا لأصحاب المهارة في المجال. علاوة على ذلك؛ يتضح أنه يمكن تقليل الكمية اليومية الفعالة أو زيادتها 3 على استجابة الخاضع الذي يتم علاجه و/أو بناءً على تقييم الطبيب الذي يصف مركبات 0 الاختراع الحالي. يمكن أن تتراوح نسبة بالوزن محددة للمركب الحالي الذي له الصيغة ‎(I)‏ وعامل مضاد للسرطان آخر من 10/1 إلى 1/10؛ على نحو أكثر تحديدًا من 5/1 إلى 1/5؛ ‎eg‏ نحو أكثر تحديدًا أيضًا من 3/1 إلى 1/3. كما يمكن إعطاء المركبات الواردة في الاختراع بالإشتراك مع معالجات غير كيماوية مثل العلاج الإشعاعي؛ علاج ديناميكي ضوئي؛ العلاج بالجينات؛ الجراحة والأنظمة الغذائية المضبوطة. 5 يمكن أن يكون العلاج الإشعاعي لأغراض جذرية؛ تلطيفية؛ مساعدة؛ تمهيدية مساعدة أو وقائية.
كما يكون للمركبات الواردة في الاختراع الحالي تطبيقات علاجية لجعل خلايا الورم حساسة تجاه العلاج الإشعاعي والعلاج الكيماوي. بالتالي يمكن ‎Wad‏ استخدام المركبات الواردة في الاختراع الحالي في صورة "محسس إشعاعي :001056051026" و/أو ‎Canad‏ كيميائي ‎"chemosensitizer‏ أو ‎(Sa‏ إعطائه في توليفة مع "محسس إشعاعي" و/أو 'محسس كيميائي" آخر. في أحد التجسيدات يتم استخدام المركب الوارد في الاختراع في صورة محسس كيميائي. يتم تعريف مصطلح "محسس إشعاعي" بأنه جزيء يتم إعطاءه إلى المرضى بكميات دوائية فعالة لزيادة حساسية الخلايا تجاه الإشعاع المؤين و/أو تعزيز علاج الأمراض القابلة للعلاج بالإشعاع المؤين. يتم تعريف مصطلح "محسس كيميائي" بأنه جزيء يتم إعطائه إلى المرضى بكميات دوائية 0 فعالة لزيادة حساسية الخلايا تجاه العلاج الكيماوي و/أو تعزيز علاج الأمراض القابلة للعلاج بالعلاجات الكيماوية. تستخدم العديد من بروتوكولات علاج السرطان حاليًا محسسات إشعاعية بالإشتراك مع إشعاع الأشعة السينية. تتضمن أمثلة المحسسات الإشعاعية المنشطة بالأشعة السينية؛ ولكن لا تقتص على ما يلي : مترونيدازول ‎¢metronidazole‏ ميسونيدازول ‎¢misonidazole‏ ديسميثيل ميسونيدازول ‎<desmethylmisonidazole 5‏ بيمونيدازول ‎¢pimonidazole‏ إيتانيدازول ‎cetanidazole‏ نيمورازول ‎cnimorazole‏ ميتوميسين ‎C C‏ مت بصمانصه» 1069 ‎«(RB 6145 209 «SR 4233 «RSU‏ نيكوتيناميد ‎ ¢nicotinamide‏ 5-بروموديوكسي يوريدين ‎(BUdR 5-bromodeoxyuridine‏ 5 يودوديوكسي يوريدين ‎«JUdR 5- iododeoxyuridine‏ بروموديوكسي سيتيدين ‎<bromodeoxycytidine‏ ‏فلوروديوكسي يوريدين ‎fluorodeoxyuridine‏ 0018 هيدروكسي يوريا ‎chydroxyurea‏ سِيسْبلاتين ‎ccisplatin 0‏ ونظائر دوائية فعالة ومشتقات منها. يستخدم العلاج الديناميكي الضوئي ‎Photodynamic therapy PDT‏ للأمراض ‎Lilly‏ ‏الضوء المرئي في صورة المنشط الضوئي لعامل الحساسية. تتضمن أمثلة المحسسات الإشعاعية الديناميكية الضوئية؛ ولكن لا تقتصر على؛ ‎(ble‏ مشتقات هيماتوبرفيرين ‎chematoporphyrin‏ ‏فوتوفرين (01010000؛ مشتقات بنزويرفيرين 602008001710 ..قصدير إيتيويرفيرين صن ‎cetioporphyrin 5‏ فيوبوربيد-ة 82-عل0116000:010؛ كلوروفيل جرثومي-2 ‎<bacteriochlorophyll-a‏
مركبات نافثالسيانين ‎cnaphthalocyanines‏ مركبات ‎ephthalocyanines (pilus gi‏ زنك فثالوسيانين ‎zine phthalocyanine‏ ونظائر فعالة دوائيًا ومشتقات منها. يمكن إعطاء محسسات إشعاعية بالإشتراك مع كمية دوائية فعالة من واحد أو أكثر من المركبات ‎lly (AY)‏ تتضمن ولكن لا تقتصر على: مركبات تعزز تضمين محسسات إشعاعية بالخلايا المستهدفة؛ مركبات تتحكم في تدفق العوامل العلاجية؛ المواد الغذائية؛ و/أو الأكسجين ‎oxygen‏ بالخلايا المستهدفة؛ عوامل علاج كيميائي تؤثر على الورم مع أو بدون إشعاع إضافي؛ أو مركبات فعالة دوائيًا أخرى لعلاج السرطان أو أمراض أخرى. يمكن إعطاء محدسات كيميائية بالإشتراك مع كمية دوائية فعالة من واحد أو أكثر من المركبات ‎(AY)‏ التي تتضمن ولكن لا تقتصر على: مركبات تعزز تضمين محسسات كيميائية 0 بالخلايا المستهدفة؛ مركبات تتحكم في تدفق العوامل العلاجية؛ المواد الغذائية؛ و/أو الأكسجين ‎oxygen‏ بالخلايا المستهدفة؛ عوامل علاج كيميائي تؤثر على الورم أو مركبات فعالة دوائيًا أخرى لعلاج السرطان أو مرض آخر. تم اكتشاف أن مضادات الكالسيوم ‎«Calcium‏ على سبيل المثال فيراباميل ‎cverapamil‏ مفيدة في توليفة مع عوامل مضادة للورم لإنشاء حساسية كيماوية في خلاي الورم المقاومة لعوامل العلاج الكيماوي المقبولة ولتعزيز فاعلية المركبات المذكورة في أمراض سرطانية 5 مضادة للعقار. للاستخدام في علاج مشترك مع عامل علاج كيماوي آخر؛ يمكن صياغة المركب الذي له الصيغة (1) وواحد؛ اثنين» ثلاثة؛ أربعة أو أكثر من العوامل العلاجية الأخرى؛ على سبيل المثال؛ ‎Lie‏ في صورة جرعة تحتوي على اثنين؛ ثلاثة؛ أربعة أو أكثر من العوامل العلاجية الأخرى أي في تركيبة صيدلية وحدوية تحتوي على جميع المكونات. على نحو بديل؛ يمكن صياغة العوامل العلادجي 0 المفردة بشكل منفصل وتقديمها ‎Ge‏ في صورة طقم؛ على نحو اختياري مع تعليمات الاستخدام. في أحد التجسيدات تشتمل التركيبة الصيدلية على مركب له الصيغة 1 مع مادة حاملة مقبولة ‎Waa‏ وعلى نحو اختياري واحد أو أكثر من العوامل العلاجية. في تجسيد آخر يتعلق الاختراع باستخدام توليفة ‎By‏ للاختراع في تصنيع تركيبة صيدلية لتثبيط نمو خلايا الورم.
في تجسيد آخر يتعلق الاختراع بمنتج يحتوي على مركب له الصيغة 1 وواحد أو أكثر من العوامل المضادة للسرطان؛ في صورة مستحضر مجمع للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتعاقب في علاج مرضى يعانون من السرطان. الأمثلة سيتم الآن توضيح الاختراع؛ وليس الحد منه؛ بواسطة الإشارة إلى التجسيدات المحددة الموصوفة في الأمثلة التالية. تمت تسمية المركبات بواسطة حزمة تسمية آلية ‎AutoNom fie‏ ‎(MDL)‏ أى ‎ChemAxon Structure to Name‏ أو تتم تسميتها بواسطة مورد المواد الكيميائية. في الأمثلة؛ يتم استخدام الاختصارات التالية: ‎AcOH‏ حمض أسيتيك ‎Boc‏ تيرت -بيوتيلوكسي كربونيل ‎Boc-Abu-OH‏ حمض (5)-2-(©30-أمينو)بيوتيربيك ‎BuLi‏ بيوتيل ليثيوم ‎CDI‏ 1 1 كربونيل داي إيميدازول ‎DAST‏ داي إيثيل أمينو سلفر تراي فلوريد ‎DCM‏ داي كلورو ميثان ‎DCMA‏ داي سايكلو هكسيل ميثيل أمين ‎ae 1)=N=-diy-N DIPEA‏ إيثيل)- 2بروبيل أمين ‎DMC‏ ديا ميثيل كريونات ‎(gha-N «N DMF‏ ميثيل فورماميد ‎DMSO‏ داي ميثيل سلفوكسيد ‎EDC‏ 1إيثيل -3-(3”-داي ميثيل أمينو بروبيل)-كربو داي إيميد ‎EN‏ تراي إيثيل أمين ‎EtOAc‏ إيثيل أسيتات ‎EtOH‏ إيثانول ‎EO‏ داي إيثيل إيثر
111-02 -بنزوترايازول-1-يل)-1» 1 3 3-تترا ‎de‏ يورونيوم ‎HATU‏
هكسا فلورو فوسفات)
©0-بنزوترايازول-27» ‎ENT ONT ON‏ ميثيل-يورونيوم -هكسا فلورو- ‎HBTU‏
فوسفات ‎HCI‏ حمض هيدروكلوريك ‎HOAc‏ حمض أسيتيك ‎HOAt‏ 1-هيدروكسي آزا بنزوترايازول ‎HOB‏ 1-هيدروكسي بنزوترايازول ‎HPLC‏ استشراب سائل عالي الضغط ‎IPA‏ كحول أيزويروييل ‎KHMDS‏ بوتاسيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد ‎LiHMDS‏ ليثيوم بيس(تراي ميثيل سيليل) أميد ‎MeCN‏ أسيتونيتريل ‎MeOH‏ ميثانول ‎.mins‏ دقائق ‎MS‏ مقياس الطيف الكتلي ‎MW‏ ميكرويف ‎NaBH(OAC)s‏ صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد ‎NaOtBu‏ بوتاسيوم تيرت-بيوتوكسيد ‎NMP‏ 17-ميثيل -2بيروليدينون ‎NMR‏ قياس طيف الرنين المغناطيسي النووي ‎Pd» (dba);‏ تريس (داي بنزيل دنيسيتون)داي بالاديوم )0( ‎Pd(OAc):‏ بالاديوم (2) أسيتات ‎Pd(PPhs)s‏ تتراكيس(تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )0( ‎petrol‏ جزء إيثر بترولي بنطاق نقطة غليان يتراوح بين 40 - £60 ‎PyBrop‏ برومو-تريس-بيروليدينو -فوسفونيوم هكسا فلوروفوسفات
‎RT‏ درجة حرارة الغرفة ‎SiO»‏ سلكا ‎«N TBTU‏ ل ‎LE-N' «N'‏ ميثيل -0-(بنزوترايازول-1 -يل)يورونيوم تترا فلورو بورات ‎TEA‏ تراي إيثيل أمين ‎TFA‏ حمض تراى فلورو أسيتيك ‎THF‏ تترا هيدرو فيوران ‎uv‏ أشعة فوق بنفسجية عمود الاستشراب يمكن أن تتم التنقية باستخدام عمود الاستشراب؛ على سبيل المثال باستخدام نظام تنقية ومضي آلي متوفر من بيوتاج ‎Biotage‏ مع المراقبة ب ‎UV‏ عند 298 نانو ‎jie‏ والتجميع عند 254 نانو متر. تم استخدام خراطيش سيليكا ‎silica‏ معبأة مسبقًا للاستشراب الآلي ‎Biotage‏ في غالبية الحالات. عند تحديدهاء يتم إجراء تنقية بعض المركبات باستخدام أعمدة سيليكا ‎silica‏ ذات طور معكوس ‎(Biotage C18‏ التي تحتوي على سيليكا ‎silica‏ وظيفية (ذات أغطية طرفية) من أوكتا ديسيل ‎octadecyl‏ أو تم استخدام خراطيش ‎Biotage KP-NH‏ لفصل مركبات ذات قطبية مرتفعة؛ التي تستخدم سيليكا ‎silica‏ مرتبط بأمين ‎amine‏ أولي . عند الضرورة يمكن إجراء ‎HPLC‏ شبه تحضيري؛ على سبيل المثال باستخدام إحدى الآلات 0 التالية: (1) نظام ‎Varian Prostar Modular HPLC‏ مزود بنظام ضخ ثنائي»؛ كاشف ‎UV‏ ومجمع أجزاء ويتم التحكم فيه ببرنامج ‎Varian Star software‏ )2( نظام ‎HPLC‏ من نوع 1200 ‎Agilent‏ ‏مزود بمضخة ثانوية؛ جهاز أخذ عينات آلي؛ مجمع أجزاء وكاشف مجموعة الصمام ‎ping A‏ الحكم فيه بواسطة برنامج ‎ChemStation‏ أمعانيخ. وصف نظام ‎LC-MS‏ التحليلي في الأمثلة التالية؛ تم تمييز العديد من المركبات التي تم تحضيرها بواسطة مقياس الطيف الكتلي باستخدام الأنظمة وظروف التشغيل المناسبة المذكورة أدناه. عند وجود ذرات بها نظائر مختلفة وكتلة مفردة مسجلة؛ تمثل الكتلة المسجلة للمركب الكتلة وحيدة النظير (أي ©35؛ ‎Br‏ وهكذا.).
يمكن استخدام العديد من الأنظمة؛ على النحو الموصوف أدناه؛ ويمكن تزويدها ب؛ ‎(Sarg‏ ضبطها لتعمل في ظل» ظروف تشغيل مماثلة قدر الإمكان. يتم أيضًا وصف ظروف التشغيل الممكنة أدناه. نظام ‎LC-MS‏ من نوع ‎:RAPID - Agilent 1200SL-6140‏ نظام ‎Agilent 1200 HPLC‏ المجموعة ‎SL‏ ‏5 كاشف مقياس الطيف الكتلي: 6140 ‎Agilent‏ مفرد رياعي الأقطاب
كاشف ثاني : ‎Agilent 1200 MWD SL‏ ظروف تشغيل ‎Agilent MS‏ الفلطية الشعرية: 0 فولط على ‎ES‏ موجب (2700 فولط على ‎ES‏ سالب) المجزاً الكسب: 0 على ‎BS‏ موجب )160 على ‎BS‏ سالب)
‎Gain: 10‏ 1 تدفق غاز التجفيف: 112.0 /دقيقة درجة حرارة الغاز: 5م ضغط الرشاش: 0 رطل لكل بوصة مربعة بالمقياس نطاق المسح: 800-125 وحدة كتلة ذرية
‏5 تنمط التأين: تحويل بالرش الإلكتروني موجب-سالب نظام ‎LC-MS‏ من نرع ‎Shimadzu Nexera‏ نظام 101]: جهاز أخذ عينات آلي ‎Shimadzu SIL-‏ ©3080/مضختين ‎Shimadzu LC-30AD‏ كاشف مقياس الطيف الكتلي: ‎Shimadzu LCMS-2020‏ مفرد رياعي الأقطاب ‎MS‏
‏0 كاشف ثاني: كاشف مجموعة الصمام الثنائي ‎Shimadzu SPD-‏ ‎M20A‏ ‏ظروف تشغيل ‎:Shimadzu MS‏ فلطية ‎Qarray DC:‏ 20 فولط على ‎ES‏ موجب )-20 فولط على ‎ES‏ سالب) تدفق غاز التجفيف: 120.0 /دقيقة
‏5 درجة حرارة ‎:DL‏ 0م درجة حرارة الكتلة الحرارية: 0م تدفق غاز الرشاش: 5 لترادقيقة
نطاق المسح: 750-100 وحدة كتلة ذرية نمط التأين: تحويل بالرش الإلكتروني موجب-سالب نظام ‎LC-MS‏ للتنقية موجهة الكتلة ‎dia‏ 10-145 التحضيري طريقة قياسية وفعالة مستخدمة لتنقية جزيئات عضوية صغيرة مثل المركبات الموصوفة هنا. يمكن أن تتفاوت طرق استشراب السائل ‎liquid chromatography LC‏ وقياس الطيف الكتلي ‎mass spectrometry MS‏ لتوفير فصل أفضل للمواد الخام وكشف محسن عن العينات بواسطة ‎JMS‏ سيتضمن تحسين طريقة ‎LC‏ المتدرج التحضيري أعمدة متفاوتة؛ مواد تصفية تتابعية متطايرة ومعدلات؛ وتدرجات. تكون الطرق معروفة جيدًا في الاختراع لتحسين طرق ‎LC-MS‏ ‏التحضيرية ومن ثم استخدامها لتنقية المركبات. تم وصف هذه الطرق في ‎Rosentreter U, Huber‏ ‎U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159- 10‏ 64 و ‎Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom‏ ‎high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the‏ ‎preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.;‏ 322-9 ;)5(3 ;2003 ياى تم وصف أنظمة متعدد لتنقية المركبات بواسطة ‎LC-MS‏ التحضيري أدناه إلا أن صاحب المهارة في المجال سيدرك أنه يمكن استخدام أنظمة وطرق بديلة لتلك الموصوفة. بشكل محدد؛ يمكن استخدام طرق أساسها ‎LC‏ تحضيري في الطور العادي ‎Yay‏ من طرق الطور العكسي الموصوفة هنا. تستخدم غالبية أنظمة 10-145 التحضيري ©1 في الطور العكسي ومعدلات حمضية متطايرة؛ لأن الطريقة تعتبر فعالة جدًا لتنقية الجزيئات الصغيرة وبسبب كون مواد التصفية التتابعية 0 متوافقة مع قياس الطيف الكتلي للرش الإلكتروني للأيونات الموجية. باستخدام حلول استشرابية أخرى على سبيل المثال ‎LC‏ في الطور العادي؛ فإنه يمكن استخدام طور متحرك منظم بديل؛ معدلات قاعدية وهكذا على النحو المحدد في الطرق التحليلية الموصوفة أعلاه على نحو بديل لتنقية المركبات. وصف نظام ‎LC-MS‏ التحضيري: نظام ‎:Waters Fractionlynx‏ 5 « المكونات الصلبة: جهاز أخذ عينات آلي مزدوج الحلقة/مجمع أجزاء رقم 2767 مضخة تحضيرية رقم 2525
‎CFO‏ (منظم مائعي لعمود) لاختيار العمود ‎RMA‏ (وسيلة تحكم في ‎sale‏ كاشفة ‎(Waters‏ كمضخة تعوبضية. ‏مقياس الطيف الكتلي ‎Waters ZQ‏ ‏كاشف مجموعة الصمام الثنائي الضوئي 2996 ‎Waters‏ ‏5 مقياس الطيف الكتلي 20 ‎Waters‏ ‏ه البرنامج: ‎Masslynx 1 ‏ه ظروف تشغيل ‎‘Waters MS‏ ‏الفلطية الشعرية: 5 كيلو فولط (3.2 كيلو فولط على ‎ES‏ سالب) 0 فطية ‎Cone:‏ 5 فولط ‏درجة حرارة المصدر: 0م ‏المضاعف: 0 فولط ‏نطاق المسح: 800-125 وحدة كتلة ذربة ‏نمط التأين: رش إلكتروني موجب أو رش إلكتروني سالب ‏نظام ‎LC-MS‏ تحضيري من نوع 1100 ‎‘Agilent‏ ‎٠‏ المكونات الصلبة: ‏جهاز أخذ عينات آلي : المجموعة 1100 ‎"prepALS"‏ ‏المضخة: المجموعة 1100 ‎"PrepPump’‏ لتدرج تدفق تحضيري و المجموعة 1100 ‎"QuatPump’‏ ‏0 المعدل الضخ في تدفق تحضيري ‏كاشف 7ل1: المجموعة 1100 "1171" كاشف متعدد الأطوال الموجية ‎"LC-MSD VL' 1100 ‏المجموعة‎ :MS Cail ‎"Prep-FC" X 2 ‏مجمع أجزاء:‎ ‎"Waters RMA" :Make Up pump ‏مضخة تعويضية‎
Agilent ‏مفرق نضط‎ 5 ‏ه البرنامج: ‎Chemstation: Chem32
ه ظروف تشغيل ‎Agilent MS‏ الفلطية الشعرية: 0 فولط )3500 فولط على ‎ES‏ سالب) المجزاً/ الكسب: 1/150 تدفق غاز التجفيف: 113.0 /دقيقة درجة حرارة الغاز: 0م ضغط الرشاش: 0 رطل لكل بوصة مربعة بالمقياس نطاق المسح: 800-5 وحدة كتلة ذرية نمط التأين: رش إلكتروني موجب أو رش إلكتروني سالب الأعمدة: يمكن استخدام نطاق من الأعمدة المتوفرة تجاريًا - غير استقطابية واستقطابية - بحيث؛ بالإشتراك مع التغييرات في الطور المتحرك؛ المعدل العضوي والرقم الهيدروجيني؛ تسمح بتغطية أكبر في ضوءٍ نطاق الانتقائية الأعرض. تم استخدام جميع الأعمدة وفقًا لظروف التشغيل الموصى بها من قبل المصنعين. نمطيًا تم استخدام أعمدة بحجم جسيمي يبلغ 5 ميكرون في حال توفرها. على سبيل المثال؛ كانت الأعمدة التي تم الحصول عليها من ‎Waters‏ (التي تتضمن ولكن 5 لا تقتصر على ‎XBridge Prep Phenyl‏ 5 ميكرو ‎X 100 OBD‏ 19 ملليمتر» ‎XBridge Prep C18‏ 5 ميكرو ‎x 100 OBD‏ 19 ملليمترن» ‎Waters Atlantis Prep 13 OBD‏ 5 ميكرو 100 ‎x‏ 19 ملليمتر 5 ‎SunFire Prep C18 OBD‏ 5 ميكرو 100 ‎X‏ 19 ملليمتر)؛ ‎All) Phenomenex‏ تتضمن ولكن لا تقتصر على ‎Astec «(LUX™ Cellulose-2 5 Synergy MAX-RP‏ (أعمدة ‎Chirobiotic™‏ ‏تتضمن ‎(Sly‏ لا تقتصر على ‎V2 «V‏ و12) ‎All) Diacel®y‏ تتضمن ولكن لا تقتصر على ‎(Chiralpak® AD-H ~~ 20‏ متاحة للفحص. مواد تصفية تتابعية: تم اختيار مادة تصفية تتابعية في الطور المتحرك بالإشتراك مع حدود الطور الثابت الموصى بها من قبل المصنعين لتحسين أداء فصل الأعمدة. الطرق: وفقًا للمسار التحليلي تم اختيار نوع الاستشراب الأكثر ملائمة. ‎dian‏ روتين نمطي في تشغيل ‎LC-MS‏ تحليلي باستخدام نوع الاستشراب (رقم هيدروجيني منخفض أو مرتفع) الأكثر ملائمة 5 لبنية المركب. فور إظهار المسار التحليلي لاستشراب جيد يتم اختيار طريقة تحضيرية مناسبة من نفس النوع.
المذيب: يتم ‎Bale‏ إذابة جميع المركبات في 7100 ‎MeOH‏ أو 7100 ‎DMSO‏ أو 90: 10 ميثانول ‎:Methanol‏ ماء + 70.2 حمض فورميك ‎Formic Acid‏ استشراب سائل فوق حرج ‎(SFC)‏ ‏في بعض الحالات؛ تمت تنقية المركبات النهائية بواسطة استشراب سائل فوق حرج ‎(SFC)‏ ‏5 باستخدام نظام ‎SFC‏ تحضيري من نوع ‎Waters Thar Prepl00‏ (مضخة ‎(P200 CO2‏ مضخة معدلة رقم 2525 كاشف ‎UV/VIS‏ رقم 2998؛ وسيلة ‎dallas‏ سائل رقم 2767 مزوجة بوحدة حقنة نمطية متراصة). تعمل وسيلة معالجة السائل 2767 ‎Waters‏ على كل من جهاز أخذ العينات الآلي ومجمع الأجزاء . يتمثل العمود المستخدم في التنقية التحضيرية للمركبات في 18/18/16 ‎«Diacel Chiralpak‏ ‎Cellulose C/YMC Amylose 0‏ أو ‎Phenomenex Lux Cellulose-4‏ عند 5 ميكرومتر 20 - 21.2 * 250 ملليمتر ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك. تم اختيار طرق متساوية التأثير ملائمة على أساس أنظمة مذيب الميثانول ‎(methanol‏ ‏الإيتانول ‎ethanol‏ أو الأيزو برويانول ‎isopropanol‏ في ظل ظروف غير معدلة أو قاعدية. ‎Jat‏ ‏الطريقة القياسية المستخدمة بصورة نمطية في 755-5 معدل /002؛ 100 ملليلتر/الدقيقة» ضغط عكسي يبلغ 120 بارء درجة حرارة عمود تبلغ 40"م. تم فحص جميع المركبات تحليليًا قبل خطوة التنقية. تم تشغيل كل عينة في كل من ‎Cag hall‏ غير المعدلة والقاعدية (حقن بمعدل 5.0 ميكرو لتر تدرج يبلغ 95/5 لمدة 5 دقائق) خلال الإيثائول ‎cethanol‏ الميثاتول ‎methanol‏ والأيزو برويانول ‎isopropanol‏ إذا لزم الأمرء يمكن أيضًا ‎Ma‏ فحص ثانوي خلال المذيبات الممتدة ‎Jie‏ الأسيتونيتريل ‎(iY! cacetonitrile‏ أسيتات ‎ethyl acetate‏ و7117 0 في الاعتبار. يقوم القائم على التحليل بعد ذلك باتخاذ قرار يتعلق بمقدرا الرقم الهيدروجيني والظروف متساوية التأثير التي يتم استخدامها ‎ly‏ على نواتج فصل المنتج تتابعيًا المطلوية والفصل الذي تم يتمثل المعدل المستخدم في ظل الظروف القاعدية في داي إيثيل أمين ‎diethyl amine‏ )70.1 حجم/حجم) ‎٠‏ يمكن أحيائًا استخدام حمض الفورميك ‎formic acid‏ )70.1 حجم/حجم) كمعدل 5 حمضي.
تم التحكم في التنقية بواسطة برنامج ‎Waters Fractionlynx‏ من خلال المراقبة عند 210 0 نانو متر وإطلاق ‎dad‏ تجميع حدية عند 260 نانو متر ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك. تم تحليل الأجزاء المجمعة بواسطة ‎SFC‏ (انظمة ‎Waters/Thar SFC‏ مع 50 ‎(Waters‏ تم تركيز الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب بواسطة الطرد المركزي التفريغي.
من خلال المعلومات التي تم توفيرها يمكن لصاحب المهارة في المجال تنقية المركبات
الموصوفة هنا بواسطة ‎LC-MS‏ تحضيري. طرق التخليق
باتباع الطرق المماثلة و/أو المشابهة للإجراءات العامة الواردة أدناه؛ تم تحضير المركبات الواردة أدناه.
تم توفير الإجراءات التخليقية التالية لتوضيح الطرق المستخدمة؛ بالنسبة لمستحضر أو خطوة محددة ليس بالضرورة اشتقاق المادة المنتجة المستخدمة من الدفعة المفردة التي تم تخليقها وفقًا للخطوة الواردة في الوصف المحدد.
عند وصف المركب في صورة اثنين من مزدوجات التجاسم/مصاوغ صنوي؛ لا تكون هيئة المركز الفراغي محددو وبتم تمثيلها بواسطة الخطوط المستقيمة.
على النحو المعروف لصاحب المهارة في المجال؛ يمكن أن توجد المركبات التي تم تخليقها باستخدام البروتوكولات مثتلما هو محدد في صورة مادة منحلة على سبيل المثال هيدرات ‎chydrate‏ ‏و/أو تحتوي على مذيب متبقي أو شوائب فرعية. يمكن أن تكون المركبات المعزولة في صورة ملح؛ متكافئة عدديًا أي أحادية أو ثنائية الأملاح؛ أو ذات كمية متكافئة وسيطة.
يتم عزل بعض المركبات الواردة أدناه في صورة الملح؛ على سبيل المثال بناءً على الحمض
0 المستخدم في طريقة التنقية. يتم عزل المركبات في صورة قاعدة حرة. يتم نمطيًا عزل المركبات التي تحتوي على مركز فراغي مفرد (الهيئة ‎(R‏ عند الموضع 3 في صورة أيزومر مفرد باستخدام ‎HPLC‏ استقطابي تحضيري (على النحو الموصوف في الطرق العامة)؛ عند (أو نحو) المرحلة النهائية من تسلسل التخليق. في هذه الحالات يتم تحديد الكمية المتكافئة عند الموضع 3 ‎Wy‏ ل ‎JUPAC‏ باستخدام خطوط إسفينية الشكل 'مجزأة' أو 'متصلة. ما
5 الم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك؛ يدل خط مستقيم عند المركز الفراغي على وجود المركب في صورة خليط من كلا الأيزومرين.
يتم عرض (318)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-3-([1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل] ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2يل)-2؛ 3داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one 5‏ في الشكل 0( . ‎GH 2 GH i‏ و ‎Kf mm‏ ‎EPLE x‏ استفطابي ‎Las‏ ‎IT Ny A 0 L pi be‏ ‎Ny LR‏ حا ا 2 17“ ‎ui 3‏ المثال (متشاكل مفرد ‎CF Bape‏ منتج ‎Jel‏ راسيمي الشكل (أ): يعرض المثال تنقية أيزمر 38 بواسطة ‎HPLC‏ استقطابي. يتم نمطيًا ‎Jie‏ مركبات تحتوي على مركز فراغي ثاني (على سبيل المثال مجاور للموضع 0 6) في صورة أيزومر مفرد بواسطة ‎HPLC‏ غير استقطابي و/أو استقطابي. في هذه الحالات؛ يتم تحديد الكيمياء الفراغية عند الموضع 3 بالطريقة الاعتيادية؛ باستخدام خطوط إسفينية الشكل ‎Shae‏ ‏أو 'متصلة'. تدل النجمة (*) عند المركز الفراغي الثاني على أنه تم عزل أحد مزدوجات التجاسم (أو كلاهما) المرتبطة بالموضع المذكور بشكل منفصل. على سبيل المثال؛ تم فصل اثنين من أيزومرات (3)-2-[(4كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو-6-[1-هيدروكسي- 1-(1ميثيل-111-بيرازول-4-يل)إيثيل]-1(1-3-هيدروكسي سايكلو بروبيل) ميثوكسي]-2» 3داي هيدرو-1-1لأيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-4-fluoro-6-[ 1-hydroxy-1-(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)ethyl]-3-[(1-‏ ‎hydroxycyclopropyl)methoxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري غير استقطابي و/أو استقطابي للحصول على اثنين من الأمثلة المنفصلة (الشكل (ب)). 0 ملاحظة: بناءً على نمط الاستبدال المحدد؛ يمكن أن يكون نظام الترقيم في بعض النظائر مختلف؛ ‎Gag‏ للاتفاقية ‎a yl‏ سمية 3 للتسميات .
‎i cl iL 0 0 0‏ ل ‎Fo (J \ Fg 8 \ 9‏ \ ‎N ]‏ اس ‎N X‏ ‎N, | C N soMe — Ng | ® N soMe Ng | N S0,Me‏ 1 \ 6 3 ‎HO Po 0 0 HO hb 0 HO' 0‏ ‎cl R,R-isomer cl and SR- 0‏ ‎isomer‏ ‏الشكل (ب): تعني النجمة (*) أنه تم فصل اثنين من الأيزومرات وعزلهما للحصول على أمثلة اثنين من مزدوجات التجاسم (المثال 75 و76). في حالات ‎(gal‏ تم فصل الأيزمرات عند مرحلة وسيطة في عملية التخليق وتقدم أيزومر واحد فقط إلى المثال النهائي ‎٠.‏ يمكن تمييز أ لأيزومرات ذات الصلة إما بواسطة الدوران الضوئي لضوء 3 مستقطب 3 ‎Gla‏ و/أو زمن ا > 3 حتجاز ذو الصلة على عمو د ‎HPLC‏ ا ستقطابى . فى هذه الحالات 3 تدل ‎J‏ ن< لنحمة )*( على أنه تم عزل المركب في صورة ايزومر مفرد . تم توضيح ذلك بواسطة المثال 80 (الشكل (ج)). © 8 8 م - 1 | ‎han‏ ‎A © PL 9‏ ‎pe ١ | x‏ ماج الخملوات ‎hati‏ | | و2 7ج ‎sng fo Se Tsay 1 J 0‏ واي امهل فصل ‎LC OH‏ ل 0 5 1 ‎i aH 5‏ 1 م 7 1 نأي تين ‎a‏ ‏ٍ ا ‎bY‏ ) 5 ‎lo” (7)‏ حذ؟ 08 )0 تمس ا متشاكل تشغيل ‎Ud‏ بواسطة ‎HPLC‏ امتتطابي الخطوات ‎ie}‏ 5 ‎HPLC i‏ ‘ ‎L 0 ae I 8‏ ‎He‏ تحضيري ‎AE‏ ‎TG ds Salad EP‏ ‎a‏ رح 7 سس ‎“HY SR Cosa‏ ده ع ‎SMT‏ ‏ب 5 ا ب 5 7 ‎Wu‏ }+{ 5 }*{ ‎dial‏ مرا ؟ من الأيز و بات علد المواشنع : خليط من * من الأبزومرات علد الموضع ‎١‏ مؤدوج جاسم مقرد مشلق من متشاكل مقرد رم ا اس ‎Re Wo‏
الشكل (ج): تخليق المتال 80؛ (38)-2-[(4كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو-6-[1-هيدروكسي-1-(1-ميثيل بيبريدين-4-يل)إيثيل]-3-([1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3داي هيدرو 111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-‏ ‎methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[1-hydroxy-1-(1-‏ ‎methylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-2,3-dihydro- 5‏ ‎1H-isoindol-1-one‏ . يتم اشتقاق المثال من المتشاكل أيسري التدوير للمركب )3(¢ يليه ‎HPLC‏ ‏تحضيري استقطابي في المرحلة النهائية. ‎(Sa‏ تمييز الأيزومرات الضوئية بواسطة نشاطها الضوئي (أي صورة أيزومرات + و- أو أيزمرات ‎d‏ و1). يمكن أيضًا تعيين المركز الفراغي في صورة "8 أو 8" وفقًا للتسمية التي تم تطويرها 0 بواسطة ‎Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 40 kil «Cahn, Ingold and‏ ‎«Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114‏ وراجع ‎Cahn, Ingold Lad‏ ‎Prelog, Angew.
Chem.
Int.
Ed.
Engl., 1966, 5, 385-415‏ . يمكن فصل الأيزومرات الضوئية بواسطة عدد من التقنيات التي تتضمن استشراب استقطابي (الاستشراب على مادة حاملة استقطابية) وتكون هذه التقنيات معروفة جيدًا لصاحب المهارة في المجال. كبديل للاستشراب الاستقطابي؛ يمكن فصل الأيزومرات الضوئية للمركبات القاعدية بواسطة تكوين أملاح مزدوجة التجاسم باستخدام أحماض استقطابية مثل حمض (+)-تارتاريك ‎(H)-tartaric‏ ‎acid‏ حمض (-) بي روجلوتاميك ‎«(-)-pyroglutamic acid‏ حمض (-)-داي -تولويل-1-تارتاريك -) ‎¢)-di-toluoyl-L-tartaric acid‏ حمض (+)-مانديليك ‎¢«(+)-mandelic acid‏ حمض (-)-ماليك -)-( ‎acid ~~ 0‏ عنلمه» وحمض (-)-كافور السلفونيك ‎¢(-)-camphorsulfonic acid‏ فصل الأملاح مزدوجة التجاسم بواسطة التبلر المفضل؛ ومن ثم فصل الأملاح للحصول على المتشاكل المفرد من القاعدة الحرة. على نحو مماثل؛ يمكن فصل أيزومرات ضوئية من مركبات حمضية بواسطة تكوين أملاح مزدوجة التجاسم باستخدام مركبات ‎Jie ةيباطقتسا Gul‏ بروسين ‎Brucine‏ سينكونيدين ‎«Cinchonidine‏ كينين ‎quinine‏ وهكذا. يمكن تحقيق فصل تشاكلي إضافي بواسطة ربط عامل مساعد استقطابي نقي تشاكليًا بشكل تساهمي على المركب ومن ثم إجراء فصل لمزدوج التجاسم باستخدام طرق تقليدية مثل الاستشراب.
يكون ذلك متبوعًا بانشطار الرابطة التساهمية المذكورة للحصول على المنتج النقي تشاكليًا المناسب. يمكن أن تتضمن الأمثلة تحضير إسترات الميثانول ‎menthol esters‏ من مركب حمضي. عند وجود المركبات التي لها الصيغة )1( في صورة اثنين أو أكثر من الهيئات الأيزومرية الضوئية؛ يمكن أن يظهر متشاكل واحد موجود في زوج من المتشاكلات مميزات مقارنة بالمتشاكل الآخرء؛ على سبيل المثال؛ في ضوء النشاط البيولوجي. بالتالي؛ في ظروف معينة؛ قد يكون من المطلوب استخدام في صورة عامل علاجي واحد فقط من زوج المتشاكلات؛ أو واحد فقط من مجموعة مزدوجات التجاسم. وفقًا لذلك» يوفر الاختراع تركيبات تحتوي على مركب له الصيغة )1( به واحد أو أكثر من المراكز الاستقطابية؛ ‎Cua‏ يوجد 755 على الأقل ‎Je)‏ سبيل المثال ‎S60‏ 65 70ين 75ن 0 480 785 790 أو 795 على الأقل) من المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ في صورة أيزومر ضوئي مفرد (على سبيل المثال متشاكل أو مزدوج تجاسم). في أحد التجسيدات العامة؛ يمكن أن يوجد 799 أو أكثر (على سبيل المثال جميعها إلى حدٍ كبير) من إجمالي كمية المركب الذي له الصيغة )1( في صورة أيزومر ضوئي مفرد (على سبيل المثال متشاكل أو مزدوج تجاسم). يمكن أن يكون للمركبات التي تحتوي على روابط مزدوجة كيمياء فراغية ‎(entgegen) E‏ أو ‎(zusammen) 2 5‏ عند الرابطة المزدوجة المذكورة. يمكن أن تكون مجموعات الاستتبدال الموجودة على شقوق حلقية ثنائية التكافؤ أو مشبعة (جزئيًا) إما بهيئة سيس- أو ترانس-. تشير المصطلحات سيس وترانس عند استخدامها ‎Gay‏ لتسمية ‎J.
Org.
Chem. 1970, 35 (9), ) Chemical Abstracts‏ 2849-7)؛ وتشير إلى موضع مجموعات الاستبدال على شطر الحلقة. وتعتبر المركبات التي لها الصيغة ‎Allg (I)‏ تكون نقية من حيث الكيمياء الفراغية ذات أهمية 0 خاصة. عند تحديد أن المركب الذي له الصيغة )1( على سبيل المثال عبارة عن 8 فإن ذلك يعني أن المركب خالي إلى حدٍ كبير من الأيزومر ‎LS‏ إذا تم تحديد أن المركب الذي له الصيغة )1( على سبيل المثال عبارة عن © فإن ذلك يعني أن المركب خالي إلى حدٍ كبير من الأيزومر 7. تكون المصطلحات سيس؛ ترانس» 8» 8؛ ‎E‏ و7 معروفة جيدًا لصاحب المهارة في المجال. الأمثلة 137-1 5 المستحضر 1. 4-فلورو -2-هيدروكسي بنزالد هايد ‎4-Fluoro-2-hydroxybenzaldehyde‏
‎OH‏ ‎or‏ ‎F‏ ‏إلى خليط من 3-فلورو فينول ‎3-fluorophenol‏ )415 مجم؛ 3.70 مللي مول) ومسحوق كلوريد المغنيسيوم ‎can 1.06) SLY MgCl Magnesium chloride‏ 11.1 مللي مول) في أسيتونيتريل ‎AY acetonitrile‏ (20 ملليلتر) تمت إضافة تراي إيثيل أمين ‎WY triethylamine‏ (1.94 ملليلتر) ويارا فورمالدهيد ‎paraformaldehyde‏ )811 مجم؛ 27.0 مللي مول). تم تسخين الخليط إلى الارتجاع لمدة 4.25 ساعة؛ وخلال هذه المدة تحول اللون من الأبيض إلى الوردي إلى الصفر. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة 965 من حمض الهيدروكلوريك ‎HCI Hydrohloric acid‏ مائي )20 ملليلتر). تم استخلاص المنتج باستخدام أسيتات ‎ethyl Jy!)‏ ‎X 2) EtOAc acetate‏ 50 ملليلتر) وتم ‎Jue‏ نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 11:0 ‎x 3( 0‏ 50 ملليلتر)؛ محلول ملحي ‎brine‏ )50 ملليلتر)؛ تم تجفيفها باستخدام كبريتات المغنيسيوم ‎MSOs Magnesium Sulfate‏ لامائي وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. نتج عن التكسير الحفزي المائعي ‎FCC Fluid catalytic cracking‏ [داي كلورو ميثان ‎methanol Jsitiw—dichloromethane‏ )100: صفر)-+(97: 3([ للمادة المتبقية الخام المستحضر المطلوب 1 )367 مجمء 771) في صورة مادة صلبة بلون أبيض؛ مآ 0.83 )%10 ميثانول ‎:methanolMeOH‏ داي كلورو ميثان ‎¢(CH2Cl2 dichloromethane 5‏ ‎'H NMR (500 MHz, CDCls) § 11.35 (1H, d, J = 1.6 Hz, CHO), 9.82 (1H, s), 7.55 (1H,‏ ‎Hz), 6.71 (1H, dt, J = 2.4 58.3 Hz) 56.66 (1H, dd, J = 2.4 510.4 Hz),‏ 8.6 و ‎dd, J=6.3‏ ‎NMR (470.7 MHz, CDCls) § -97.53 (m).‏ 197 المستحضر 2: 17-(5”-برومو -2-”هيدروكسي بنزبليدين)-4-كلوروينزو هيدرازيد ‎N'-(5’-Bromo-2’-hydroxybenzylidene)-4-chlorobenzohydrazide - 20‏ — ‎Cl‏ ‎N‏ ‏لحم ‎OH‏ ‎J 0‏ ° ‎Br‏ ‏باتباع إجراء ممائل للمستحضر 3 نتج عن 5-برومو -2-هيدروكسي بنزالد هايد ‎5-bromo-‏ ‎aa 10( 2-hydroxybenzaldehyde‏ 49.7 مللي مول) و4 كلو روبتزهيدرازيد -4
‎chlorobenzhydrazide‏ )8.5 جم؛ 49.7 ‎Ale‏ مول) المستحضر 2 في صورة مادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة التى تم استخدامها فى الخطوة التالية بدون تنقية إضافية (16.5 جم 794( ‎max/em 1014, 1266, 1354, 1476, 1642, 3069, 3218; u(500 MHz; DMSO) 6.91 (1H, d,‏ 56 ‎J‏ بل ‎J =8.6,3-H), 7.44 (1H, dd, J = 2.3, 8.7, 4-H), 7.61-7.67 (2H, m, Ar-H), 7.81 (1H,‏ ‎6-H), 7.94-8.01 (2H, m, Ar-H), 8.62 (1H, s, 1’-CH), 11.2 (1H, br. s, NH), 12.24 5‏ ,2.3 - ‎(1H, br. s, OH).‏ المستحضر 3: (2)-17-(5-برومو -3-فلورو -2-هيدروكسي بنزبليدين)-4-كلوروينزو هيدرازيد ‎(E)-N'-(5-Bromo-3-fluoro-2-hydroxybenzylidene)-4-chlorobenzohydrazide‏ ‎F‏ ‎*N 1‏ لا ‎Br‏ ‎H‏ ‎Cl‏ ‏10 إلى محلول من 5-برومو -3-فلورو -2-هيدروكسي بنزالدهايد ‎5-bromo-3-fluoro-2-‏ ‎hydroxybenzaldehyde‏ )1.06 جم؛ 4.83 ‎Ale‏ مول) في حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ )23 ملليلتر) تمت إضافة 4 كلو وبتزهيدرازيد ‎4-chlorobenzhydrazide‏ )824 مجم؛ 4.83 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب الخليط الناتج لمدة 15 دقيقة. تم صب المعلق على ماء (20 ملليلتر) عند صفر درجة مثوية وتم تجميع الراسب الناتج بالترشيح. تم غسل المادة الصلبة بالماء ‎x 3) 5‏ 20 ملليلتر)»؛ ثم بترول )3 ‎X‏ 20 ملليلتر) وتمج تجفيف المنتج في فترة وجيزة في الفرن الفراغي للحصول على (28)-17-(5-برومو -3-فلورو -2-هيدروكسي بنزبليدين)-4-كلوروينزو هيدرازيد -(8) ‎N'-(5-bromo-3-fluoro-2-hydroxybenzylidene)-4-chlorobenzohydrazide‏ المستحضر 3 ‎an 1.69(‏ 794) في صورة مادة صلبة بلون أصفر باهت؛ التى تم استخدامها بدون تنقية إضافية؛ م 0.84 )%10 ‎¢(CH2Cl2 :MeOH‏ ‎Amax (EtOH)/nm 237.8, 292.6, 303.6 5333.0; IR (cm) 1098, 1158, 1242, 1463, 1521, 20‏ ‎mp 245 °C (decomp.); '"H NMR (500 MHz, DMSO) § 12.39‏ :3261 و 2360 ,1660 ,1591 ‎(1H, br.s), 11.64 (1H, br.s), 8.63 (1H, s, HC=N), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz, 2 x ArH), 7.69‏ ‎Hz, ArH).‏ 10.4 و 2.2= ‎(1H, dd, J‏ 7.60 و ‎(1H, s, ArH), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2 x ArH)‏ ‎LRMS (ESI+) m/z 371.2 [M]".‏ المستحضر 4: 5-برومو -2-(4-كلورو بنزويل)بنزالد هايد ‎5-Bromo-2-(4-chlorobenzoyl)benzaldehyde‏
‎Cl‏ ‏0 ‎CHO‏ ) ‎Br‏ ‏باتباع إجراء مماثل للمستحضر 5؛ 18-(5”-برومو -2-”هيدروكسي بنزيليدين)-4-كلوروينزو هيدرازيد ‎N'-(5°-bromo-2’-hydroxybenzylidene)-4-chlorobenzohydrazide‏ (المستحضر 2) (16.53 جم؛ 46.7 مللي مول)؛ ‎Pb(OAc)4‏ (20.7 جم؛ 46.7 مللي مول) وتترا هيدرو فيوران ‎THF Tetrahydrofuran 3‏ )492 ملليلتر). تمت التنقية على هلام سيليكا ‎silica‏ مع التصفية التتابعية باستخدام 9620 +« 9685 210/2/هكسان للحصول على المستحضر 4 في صورة مادة صلبة ‎Osh‏ ‏برتقالي )13.41 #88( ‎MHz;‏ 500)مة :3086 ,2840 ,2354 ,1698 ,1663 ,1585 ,1277 ,1189 ,927 ,764 ‎madem!‏ 5 ‎CDCls) 7.37 (1H, d, J = 8.2, 3-H), 7.43-7.46 (1H, m, Ar-H), 7.70-7.73 (2H, m, Ar-H),‏ ‎(1H, dd, J = 2.0, 7.9, 4-H), 8.14 (1H, d, J = 2.0, 6-H). m/z (ESI+) 323 (M+80%) 325 0‏ 7.82 .)100%( المستحضر 5: 5-برومو -2-(4كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزالدهيد ‎5-Bromo-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzaldehyd‏ ‎F 0‏ ‎Cre LC‏ إلى معلق من (5)-17-(5-برومو -4-فلورو -2-هيدروكسي بنزيليدين)-4-كلوروينزو هيدرازيد ‎(E)-N'-(5-bromo-4-fluoro-2-hydroxybenzylidene)-4-chlorobenzohydrazide‏ ‏(المستحضر 3) (1.67 ‎can‏ 4.49 مللي مول) في ‎THF‏ )45 ملليلتر) تمت إضافة ‎Pb(OAc)s‏ ‎Ale 4.49 can 1.99)‏ مول) على أجزاء. تم تقليب المحلول ذو اللون البرتقالي الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ومن ثم تم ترشيحه خلال 011669؛ التصفية التتابعية باستخدام ‎EtOAc‏ ‏20 (30 ملليلتر) ‎٠‏ تم غسل الطبقات العضوية باستخدام بيكريونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ‎NaHCO3‏ مائي مشبع )50 ملليلتر)؛ محلول ملحي (50 ملليلتر) تم تجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ 110050 لامائي؛ وتمت إزالة المذيب في ‎Jang‏ مفرغ. نتج عن ‎FCC‏ ‏[بترول--أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ (100: صفر)-+>(95: 5)] للمادة المتبقية الخام 5-برومو - 2-(4كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزالد هايد ‎5-Bromo-2-(4-chlorobenzoyl)-3-‏
Ri ‏المستحضر 5 (1.29 جم؛ 784) في صورة مادة صلبة بلون أصفر؛‎ fluorobenzaldehyde ‏بترول)؛‎ :EtOAc %40) 0.87 ‏حمس‎ (EtOH)/nm 201.8 ‏و‎ 258.4: IR (cm™) 1095, 1249, 1271, 1586, 1649, 1710, 2920 ‏و‎ ‎3072; mp 120.6-122.0 °C; 'H NMR (500 MHz, DMSO) § 9.87 (1H, s, CHO), 8.27 (1H, d,J=1.6 Hz, HCCBr), 8.15 (1H, dd, J = 1.6 38.8 Hz, HCCF) 7.75 (2H, d, J =8.5 Hz, 2 5 x Ar) 37.59 (2H, ‏به‎ J = 8.5 Hz, 2 x ArH). LRMS (ESI+) m/z 341.2 ]11[* ‏المستحضر 6: حمض 509075 -2-(4-كلورو بنزويل) بنزويك‎ 5-Bromo-2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid
Cl 0, ° COOH
Br ‏باتباع إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 7؛ نتج عن 5-برومو -2-(4كلورو‎ 10 ‏(المستحضر 4) )7.4 جم؛‎ 5-bromo-2-(4-chlorobenzoyl)benzaldehyde ‏بنزويل)بنزالد هايد‎ ‏حمض‎ (dso Ae 29.7 can 2.9) sodium chlorite ‏كلوريت الصوديوم‎ (Joe ‏مللي‎ 9 ‏ملليلتر)‎ 213) acetonitrile ‏مول)؛ أسيتونيتريل‎ Ale 30.6 ‏جم؛‎ 2.77( sulfamic acid ‏السلفاميك‎ ‏وماء (72 ملليلتر) المستحضر 6 في صورة مادة صلبة بلون بيج والتي تم استخدامها في الخطوة‎ .)195 ‏التالية بدون تنقية إضافية )7.4 جم‎ 5 6 ma/em’! 1014, 1090, 1252, 1270, 1288, 1305, 1423, 1481, 1582, 1671, 2551, 2658, 2800: 61/500 MHz: DMSO) 7.44 (1H, d, J = 8.0, 4-H), 7.56-7.60 (2H, m, Ar-H), 7.63- 7.67 (2H, m, Ar-H), 7.96 (1H, dd, J = 2.0, 8.0, 4-H), 8.11 (1H, d, J = 2.0, 6-H), 13.64 (IH, br s, COOH). m/z (ESI-) 337(75%) 339 (M+ 100%) 341 (25%). ‏المستحضر 7: حمض 5-برومو -2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويك‎ 0 5-Bromo-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid on
Br cooH © 5-Bromo-2-(4- ‏إلى محلول من 5-برومو -2-(4كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزالدهايد‎ ‏مول) في‎ Ae 3.71 aa 1.27) (5 ‏(المستحضر‎ chlorobenzoyl)-3-fluorobenzaldehyde sodium chlorite ‏ملليلتر) تمت إضافة محلول من كلوريت الصوديوم‎ 48) acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ 25
(436 مجم؛ 4.82 مللي مول) في ماء (5.4 ملليلتر)؛ يليه محلول من حمض السلفاميك ‎sulfamic‏ ‎Ale 4.82 cane 468) acid‏ مول) في ماء (5.4 ملليلتر). تم تقليب المحلول ذو اللون الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات ومن ثم تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة الصلبة ذات اللون الأصفر الناتجة في أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ )30 ملليلتر) وتم غسلها بالماء )30 ملليلتر)؛ محلول ملحي (30 ملليلتر)؛ تم تجفيفها باستخدام 118:50 لامائي وتمت إزالة المذيب للحصول على حمض 5-برومو - 2-(4-كلورو بنزويل)- 3-فلورو بتنزودك ‎5-bromo-2-(4-‏ ‎chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid‏ المستحضر 7 )1.33 ‎¢as‏ 7100) في صورة مادة صلبة بلون أصفر باهت؛ التي تم استخدامها بدون أي تنقية إضافية؛ ‎Ry‏ 0.23 )%10 ملحت ‎{(MeOH:‏ ‎Amax (EtOH)/nm 207.0 5258.0; IR (cm!) 1087, 1269, 1397, 1590, 1678, 1711 53072;‏ ‎mp 155 °C (decomp.); 'H NMR (500 MHz, DMSO) 6 13.93 (1H, br. s, COOH), 8.07 10‏ ‎Hz, HCCF), 8.00 (1H, d, J = 1.5 Hz, HCCBr), 7.74 (2H, d, J = 8.5‏ 9.0 و ‎(1H, dd,J=1.5‏ ‎Hz, 2 x Ar) 37.59 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2 x ArH). LRMS (ESI-) m/z 357.0 [M]".‏ المستحضر 8: 6-برومو -2-(4كلورو بنزيل)-3-(4 كلورو فينيل)-3-هيدروكسي أيزو إندولين- 1-ون ‎6-Bromo-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-1-one 15‏ ‎Cl‏ ‎HO, 2‏ ‎CL‏ ‎Br‏ ‏0 ‎Cl‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب من حمض 5-برومو -2-(4-كلورو بنزويل) بنزويك -5 ‎Ale 21.8 aa 7.4) bromo-2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid‏ مول) باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف للمستحضر 9. تم الحصول على المنتج في صورة ‎sale‏ صلبة بلون أصفر )6.78 0 جم 166( ‎m/z (ESI-) 462(100%) (M+H*)*‏ المستحضر 9: 6-برومو -2-(4كلورو بنزيل)-3-(4كلورو فينيل)-4-فلورو -3-هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون ‎6-Bromo-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-hydroxyisoindolin- 1-one‏
‎Cl‏ ‎fo‏ ‏8@ ‎Br‏ ‎Cl‏ ‏إلى محلول من حمض 5-برومو -2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويك ‎5-bromo-2-‏ ‎(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid‏ (المستحضر 7( )509 مجم؛ 1.42 ‎Ae‏ مول) في ‎THF‏ لامائي (7.1 ملليلتر) تمت إضافة كلوريد الثيونيل ‎thionyl chloride‏ )0.21 ملليلتر» 2.85 مللي مول) وكمية حفزية من ‎(gla‏ ميثيل فورماميد ‎DMF Dimethylformamide‏ (قطرة واحدة) وتم تقليب الخليط ذو اللون الأصفر عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات؛ ثم تم تركيزه في ظل ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎THF‏ لامائي (7.1 ‎(Lille‏ وتمت إضافة 4كلورو بنزبل أمين ‎4-chlorobenzylamine‏ (0.19 ملليلترء» 1.56 ‎Ale‏ مول) وقاعدة ‎Hiinigs‏ )0.27 ملليلترء 6 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل 0 باستخدام ‎EtOAc‏ )20 ملليلتر) وتم غسل المحلول بالماء (3 ‎x‏ 20 ملليلتر) ومحلول ملحي (20 ملليلتر)؛ تم تجفيفه باستخدام ‎SY MSOs‏ وتم تركيزه في وسط مفرغ للحصول على زيت بلون برتقالي غامق. نتج عن ‎FCC‏ [بترول-أسيتات ‎ethyl acetate Jay!‏ )100: صفر)-+>(95: 5)-+(80: 20)] للمادة المتبقية الخام 6-برومو -2-(4كلورو بنزيل)-3-(4كلورو فينيل)-4- فلورو -3-هيدروكسي أيزو إندولين-1 -ون ‎6-bromo-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-‏ ‎4-fluoro-3-hydroxyisoindolin-1-one 5‏ المستحضر 9 )624 مجمء ]%9( في صورة مادة صلبة بلون أصفر باهت؛
‎LRMS (ESI-) m/z 480.1 11-1‏ المستحضر 510 6-برومو -2-(4كلورو بنزيل)-3-(4كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل)
‏سايكلو بروبيل)ميثوكسي)أيزو إندولين-1 -ون ‎Bromo-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl) 20‏ ‎cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one.‏
‎X 0‏ 0 © 0 ‎(Lp‏ ‎Br‏ ‏0 ‎Cl‏ ‏إلى محلول من 6-برومو -2-(4كلورو بنزيل)-3-(4كلورو فينيل)-3-هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون ‎6-bromo-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-1-‏ ‎one‏ (المستحضر 8( ) 1 جم 2.1 مللي مول) و 1 1-بيس (هيدروكسي ميثيل)سايكلو برويان -1,1 ‎Bis(hydroxymethyl)cyclopropane 5‏ )0.604 ملليلترء 6.3 مللي مول) في 101 )21 ملليلتر) تمت إضافة 10515 )76 مجم؛ 0.21 ‎(Ale‏ مول) وتم تسخين الخليط الناتج إلى 95 درجة مئوية لمدة 3 ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة قبل غسله بالماء؛ محلول ‎cake‏ وتم تجفيف الطور العضوي (14850)؛ تم ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. نتج عن التنقية على هلام سيليكا ‎(Biotage SP4) silica‏ التصفية التتابعية باستخدام 9620 -> 9695 ‎EtOAc/pet‏ المستحضر 10 10 في صورة صمغ بلون بني )921 ‎tana‏ 80" ‎MHz, CDCI3) 0.10-0.19 (2H, m), 0.37-0.46 (2H, m), 1.53 (1H, t), 2.65 (1H, d), 2.81‏ 500( ‎(1H, d), 3.36 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.50 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.08-7.22‏ ‎(8H, m), 7.63 (1H,dd), 8.02 (1H, d).‏ المستحضر 11: 6-برومو -3-((1- (((تيرت - بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل)سايكلو بروبيل)ميثوكسي)-2-(4كلورو بنزيل)-3-(4 كلورو فينيل)أيزو إندولين-1-ون ‎6-Bromo-3-((1-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-‏ ‎chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)isoindolin-1-one‏ ‎TBDMSO‏ ‏مر ل لهل بال ‎Br 0‏ 0 )0 تم تسخين المستحضر 10 )0.8 جم؛ 1.46 مللي مول)؛ إيميدازول ‎imidazole‏ )0.370 جم؛ 5.44 ‎Me‏ مول)» كلوريد ثث -بيوتيل ‎(gla‏ ميثيل سيليل ‎tert-Butyldimethylsilyl chloride‏ ‎TBDMSCI‏ )0.496 جم؛ 3.29 مللي مول) في ‎THF‏ )10 ملليلتر/0.7 ‎Ake‏ مول) عند 85 درجة
مئوية لمدة 7 ساعات. بعد المعالجة؛ تمت تنقية المادة الخام باستخدام الاستشراب على سيليكا ‎silica‏ ‎EtOAc :Pet)‏ 1: صفر إلى 4: 1) للحصول على المنتج المطلوب المستحضر 11 في صورة ‎Cu)‏ ‏لا لون له )0.928 جم؛ 1.403 مول) في 96 ‎'H NMR (500 MHz, CDCl3) (ppm) -0.02 )4, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.06-0.15 (m, 2H), 0.30-‏ ‎(m, 2H), 0.83 (s, 9H), 2.61 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 4.30 (d, 5‏ 0.43 ‎1H), 4.37 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.10 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.12-7.20‏ ‎(m, 4H, Ar-H), 7.60 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H): MS(ES+) m/z 456.4 [M+H]".‏ المستحضر 12: 6-برومو -2-(4كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3-((1- (هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل)ميثوكسي)أيزو إندولين-1-ون ‎6-Bromo-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-((1- 10‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‎Cl‏ ‏0 1 ‎(CL‏ ‎Br‏ ‏0 ‎Cl‏ ‏إلى محلول _ من 6-برومو -2-(4كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3- هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون ‎6-bromo-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-‏ ‎hydroxyisoindolin-1-one 5‏ (المستحضر 9) )603 مجم؛ 1.25 ‎Ale‏ مول) في ‎THF‏ لامائي (7 ملليلتر) تمت إضافة كلوريد الثيونيل ‎thionyl chloride‏ )0.18 ملليلتر؛ 2.50 مللي مول) وكمية حفزية من ‎DMF‏ (قطرتين) وتم تقليب الخليط ذو اللون البرتقالي عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات؛ ثم تم تركيزه في ظل ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎THF‏ لامائي ومن ثم تمت إضافة محلول من 1ء؛ 1-بيس(هيدروكسي ميثيل)سايكلو برويان -1,1 ‎bis(hydroxymethyl)cyclopropane 0‏ )0.24 ملليلتر؛ 2.50 ‎(doe Ale‏ وكربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ 16:00 (345 مجم؛ 2.50 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ )10 ملليلتر) وتم غسله بالماء (3 ‎x‏ 20 ملليلتر)؛ محلول ملحي )20 ملليلتر)» تم تجفيفه باستخدام ‎(NaoSOs‏ تم ترشيحه وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. نتج عن ‎FCC‏ [بترول-أسيتات ‎ethyl acetate Jy!‏ (100: صفر)-+(80: 20)] للمادة المتبقية الخام 6-برومو -2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4كلورو فينيل)-4-
فلورو -3-((1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل)ميثوكسي)أيزو إندولين-1-ون ‎crude residue‏ ‎afforded 6-bromo-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one‏ المستحضر 12 )389 مجم» 755( في صورة صمغ بلون أصفر؛ 'H NMR (500 MHz, DMSO) ‏ة‎ 0.13 (2H, m), 0.34 (2H, m), 2.81 (1H, d), 2.86 (1H, d), 5 3.28 (1H, dd), 3.35 (1H, dd), 4.28 (1H, d), 4.34 (1H, d), 7.05 (2H, d), 7.19 (2H, d, J = 8.5
Hz, 2 x ArH), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2 x ArH), 7.30 (2H, d), 7.82 (1H, dd) 57.89 (1H, dLRMS (ESI+) m/z 464.2 [M-CsHyO2]* ‏المستحضر 13: 2-(4كلورو بنزيل)-3-(4كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو‎ 0 بروبيل) ميثوكسي)-6-(بروب-1-ين-2-يل)أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-Chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl) cyclopropyl) methoxy)-‏ ‎6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one‏ ‎cl‏ ب“ ‎JS‏ ‎CQ‏ ‎١ 0‏ ‎Cl‏ ‏تم نزع الغاز من معلق من إستر لحمض أيزو بروييئيل بورونيك ‎isopropenylboronic‏ ‎acid ester 5‏ )239 ميكرو لترء 1.27 مللي ‎(de‏ 6-برومو -2-(4كلورو بنزيل)-3-(4كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل)ميثوكسي)أيزو إندولين-1-ون ‎6-bromo-2-(4-‏ ‎chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl) ‏مللي مول)؛‎ 0.85 an 465) (10 ‏(المستحضر‎ cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one
GIN (Ny ‏مول)؛‎ Ale 0.89 ‏مجم»‎ 35.7) NaOH sodium hydroxide ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏ملليلتر» 0.894 مللي مول)‎ 0.191) N,N-dicyclohexylmethyl amine ‏سايكلو هكسيل ميثيل أمين‎ 20 ‏في 7117 (4.63 ملليلتر) لمدة 10 دقائق قبل إضافة 700000012 )62 مجم؛ 0.09 مللي مول).‎ ‏تم تسخين الخليط الناتج إلى الارتجاع السريع لمدة 3 ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة‎ ‏محلول ملحي؛ تم‎ cela » ‏مولار)‎ 1 ) HCl ‏وتم غسله باستخدام‎ DCM ‏تم تخفيفه باستخدام‎ (dd yall ‏نتج عن التنقية على هلام سيليكا مع التصفية‎ ٠ ‏ثم ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ‎ 6 (MgS Os) ‏تجفيفه‎
التتابعية باستخدام 9630 0810/2/هكسانات المستحضر 13 في صورة رغوة بلون أبيض )316 مجم؛ 1173 ‎m/z (ESI+) 508.4 (10%), 406.3, 408.3 (70%).‏ المستحضر 14: 2-(4كلورو بنزيل)-3-(4كلورو فينيل)-4-فلورو -3-((1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل)ميثوكسي)-6-(بروب-1-ين-2-يل)أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-Chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one‏ ‎Cl‏ ‎F 0‏ ‎(CL‏ ‎١ 0‏ ‎Cl‏ ‏تمت إذابة 6-برومو -2-(4كلورو بنزيل)-3-(4كلورو فينيل)-4-فلورو -3-((1- 0 (هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل)ميثوكسي)أيزو إندولين- 1 -ون ‎6-bromo-2-(4-chlorobenzyl)-3-‏ ‎(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‏(المستحضر 12( )194 ‎ane‏ 0.343 مللي مول) في 1117 لامائي )4.6 ملليلتر) وتمت إضافة مسحوق ‎cans 14) NaOH‏ 0.343 مللي مول)؛ ‎DCMA‏ )0.07 ملليلتر؛ 0.343 مللي مول) وإستر البيناكول لحمض أيزو-بروبينيل ‎iso-propenylboronic acid pinacol ester lig jos‏ )0.1 5 ملليلتر» 0.514 مللي مول) تعاقبيًا عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من ‎Na‏ نزع الغاز من المحلول باستخدام ‎Np‏ لمدة 20 دقيقة؛ ثم تمت إضافة 01:2 ‎Pd(dppf)Cla-‏ )28 مجم 0.100 مللي مول) وتم تسخين المحلول عند الارتجاع لمدة 3.5 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح خليط التفاعل خلال #م::1ع0؛ تم شطفه باستخدام ‎EtOAc‏ ثم تم نقله إلى قمع فصل وتم غسله باستخدام 1 مولار من ‎HCL‏ مائي (20 ملليلتر)؛ محلول ملحي (20 ملليلتر)» تم تجفيفه 0 باستخدام 108250 تم ترشيحه وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. نتج عن ‎FCC‏ [بترول-أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ )100: صفر)->(85: 15))-+(70: 30)] للمادة المتبقية الخام؛ يليه ‎HPLC‏ ‏تحضيري؛ 2-(4كلورو بنزيل)-3-(4 كلورو فينيل)-4-فلورو -3-((1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل)ميثوكسي)-6- (بروب-1-ين -2-يل )أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-4-fluoro-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(prop-1-en-2-‏ ‎yhisoindolin-1-one 5‏ المستحضر 14 )150 مجم 783) في صورة صمغ بلون أصفر باهت؛
[د0و11-]/1] 426.3 ‎LRMS (ESI+) m/z‏ المستحضر 15: 6-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((3 -(هيدروكسي ميثيل) سايكلو ‎(Jag‏ ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Acetyl-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((3’-(hydroxymethyl) cyclopropyl)‏ ‎methoxy)isoindolin-1-one 5‏ ‎aX cl‏ ‎J SJ‏ ‎(CL‏ ‏)7 ‏)0 ‏إلى محلول من 2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي)-6-(بروب- 1-ين-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-chlorobenzyl)-‏ ‎3-(4-chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl) cyclopropyl) methoxy)-6-(prop-1-en-2-‏ ‎ ylisoindolin-1-one 0‏ (المستحضر 13) )64 ‎axe‏ 0.125 مللي مول) في دايوكسان عصة«هنة/11:0 (3: 1 1.23 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة 2 6-ليوتيدين -2,6 ‎Lutidine‏ (30 ميكرو لترء 0.251 ‎Ae‏ مول)؛ = أكسيد ‎١‏ لأوزميوم ‎0s04 Osmium tetroxide‏ ‎(aaa 1-(‏ 0.0025 مللي مول) وبيريودات الصوديوم ‎Sodium periodate‏ +1110 )106 مجم؛ 0.5 ‎(se (le‏ وتم تقليب الخليط الناتج حتى دل الاستشراب على طبقة رقيقة ‎thin layer‏ ‎TLC chromatography 5‏ على استهلاك المادة البادئة بالكامل. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء و1701 وتم فصل الطور العضوي. تم استخلاص الطبقة ‎dll‏ باستخدام ‎DCM‏ )3 مرات) وتم ‎Ju‏ الأطوار العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي؛ تم تجفيفها ‎MgSO:‏ وتم تركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية على هلام سيليكا ‎silica‏ (بالعلامة التجارية 504 ‎(Biotage‏ مع التصفية التتابعية باستخدام 720 -> 785 ‎Pet/EtOAc‏ المستحضر 15 في صورة رغوة بلون أبيض )37 مجم؛ 760( . ‎HRMS (ESI+) 510.121 111‏ المستحضر 16: 3-(4-كلورو فينيل)-2-((8)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل)-3-هيدروكسي -6- (بروب-1-ين-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎3-(4-chlorophenyl)-2-((S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl)-3-hydroxy-6-(prop-1-en-2-‏ ‎yl)isoindolin-1-one 25‏
‎Cl‏ ‎Ne‏ ‎QL‏ ‏0 ‎Cl‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام خليط من المستحضرات 125 5 25« باتباع إجراء ‎(las‏ لذلك الموصوف للمستحضر 13. تمت تنقية المادة الخام باستخدام الاستشراب على سيليكا ‎EtOAc :Pet) Silica‏ 1: صفر إلى 2: 1) للحصول على مزدوجات التجاسم المطلوية في صورة مادة صلبة بلون بيج )2.255 جم؛ 5.14 مللي مول). المستحضر 116 : معامل الاستبقاء ‎:9/EtOAc :Pet) 0.30 = Ry retention factor‏ 1(¢ ‎MS(ES+) m/z 484.3 [M+H‏ المستحضر 216 : ‎:9/EtOAc :Pet) 0.15 = Ry‏ 1(¢ المستحضر 17: (5)-17-(5- أسيتيل-2-هيدروكسي بنزيليدين)-4- كلو روينزو هيدرازيد ‎(E)-N'-(5-acetyl-2-hydroxybenzylidene)-4-chlorobenzohydrazide 10‏ ‎Q H‏ 0 لا 206 ‎OH‏ ‎Cl‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب من 5-أسيتيل-2-هيدروكسي بنزالدهايد ‎S-acetyl-2-‏ ‎hydroxybenzaldehyde‏ )500 مجم؛ 3.1 ‎Ale‏ مول) باستخدام إجراء مماثل ‎AA‏ الموصوف للمستحضر 3 ثم الحصول على المنتج في صورة مادة صلبة بلون أصفر ) 923 مجم؛ 96( . ‎LRMS (ES*) m/z 317.2 [M+H 15‏ المستحضر 18: 5-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزويل) بنزالدهايد ‎5-Acetyl-2-(4-chlorobenzoyl)benzaldehyde‏ ‏0 ‏0 0 تم تحضير المركب المطلوب من (8)-17-(5-أسيتيل-2-هيدروكسي بنزيليدين)-4- 0 كلورويتزى هيدرازيهد ‎«(E)-N'-(5-acetyl-2-hydroxybenzylidene)-4-chlorobenzohydrazide‏ ‏(المستحضر 17)؛ (0.90 جم؛ 2.8 مللي مول) ‎«p> 2.5) Pb(OAc)s‏ 5.7 مللي مول) باستخدام إجراء ممائل ‎SUA‏ الموصوف للمستحضر 5 .
‎LRMS (ES*) m/z 287.3 [M+H]*;‏ المستحضر 19: حمض ‎Liha i-5‏ +-2-(4-كلورو بنزويل) ‎lig‏ ‎5-Acetyl-2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid‏ ‎Cl‏ ‏3( ‎OH‏ ‏0 0 تم تحضير المركب المطلوب من 5-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزويل) بنزالدهايد ‎5-acetyl-2-‏ ‎¢(4-chlorobenzoyl)benzaldehyde‏ المستحضر 18( (690 مجم» 2.4 مللي مول) باستخدام ‎shal‏ ‏ممائل لذلك الموصوف للمستحضر 7 تم الحصول على المنتج في صورة مادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة (753 ‎cans‏ 7100). ‎LRMS 587 m/z 301.2 [M-H];‏ 0 المستحضر 20: 6 سيتيل-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون ‎6-Acetyl-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-1-one‏ ‎Cl‏ ‏ام ‎vo,‏ ‎(CL‏ ‏6ك ‎Cl‏ ‏إلى محلول من حمض 5-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزويل) بنزويك ‎S-acetyl-2-(4-‏ ‎cchlorobenzoyl)benzoic acid 5‏ المستحضر ¢19 (2.0 جم؛ 6.6 مللي مول) في ‎THF‏ )8 ملليلتر) تمت إضافة كلوريد الثيونيل ‎thionyl chloride‏ )0.96 ملليلترء 13.2 ‎(Ale‏ مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين قبل تركيزه في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎THF‏ )8 ملليلتر) وتمت إضافة 4-كلورو بنزيل أمين ‎4-chlorobenzylamine‏ )0.89 ملليلتر؛ 7.3 مللي مول) وقاعدة هنيج ‎Hiinig‏ (1.3 ملليلتر؛ 7.3 ‎(Me‏ مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين 0 قبل تخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ )8 ملليلتر). تم غسله بالماء )8 ملليلتر)؛ محلول ملحي )8 ملليلتر)؛ تم تجفيفه 14850 وتم تركيزه في وسط مفرغ. نتج عن التنقية ‎«SP4)‏ سيليكا ‎silica‏ ع5 ر2)0/بترول؛ 0) المستحضر 20 في صورة ‎sale‏ صلبة بلون أصفر (1.52 جم 754). ‎(1H, br s, OH), 4.18 (1H, d, J =‏ 3.21 ,لنت ‎(3H, s,‏ 2.61 ة ‎'H NMR (500 MHz, CDCl3)‏
‎Hz, NCHH), 4.68 (1H, d, J = 15.0 Hz, NCHH), 7.14-7.26 (8H, m, H-Ar), 7.31 (1H,‏ 15.0 ‎d, J = 8.0 Hz, H-4), 8.07 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz, H-5), 8.26 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-7).‏ ‎LRMS (ES") m/z 424.2 [M-HJ;‏ المستحضر 21 6-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-(2-هيدروكسي إيثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Acetyl-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-(2-hydroxyethoxy)isoindolin-1-one‏ ‎OH‏ ‎Ta‏ ‎gL‏ ‏لهل ‏60 -ك ‎Cl‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب بطريقة مماثلة للمستحضر 10؛ ولكن باستخدام 0.8 مول مكافئ من ‎InBrs‏ و20 مول مكافئ من إيثيلين جليكول ‎.ethylene glycol‏ ‎(ppm) 1.48-1.55 (m, 1H,), 2.67 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 2.80- 0‏ ة ‎'H NMR (500 MHz, CDCl3)‏ ‎(m, 2H), 3.32-3.52 (m, 2H), 4.11 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 7.14-7.19 (m, 4H), 7.20-7.27‏ 2.92 ‎(m), 8.14 (dd, 1H,), 8.43-8.46 (m). HMS(ES+) m/z 486.3 [M+H]";‏ المستحضر 22: 6-أسيتيل-3-(3-برومو -2 2- بيس (هيدروكسي ميثيل) برويوكسي)-2-(4- كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Acetyl-3-(3-bromo-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4- 15‏ ‎chlorophenyl)isoindolin-1-one‏ ‎OH‏ ‎Br‏ ‎HO Cl‏ ‎{LJ‏ ‏هليل ‏0 ‎Cl‏ ‏إلى مشتق من 6-أسيتيل-أيزو إندولينون ‎6-Acetyl-isoindolinone‏ (المستحضر 20( )0.3 0 (0.103 ملليلترء 1.41 مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة قبل تركيزه في وسط مفرغ. إلى المادة المتبقية تمت إضافة 2-(برومو ميثيل)-2-(هيدروكسي ميثيل)- 1. 3-بروياندايول ‎<p> 0.42) 2-(bromomethyl)-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol‏ 2.11 مللي مول) ولامائي ‎lle 1.41 con 0.194( KoCO3‏ مول)؛ يليه ‎THE‏ )5 ملليلتر) وتم تقليب
خليط التفاعل في فترة وجيزة. بعد المعالجة؛ تمت تنقية المادة الخام باستخدام الاستشراب على سيليكا ‎EtOAc :Pet) silica‏ 1: صفر إلى صفر: 1( للحصول على مادة صلبة بلون أصفر المستحضر ‎<a 0.186) 22‏ 0.306 مللي مول). ‎'H NMR (500 MHz, CDCl) § (ppm) 2.67 (s, 3H, COCH3), 2.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz,‏ ‎C(CH,OH)), 5‏ عضت ‎OCCHHC), 3.00 (d, 1H, J =9.0 Hz, CCHHC), 3.45-3.65 (m, 6H,‏ ‎(d, 1H, J = 15.1 Hz, NCHH),, 4.45 (d, 1H, J = 15.1 Hz, NCHH), 7.02-7.11 (m, 4H,‏ 4.41 ‎Ar-H), 7.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.18 (d, 2H, J =8.7 Hz, Ar-H), 7.27 ) 1H, J = 8.0‏ ‎Hz, isoindolinone-H), 8.15 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz, isoindolinone-H), 8.45 (d, 1H, J =‏ ‎Hz, isoindolinone-H; MS(ES+) m/z 456.4 [M+H]™;‏ 1.2 المستحضر 23 6-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((3-(هيدروكسي ميثيل) أكسيتان-3-يل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Acetyl-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((3-(hydroxymethyl)oxetan-3-‏ ‎yl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‎HO‏ ‏2 ‎Cl‏ ‎{LJ‏ ‎ol LI‏ 0 ‎Cl‏ ‏15 تمت إذابة برومو-دايول ‎Bromo-diol‏ (المستحضر 22( )0.215 جم؛ 0.354 مللي مول) في 21011 )10 ملليلتر). تمت إضافة هيد روكسيد البوتاسيوم ‎KOH Potassium hydroxide‏ )0.023 ‎con‏ 0.407 مللي مول) وتم تسخين الخليط إلى 90 درجة مثئوية وتم تقليبه لمدة 6 ساعات. فور رجوعه إلى درجة حرارة الغرفةء تمت إضافة 11:0 (10 مليلتر) يليه إدخال 1 مولار من محلول مائي من ‎HCL‏ حتى رقم هيدروجيني يبلغ - 3-2. تم استخلاص الخليط باستخدام ‎X 3) EtOAc‏ 0 20 ملليلتر) وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي؛ تم تجفيفها باستخدام ‎<MgSO4‏ تم ترشيحها وتبخيرها في وسط مفرغ. تمت تثنقية المادة الخام باستخدام الاستشراب على سيليكا ‎EtOAc :Pet) silica‏ 1: صفر إلى 1: 3) للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة رغوية بلون أبيض المستحضر 23 )0.104 ‎can‏ 0198 مللي ‎(Use‏ في 56. ‎'H NMR (500 MHz, CDCls) § (ppm) 1.73 (bs, 1H, OH), 2.67 (s, 3H,), 2.92 (d, 1H), 3.05‏ ‎(d, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H), 4.22 (d, 1H), 4.24-4.29 (m, 2H,), 4.31 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 5‏ ‎(d, 1H), 7.10 (d, 1H,), 7.12-7.18 (m, 4H, H), 7.19-7.24 (m, 3H), 8.15 (dd, 1H), 8.46‏ 4.57 ‎(d, 1H,.);; MS(ES+) m/z [M+H]"; 456.1624.‏
‏المستحضر 24 (8)-3-(4-كلورو_ فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو_فيتيل) إيثيل)-3-((2-‎ ‏(هيدروكسي ميثيل) أليل) أكسي)-6-(بروب-1-ين-2-يل) أيزو إندولين-1-ون‎ (R)-3-(4-Chlorophenyl)-2-((S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl)-3-((2- (hydroxymethyl)allyl)oxy)-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one
HO
2. 9g
CL
0 0 5 ‏3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل)-3-هيدروكسي -6- (بروب-‎ 3-(4-Chlorophenyl)-2-((S)-1-(4-chlorophenylethyl)-3- ‏1-ين-2-يل) أيزو إندولين -1-ون‎ ‏مول)؛‎ Ae 0.57 ‏المستحضر 16 (250 مجم؛‎ chydroxy-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one ‏ملليلترء 2.85 مللي مول)؛‎ 0.23) 2-methylene-1,3-propandiol ‏3-بروياندايول‎ «I= ‏ميثيلين‎ -2 silica Salus «SP4) ‏«(ق8ط1 )305 مجم 0.86 مللي مول) و00 )5 ملليلتر). نتج عن التثقية‎ 0 = Re .)730 cane 88) ‏المستحضر 24 مادة صلبة زجاجية بلون أبيض‎ )725 «Js ufEtOAC ‏05)/يترول.‎ «silica ‏(سيليكا‎ 4 'H NMR (500 MHz, ‏لوص‎ § 1.85 (3H, d, J = 7.3 Hz, benzylic CH3), 2.17 (3H, ‏؟‎ ‎isopropene CH3), 3.59 (1H, d, J = 12.2 Hz, -iso-OCHH), 3.81 (1H, d, J = 12.2 Hz, -iso-
OCHH), 4.16-4.23 (2H, m, CH,OH), 4.40 (1H, q, J] = 7.3 Hz, H-benzylic), 5.17-5.18 (1H, 5 m, H-isopropene), 5.21-5.24 (2H, m, side-chain alkene CH), 5.44-5.45 (1H, m, H- isopropene), 6.95-7.10 (9H, m, H-Ar), 7.59 (1H, dd, J = 1.7, 7.9 Hz, H-5), 7.92 (1H, ‏بل‎ J = 1.7 Hz, H-7). LRMS (ES*) m/z 508.4 [M+H]". ‏المستحضر 25 و25ب: 6-برومو -3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل)-‎ ‏3-هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون‎ 0 6-Bromo-3-(4-chlorophenyl)-2-((S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl)-3-hydroxyisoindolin-1- one
Cl Cl
HO © HQ a (= ‏مجر‎ ‎Br Br 0 0
Cl Cl
05 25ب بدةًا ‎Ge‏ حمض 5-برومو -2-(4-كلورو بنزويل) بنزويك ‎5-bromo-2-(4-‏ ‎chlorobenzoyl)benzoic acid‏ (المستحضر 6) و(15)-1-(4-كلورو فينيل) إيثان-1-أمين -(15) ‎1-(4-chlorophenyljethan-1-amine‏ .تم تحضير المركبات المطلوية؛ المستحضر 25 و25ب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 9. تم الحصول على المنتجات في صورة مواد صلبة بلون أبيض مائل للصفر. ‎:MS (ES+) 477.3 [M+H]* :(S «S) 5‏ با = 0.73 (1: 1 عذ05:ت/بترول)؛ 5ب ‎:MS (ES+) 477.3 [M+H]* :(S «R)‏ با = 0.64 )1: 1 ع0 /بترول) المستحضرات 26 و26ب: 6-برومو -3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو فينيل) 0 يإيثيل)-3-((1-هيدروكسي ميثيل) سايكلو ‎(Jag‏ ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Bromo-3-(4-chlorophenyl)-2-((S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl)-3-((1-‏ ‎hydroxymethyl)cyclopropyl) methoxy)isoindolin-1-one‏ ‎HO HO‏ 8 له ‎pA‏ ‏5 ا ‎Br 3 5 Br‏ ‎Cl Cl‏ 6 26 تم تحضير المستحضرات 326 26( باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 12 ‎Rf :MS (ES+) 460.2 [M-HOCHx(c-Pr)CH:0]*. ) ¢:(S «S) 6‏ = 0.51 )3:2 ‎¢(Js EtOAc‏ 6ب ‎Rf (MS (ES+) 460.2 [M-HOCHx(c-Pr)CH20 ¢(S «R)‏ = 042 )2: 3 ‎¢(Js EtOAc 20‏ المستحضر 27: (8)-3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل)-3-((1- (هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميتوكسي)-6-(بروب-1-ين-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎(R)-3-(4-Chlorophenyl)-2-((S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl)-3-((1-‏
‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one‏ ‎HO‏ ‎cl‏ > ل ‎(CL‏ ‏0 ‎Cl‏ ‏بدءًا من المركب الوسيط 26ب )500 مجم؛ 0.89 مللي مول)؛ تم تحضير المستحضر 27 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 13. ‎MS (ES+) 522.5 [M+H]". 5‏ المستحضر 128 (8)-6-أسيتيل-3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل)-3- ((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎(R)-6-Acetyl-3-(4-chlorophenyl)-2-((S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl)-3-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‎HO‏ ‎Cl‏ = ‎df)‏ ‎(CL)‏ ‏0 0 ‎cl 10‏ ‎ley‏ من المستحضر 27 تم تحضير المستحضر 28 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 5 1 . ‎MS (ES+) 524.5 [M+H]".‏ المستحضر 29: (8)-3-((1-(((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي)-3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو فينيل) إيثي)-6- (بروب -1-ين -2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎(R)-3-((1-(((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-2-((S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl)-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one‏
‎TBDMSO‏ ‏0 0 )3 9" ‎os‏ ‎cl‏ ‏إلى محلول من (8)-3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل)-3-((1- (هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-6-(بروب-1-ين-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎(R)-3-(4-chlorophenyl)-2-((S)- 1-(4-chlorophenyl)ethyl)-3-((1-‏ ‎ ¢(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one 5‏ المستحضر 27 (20 جم؛ 4.21 ‎Ae‏ مول) في ‎THF‏ )50 ملليلتر) تمت إضافة ‎TBDMSCI‏ )1.27 جم 2 مللي مول) وإيميدازول ‎imidazole‏ )860 مجم؛ 12.6 مللي مول) وتم تسخين الخليط عند درجة مئوية لمدة 5 ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم استخلاصه في ‎EtOAc‏ )100 ملليلتر)؛ تم غسله باستخدام 0.3 مولار من ‎HCL‏ مائي )150 مليلتر)؛ ‎ele‏ )150 0 مليلتر)» محلول ملحي )150 ملليلتر)» تم تجفيفه باستخدام ‎MSOs‏ وتم تركيزه في وسط مفرغ. نتج عن استشراب سائل متوسط ‎MPLC Medium pressure liquid chromatography Jasall‏ (95: 5 بترول إلى ‎EtOAc‏ ثم 99: 1 ‎(BtOAC/ds yu‏ المركب المطلوب؛ المستحضر 29 في صورة ‎Cu)‏ ‏لالون له )1.83 ‎can‏ 768)؛ ‎MS (ES+) 422.3 [M-(TBDMSOCH:(c-Pr)CH:0)]*.‏ 5 المستحضر 30: (38)-3-((1-(((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل)-6-(2- ميثيل أكسيران- 2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎(3R)-3-((1-(((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)methyl cyclopropyl )methoxy)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-2-((S)- 1-(4-chlorophenyl)ethyl)-6-(2-methyloxiran-2-ylisoindolin-1-one‏
‎NA‏ ‏0 ‏مرا ‏ل ‎(CL)‏ ‏0 0 ‎Cl‏ ‏عند صفر درجة متوية؛ إلى محلول من (8)-3-((1-(((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي)-3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل)-6-(بروب-1-ين -2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎(R)-3-((1-(((tert-‏
‎butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-3-(4-chlorophenyl)-2-((S)-1-(4- 5‏ ‎cchlorophenyl)ethyl)-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one‏ المستحضر 29 (500 مجم 0.79 مللي مول) في ‎DCM‏ )43 ملليلتر) تمت إضافة ‎mCPBA‏ )271 مجم 1.57 مللي مول) على أجزاء وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم إخماد التفاعل بإضافة ‎NaHCO;‏ مائي مشبع )25 ملليلتر) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم فصل 0 الطبقة العضوية»؛ تم غسلها باستخدام محلول ملحي (40 ملليلتر)»؛ تم تجفيفها باستخدام ‎MSOs‏ وتم تركيزه في وسط مفرغ. تم الحصول على المنتج الخام؛ المستحضر 30 في صورة زبت لا لون له
‏وتم نقله إلى الخطوة ‎dull‏ بدون تنقية )708 مجم)؛ ‎MS (ES+) 436.3 [M-(TBDMSOCH:(c-Pr)CH20)]".‏ المستحضر 31: (3-31-((1-(((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي)-3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل)-6-(2-هيدروكسي -1-
‏ميثوكسي بروبان-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎(3R)-3-((1-(((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl )methoxy)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-2-((S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl)-6-(2-hydroxy-1-methoxypropan-2-‏ ‎yl)isoindolin-1-one‏
يدك 0 ‎A,‏ ‎Ne‏ ‎CQ‏ ‏0 4 ‎Cl‏ ‏إلى محلول من صوديوم ‎sodium‏ )249 مجم؛ 10.8 مللي مول) في ‎MeOH‏ )1.5 ملليلتر) تمت إضافة محلول من (38)-3-((1- (((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو ‎(Jus‏ ميثوكسي)-3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل)-6-(2- ‎die‏ ‏5 أكسيران-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎(3R)-3-((1-(((tert-‏ ‎butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-3-(4-chlorophenyl)-2-((S)-1-(4-‏ ‎chlorophenyl)ethyl)-6-(2-methyloxiran-2-yl)isoindolin-1-one‏ بالتقطير» المستحضر 30 )708 مجم؛ 1.08 ‎(Ale‏ مول) في ‎MeOH‏ )1.5 ملليلتر) وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة ثم عند 65 درجة مئوية لمدة 5 ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة 0 حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ميثوكسيد الصوديوم ‎NaOMe Sodium methoxide‏ (292 مجم؛ 5.4 مللي مول) وتم تسخين الخليط عند 65 درجة مئوية لمدة ساعتين ثم تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم إخماد التفاعل بإضافة ماء )00 1 ملليلتر) » تمت معادلته باستخدام 1.0 مولار من محلول 1101 مائي؛ تم استخلاصه في ‎x 2( EtOAc‏ 100 ملليلتر)؛ تم غسله باستخدام محلول ملحي )100 ملليلتر)» تم تجفيفه باستخدام ‎MSOs‏ وتم تركيزه في وسط مفرغ. نتج عن ‎MPLC‏ (3: 2 ‎(EtOAc/Jg 1 5‏ المركب المطلوب 3 المستحضر 1 3 في صورة ‎cu)‏ لا لون له في صورة خليط مزدوج تجاسم )151 مجم؛ 20)؛ ‎MS (ES+) 468.3 [M-(TBDMSOCH:(c-Pr)CH20)]".‏ المستحضر 32: 3-((1-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-6-(بروب-1-ين-2-يل) أيزو إندولين-
Uy 1 20 3-((1-(((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)- 3-(4-chlorophenyl)-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one
TBDMSO
0 Cl ‏ل‎ ‎(LY ‎28 ‎Cl ‏إلى محلول من 2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل)‎ 2-(4-chlorobenzyl)- ‏ميثوكسي)-6-(بروب-1-ين -2-يل) أيزو إندولين-1-ون‎ (dug pn ‏سايكلو‎ ‎3-(4-chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(prop-1-en-2- ‏ملليلتر) تمت‎ 68) THF ‏المستحضر 13 )2.73 جم؛ 5.37 مللي مول) في‎ cybjisoindolin-1-one 5 ‏مللي‎ 16.1 con 1.10) imidazole ‏جم 10.7 مللي مول) وإيميدازول‎ 1.62) TBDMSCI ‏إضافة‎ ‏مول) وتم تسخين المعلق الناتج عند 85 درجة مئوية لمدة 5 ساعات ثم تم تبريده إلى درجة حرارة‎ ‏ملليلتر)؛ تم غسله باستخدام 0.3 مولار من‎ 150) EtOAc ‏الغرفة. تم تخفيف الخليط باستخدام‎ ‏ملليلتر)؛ ماء (50 1 ملليلتر)؛ محلول ملحي (50 1 ملليلتر) وتم تجفيفه‎ 1 50( le HCl ‏محلول‎ ‎(EtOAc/ds sz 5 :95 ‏بترول إلى‎ 7100) MPLC ‏نتج عن التنقية بواسطة‎ .MgSOs ‏باستخدام‎ 0 ‏7234)؛‎ can 1.12) ‏المركب المطلوب؛ المستحضر 32 في صورة زبت لا لون له‎ ‏مسر‎ (EtOH/nm) 214; IR (cm™) 2928, 2855, 1704 (C=0), 1433; 'H NMR (500 MHz,
CDCI3) 6 -0.11 (3H, s, SiCH3), -0.09 (3H, s, SiCH3), 0.00-0.03 (2H, m, 2 x c-PrH), 0.25- 0.27 (2H, m, 2 x c-PrH), 0.73 (9H, s, SiC(CH3)3), 2.08 (3H, m, CH3), 2.52 (1H, d, J =9.2
Hz, CHH), 2.80 (1H, d, J =9.2 Hz, CHH’), 3.27 (1H, d, ] = 10.3 Hz, CHI’), 3.56 (1H, 15 d, J =103 Hz, CHH’), 422 (1H, d, J = 14.7 Hz, NCHH’), 430 (1H, d, J = 14.7 Hz,
NCHH’), 5.08 (1H, m, alkene-CH), 5.35 (1H, s, alkene-CH’), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz,
ArH), 6.95-7.01 (4H, m, 4 x ArH), 7.05-7.09 (4H, m, 4 x ArH), 7.48 (1H, dd, J = 1.7 and 8.0 Hz, ArH), 7.86 (1H. d. J = 1.7 Hz, ArH); °C (125 MHz, CDCl3) § -5.2,-5.3,7.9, 8.1, 18.3,12.9,25.9,42.2,65.9, 66.1 , 94.3, 114.3, 120.4, 122.8, 128.0, 128.2, 128.4, 130.1, 0 130.5, 131.6, 133.0, 134.3, 136.0, 137.4, 142.1, 168.3; MS (ES+) 408.3 [M- (TBDMSOCH2(c-Pr)CH20)]*. ‏المستحضر 33: 3-((1-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروييل)‎ ‏ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-6-(2- ميثيل أكسيران-2-يل) أيزو‎ ‏إندولين-1-ون‎ 5 3-((1-(((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)- 3-(4-chlorophenyl)-6-(2-methyloxiran-2-yl)isoindolin-1-one
‎TBDMSO‏ ‏رار ‏ل ‎(CL)‏ ‎TLD‏ ‎Cl‏ ‏عند صفر درجة مئوية؛ إلى محلول من 3-((1-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-6- (بروب-1-ين- 2يل)( أيزو إندولين-1-ون ‎3-((1-(((tert-‏ ‎butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4- 5‏ ‎cchlorophenyl)-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one‏ المستحضر 32 )640 ‎cane‏ 1.03 مللي مول) في ‎DCM‏ )50 ملليلتر) تمت إضافة ‎mCPBA‏ )355 مجم؛ 2.05 مللي مول) وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم إخماد التفاعل بإضافة ‎NaHCO;‏ ماثي مشبع (50 ملليلتر) وتم تقليبه بقوة لمدة 4 ساعات. تم فصل الطبقة العضوية؛ تم غسلها باستخدام 0 محلول ملحي )50 ملليلتر)»؛ تم تجفيفها باستخدام +1850 وتم تركيزها في وسط مفرخ. تم نقل المنتج الخام؛ المستحضر 33 إلى الخطوة التالية بدون تنفية )650 مجم) . ‎MS (ES+) 422.3 [M-(TBDMSOCH:(c-Pr)CH20)]".‏ المستحضر 34: 3-((1-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-6-(1-(داي ميثيل أمينو)-2-هيدروكسي برويان-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎3-((1-(((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-‏ ‎3-(4-chlorophenyl)-6-(1-(dimethylamino)-2-hydroxypropan-2-yl)isoindolin-1-one‏ ‎TBDMSO‏ ‏ار 2 ل ‎Ls‏ ‎_N‏ ‎OH 0‏ ‎Cl‏ ‏في قنينة موجات دقيقة محكمة الغلق؛ إلى محلول من 3-((1-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل
سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-6- (2- | مثيل | أكسيان-2-يل) | أيزو | إدولين-1-ون | 30-060 ‎butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-‏ ‎cchlorophenyl)-6-(2-methyloxiran-2-yl)isoindolin-1-one‏ المستحضر 33 )1.08 جم؛ 1.69 مللي مول) في ‎MeOH‏ )3.04 ملليلتر) تمت إضافة داي ميثيل أمين ‎dimethylamine‏ )8.45 ملليلترء» 16.9 مللي ‎«Use‏ 2.0 مولار في ‎(MeOH‏ وتم تسخين المحلول الناتج عند 60 درجة مثوية لمدة 4 ساعات ثم تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (50 ملليلتر)؛ تم استخلاصه في ‎x 2) EtOAc‏ 50 ملليلتر)؛ تم غسله باستخدام محلول ملحي )100 ملليلتر)؛ تم تجفيفه باستخدام 1/850 وتم تركيزه في وسط مفرغ. نتج عن التنقيته بواسطة بيوتاج باستخدام 0 صفر-730 ‎MeOH‏ في ‎EIOAC‏ في صورة مادة التصفية التتابعية المركب المطلوب في صورة زيت لا لون له )407 مجم؛ 735( ‎NMR (500 MHz, CDCls) -0.02 (3H, m), 0.00 (3H, s), 0.03-0.12 (2H, m), 0.34-0.35‏ 111 ‎(2H, m), 0.83-0.84 (9H, m), 1.51 (3H, s), 2.19 (6H, 3), 2.61-2.64 (1H, m), 2.76-2.83 (3H,‏ ‎m), 3.35-3.39 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 7.05-7.10 (5H, m), 7.15‏ ‎(4H, s), 7.68-7.71 (1H, m), 7.91-7.92 (1H, m). 15‏ المستحضر 35: (5)-إيثيل 3-أمينو-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات هيد روكلوريد ‎(S)-Ethyl 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate hydrochloride‏ ‎i»‏ ‏0 ‏ايا ‎HCI‏ ‎Cl‏ ‏عند صفر درجة مثوية؛ إلى محلول من »-بيتا-(م-كلورو فينيل) ألانين ‎sheta-(p-‏ ‎chlorophenyl)alanine 0‏ )1.00 جم 5.0 ‎(Ale‏ مول) في ‎EtOH‏ )10 ملليلتر) تمت إضافة ‎SOC,‏ ‏بالتقطير وتم تسخين المحلول الناتج عند 78 درجة مثوية لمدة 1.5 ساعة. تم تبريد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب 4 المستحضر 5 3 في صورة مادة صلبة بلون أبيض )1.31 جم؛ 99)؟ ‎'H NMR (500 MHz, DMSO) 6 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 3.02 (1H, dd, J - 9.5 and‏ ‎Hz, CHH’C=0), 3.24 (1H, dd, J = 5.4 and 16.1 Hz, CHH’C=0), 3.96-4.01 2H, m, 5‏ 16.1 ‎OCHz), 4.59 (1H, dd, J = 5.4 and 9.5 Hz, NH2CH), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2 x ArH),‏ ‎(2H, d, J =8.5 Hz, 2 x ArH), 8.91 (3H, s br,)‏ 7.62
المستحضر 36؛ (35)-إيثيل 3-(5-برومو -1-(4-كلورو فينيل)-1-هيدروكسي -3-أكسو أيزو إندولين -2-يل)-3-(4-كلورو فينيل) بروبانوات ‎(35)-Ethyl 3-(5-bromo-1-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindolin-2-yl)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)propanoate‏
Cl
HO ©
CO,Et oe,
Br 0 cl 5 (S)-Ethyl 3- ‏بدةًا من (5)-إيثيل 3-أمينو-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات هيدروكلوريد‎ ‏تم تحضير المستحضر 35 باستخدام‎ camino-3-(4-chlorophenyl)propanoate hydrochloride ‏الموصوفة للمستحضر 9 . تم الحصول على المنتج في صورة خليط مزدوج‎ Sh ‏إجراء ات مماثلة‎ ‏تجاسم.‎ ‎MS (ES+) 546.2 ]11-11[ ٠ 10 ‏المستحضر 37 و37ب: (38)-إيثيل 3-(5-برومو -1-(4-كلورو فينيل)-1-((1-(هيدروكسي‎ ‏سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-3-أكسو أيزو إندولين-2-يل)-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات‎ (Jie (3S)-Ethyl 3-(5-bromo-1-(4-chlorophenyl)-1-((1- (hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-3-oxoisoindolin-2-yl)-3-(4- chlorophenyl)propanoate 15
HO HO oh Cl oh Cl
J Ne
CO,Et ; CO,Et ( (CQ
Br Br 0 0
Cl Cl 37 137 ‏بدءًا من 3-(5-برومو -1-(4-كلورو فينيل)-1-هيدروكسي -3-أكسو أيزو إندولين-2-‎ 3-(5-bromo-1-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-3- | ‏يل)-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات‎ ‏تم تحضير المستحضر 37 و37ب‎ oxoisoindolin-2-yl)-3-(4-chlorophenyl)propanoate ~~ 20 ‏باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 12. تم عزل المنتجين بواسطة الاستشراب ب‎
‎¢(Js EtOAc 1:1) 0.67 = Re :)5 8) 7‏ ‎MS (ES+) 532.2 [M-HOCHz(c-Pr)CH20]".‏ 7ب ‎:(R ¢S)‏ بع = 0.52 )1: 1 ‎¢(Joiy/BtOAc‏ ‎MS (ES+) 530.3 [M-HOCHaz(c-Pr)CH20]*. 5‏ ‎umaiudl‏ 38: (5)-إيثيل 3-(4-كلورو فينيل)-3-((8)-1-(4-كلورو فينيل)-1-((1- (هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-3-أكسو -5-(بروب-1-ين-2-يل) أيزو إندولين- 2-يل) بروبانوات ‎(S)-Ethyl 3-(4-chlorophenyl)-3-((R)-1-(4-chlorophenyl)-1-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-3-oxo-5-(prop- 1-en-2-yl)isoindolin-2- 10‏ ‎yl)propanoate‏ ‎HO,‏ ‏رات ‎gf)‏ ‎CO,Et‏ ‎CQ‏ ‏0 ‏0 ‎ly‏ من المستحضر 37ب»؛ تم تحضير المستحضر 38 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 3 1 . ‎MS (ES+) 492.4 ]1/1-110011:)00011:0[ 15‏ المستحضر 39: (5)-إيثيل 3-((8)-5-أسيتيل-1-(4-كلورو فينيل)-1-((1-(هيدروكسي ‎(Jie‏ سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-3-أكسو أيزو إندولين-2-يل)-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات ‎(S)-Ethyl 3-((R)-5-acetyl-1-(4-chlorophenyl)-1-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-3-oxoisoindolin-2-yl)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)propanoate 20‏ ‎HO,‏ ‏رات ‎eS‏ ‎CO,Et‏ ‎CQ‏ ‏0 0 ‎Cl‏
‎ley‏ من المستحضر 38؛ تم تحضير المستحضر 39 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 5 1 . ‎MS (ES+) 494.3 [M-HOCHaz(c-Pr)CH20]*.‏ المستحضر 40 حمض (8)-3-((8)-5-أسيتيل-1-(4-كلورو_فينيل)-1-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-3-أكسو أيزو إندولين-2-يل)-3-(4-كلورو فينيل) برويانويك ‎(S)-3-((R)-5-Acetyl-1-(4-chlorophenyl)-1-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-3-‏ ‎oxoisoindolin-2-yl)-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid‏ ‎HO‏ ‏رات ‏ل ‎CO,H‏ ‏ابر ‏0 0 ‎Cl‏ ‏إلى محلول من (5)-إيثيل 3-((8)-5-أسيتيل-1-(4-كلورو فينيل)-1-((1- (هيدروكسي 0 ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-3-أكسو أيزو إندولين-2-يل)-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات ‎(S)-ethyl 3-((R)-5-acetyl-1-(4-chlorophenyl)-1-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-3-oxoisoindolin-2-yl)-3-(4-‏ ‎cchlorophenyl)propanoate‏ المستحضر 39 )130 مجم؛ 0.22 مللي مول) في 1117/ماء )1.9 ملليلتر/3.0 ملليلتر) تمت إضافة أحادي هيدرات هيدروكسيد الليقيوم ‎Lithium hydroxide‏ ‎monohydrate 5‏ 130111100 )183 مجم 4.36 ‎(Ale‏ مول) وتم تسخين المحلول الناتج ذو اللون الأصفر عند 60 درجة مئوية لمدة 3 ساعات ثم تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم تحميض المحلول إلى رقم هيدروجيني يبلغ 5 باستخدام 1.0 مولار من 1101 ‎Je‏ تم استخلاصه باستخدام ‎x 3( EtOAc‏ 25 ملليلتر)؛ تم غسله باستخدام محلول ملحي (50 ملليلتر)؛ تم تجفيفه باستخدام +50ع] وتم تركيزه في وسط مفرغ. نتج عن ‎MPLC‏ (1: 1 بترول/ع8:0 (70.1 ‎(AcOH‏ إلى ‎(ACOH 70.1) EtOAc 2100 0‏ المركب المطلوب؛ المستحضر 40 في صورة مادة صلبة بلون أبيض )85 مجم 768)؛ ‎MS (ES+) 566.2 [M-H]".‏ المستحضر 41: 6-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-(3-هيدروكسي -3- ميثيل بيوتوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Acetyl-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-(3-hydroxy-3- 25‏
‎methylbutoxy)isoindolin-1-one‏ ‎HO‏ ‎Cl‏ ‎(J‏ ‎Lp‏ ‏5 ‎Cl‏ ‎Tey‏ من 6-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون ‎6-acetyl-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-1-‏ ‎«one 5‏ تم تحضير المستحضر 41 باستخدام إجراء ‎SUM las‏ الموصوف في المستحضر 12. المستحضر 42: 4-[(تراي أيزو بروييل سيلانيل)- إيثينيل]- بنزيل أمين ‎4-[(Triisopropylsilanyl)-‏ ‎ethynyl]-benzylamine‏ ‎i _NHBope [ NH,‏ ‎MF © ow EE ; §‏ ‎i a a‏ 0ق الخطوة ‏ + .” ‎TE paid) i i‏ يحض الخطوة ؟ ‎A I‏ لقي تا ‎i J‏ يبت ‎ere Sy,‏ = 1 ‎Sg‏ واج أ ‎[J ْ |‏ ‎i‏ 1 » ‎Ct |‏ © ‎+H bg TFS‏ ‎shall‏ 1: تيرت-بيوتيل إستر لحمض (4-كلورو- بنزيل)-كرياميك ‎(4-Chloro-benzyl)-‏ ‎carbamic acid tert-butyl ester 0‏ تمت إضافة 4-كلورو بنزيل أمين ‎lll 10.5) 4-Chlorobenzylamine‏ ¢ 86 مللي مول) إلى خليط من راتنج بالعلامة المسجلة 15 ‎Amberlyst‏ (1.8 جم) وداي -تيرت - بيوتيل داي كريونات ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ (18.5 جم» 84.7 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم تخفيف الخليط الخام باستخدام ‎DCM‏ )200 ملليلتر) وتمت إزالة المحفز 1 بالترشيح ‎٠.‏ تمت إزالة المذيب فى وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب فى صورة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض (18.9 جم). ‎MS: [M - C4Ho]* = 186. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.38-7.30 (2H, m), 7.23 (2H, d),‏ ‎(1H, 5), 4.29 (2H, 5), 1.48 (9H, 5).‏ 4.87 الخطوة 2: تيرت-بيوتيل إستر لحمض (4-[إتراي أيزو بروبيل سيلانيل)-إيقينيل]- بنزيل)-كرياميك ‎{4-[(Triisopropylsilanyl)-ethynyl]-benzyl }-carbamic acid tert-butyl ester 0‏ تمت إضافة إيثينيل-تراي أيزو بروبيل -سيلان ‎Ethynyl-triisopropyl-silane‏ )13.4
ملليلترء 94.1 مللي مول) إلى معلق من تيرت-بيوتيل إستر لحمض (4-كلورو- بنزيل)-كرباميك ‎(se (Ale 78.4 an 18.9) (4-chloro-benzyl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ داي كلوريد بيس (اسيتونيتريل) البلاديوم ‎PdCIx(CH3CN): Bis(acetonitrile)palladium dichloride‏ )202 مجم؛ 0.78 مللي ‎(se‏ 2-داي سايكلو فوسفينو-2» 4 6 -تراي أيزو بروبيل باي فنيل -2 ‎<a» 1.1) XPhos Dicyclohexylphosphino-2',4',6"-triisopropylbiphenyl 5‏ 2.3 مللي مول) وكريونات السيزيوم ‎¢an 53.6) Cs2CO3 Cesium carbonate‏ 164.6 مللي مول) في ‎MeCN‏ )170 ملليلتر) وتم تقليب خليط ‎de lil)‏ في ظل جو من ‎No‏ عند 110 درجة مئوية لمدة 20 ساعة. ثم تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماده بالماء (300 ملليلتر) وتم استخلاصه باستخدام ‎x 2( EtOAc‏ 300 ملليلتر). تم تجميع الأطوار العضوية؛ تم تجفيفها باستخدام ب110250. ثم تم 0 تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماده بالماء (300 ملليلتر) وتم استخلاصه باستخدام ‎x 2( EtOAc‏ 300 ملليلتر). تم تجميع الأطوار العضوية؛ تم تجفيفها باستخدام 102507 تم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ . تم وضع المادة الخام في عمود (تدرج صفر -20/ ‎EtOAc‏ في بترول) للحصول على 15.7 جم من زبت بلون أصفر. ‎(2H, ٠. 1.48‏ 4.32 ,له ‎NMR (400 MHz, CDCI3): 7.45 (2H, d), 7.23 (2H, d), 4.83 (1H,‏ 111 ‎(9H, 5), 1.20-1.11 (21H, m). 15‏ الخطوة 3: 4- [إتراي أيزو بروييل سيلانيل)-إيثينيل]- بنزيل أمين ‎4-[(Triisopropylsilanyl)-‏ ‎ethynyl]-benzylamine‏ ‏تمت إضافة ‎TFA‏ )25 ملليلتر» 326 مللي مول) إلى محلول من تيرت-بيوتيل إستر لحمض ‎hl}‏ أيزو بروبيل سيلائيل)-إيثينيل]- بنزيل)-كرياميك ‎(4-[(Triisopropylsilanyl-‏ ‎ethynyl]-benzyl}-carbamic acid tert-butyl ester 0‏ )15.6 جم» 40.3 مللي مول) في ‎DCM‏ )50 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة ومن ثم تم إخماده بالماء )30 ملليلتر) و2 عياري من ‎NaOH.‏ حتى وصل الرقم الهيدروجيني إلى = 11. تم استخلاص المنتج باستخدام ‎DCM‏ )3 مرات). تم تجميع الأطوار العضوية؛ تم تجفيفها باستخدام 118250» تم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب )5 . 2 1 ‎(p>‏ في صورة ‎cu)‏ بلون برتقالي . ‎(2H, m), 3.87 (2H. 5). 1.94 2H. s). 5‏ 7.31-7.24 ,له ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.46 (2H,‏ ‎(21H, 5).‏ 1.15 ‎jaan‏ 43: 4كلورو-2- (ميثيل ثيو) فينيل) ميثان أمين ‎4-Chloro-2-‏ ‎(methylthio)phenyl)methanamine‏
ياو 1 ‎Cl Cl‏ إلى محلول من 4كلورو-2-(ميثيل ثيو) بنزو نيتريل ‎dchloro-2-‏ ‎(methylthio)benzonitrile‏ (500 مجم؛ 2.72 مللي مول) في ‎Gls THF‏ )10 ملليلتر) تمت إضافة معقد بوران ع0:ة:1117-0 )1 مولار في ‎«THF‏ 13.6 ملليلترء؛ 13.6 ‎Ale‏ مول) ببطء عند صفر درجة مثوية قبل ا لارتجاع لمدة ساعة واحدة ‎٠.‏ بعد التبريد » ثمت إضافة 1 مولار من ‎HCl‏ فى ‎MeOH‏ )10 ملليلتر) ببطء مع التبريد بالثلج. تمت إزالة المذيب بالتركيز في وسط مفرغ قبل إضافة الماء (0.61 مللي مول/ملليلتر إلى البنزو نيتريل ‎«(benzonitrile‏ ثم تم غسله بواسطة ‎EO‏ )0.61 مللي مول/ملليلتر إلى البنزو نيتربل ‎(benzonitrile‏ قبل التحويل إلى قاعدة باستخدام 2 مولار من محلول ‎NaOH‏ إلى رقم هيدروجيني يبلغ 12. تمت إضافة 250:0 )0.61 مللي مول/مليلتر إلى 0 البنزو نيتريل ‎(benzonitrile‏ وتم ‎Jue‏ الخليط بالماء (3 ‎Ale 0.61 x‏ مول/ملليلتر إلى البنزو نيتريل ‎(benzonitrile‏ ومحلول ملحي (0.4 مول/ملليلتر إلى البنزو نيتريل ع0602001071). تم تجفيف الطبقة العضوية 14850 وتم تركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج في صورة زيت بلون أصفر )400 مجم 178( ‎LCMS (ESI*) m/z = 171.1 ]11-11112['‏ 5 المستحضر 44 (38)-6-أسيتيل-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3-[(38)-أكسولان -3-يلوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-6-Acetyl-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-‏ ‎fluoro-3-[(3R)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ ‏0 ‏رالا ‏502/6 رب ‎cl‏ ‏20 تم تحضير المركب المطلوب باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال ]4 الخطوة 1 و2؛ باستخدام (318)-هيدروكسي -تترا هيدروفيوران ‎(3R)-hydroxy-tetrahydrofuran‏ بدلا من سايكلو برويان-1» 1-داي ميثانول ‎.cyclopropane-1,1-dimethanol‏ تم عزل الأيزومر ‎3R)‏ في صورة ‎gia‏ التشغيل البطيء من الخطوة 1؛ باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري استقطابي.
‎MS(ES+) m/z 630 [M+H]".‏ المستحضر 45: إيثيل (35)-3-[(18)-5-أسيتيل-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -3-أكسو - 35(1-1)- أكسولان-3-يلوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات ‎Ethyl (3S)-3-[(1R)-5-acetyl-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3- 5‏ ‎yloxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-3-(4-chlorophenyl)propanoate‏ ‏0 ‏مرب ‏لم ‎LS J‏ 5< 0 0 ‎cl‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب بطريقة ممائل للمستحضر 44؛ ولكن باستخدام إيثيل (35)- 3-أمينو-3-(4-كلورو فينيل) بروياتوات هيدروكلوريد ‎ (35)-3-amino-3-(4-‏ لإطاء ‎chlorophenyl)propanoate hydrochloride 0‏ (المستحضر 35) بدلا من (4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) فينيل) ميثان أمين ‎(4-chloro-2-(methylsulfonyl)phenyl)methanamine‏ و(35)- هيدروكسي -تترا هيدروفيوران ‎(3S)-hydroxy-tetrahydrofuran‏ بدلا من (318)-هيدروكسي -تترا هيدر وفيوران ‎.(3R)-hydroxy-tetrahydrofuran‏ ‎MS(ES+) m/z 596 [M-HJ‏ المستحضر 146 حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1- ميثيل-إيثيل) بنزويك ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)benzoic acid‏ ‎Cl‏ ‏ري ‏ب ‎HO CO,H‏ تم تحضير المركب المطلوب بطريقة مماثلة للمثال 73 5 74 الخطوة 1؛ ولكن باستخدام 0 أسيتون ‎acetone‏ بدلا من 1- ميثيل-111-بيرازول -4-كريوكسالد هيد ‎1-methyl-1H-pyrazole-4-‏ ‎.carboxaldehyde‏ ‎MS: [M + H]* =337.‏ ‎mail)‏ 47: (2-(أمينو ميثيل)-5-كلورو ‎gh (did‏ ميثيل فوسفين أكسيد -2) ‎(Aminomethyl)-5-chlorophenyl)dimethylphosphine oxide‏
‎o ob a‏ سب ب ا ‎aa SA Tis HNN‏ 0“ ‎L- _- LA, | | LAA,‏ الخطوة 1: 4كلورو-2-(داي ميثيل فوسفوريل) بنزو ‎4-Chloro-2- afin‏ ‎(dimethylphosphoryl)benzonitrile‏ ‏إلى قارورة مستديرة القاع تمت إضافة 4-كلورو-2-يودوينزو نيتريل ‎4-chloro-2-‏ ‎iodobenzonitrile 5‏ (2.5 جم» 9.50 مللي مول)» داي ‎(iin‏ فوسفين أكسيد ‎dimethylphosphine‏ ‎oxide‏ )1.12 جمء 14.30 مللي مول)» ‎Pda(dba)s‏ )435 مجم 0.48 مللي مول)ء زانتفوس ‎Xantphos‏ )550 مجم» 0.95 ‎(Ale‏ مول) وتم غسل القارورة باستخدام ‎Np‏ تم تجميع المواد الصلبة في دايوكسان ‎dioxane‏ )25 ملليلتر)» تمت إضافة تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )2.10 جم؛ 9 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. إلى خليط التفاعل تمت 0 إضافة 11:0 )50 ملليلتر) وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎X 2) EtOAc‏ 100 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(MSOs)‏ تم ترشيحها وتم تركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية على 50 جم من عمود ‎SNAP‏ مع التصفية التتابعية باستخدام ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ ‏(صفر إلى 10 7( للحصول على المركب المطلوب (1.07 جم عند نقاء يبلغ 780). ‎(1H, m), 7.76 - 7.73 (1H, m), 7.65 - 7.62 (1H,‏ 8.29 - 8.33 (ملعص ‎IH NMR (400 MHz,‏ ‎m), 1.96 (6H, d); 15‏ الخطوة 2: (2-(أمينو ميثيل)-5-كلورو فينيل) داي ‎(ii‏ فوسفين أكسيد ‎(2-(Aminomethyl)-5-‏ ‎chlorophenyl)dimethylphosphine oxide‏ إلى محلول ‎THF‏ )10 ملليلتر) ل 4-كلورو-2-(داي ‎die‏ فوسفوريل) بنزو نيتريل -4 ‎chloro-2-(dimethylphosphoryl)benzonitrile‏ (960 مجم» 4.50 مللي مول)؛ في ظل ‎No‏ تمت 0 إضافة بوران ‎BH3. THF THF.borane‏ )23 ملليلتر؛ 23.00 ‎(Ale‏ مول؛ 1 مولار من ‎(THE‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة. تم إخماد التفاعل بواسطة إضافة ‎MeOH‏ )10 ملليلتر) بحرص. تم تركيز المحلول في وسط ‎of je‏ تمت ‎sale]‏ إذابته في ‎MeOH‏ وتم تحميله على 10 جم من خرطوشة 50011. تم غسل الخرطوشة تعاقبيًا باستخدام ‎MeOH‏ (أحجام 3 أعمدة) ومن ثم 2 مولار من أمونيا ميثاتول ‎NH; MeOH ammonia methanol‏ (أحجام 3 أعمدة) . تم غسل نواتج الغسل بالأمونيا ‎ammonia‏ في وسط مفرغ. للحصول على المركب المطلوب )770 مجم).
‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.46 - 7.41 (3H, m), 4.14 (2H, 5), 1.83 (6H, d).‏ المستحضر 48: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(تترا هيدرو -211-بيران-4-كريونيل) بنزويك ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)benzoic acid‏ ‎o ci 0‏ ‎A‏ يض ا > ‎A ' j‏ ا . ) ب ‎De‏ الخطوة؟ ‎X‏ 5 الخطوة ‎١‏ ع ‎EY ieee Ea i TN Ce A Le N‏ مركلا ‎Cs CCS‏ تل حم لحن ‎OH‏ مس لي ‎By IY YY‏ ‎Q QH 0 0 0 5‏ تم إجراء الخطوة 1 باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف في الأمثلة 73 و74؛ الخطوة 1 ولكن باستخدام تترا هيدرو -211-بيران - 4-كربالد هيد ‎tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyde‏ ‏بدلا من 1- ميثيل-111- بيرازول -4-كريوكسائد هيد ‎.1-methyl- 1H-pyrazole-4-carboxaldehyde‏ بالإضافة إلى ذلك؛ تم استخدام داي -«- بيوتيل مجنسيوم ‎Di-n-butylmagnesium‏ ع11دن3 بدلا من 0 ميثيل مجتنسيوم كلوريد ‎.methylmagnseium chloride‏ ‎MS: [M+H]* = 393.‏ الخطوة 2: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(نترا هيدرو-211-بيران -4-كريونيل) بنزويك ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)benzoic acid‏ 15 تم تقليب حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(هيدروكسي ‎1B)‏ هيدرو 211- بيران-4-يل) ميثيل) بتزويك ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(hydroxy(tetrahydro-2H-‏ ‎can 17.4( pyran-4-yl)methyl)benzoic acid‏ 44.4 مللي مول) في ‎DCM‏ )400 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة ثم تمت إضافة 2 2 6 6-تترا ‎Jie‏ بيبريدين يلوكسي -2,2,6,6 ‎TEMPO Tetramethylpiperidinyloxy‏ )0.69 جم» 4.44 ‎Ale‏ مول) ونترا-0-بيوتيل كلوريد 0 الأمونيوم ‎can 5.72) tetra-n-butylammonium chloride‏ 17.8 مللي مول) يليه العلامة المسجلة ‎<OXONE®‏ مركب مونو بيرسلفات ‎monopersulfate‏ )30 جم 97 7 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تمت إضافة ‎TEMPO‏ (0.69 جم؛ 4.44 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 48 ساعة إضافية. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم غسل العجينة الناتجة عن الترشيح باستخدام 0014 (2 ‎x‏ 100 ملليلتر). تم تركيز نواتج الترشيح المجمعة في ظل ضغط منخفض وتمت إذابة المادة المتبقية الناتجة في ‎EtOAc‏
)500 ملليلتر). تم غسل الأجزاء العضوية المجمعة باستخدام 2 مولار من محلول 1101 مائي (2 ‎x‏ ‏0 مليلتر) ومحلول ملحي )200 مليلتر)» تم تجفيفها ‎MgSO:‏ تم ترشيحها وتم تركيزها للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة بلون أصفر باهت )6 1 جم؛ بناتج يبلغ 792( . ‎MS: [M-H] = 389.‏ المستحضر 49: 4-[(18)-1-أمينو -2- (بروب-2-ين-1- يلوكسي) إيثيل]بنزو نيتريل ‎4-[(1R)-1-Amino-2-(prop-2-en- 1-yloxy)ethyl]benzonitrile‏ ‎F‏ ‎F H F‏ ‎NNN‏ بحسن ‎HN on NN OH PAA‏ 6 0 ‎I ll‏ ‎N N 1 N‏ الخطوة 1: 18(1-7)-1-(4-سيانو فينيل)-2-هيدروكسي إيثيل]2-1؛ 2 2-تراي فلورو أسيتاميد ‎N-[(1R)-1-(4-Cyanophenyl)-2-hydroxyethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide‏ ‏10 تمت إضافة تراي فلورو اسيتيك لامائي ‎TFAA Trifluoroacetic anhydride‏ )3.6 ملليلترء 2 ملي مول) إلى محلول من 4-[(18)-1-أمينو-2-هيدروكسي إيثيل]بنزو نيتريل ‎4-[(IR)-‏ ‎1-amino-2-hydroxyethyl]benzonitrile‏ )5.0 جم؛ 25.2 مللي مول) في ‎DCM‏ )100 ملليلتر) يحتوي على ‎TEA‏ )10.9 ملليلترء 75؛ 6 مللي مول) وتم تقليب المحلول لمدة 10 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎DCM‏ و2 عياري من ‎HCI‏ تم استخلاص الطور ‎Sl‏ ‏5 باستخدام ‎DCM‏ (مرتين) ‎EtOAc‏ (مرتين). تم تجميع الأطوار العضوية؛ تم تجفيفها باستخدام ‎MgSOq4‏ ¢ ثم ترشيحها وتم تركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بلون أبيض )4.8 جم؛ بناتج يبلغ 774). .257 = [11-11] :1.0118 الخطوة 2: 17-[(11)-1-(4-سيانو فينيل)-2-(بروب-2-ين -1 -يلوكسي) إيتيل-2؛ 2 2-تراي 0 فلورو أسيتاميد ‎N-[(1R)-1-(4-Cyanophenyl)-2-(prop-2-en-1-yloxy)ethyl]-2,2,2-‏ ‎trifluoroacetamide‏ ‏تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎NaH Sodium hydride‏ )760 مشتت في زبت؛ 1.5 جم؛ 36.9 مللي مول) على أجزاء إلى محلول من 17-[(18)-1-(4-سيانو فينيل)-2-هيدروكسي إيشيل]-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتاميد ‎N-[(1R)-1-(4-cyanophenyl)-2-hydroxyethyl]-2,2,2-‏ ‎trifluoroacetamide 5‏ )4.76 جم؛ 18.4 ‎Ale‏ مول) في ‎DMF‏ )15 ملليلتر) عند صفر درجة ‎Lge‏
في ظل جو خامل وتم بعد ذلك تقليب الخليط الناتج لمدة 10 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. تم بعد ذلك إضافة 3-يودو بروب-1-ين ‎3-iodoprop-1-ene‏ (1.7 ملليلترء 18.4 مللي مول) بالتقطير» تم تقليب خليط التفاعل لمدة 10 دقائق عند درجة حرارة الغرفة ومن ثم تم إخماده بالماء . تم استخلاص المنتج باستخدام 20/86 (3 مرات)؛ تم غسل الطور العضوي 3 مرات باستخدام محلول ملحي وتمت إزالة المذيب في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة الخام بواسطة الاستشراب الوميضي على هلام سيليكا ‎silica‏ (تدرج ‎EtOAc 730- joa‏ في بترول) للحصول على المركب المطلوب في صورة سائل لا لون له )3.5 جم؛ بناتج يبلغ 764( ‎[M+H]* = 299.‏ :1.0118 الخطوة 3: ‎—(IR)]-4‏ 1-أمينو-2-(بروب-2-ين- 1-يلوكسي) إيثيل]بنزو نيتريل ‎4-[(IR)-1-‏ ‎Amino-2-(prop-2-en-1-yloxy)ethyl]benzonitrile 0‏ تمت إضافة 2 عياري من ‎NaOH‏ )10 ملليلتر) إلى محلول من 17-[(18)-1-(4-سيانو فينيل)-2-(بروب-2-ين-1-يلوكسي) إيثيل]-2» 2 2-تراي فلورو أسيتاميد ‎N-[(IR)-1-(4-‏ ‎cyanophenyl)-2-(prop-2-en-1-yloxy)ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide‏ )3.5 جم» 11.7 مللي ‎(Use‏ في ‎MeOH‏ )10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 16 ساعة عند درجة ‎sha‏ الغرفة 5 ويبعد هذه المدة تمت إضافة 4 ملليلتر من 2 عياري من ‎NaOH‏ إلى الخليط واستمر التقليب لمدة ساعتين عند 45 درجة مئوية. تمت ‎A)‏ المذيب في وسط مفرغ وتم تقسيم المادة المتبقية بين ‎EtOAc‏ ‎NaHCO; 5‏ تم تجفيف الطور العضوي باستخدام ‎(MSOs‏ تم ترشيحه وتم تركيزه في وسط مفرغ للحصول على 2.3 جم (بناتج يبلغ 96 0 من المركب المطلوب في صورة ‎cu)‏ بلون أصفر باهت. ‎[M+H]* = 203.‏ :1.0118 0 المستحضر 50: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1- ميثيل-111- إيميدازول -4- كريونيل) ‎eligi‏ ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-methyl-1H-imidazole-4-carbonyl)benzoic acid‏ ‎it of o‏ ‎da A x‏ دواجة منورية ‎THI‏ اموا ‎PY‏ ‎be i, J‏ ع لكل درجة منوية ‎(mi;‏ ¥ : ‎1X‏ رذ المي ‎Ay Ny $i‏ دخ حك د" ل ل ‎Ny SI‏ © 9" 0 ‎“Cig SAA con‏ يمر حر وروي ب ‎Crs OH : 1 2‏ 0 الخُطوةٍ ؟ ‎VAL‏ دراجة مثرية إلى درجّة ‎A alm‏ الخطوة ‎١‏
الخطوة 1: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(هيدروكسي (1- ميثيل-111 - إيميدازول- 4-يل) ميثيل) بتزويك ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-4-‏ ‎yl)methyl)benzoic acid‏ تمت تعبئة قارورة مستديرة القاع سعة 10 لتر مزودة بأداة تقليب علوية ذات أرباش كبيرة بحمض 5-برومو -2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بتزويك ‎5-bromo-2-(4-chlorobenzoyl)-3-‏ ‎fluorobenzoic acid‏ )178.25 جم؛ 0.5 مول) وتمت إضافة ‎THF‏ لامائي (2610 ملليلتر). تم تبريد هذا المحلول إلى -5 درجة مئوية <7<صفر درجة مثوية وتمت إضافة محلول من 3 مولار من ميثيل مجنسيوم كلوريد ‎methyl magnesium chloride‏ في ‎THF‏ )183 ملليلتر؛ 0.55 مول) بالتقطير بمعدل يتم عنده الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية عند أقل من صفر درجة مئوية. عند الانتهاء من الإضافة تم تقليب الخليط عند صفر درجة ‎Lge‏ لمدة 15 دقيقة ومن ثم تم تبريده إلى -78 درجة مئوية. تمت إضافة محلول من 2.5 مولار من «-بيوتيل ‎n-butyllithium asd‏ في هكسانات ‎hexanes‏ )259 ملليلتر؛ 0.647 مول) بالتقطير بالمعدل المذكور بحيث يتم الحفاظ على درجة الحرارة المذكورة عند أقل من -70 درجة مئوية. تحول خليط التفاعل إلى لون غامق وتحول إلى قوام سميك بدرجة كبيرة وتم الحصول على تمسك شبيه بالراسب الطيني. عند الانتهاء من 5 الإضافة تم تقليب الخليط عند -78 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة قبل إضافة محلول من 1-ميثيل- 1 - إيميدازول-4-كربائد هيد ‎1-methyl-1H-imidazole-4-carbaldehyde‏ )71.3 جم؛ 0.648 مول) في ‎THF‏ لامائي (500 ملليلتر) بالتقطير بالمعدل المذكور بحيث يتم الحفاظ على درجة الحرارة المذكورة عند أقل من -70 درجة مئوية. عند الانتهاء من الإضافة تم تقليب الخليط عند -78 درجة مثوية لمدة 30 دقيقة» تمت إزالة حمام التبريد وتم السماح للخليط بالوصول إلى درجة حرارة الغرفة. 0 5 إخماد الخليط باستخدام | مولار من ‎HT‏ تم ضبط الرقم الهيدروجيني عند 7 وتم تبخيره بالكامل في ظل ضغط منخفض تم تقسيم المادة المتبقية إلى 4 أجزاء متساوية وتم استشراب كل ‎en‏ على هلام سيليكا ‎silica‏ )300 جم) مع التصفية التتابعية باستخدام صفر - 730 ‎MeOH‏ في تدرج ‎DCM‏ للحصول على المركب المطلوب في صورة ‎ale‏ صلبة بلون أصفر )151 جم؛ 778). ‎MS [M + HJ" = -9‏ 5 الخطوة 2: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1- ميثيل-111- إيميدازول -4-كربونيل) ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-methyl-1H-imidazole-4-carbonyl)benzoic lig‏ ‎acid‏
إلى خليط مقلب من حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(هيدروكسي (1- ميثيل- 01 - إيميدازول-4-يل) ميقيل) بنزويك ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(hydroxy(1-methyl-‏ ‎TH-imidazol-4-yl)methyl)benzoic acid‏ )24.6 جم؛ 63.4 ‎Ale‏ مول) في 1» 4-دايوكسان -1,4 ‎dioxane‏ )600 ملليلتر) تمت إضافة ثاني أكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ المنشط )55 جم؛ ‎(Ae 634 5‏ مول) وتم تسخين الخليط عند 110 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. دل ‎LCMS‏ على اكتمال التفاعل. تم تبريد خليط التفاعل» تم ترشيحه خلال سيليت ‎celite‏ وورقة ترشيح ‎«GFA‏ تم غسله باستخدام 146011. تم تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل وتم تبخيرها في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة بلون غامق )24 ‎(p>‏ . ‎MS [M + H]* = 387.‏ المستحضر 51: 3-((أليلوكسي) ميثيل)-4-(أمينو ميثيل) بنزو يتريل هيدروكلوريد )4( ‎3-((Allyloxy)methyl)-4-(aminomethyl)benzonitrile hydrochloride (4)‏ .1 . في ‎KH(Bocs,‏ 3 8 ‎Sr baits, 2‏ > ب ‎q J 8 Yi, Sue “Noy‏ ‎eB‏ 0 ت 7 ‎Y‏ 1 ‎MN ¥‏ 1 \ تاي 1508 بد اناا ‎RuPhos,‏ ‏الى لاي كسان ‎PQA‏ ‏سل ؛عيري ٍ ا ري ‎Hoh - MEG HCL = Sap‏ ‎dm er‏ 17 ‎LL WTELE wf Ma‏ ‎SE Or‏ يحم ‎(Se‏ 8 بي ® . 8 ‎c YON‏ الخطوة 1: تيرت-بيوتيل 18-[(2-برومو -4-سيانو-فيئيل) ميثيل]-8-تيرت-بيوتوكسي كريونيل - كريامات (2) ‎tert-Butyl N-[(2-bromo-4-cyano-phenyl)methyl]-N-tert-butoxycarbonyl-‏ ‎carbamate 2) 5‏
تمت إذابة 3-برومو -4-(برومو ميثيل) بنزو تيتريل ‎3-Bromo-4- (I)‏ ‎(bromomethyl)benzonitrile (1)‏ )8 جم؛ 29.1 ‎Ale‏ مول) في ‎THF‏ )80 ملليلتر) و1117 )80 ملليلتر) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎gla‏ -تيرت - بيوتيل إيمينو كريبوكسيلات ‎Di-tert-butylimino carboxylate‏ (9.48 جم» 43.6 مللي مول) وكريونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ )6.0 جم؛ 43.6 ‎(Ale‏ مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند 100 درجة مئوية في فترة وجيزة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAc‏ )250 ملليلتر) وماء )250 ملليلتر). تم تجميع الطور العضوي وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎EtOAc‏ )250 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي )120 ملليلتر)» تم تجفيفها 11850 ترشيحها» وتبخيرها إلى مرحلة الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام 0 بواسطة السحق باستخدام أدنى كمية من الميثانول ‎methanol‏ )~20 ملليلتر) وتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح للحصول على المنتج المطلوب (10.3 جم؛ 786) في صورة مادة صلبة بلون أبيض. ‎IH NMR (400 MHz, CDCl3): 7.84 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 4.88 (2H, s), 1.46‏ ‎(18H, s)‏ 5 الخطوة 2: تيرت-بيوتيل 17-[[2- (أليلوكسي ميثيل)-4-سيانو-فينيل] ميثيل]-17-تيرت -بيوتوكسي كريونيل- كريامات )3( ‎tert-Butyl N-[[2-(Allyloxymethyl)-4-cyano-phenyl|methyl]-N-tert-‏ ‎butoxycarbonyl-carbamate (3)‏ تمت إذابة تيرت-بيوتيل 2(1-8-برومو -4-سيانو-فينيل) ميثيل]-14-تيرت- بيوتوكسي كريونيل - كريامات (2) ‎tert-Butyl N-[(2-bromo-4-cyano-phenyl)methyl]-N-tert-‏ ‎«aa 5) butoxycarbonyl-carbamate (2) 0‏ 12.1 مللي مول)؛ فوسفين داي ألكيل باي أريل ‎¢(Jse Me 1.21 can 0.569) RuPhos dialkylbiaryl phosphine‏ بوتاسيوم [(أليلوكسي) ميثيلإتراي فلورو بورات ‎potassium [(allyloxy)methyl]trifluoroborate‏ 2.6 جم» 14.6 مللي مول) وكربونات السيزيوم ‎cesium carbonate‏ )11.9 جم» 36.1 ‎(Ale‏ مول) في دايوكسان ‎dioxane‏ ‏)90 ملليلتر) وماء )10 ملليلتر). تم تطهير الخليط بالنيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة 5 دقائق ومن ثم 5 تمت إضافة بالاديوم أسيتات ‎palladium acetate‏ )136 مجم؛ 0.61 ‎Ae‏ مول). تم تطهير الخليط بالنيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة 5 دقائق أخرى ومن ثم تم تسخينه عند 100 درجة مئوية لمدة 24 ساعة. تم تركيز الخليط في ظل ضغط منخفض وتم تقسيم المادة المتبقية الناتجة بين ‎EtOAc‏ )150 ملليلتر)
وماء (150 ملليلتر). تم تجميع الطبقة العضوية وتم استخلاص الطور المائي باستخدام كمية إضافية للماء ‎chydrophobic frit‏ وتم تبخيرها في ظل ضغط منخفض للحصول على منتج خام الذي تمت تنقيته بواسطة عمود استشراب السيليكا ‎silica‏ (تصفية تتايعية تدريجية تتراوح من صفر إلى 720 ‎EtOAc 5‏ في ‎Hex— gn‏ *©150-11)؛ للحصول على المنتج النقي (3.0 ‎«a>‏ 753) في صورة ‎Cu)‏ ‏بلون أصفر. ‎NMR (400 MHz, CDCls):P 7.68 (1H, d), 7.59 - 7.56 (1H, m), 7.29 (1H, d), 5.99 - 5.89‏ 111 ‎(1H, m), 5.35 - 5.22 (2H, m), 4.86 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.07 - 4.04 (2H, m), 1.44 (18H,‏ ‎s), 0.95 - 0.82 (1H, m)‏ الخطوة 3: 3-(لأليلوكسي) ميثيل)-4-(أمينو ميثيل) بنزو نيتريل هيدروكلوريد (4) -3 ‎((Allyloxy)methyl)-4-(aminomethyl)benzonitrile hydrochloride (4)‏ تمت إذابة تيرت-بيوتيل 88-[[2-(أليلوكسي ميثيل)-4-سيانو-فينيل] ‎Ne‏ — بيوتوكسي كربونيل - كريامات (3) ‎tert-Butyl ~ N-[[2-(allyloxymethyl)-4-cyano-‏ ‎phenyl]methyl]-N-tert-butoxycarbonyl-carbamate (3)‏ )2.6 جم» 6.46 مللي مول) في ‎DCM‏ ‏5 (83 ملليلتر) وتمت إضافة 4 ‎ile‏ من 1101 في دايوكسان ‎dioxane‏ )28.6 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تمت إزالة المذيبات في وسط مفرغ وتمت إزالة أي بقايا مذيب متبقية بواسطة التبخير المشترك من كلوروفورم ‎chloroform‏ تم ‎Jie‏ المنتج المطلوب )1.6 جم) في صورة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض وتم اعتبارها نقية بشكل كافٍ للخطوات التالية. ‎NMR (400 MHz, DMSO): 8.51 - 8.51 (3H, m), 7.93 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 7.71 (1H,‏ 111 ‎d), 6.02 - 5.92 (1H, m), 5.33 (1H, ddd), 5.22 (1H, dd), 4.65 (2H, s), 4.16 (2H, s), 4.06 0‏ ‎(2H, d);‏ المستحضر 152 حمض (8)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(نترا هيدرو -211-بيران -4-يل) بروييل) بنزودك ‎(S)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎yl)propyl)benzoic acid 25‏
‎ot ol‏ ‎A‏ 1 > 0 ا اج ماج ب مل 5 الخطوة ‎fo ١‏ ‎iS Yo tages iN i > 5‏ ‎Ao a‏ ب ‎Ao‏ ا ‎ry 7 |]‏ ا ‎oi‏ ‎AN‏ ‏ل ] ‎O‏ ‎I‏ = . تب 8 . الخطوة ؟ ‎Ll‏ الخطوة ' وين كك ىم ذا الل حت الي من ‎or AO‏ م 704 ‎o‏ م الخطوة 1: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(تترا هيدرو -211- بيران-4-يل) بروبيل) بنزويك ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-(tetrahydro-‏ ‎2H-pyran-4-yl)propyl)benzoic acid‏ إلى 50 ملليلتر من ‎THF‏ عند -50 درجة مئوية في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ تمت إضافة داي إيثيل زنك ‎diethylzine‏ )62 ملليلترء؛ 1 مولار محلول في هكسانات ‎chexanes‏ 62.0 مللي مول) وإيثيل ليثيوم ‎ethyl lithium‏ )36 ملليلترء 1.72 مولار محلول في داي بيوتيل إيثر ‎Ale 62.0 dibutyl ether‏ مول). تم تقليب الخليط عند -50 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة ومن ثم تمت إضافة حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5- (نترا هيدرو -211-بيران -4-كربونيل) 0 بنتزويك ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)benzoic acid‏ (المستحضر 48 9.7 جم « 24.0 مللي مول) في صورة محلول ‎THF‏ (00 1 ملليلتر) ‎٠.‏ تحول الخليط إلى اللون البرتقالي الغامق مباشرةٌ ووصلت درجة ‎la)‏ الداخلية إلى -22 درجة مثوية. تم تقليب الخليط عند -50 درجة ‎Augie‏ لمدة 20 دقيقة قبل إخماده بواسطة إضافة 2 عياري من ‎HCI‏ )500 ملليلتر) ببطء (بحرص). بعد التقليب لمدة ساعة واحدة؛ تم ضبط الرقم الهيدروجيني ليتراوح بين 1- 5 2 باستخدام 2 مولار من ‎HCL‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات الإيقيل ‎ethyl acetate‏ )200 ملليلتر)؛ تم غسلها باستخدام 2 مولار من ‎HCL‏ )75 ملليلتر)؛ تم تجفيفها باستخدام سلفات المجنسيوم ‎a «magnesium sulfate‏ ترشيحها وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب السيليكا ‎silica‏ (تصفية تتابعية تدريجية تتراوح من صفر إلى 7100 51082 في أيزو-
هكسان ‎(iso-hexane‏ للحصول على المركب المطلوب )9.03 ‎can‏ £90( في صورة رخوة لا لون لها. ‎MS: [M+H]*=421‏ الخطوة 2: ميثيل (5)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1- ‎LE)‏ هيدرو- 2117-بيران-4-يل) بروبيل) بنزوات ‎Methyl (S)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-‏ ‎1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)benzoate‏ ‏إلى قارورة مستديرة القاع تحتوي على حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1- هيدروكسي -1-(تترا هيدرو -211-بيران -4-يل) ‎(Jugs‏ بنزويك ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-‏ ‎5-(1-hydroxy- 1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)benzoic acid‏ الخام (6.32 جم» 15 مللي ‎(dss 0‏ :162:00 (2.69 جم؛ 19 مللي مول) و0117 )50 ملليلتر) تمت إضافة يوديد الميثيل ‎methyl‏ ‎iodide‏ )0.934 ملليلترء 16 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 1.5 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ عند هذه النقطة أظهر ‎LOMS‏ اكتمال التحول إلى المنتج المطلوب. تم تركيز الخليط في ظل ضغط منخفض وتمت إذابة المادة المتبقية في أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ )150 مليلتر) وتم غسله بالماء (100 ملليلتر)؛ ثم 74 محلول 1101 مائي (2 ‎x‏ 100 ملليلتر). تم تجفيف الطبقة 5 العضوية باستخدام سلفات المجنسيوم ‎magnesium sulfate‏ تم ترشيحها وتم تركيزها للحصول على رغوة بلون أصفر باهت. تم فصل المتشاكلات باستخدام ‎SFC‏ استقطابي للحصول على المركب المطلوب (8.1 جم) في صورة مادة صلبة لا لون لها. ميثيل (8)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(تترا هيدرو-211-بيران- 4يل) بروبيل) بنزوات ‎Methyl (S)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-‏ ‎i(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)benzoate 0‏ أيزومر تشغيل سريع ‎MS: [M+H]*= 435. [a]p® =-1.83 (c 1.0, MeOH).‏ ميثيل (8)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(نترا هيدرو-211-بيران -4- يل) بروبيل) بنزوات ‎Methyl (R)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-(tetrahydro-‏ ‎:2H-pyran-4-yl)propyl)benzoate‏ أيزومر تشغيل بطيء ‎MS: [M+H]* = 435. [o]p®® = +1.48 (c 1.0, MeOH). 25‏ الخطوة 3: حمض (8)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي ‎LE) 1m‏ هيدرو- 1-بيران-4-يل) بروييل) بنزويك ‎(S)-2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-‏ ‎(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)benzoic acid‏
تمت إذابة ميثيل (5)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(نتترا هيدرو -211-بيران-4-يل) بروييل) بنزوات ‎Methyl (S)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-‏ ‎hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)benzoate‏ )8.2 جم» 18.86 ‎Ale‏ مول) في ‎THF‏ )250 ملليلتر)؛ ميثانول ‎methanol‏ )30 ملليلتر) وماء (50 ملليلتر). تمت إضافة لامائي ‎LIOH 5‏ )2.26 جم؛ 94.3 ‎Ale‏ مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تركيز المحلول الناتج إلى حجم يبلغ حوالي 60 ملليلتر؛ تم تخفيفه بالماء )500 ملليلتر) وتم غسله باستخدام داي إيثيل إيثر ‎diethyl ether‏ )400 ملليلتر). تم بعد ذلك تحميض الطبقة المائية باستخدام 2 عياري من ‎HCL‏ وتم استخلاصها باستخدام ‎x 3( DCM‏ 200 ملليلتر). تم تجفيف نواتج ‎J‏ لاستخلاص العضوية المجمعة ‎1٠150‏ وتم تبخيرها للحصول على المركب المطلوب ) 8.1 جم؛ 10 كمي) في صورة رغوة لا لون لها. ‎(1H, s), 7.71 (2H, d), 7.49 - 7.41 (3H, m), 4.05 (1H,‏ 7.86 وت ف ‎NMR (400 MHz,‏ 111 ‎dd), 3.98 - 3.93 (1H, m), 3.43 - 3.28 (2H, m), 1.97 - 1.89 (2H, m), 1.77 - 1.74 (1H, m),‏ ‎(2H, m), 1.20 - 1.13 (1H, m), 0.75 (3H, dd), OH and COOH not observed.‏ 1.40 - 1.52 ‎MS: [M-H*] = 419. [a]p*® = -2.3 (c 1.0, MeOH).‏ المستحضر 152 حمض (8)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(نترا هيدرو -211-بيران -4-يل) بروييل) بنزودك ‎(R)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎yl)propyl)benzoic acid‏ ‎cl‏ ‎he‏ ‎C 0‏ 0 ‎OH‏ ٍ ‎OH o‏ تم تحضير المركب المطلوب بطريقة مماثلة للمثال 52؛ ولكن باستخدام ()-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(نترا هيدرو -211-بيران-4-يل) بروبيل) بنزوات ‎R)-‏ ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎yl)propyl)benzoate‏ في الخطوة 3. ‎MS: [M-H*] = 419. [a]p*® = +1.8 (c 10, MeOH).‏ 5 المستحضر 53: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(4-فلورو تترا هيدرو -211-بيران- 4كربونيل) بنزويك ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎carbonyl)benzoic acid‏
1ب ‎ol Cl‏ ‎A‏ 4 باه ‎J‏ رآ ‎{J‏ ‏اج ا اال ‎PT veg EY‏ مضا . الخطوة ¥ ‎Aho‏ بحسن الخطوة 1 ‎No‏ ا ‎JOEL‏ ل ال لل ‎JOE‏ المي ٍ: ‎OH‏ ال 8 ب 4 ‎st Mas OY To‏ 0 اح خض 5 ‎I EE‏ ~ ب 2 0 2 ‎G‏ ب الخطوة © * ‎Gi‏ ‏5 ‏ب ‎F‏ ‎A TE 6‏ خم ‎A pe 2H‏ ب 5 ‎OY‏ ‎o 8‏ الخطوة 1: ‎Jd‏ 2-(4-كلورو بتزويل)-3-فلورو -5-(تترا هيدرو -211-بيران-4-كريونيل) بنزوات ‎Ethyl 2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)benzoate‏ إلى محلول ‎lie‏ من حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(تترا هيدرو -211- بيران-4-كربونيل) بنزويك ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎carbonyl)benzoic acid‏ (المستحضر 48؛ 100 جم؛ 258 مللي مول) في ‎DMF‏ )800 ملليلتر) تمت إضافة كريونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ )54.8 جم؛ 396 مللي مول) يليه يودو إيثان ‎«jill 26.8) iodoethane‏ 334 مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة 18 ساعة عند درجة حرارة الغرفة ومن ثم تم تبخيره إلى مرحلة الجفاف في ظل ضغط منخفض. تم سحق المادة المتبقية 0 بالماء (1 لتر) وتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح؛ تم غسلها بكمية أكبر من الماء )3 ‎x‏ 500 ملليلتر). تمت إذابة المادة الصلبة في ‎DCM‏ )750 ملليلتر)؛ تم تجفيفها ‎(MgSO:‏ تم ترشيحها وتبخيرها في ‎Jara Ja‏ منخفض للحصول على المركب المطلوب ) 107 جم + 99 %( في صورة مادة صلبة بلون أصفر ‎cab‏ . ‎IH NMR (400 MHz, CDCl3) 8.43 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.75 - 7.72 (2H, m), 7.47 - 7.44‏ ‎(2H, m), 421 (2H, q), 4.11 - 4.05 (2H, m), 3.63 - 3.48 (3H, m), 1.97 - 1.79 (4H, m), 1.13 15‏ ‎(3H, dd).‏ الخطوة 2: إيثيل 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(4-فلورو تترا هيدرو -211-بيران -4- كريونيل) بنزوات ‎Ethyl 2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎carbonyl)benzoate‏ ‏20 تم تزويد قارورة ذات 3 فوهات بمدخل نيتروجين ‎enitrogen‏ ترمومتر؛ وقمع تقطير متعادل الضغط. تمت تعبئة القارورة بإيثيل 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5- (تترا هيدرو -211-بيران-
4كربونيل) بنزوات ‎ethyl ~2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎carbonyl)benzoate‏ )54.0 جم؛ 129 ‎(Ale‏ مول) و1117 جاف )560 ملليلتر). تم بعد ذلك تبريد الخليط إلى -78 درجة ‎Logie‏ وتمت إضافة بيس (تراي ميثيل سيليل) أميد الليقيوم ‎Lithium‏ ‎lille 170) LHMDS bis(trimethylsilyl)amide‏ ¢ 170 مللي مول؛ 1 مولار في ‎(THF‏ بمعدل ثابت بحيث لا تتجاوز درجة الحرارة الداخلية -60 درجة مئوية. تم تقليب الخليط عند -78 درجة مئوية لمدة 20 دقيقة؛ ومن ثم تمت ‎dil)‏ محلول _ من ‎Gn 9) N‏ سلفونيميد ‎N-‏ ‎fluorobenzenesulfonimide‏ )53.14 جم؛ 169 مللي مول) في ‎THF‏ )560 ملليلتر) بشكل ثابت مع ضمان أن درجة الحرارة الداخلية لا تتجاوز -60 درجة مئوية. تم تقليب الخليط عند -78 درجة مئوية لمدة 20 4280( من ثم تم تركه ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة (- ساعة واحدة). تم إخماد التفاعل 0 بالماء (500 ملليلتر) ومن ثم تم استخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3) ethyl acetate Jay!‏ 250 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‎(MSOs‏ تم ترشيحهاء وتم تبخيرها في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية خام التي تمت تنقيتها بواسطة عمود استشراب السيليكا ‎silica‏ (خرطوشة بحجم 340 جم؛ تصفية تتابعية تدريجية تتراوح من صفر إلى 740 51082 في أيزو-هكسان ‎(iso-hexane‏ للحصول على المركب المطلوب (46.2 جم 782) في صورة مادة صلبة لا لون ‎dd‏ ‎MS: [M+H]* = 437.‏ الخطوة 3: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(4-فلورو تترا هيدرو -211-بيران -4- كريونيل) | بنزويك | ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎carbonyl)benzoic acid‏ إلى 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(4-فلورو تترا هيدرو -211-بيران -4-كريونيل) بنزوات ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎carbonyl)benzoate‏ )46.2 جم 105 مللي مول) في ‎THF‏ )260 ملليلتر) وميثانول ‎methanol‏ ‏)260 ملليلتر) تمت إضافة 2 مولار من محلول ‎NaOH‏ )530 ملليلتر). تم تقليب المحلول ذو اللون البرتقالي الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة داي إيثيل ‎Diethyl ether Jul‏ ‎(Lilie 500( 5‏ وتم فصل الطبقات. تم ضبط الطور المائي عند رقم هيدروجيني يبلغ 1 باستخدام ‎HCI‏ مركزء؛ وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام أسيتات ‎x 2) ethyl acetate Jay!‏ 500 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة 048507 تم ترشيحها وتبخيرها في ظل
‎Jara‏ منخفض للحصول على المركب المطلوب )4 7 3 جم 3 87 %( في صورة ‎sala‏ صلبة لا لون لها. تم افتراض أن المنتج نقي إلى حدٍ كبير ليتم استخدامه في الخطوة التالية. ‎(1H, s), 8.08 (1H, dd), 7.71 (2H, d), 7.46 - 7.43 (2H,‏ 8.62 ج00 ‎NMR (400 MHz,‏ 111 ‎m), 4.01 - 3.84 (4H, m), 2.41 - 2.22 (2H, m), 2.04 - 1.96 (2H, m).‏ المستحضر 54: حمض ()-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -53-(1-(4-فلورو تترا ‎goa‏ — 1-بيران -4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل) بنزوبك ‎(R)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1-‏ ‎hydroxypropyl)benzoic acid‏ ‎Cl‏ ‎LC‏ ‏0 0 ‎Co‏ ‎oH ©‏ — بدءًا من حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(4-فلورو تترا هيدرو ‎2H‏ بيران- 4كربونيل) بنزويك ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎carbonyl)benzoic acid‏ (المستحضر 53). تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات ‎Ailes‏ ‎NMR (400 MHz, CDCl3) 7.97 (1H, s), 7.71 (2H, d), 7.57 (1H, d), 7.43 (2H, d), 3.86‏ 111 ‎(2H, ddd), 3.71 - 3.59 (3H, m), 2.28 - 2.18 (1H, m), 2.03 - 1.60 (5H, m), 0.76 3H, t). 5‏ ‎[a]p? = +16.06 ) 1.04, MeOH).‏ المستحضر 55: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-5-(سايكلو بيوتان كريونيل)-3-فلورو بنزويك ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-5-(cyclobutanecarbonyl)-3-fluorobenzoic acid‏ ‎Cl‏ ‏ري ‏0 ‎oH‏ . 0 0 بدءًا من سايكلو بيوتيل ‎A‏ هيد ‎ceyclobutylaldehyde‏ تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة فى المثال 73( الخطوات 1 و2. ‎MS: ]11-11[ - 9‏ المستحضر 56: ترانس-4-((تيرت-بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي) سايكلو هكسان كربالدهيد ‎trans-4-((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)cyclohexanecarbaldehyde‏
وك به رك > ‎LL YY‏ لاغ ‎Nr Wh oe‏ الخطوة 1: ترانس-4-هيدروكسي -17-ميثوكسي-17- ميثيل سايكلو هكسان كريوكساميد ‎trans-4-‏ ‎Hydroxy-N-methoxy-N-methylcyclohexanecarboxamide‏ ‎J‏ محلول ‎ge‏ حمض 4-هيدروكسي سايكلو هكسان كريوكسيلي -4 ‎(Ale 173 aa 25) hydroxycyclohexanecarboxylic acid 5‏ مول)؛ كربو ‎gla‏ إميد 1-إثيل-3- (3-داي ميثيل اميتو بروييل) ‎EDCI 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide‏ )32 جم 208 ‎Ale‏ مول) ‎Ny‏ ©0-داي ميثيل هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد ‎NO-‏ ‎dimethylhydroxylamine hydrochloride‏ (19 جم 191 ‎Ale‏ مول) في ‎DCM‏ )500 ملليلتر) في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎DIPEA‏ )91 مليلتر ‎Ae 520 0‏ مول) وتم تقليب الخليط لمدة 20 ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام 2 عياري من ‎HCl‏ ‎Ale‏ (50 ملليلتر)؛ تم تقسيمه باستخدام الماء )400 ملليلتر)؛ تم رج الطبقات وفصلهاء؛ تمت إعادة استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎x 2( DCM‏ 150 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة 048507 تم ترشيحها؛ وتم تركيزها في ظل ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب (21 جم) في صورة زيت سميك بلون أصفر باهت. ‎IH NMR (400 MHz, CDCl) 3.70 (3H, s), 3.68 - 3.59 (1H, m), 3.18 (3H, 5), 2.70 - 2.55 5‏ ‎(1H, m), 2.10 - 2.02 (2H, m), 1.88 - 1.80 (2H, m), 1.63 - 1.53 (2H, m), 1.38 - 1.26 (2H,‏ ‎m), OH missing.‏ الخطوة 2: ترانس-4-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي)-17-ميثوكسي-17- ميثيل سايكلو هكسان -1-كريوكساميد ‎trans-4-((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)-N-methox y-N-‏ ‎methylcyclohexane-1-carboxamide 0‏ تمت إذابة ترانس-4-هيدروكسي ‎“No Shae N=‏ ميثيل سايكلو هكسان كريوكساميد ‎«aa 12.2) trans-4-Hydroxy-N-methoxy-N-methylcyclohexanecarboxamide‏ 65 مللي مول) في ‎DMF‏ )200 ملليلتر) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من النيتروجين «ع0100. تمت إضافة تيرت- بيوتيل (كلورو) داي فينيل ‎tert-butyl(chloro)diphenylsilane (Slaw‏ (19.7 جم؛ 71 ‎Ae‏ مول)؛ يليه إيميدازول ‎can 4.88) imidazole‏ 71 مللي مول). تم تقليب ‎Lada‏ التفاعل لمدة 18 ساعة. تم تبخير ‎DMF‏ في ظل ضغط منخفض؛ وتمت إعادة إذابة المادة المتبقية الناتجة في ‎EtOAc‏ )250 ملليلتر). تم ‎Jud‏ الطبقة العضوية باستخدام 74 محلول ‎LiCl‏
مائي (2 ‎x‏ 150 ملليلتر)» ومن ثم تم تجفيفها ‎(MSOs‏ تم ترشيحهاء وتبخيرها في ظل ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية الخام بواسطة عمود استشراب السيليكا (تصفية تتابعية تدريجية تتراوح من صفر إلى 760 ‎EtOAc‏ في ايزو -»118 »150-116)؛ للحصول على المنتج ‎(A‏ في صورة زبت لا لون له الذي يتبلر فور استقراره )19.0 ‎can‏ بناتج يبلغ 769( ‎MS: [M+H]* = 426. 5‏ الخطوة 3: ترانس-4-((تيرت-بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي) سايكلو هكسان كربالد هيد ‎trans-4-‏ ‎((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)cyclohexanecarbaldehyde‏ ‏تمت إذابة ترانس-4-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي)-17- ميثوكسي-17- ميثيل سايكلو | هكسان كريوكساميد | ‎trans-4-((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)-N-methoxy-N-‏ ‎methylcyclohexanecarboxamide 0‏ )0.5 جمء 1.17 ‎Ae‏ مول) في ‎THF‏ جاف )7.5 ملليلتر) في ظل جو من النيتروجين «©01008. تم تبريد المحلول إلى -78 درجة مئوية؛ ومن ثم تمت إضافة هيدريد داي أيزو بيوتيل ألمنيوم ‎DIBAL Diisobutylaluminium hydride‏ )1 مولار في هكسان ‎hexane‏ 2.11 ملليلترء 2.11 ‎(Me‏ مول) بالتقطير. تم تقليب الخليط عند -78 درجة مئوية لمدة ساعة ومن ثم تم إخماده باستخدام 710 محلول ملح ‎Rochelle‏ مائي (10 ملليلتر). تم ترك 5 الخليط ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة ومن ثم تم تخفيفه مرة أخرى باستخدام ‎EtOAc‏ )40 مليلتر) وكمية إضافية من محلول ملح ‎Rochelle‏ )15 ملليلتر). تم تقليب الخليط لمدة 20 دقيقة قبل ‎aly‏ ‏إلى قمع فصل. تم تجميع الطور العضوي؛ وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎x 2) EtOAc‏ 0 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة 11850 تم ترشيحهاء وتبخيرها في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية خام التي تم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية 0 إضافية. ‎tH NMR (400 MHz, CDCl3) 9.56 (1H, s), 7.67 - 7.65 (4H, m), 7.43 - 7.34 (6H, m), 3.64‏ ‎(1H, m), 2.20 - 2.13 (1H, m), 1.95 - 1.80 (4H, m), 1.48 - 1.37 (2H, m), 1.28 - 1.20‏ 3.55- ‎(2H, m), 1.05 (9H, s).‏ المستحضر 157 حمض (-)-5-(1-(1-(تيرت-بيوتوكسي كربونيل)-4-فلورو بيبريدين -4-يل)- 5 ١-هيدروكسي‏ بروبيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزوبك ‎(-)-5-(1-(1-(tert-butox ycarbonyl)-4-fluoropiperidin-4-yl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-‏ ‎chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid‏ (*تم فصل وعزل كلا الأيزومرين)
x ‏ال‎ ‏ب م الل‎ eo LD A ‏رأ‎ ‎Ay Oe med, hs re biny, A
ST eos a a pony : ‏رمع مد 4س‎ 5 oh الخطوة 1: حمض 5-(1- (تيرت-بيوتوكسي كريونيل)-4-فلورو بيبيريدين -4-كربونيل)-2-(4- كلورو بنزويل)-3-فلورىو بنزويك | ‎5-(1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-fluoropiperidine-4-‏ carbonyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid ‏تم تقليب خليط من حمض 5-(1- (تيرت-بيوتوكسي كربونيل) بيبيريدين -4-كريونيل)-2-‎ 5 5-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-carbonyl)-2-(4- ‏(4-كلورو بتزويل)-3-فلورو بتزويك‎
NaOH 5 ‏مول)‎ 0.102 can 50 «2 ‏(المثال 80 الخطوة‎ chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid ‏ملليلتر) حتى‎ 90) ALY MeOH 5 ‏لامائي )250 ملليلتر)‎ THF ‏مول) في‎ 0.108 «pa 4.32) ‏تم تبخير المحلول في ظل ضغط منخفض وتمت إذابة المادة المتبقية‎ NaOH ‏تمت إذابة كل كمية‎
Moe 1 ‏لامائي (400 ملليلتر) وتمت إضافتها خلال دقيقة واحدة إلى محلول مقلب من‎ THF ‏في‎ 0 40- ‏لامائي (100 ملليلتر) عند‎ THF ‏ملليلتر) في‎ 125) hexanes ‏في هكسانات‎ LHMDS ‏من‎ ‏درجة مئوية في ظل جو من النيتروجين «017086. تم تقليب الخليط لمدة 20 دقيقة عند -40 درجة‎ 48.6) N-fluorobenzenesulfonimide ‏مئوية قبل إضافة محلول من 17-فلورو بنزين سلفونيميد‎ ‏لامائي (400 ملليلتر) بتدفق ثابت خلال دقيقة واحدة. عند الانتهاء‎ THF ‏مول) في‎ 0.154 cpa ‏لمدة 20 دقيقة. تم إخماد‎ Liste ‏عند -40 درجة‎ ales ‏-من الإضافة تم تقليب الخليط مع التبريد في‎ 5 ‏الخليط بالماء (500 ملليلتر)؛ تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ تم ضبط الرقم‎ ‏ومن ثم تم استخلاص الطبقة‎ HCL ‏الهيدروجيني عند رقم هيدروجيني يبلغ 2 باستخدام 2 عياري من‎ ‏ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة 11850 وتم‎ 750 x 2) EtOAc ‏المائية باستخدام‎ ‏ملليلتر) وتم ترشيح المادة الصلبة؛‎ 500) DCM ‏تبخير المذيب. تم سحق المادة المتبقية باستخدام‎ ‏لا‎ dda ‏وتم تجفيفها للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة‎ DCM ‏تم غسلها باستخدام‎ 0 لون لها (31.3 جم 760( ‎MS [M-HJ = 506.‏ الخطوة 12 حمض (-)-5-(1-(1-(ثيرت-بيوتوكسي كريونيل)-4-فلورو بيبريدين-4-يل)-[- هيدروكسي بروبيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بتزويك ‎(-)-5-(1-(1-(tert-butoxycarbonyl)-‏
‎4-fluoropiperidin-4-yl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid‏ إلى ‎(SLY THF‏ )130 ملليلتر) عند -50 درجة مثوية في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏تمت إضافة 1.72 مولار من محلول من 5011 في داي بيوتيل ‎dibutyl ether yi}‏ )38.4 ملليلتر» 65.96 مللي مول) يليه 1 مولار من داي إيثيل زنك ‎diethylzinc‏ في هكسانات ‎hexanes‏ )66.4 مليلتر). تم تقليب ذلك عند -50 درجة مئوية لمدة 70 دقيقة قبل إضافة محلول من حمض 5-(1- (تيرت-بيوتوكسي كربونيل)-4-فلورو_بيبيريدين -4-كربونيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بتزويك ‎5-(1-(tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropiperidine-4-carbonyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-‏ ‎3-fluorobenzoic acid‏ )13.4 جم؛ 26.38 مللي مول) في ‎THF‏ لامائي (130 ملليلتر) بالتدفق بلطف خلال دقيقة واحدة. عند الانتهاء من الإضافة تم تقليب الخليط عند -50 درجة متوية لمدة 20 0 دقيقة؛ تم إخماده بإضافة ‎ell‏ (200 ملليلتر) بحرص؛ تمت تدفته إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تحميضه باستخدام 1 مولار من ‎HCL‏ وتم استخلاصه في ‎x 2) EtOAc‏ 500 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة +1850 وتم تبخير المذيب في ظل ضغط منخفض. تم سحق المادة المتبقية باستخدام أيزو هكسان ‎isohexane‏ )500 ملليلتر)؛ تمت تصفية المذيب وتم تجفيف المادة الصلبة عديمة اللون للحصول على المركب المطلوب في صورة راسيمات. )13.9 جم؛ 799( . ‎MS [M-HJ = 536. 15‏ تم فصل الراسيمات )11.2 جم) بواسطة ‎SFC‏ للحصول على المركب المطلوب في صورة أيزومر تشغيل بطيء )5.11 جم؛ بناتج يبلغ 745( حمض (+)-5-(1-(1- (تيرت-بيوتوكسي كربونيل)-4-فلورو بيبريدين-4-يل)-1- هيدروكسي بروبيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويك -1-061)-5-01-م+) ‎butox ycarbonyl)-4-fluoropiperidin-4-yl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3- 0‏ ‎:fluorobenzoic acid‏ أيزومر تشغيل سريع* ‎NMR (400 MHz, CDC13) 7.97 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.43 (2H, d), 4.01 -‏ 111 ‎(2H, m), 3.00 - 2.89 (2H, m), 2.28 - 2.19 (1H, m), 2.08 - 1.98 (2H, m), 1.81 - 1.50‏ 4.01 ‎(3H, m), 1.43 (9H, s), 0.75 (3H, dd), exchangeable protons not observed. [a]D20 =‏ ‎(c 1, MeOH). 25‏ 31.410+ حمض (-)-5-(1-(1- (تيرت-بيوتوكسي كربونيل)-4-فلورو بيبريدين-4-يل)-1- هيدروكسي بروبيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بتزويك ‎(-)-5-(1-(1-(tert-butoxycarbonyl)-‏ ‎:4-fluoropiperidin-4-yl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid‏
* ‏أيزومر تشغيل بطيء‎ 111 NMR (400 MHz, CDCl) 7.97 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.43 (2H, d), 4.01 - 4.01 (2H, m), 3.00 - 2.89 (2H, m), 2.28 - 2.19 (1H, m), 2.08 - 1.98 (2H, m), 1.81 - 1.50 (3H, m), 1.43 (9H, s), 0.75 (3H, dd), exchangeable protons not observed. [a]p? =-31.33° (c 1, MeOH). 5 (2-Bromo-4- ‏المستحضر 58: (2-برومو -4- _ ميثيل فينيل) ميثان أمين‎ methylphenyl)methanamine
HN
-4- ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المتال 33( الخطوة 1؛ من 2-برومو‎ .2-bromo-4-methylbenzonitrile ‏ميثلبنزو نيتريل‎ 0 111 NMR (400 MHz, CDCls) 7.37 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.08 (1H, d), 3.86 (2H, s), 2.31 (3H, s). ‏المستحضر 59: (2-برومو -4-ميثوكسي فينيل) ميثان أمين‎ (2-Bromo-4-methoxyphenyl)methanamine
HN
J
‏ب‎ ‏ا‎ ‎15 ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة للمثال 33؛ الخطوة 1؛ من 2-برومو -4- ميثيل‎ .2-bromo-4-methylbenzonitrile ‏بنزو نيتريل‎ 111 NMR (400 MHz, CDCls) 7.26(1H, 0. 7.11 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 3.85 (2H, s), 3.79 (3H, s), 1.5 (2H, br s). ‏كريونيل) بيبريدين-4-يل)-1-‎ (SS gm ‏المستحضر 60: حمض (5)-5-(1-(1 - (تيرت‎ 20 ‏هيدروكسي بروبيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويك‎ (S)-5-(1-(1-(tert-butox ycarbonyl)piperidin-4-yl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-chlorobenzoyl)- 3-fluorobenzoic acid al ot T
A x A § J § 3 8 (J
I ١ ‏م الخطوة * ب الخظوةٌ‎ A A
Boek” ‏بط‎ Yo ‏اقمع افر‎ 85 0 So TL Be 7. I or
LA or * ‏ا ا و سب الخطوة‎ 21 ١ 4 8 wif yg 5 = 2
الخطوات 2-1. بدءًا من البيبيريدين كيتون ‎piperidine ketone‏ (الأمثلة 0 و81؛ الخطوة 2 11.0 جم؛ 23 مللي مول)؛ تم تنفيذذ الخطوات 1 و باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف للمستحضر 2 الخطوة 2-1 تم فصل الخليط الراسيمي بواسطة ‎SFC‏ استقطابي للحصول على (-)-تيرت-بيوتيل-(5)-4-(1-(4-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(ميثوكسي كريونيل) فينيل)-1-هيدروكسي بروبيل) بيبيريدين -1- كريوكسيلات ‎(-)-tert-butyl-(S)-4-(1-(4-(4-‏ ‎chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-hydroxypropyl)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ )3 جم). ‎MS: [M+H]* = 534, [a]p®° =-34.15 (c 1.18, MeOH).‏ و 0 ()-تيرت-بيوتيل-(8)-4-(1-(4-(4-كلورو . بنزويل)-3-فلورو . -5-(ميثوكسي كريونيل) فينيل)-1-هيدروكسي بروبيل) بيبيريدين -1- كريوكسيلات -4)-4)-1)-4-(5)-16:1-0171-(+) ‎chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-hydroxypropyl)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ )3.6 جم). ‎MS: [M+H]* = 534, [a]p®’ = +24.46 (c 1.02, MeOH).‏ الخطوة 3: حمض (5)-5-(1-(1-(تيرت- بيوتوكسي كربونيل) بيبريدين-4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو ‎(S)-5-(1-(1-(tert-butox ycarbonyl)piperidin- lig‏ ‎4-yl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid‏ باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 52 الخطوة 3 نتج عن (-)- تيرت-بيوتيل (4-8-(1-(4-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5- (ميثوكسي كريونيل) فينيل)-1- هيدروكسي بروبيل) بيبيريدين -1- كريوكسيلات ‎(-)-tert-butyl (S)-4-(1-(4-(4-chlorobenzoyl)-‏ ‎3-fluoro-5-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate‏ ) 3.0 ‎‘a>‏ 5.6 مللي مول) 3.1 جم من المركب المطلوب. ‎[a]p® 518 = [M+H]* :MS‏ = =37.51 )0.97 جم/100 ملليلتر)؛ المستحضر 61: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5- (بيريدين -2-كريونيل) بنزويك -2-4 ‎Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(pyridine-2-carbonyl)benzoic acid 5‏
0 لر) . ال ا ‎N CO,H‏ 0 تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 73 (الخطوة 2-1)؛ ولكن باستخدام بيريدين -2- كريوكسالد هيد ‎pyridine-2-carboxaldehyde‏ في الخطوة 1. تم استخدام اليود ‎Todine‏ (2 مول مكافئ)» ‎KaCOs‏ )2 مول مكافئ)؛ يوديد البوتاسيوم ‎potassium‏ ‎Ki iodide 5‏ )0.25 مول مكافئ) في ماء (90 درجة مئوية) كظروف أكسدة بديلة في الخطوة 2. ‎MS: [M + H]* = 384.‏ المستحضر 62: بروب-2-ين-1-يل ‎2S)‏ 3-5-أمينو -3-(4-كلورو فينيل)-2- ميثيل برويانوات ‎Prop-2-en-1-yl (2S,3S)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)-2-methylpropanoate‏ ‎N N € 1 z‏ ‎E‏ م لذ ‎a‏ ا مي جه ايض ار الل ‎Tene‏ رح 5 0 نت 4 الخطوة ا 0 14 + ال ‎ALO‏ "| لت مم الل اا سك 3 ص أ ‎Le I,‏ تي ‎T‏ ‎i T‏ م ‎Ci‏ ‎Sad Zl 65‏ النخطوة ؟ سي 2 و ‎HAL Deny sg‏ ‎Crm ies‏ 0 0 0 8 0 الخطوة 1: 14-[(12)-(4-كلورو فينيل) ميثيليدين]-2- ميثيل برويان-2-() سلفيناميد ‎N-[(1Z)-‏ ‎.(4-Chlorophenyl)methylidene]-2-methylpropane-2-(R)sulfinamide‏ .تم تعليق (8)-2- ميثيل برويان -2- سلفيناميد ‎«aa 18.1) (R)-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ 150 مللي مول)؛ 4-كلوروينزالد هايد ‎4-chlorobenzaldehyde‏ )20.0 جم؛ 143 ‎(Ale‏ مول) ‎C2C039‏ )51.0 جم 7 مللي مول) في 0014 (150 مليلتر) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. تم 5 بعد ذلك ترشيح الخليط خلال سيليت ‎Celite‏ وتمت ‎dll)‏ المواد الطيارة في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بلون أبيض (26.0 ‎can‏ بناتج يبلغ 775).
LCMS: [M+H]* = 244.
الخطوة 2: (4-ميثوكسي فينيل) ميثيل )25 3-35-(4-كلورو فينيل)-2- ميثيل-3-[(2- ميثيل
برويان-2- («)-سلفينيل) أمينو ]بروبانوات -28,357-3-4) ا[لإطاعس لا معطور<هط4-1161)
‎(R)-sulfinyl)amino]propanoate‏ -2-عسصد مم لطا 2-0)]-2-10671-3-(01010006021. .تمت
‏5 إضافة ‎n-BuLi‏ )2.5 مولار في هكسان عة»06؛ 16.8 ملليلترء 45 ملليلتر) ببطء إلى محلول من
‏داي أيزو بروبيل أمين ‎diisopropylamine‏ (6.3 ملليلترء 45 مللي مول) في ‎THF‏ )20 ملليلتر)
‏عند صفر درجة ‎digs‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة عند نفس درجة الحرارة. تم بعد ذلك
‏تبريد الخليط إلى -78 درجة مئوية وتمت إضافة (4-ميثوكسي فينيل) ميثيل بروبانوات -4)
‎methoxyphenyl)methyl propanoate‏ )7.2 ملليلتر» 40 مللي مول) ‎coda‏ مع الحفاظ على درجة
‏0 الحرارة عند أق من -70 درجة مئوية. بعد 30 دقيقة تمت إضافة كلورو تراي أيزو بروبوكسي تيتانيوم
‎chlorotriisopropoxytitanium(IV) (IV)‏ )1 مولار في هكسان ‎chexane‏ 80 ملليلترء 84 مللي
‏مول) إلى خليط التفاعل وتم الحفاظ على التقليب لمدة 30 دقيقة ‎(gal‏ عند -78 درجة مثوية.
‎(as‏ تمت إضافة محلول من 17-[(12)-(4-كلورو فينيل) ميثيليدين]-2- ‎ise‏ برويان -2-(ع)
‎N-[(1Z)-(4-chlorophenyl)methylidene]-2-methylpropane-2-(R)sulfinamide ‏سلفيناميد‎
‏5 (5.0 جم؛ 20 ‎Ae‏ مول) في ‎THF‏ )15 ملليلتر) ببطء وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 2 ساعة
‏أخرى عند -78 درجة مئوية. تمت إضافة كلوريد الأمونيوم ‎Ammonium chloride‏ 1111401 (مائي)؛
‏ماء و2082 إلى خليط التفاعل» تمت تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه بقوة لمدة 30
‏دقيقة. لإذابة غالبية المادة الصلبة. تم فصل الطور العضوي وتم استخلاص الطور ‎All‏ باستخدام
‎EtOAc‏ )3 مرات). تم تجميع الأطوار العضوية؛ تم تجفيفها باستخدام 1400507 وتم تركيزها في
‏0 وسط مفرغ. تم وضع المادة المتبقية في عمود على هلام سيليكا ‎silica‏ (تدرج صفر-7100 ‎EtOAc‏
‏في بترول) للحصول على المنتج المطلوب في صورة زبت بلون أصفر (5.1 ‎can‏ بناتج يبلغ 758).
‎111 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.39-7.27 (2H, m), 7.24 (2H, d), 7.00 (2H, t), 6.91-6.80
‎(2H, m), 5.72-5.63 (1H, m), 4.88-4.73 (2H, m), 4.24 (1H, t), 3.75 (3H, s), 2.99-2.87 (1H,
‎m), 1.28 (3H, d), 1.02-0.90 (9H, m).
‏5 الخطوة 3: حمض ‎2S)‏ 38)-3-(4-كلورو فينيل)-2- ميثيل-3-[(2- ‎Hise‏ بروبان-2-(8)-
‏سلفينيل) أمينو] بروياتويك ‎(2S,3S)-3-(4-Chlorophenyl)-2-methyl-3-[(2-methylpropane-2-‏
‎-4( ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ 12) TFA ‏عتمصدم0:م[ممنصة(ابمقاد»-(8). تمت إضافة‎ acid
‏ميثوكسي فينيل) ميثيل )25 38)-3-(4-كلورو فينيل)-2- ميثيل-2([1-3- ميثيل برويان-2-
()-سلفينيل) ‎sind‏ ]برويانوات ‎(4-methoxyphenyl)methyl (2S,3S)-3-(4-chlorophenyl)-2-‏ ‎methyl-3-[(2-methylpropane-2- (R)-sulfinyl)amino]propanoate‏ )6.0 جم» 13.7 مللي مول) في ‎DCM‏ )20 ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تمت إزالة المواد الطيارة في وسط مفرغ وتم تقسيم المادة المتبقية بين 1 مولار من ‎EtOAc y HCI‏ تم استخلاص الطور ‎Gell‏ باستخدام ‎EtOAc‏ (3 مرات)؛ تم تجميع الأطوار العضوية؛ تم تجفيفها باستخد ام 50د وتم تركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بلون بني فاتح الذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية.
‎LCMS: [M+H]*= 318.‏ الخطوة 4: بروب-2-ين-1-يل ‎2S)‏ 3-35-(4-كلورو فينيل)-2- ميثيل-3-[(2- ‎dine‏ ‏0 برويان-2- ()-سلفينيل) أمينو ]برويانوات ‎Prop-2-en-1-yl (2S.3S)-3-(4-chlorophenyl)-2-‏ ‎.methyl-3-[(2-methylpropane-2-(R)-sulfinyl)amino]propanoate‏ تمت إضافة بروميد الأليل ‎Allyl bromide‏ )2.3 ملليلتر» 26 مللي مول) إلى معلق من حمض )28 35)-3-(4-كلورو فينيل)-2- ميثيل-2([1-3- ميثيل برويان-2-(8)-سلفينيل) أمينو] برويانويك -4(-3-)28.38( ‎chlorophenyl)-2-methyl-3-[(2-methylpropane-2-(R)-sulfinyl)amino]propanoic acid‏ (مادة خام من الخطوة السابقة؛ حوالي 13 مللي مول) ‎K2COs‏ )4 5 جم؛ 39 مللي مول) في ‎-DMF‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ تم إخماده بالماء وتم استخلاصه باستخدام ‎EtOAc‏ تم تجفيف المادة العضوية باستخدام 0 قدا وتم تركيزها في وسط مفرغ. تم وضع المادة المتبقية في عمود على هلام سيليكا ‎silica‏ (تدرج ‎EtOAc 7 1 00- joa‏ في بترول) للحصول على
‏المنتج المطلوب في صورة زبت بلون أصفر (2.8 ‎can‏ بناتج يبلغ 757 على خطوتين). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40-7.32 (2H, m), 7.29 (2H, d), 5.74-5.58 2H, m), 20‏ ‎(2H, m), 4.41-4.31 (2H, m), 4.27 (1H, t), 3.00-2.88 (1H, m), 1.28 (3H, d), 1.01‏ 5.15-5.02 ‎(9H, s).‏ الخطوة 5: بروب-2-ين-1-يل )28 38)-3-أمينو-3-(4-كلورو فينيل)-2- ميثيل برويانوات ‎(2S,3S)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)-2-methylpropanoate‏ ال-0:00-2-20-1. .تمت إضافة ‎HCL 5‏ )4 مولار في دايوكسان ‎dioxane‏ ¢ 15 ملليلتر) إلى محلول من بروب-2-ين-1-يل (25؛ 98 -3-(4-كلورو فينيل)-2- ميثيل-3-[(2- ميثيل برويان-2-()-سلفينيل) أمينو]بروبانوات ‎prop-2-en-1-yl (25,3S)-3-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3-[(2-methylpropane-2-(R)-‏ ‎sulfinyl)amino]propanoate‏ )2.8 جم» 7.8 مللي ‎(Use‏ في ‎EtOH‏ )20 ملليلتر) وتم تقليب المعلق
عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تمت إزالة المواد الطيارة فى وسط مفرغ وتم تقسيم المادة المتبقية بين 14211003 ‎EtOAc y‏ تم تجميع المادة العضوية؛ تم تجفيفها باستخدام 11250 وتم تركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت بلون أصفر (1.7 جم؛ بناتج يبلغ 786). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.34 (4H, s), 5.81-5.68 (1H, m), 5.22-5.06 2H, m), 5‏ ‎(2H, m), 4.07-3.94 (1H, m), 2.76-2.60 (1H, m), 1.96 (2H, s), 1.09 (3H, d).‏ 4.46-4.33 المستحضر 163 إيثيل 2-[2-(أمينو ميثيل)-5-كلورو فينوكسي]أسيتات هيدروكلوريد -2]-2 ‎Ethyl‏ ‎(aminomethyl)-5-chlorophenoxy]acetate hydrochloride‏ يعي ممع ‎Tow‏ 5 ‎BNL = Hal‏ ٍ ل امام الخطوة * ‎AH Rant a Or Thad Pp‏ و ‎(JHE‏ 0 ‎Cl‏ 0 0 & 0 الخطوة 1: تيرت-بيوتيل 17-[(4-كلورو -2-هيدروكسي فينيل) ميثيل] كريامات ‎tert-Butyl N-[(4-‏ ‎chloro-2-hydroxyphenyl)methyl]carbamate‏ ‏إلى محلول مقلب من 4-كلورو-2-هيدروكسي بنزو تيتريل ‎4-chloro-2-‏ ‎hydroxybenzonitrile‏ )1.57 جم؛ 10.0 مللي مول) في ميثانول ‎methanol‏ جاف )70 ملليلتر)؛ مبرد إلى صفر درجة مثئوية؛ تمت إضافة ‎(gly‏ كريونات داي -تيرت -بيوتيل ‎Di-tert-butyl‏ ‎dicarbonate 5‏ 50:0 )4.36 جم؛ 20.0 ‎(dae dle‏ وسداسي هيدرات كلوريد النيكل الثنائي ‎(Ale 1.0 aa 0.24) NiClo-6H20 Nickel(II) chloride hexahydrate‏ مول). تم بعد ذلك إضافة بوروهيدريد الصوديوم ‎NaBH4 Sodium borohydride‏ )2.65 جم» 70.0 مللي مول) على ‎shal‏ ‏صغيرة خلال 30 دقيقة. كان التفاعل طارد للحرارة وفوار. تم ترك خليط التفاعل الناتج الذي يحتوي على راسب أسود مقسم بشكل دقيق ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعة إضافية؛ عند 0 هذه النقطة تمت إضافة داي إيثيلين تراي أمين ‎diethylenetriamine‏ )1.1 ملليلترء؛ 20.0 مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة قبل تبخير المذيب. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎DCM‏ )50 ملليلتر)؛ تمت إضافة بيبيربدين ‎piperidine‏ )2 ملليلتر) وتم تقليبه لمدة 30 دقيقة؛ ومن ثم تم ‎Jud‏ ‏الطور العضوي بالماء 5 ‎NaHCOs‏ مشبع. تم تجفيف الطبقة العضوية +1850 وتمت إزالة المذيب فى وسط مفرغ وتمت تنفية المنتج الخام بواسطة عمود ا لاستشراب للحصول على المركب المطلوب )147 جم 157). ‎MS:[M + H]* = 256.‏
الخطوة 2: إيثيل 2-[2- (([(تيرت-بيوتوكسي) كربونيل]أمينو) ميثيل)-5-كلورو فينوكسي]أسيتات ‎Ethyl 2-[2-({[(tert-butoxy)carbonyl]amino } methyl)-5-chlorophenoxy]acetate‏ إلى محلول من تيرت-بيوتيل 18-[(4-كلورو-2-هيدروكسي فينيل) ميثيل] كريامات ‎fete‏ ‎Ale 5.7 <a» 1.47) butyl N-[(4-chloro-2-hydroxyphenyl)methyl]carbamate‏ مول) في ‎DMF 5‏ )30 ملليلتر) تمت إضافة ‎KoCOs3‏ )0.95 جم؛ 6.9 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة إيثيل برومو أسيتات ‎Ethyl bromoacetate‏ )1.4 ملليلترء؛ 8.55 ‎Ale‏ مول) واستمر التقليب لمدة ساعتين. تمت إضافة ‎cole‏ تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎(EtOAc‏ تم غسل الطور العضوي باستخدام محلول ملحي (3 مرات)؛ تم تجفيفه وتم تبخير المذيب. تمت تنقية المادة الخام بواسطة عمود الاستشراب؛ تمت تصفيته تتابعيًا باستخدام إيثر ‎ether‏ بترولي - ‎EtOAc‏ ‏0 صفر-740 للحصول على المركب المطلوب )1.64 ‎can‏ 784). ‎MS:[M + HJ* = 243 (M-Boc).‏ الخطوة 3: إيثيل 2-[2-(أمينو ميثيل)-5-كلورو فينوكسي]أسيتات هيدروكلوريد -2[-2 ‎Ethyl‏ ‎(aminomethyl)-5-chlorophenoxy]acetate hydrochloride‏ إلى محلول من إيثيل 21-2 (([(ثيرت-بيوتوكسي) كريونيل]أمينو) ميثيل)-5-كلورو 15 فينوكسي]أسيتات ‎ethyl 2-[2-({[(tert-butoxy)carbonyl]amino }methyl)-5-‏ ‎chlorophenoxy]acetate‏ (1.8 جم» 5.25 ‎Ale‏ مول) في دايوكسان ‎dioxane‏ )20 ملليلتر) تمت إضافة 4 مولار من دايوكسان عن:ه«101-010] وتم تقليب الخليط لمدة 16 ساعة. تم تبخير المذيب للحصول على مادة صلبة بلون أبيض )1.3 جم 789). ‎MS:[M + H]* = 244.‏ 0 المستحضر 64: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-ترانس-4- هيدروكسي سايكلو هكسيل) بروبيل) بنزويك ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-‏ ‎trans-4-hydroxycyclohexyl)propyl)benzoic acid‏ (*تم فصل وعزل كلا ‎١‏ لأيزومرين) ‎A A‏ عه“ ‎hl Te‏ م سا كل ‎a Ny ¥ 3 guild “TK Y TK, i‏ الخطوة 1: حمض 5-(ترانس-4-((تيرت-بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي) سايكلو هكسان -1- كربونيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزوبك ‎5-(trans-4-((tert-‏
‎Butyldiphenylsilyl)oxy)cyclohexane- 1-carbonyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic‏ ‎acid‏ ‎lo‏ من ترانس-4-((تيرت-بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي) سايكلو هكسان كربالدهيد ‎ trans-4-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)cyclohexanecarbaldehyde‏ (المستحضر 36)؛ .تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة فى المثال 73( الخطوات ‎I‏ ‏و2. ‎MS: [M - H] = 641.‏ الخطوة 2: حمض 5-(1-(ترانس-4-((تيرت-بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي) سايكلو هكسيل)- 1-هيدروكسي بروبيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويك ‎5-(1-(trans-d-((tert-‏ ‎butyldiphenylsilyl)oxy)cyclohexyl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3- 0‏ ‎fluorobenzoic acid‏ تم تحضير المركب المطلوب باستخدام الإجراء الموصوف في المستحضر 52؛ الخطوة 1؛ وتم فصل المتشاكلات بواسطة ‎SFC‏ استقطابي . حمض (+)-5-(1- (ترانس-4-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي) سايكلو هكسيل)- 5 1-هيدروكسي بروبيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويبك ‎(+)-5-(1-(trans-d-((tert-‏ ‎butyldiphenylsilyl)oxy)cyclohexyl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-‏ ‎:fluorobenzoic acid‏ *أيزومر تشغيل سربع ‎NMR (400 MHz, CDCI3) 7.8 (1H, s), 7.70 - 7.63 (6H, m), 7.43 - 7.34 (9H, m), 3.55 -‏ 111 ‎(1H, m), 1.94 - 1.78 (5H, m), 1.43 - 1.24 (3H, m), 1.03 (9H, s), 0.96 - 0.83 (3H, m),‏ 3.46 ‎(3H, t), Exchangeable not observed.
MS: [M - H]- = 671. [a]D20 =+27.65(c 1.0 0‏ 0.69 ‎MeOH).‏ ‏حمض (-)-5-(1-(ترانس-4-((تيرت-بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي) سايكلو هكسيل)- 1-هيدروكسي بروبيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويك ‎(-)-5-(1-(trans-4-((tert-‏ ‎butyldiphenylsilyl)oxy)cyclohexyl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-‏ ‎:fluorobenzoic acid ~~ 25‏ *أيزومر تشغيل بطيء ‎NMR (400 MHz, CDCI3) 7.79 (1H, s), 7.70 - 7.63 (6H, m), 7.44 - 7.33 (9H, m), 3.54-‏ 111 ‎(1H, m), 1.96 - 1.75 (5H, m), 1.46 - 1.16 (3H, m), 1.03 (9H, s), 0.96 - 0.85 (3H, m),‏ 3.48 ‎(3H, t), Exchangeable not observed.
MS: [M - H]- = 671. [a]D20 = -24.62 (c 1.0,‏ 0.69 ‎MeOH).‏ ‏30 الخطوة 3: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-ترانس -4-هيدروكسي سايكلو هكسيل) بروييل) بتزويك ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-trans-4-‏ ‎hydroxycyclohexyl)propyl)benzoic acid‏
تمت إذابة حمض (-)-1-5-(ترانس-4-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي) سايكلو هكسيل)-1-هيدروكسي بروييل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويك ‎(-)-5-1-(trans-4-((tert-‏ ‎Butyldiphenylsilyl)oxy)cyclohexyl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-‏ ‎fluorobenzoic acid‏ )3.5 جم؛ 5.2 مللي مول) في ‎THF‏ )70 ملليلتر) وتمت معالجة الخليط باستخدام ‎TBAF‏ ) 1 مولار في ‎«THF‏ 20.7 ملليلترء 20.7 مللي مول) وتم تسخينه في فترة وجيزة عند 60 درجة مثوية . تم إخماد التفاعل باستخدام محلول ‎le NaHCOs3‏ مشبع وتم استخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 2( ethyl acetate‏ 75 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(MgSO;‏ تم ترشيحها وتم تبخيرها إلى مرحلة الجفاف في ظل ضغط منخفض للحصول على منتج خام. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود الاستشراب (تصفية تتابعية تدريجية؛ 20 إلى 7100 من أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ في أيزو -هكسان ‎iso-hexane‏ (مع 70.1 من حمض الفورميك ‎((formic acid‏ للحصول على المركب المطلوب (1.92 جم؛ 785) في صورة زبت لا لون له. ‎MS: [M - H]- =433.‏ المستحضر 165 حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1- ميثيل-111-بيرازول-3- كريونيل) بنزويك ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazole-3-‏ ‎carbonyl)benzoic acid 5‏ ‎Cl‏ ‎F C‏ \ ‎N-N 0‏ لب“ ‎CO,H‏ ‏0 ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 72؛ الخطوة 1 والخطوة 2 ولكن باستخدام 1-ميثيل-111- بيرازول- 3-كربالد هيد ‎1-methyl-1H-‏ ‎pyrazole-3-carbaldehyde‏ بدلا من 1- ميثيل-111-بيرازول-4-كريوكسالد هيد ‎1-methyl-1H-‏ ‎pyrazole-4-carboxaldehyde 0‏ في الخطوة 1؛ وثاني أكسيد المنجنيز ‎manganese dioxide‏ في ‎«I‏ ‏4-دايوكسان ع0ة«10ل-1,4 عند 100 درجة ‎Lge‏ بدلا من 11:1100/هيبوكلوريت الصوديوم ‎sodium hypochlorite‏ في الخطوة 2 ‎MS [M + HJ* = 387‏ المثال 1: (31)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل|-3-([1-(هيدروكسي ميثيل)
سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6- (2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول- asl (3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-{[1- (hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-one 5
HO, oh 0 ‏و‎ ‎OH 0 0
Cl ‏مولار‎ 3) MeMgBr Methylmagnesium bromide ‏إلى محلول من بروميد ميثيل مجنسيوم‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة تمت‎ 4.0) THF ‏ملليلتر» 2.91 مللي مول) في‎ 0.97 THF ‏من‎ ‏مجم؛ 0.22 مللي مول) وتم تقليب‎ 30) Zn(DCla zine(Il) chloride ‏إضافة كلوريد الزنك الثنائي‎
Lge ‏ساعة واحدة. تم تبريد المحلول إلى صغر درجة‎ Baal ‏المحلول الناتج عند درجة الحرارة المذكورة‎ 0 ‏قبل إضافة محلول مبرد من 6-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((3”-‎ 6-acetyl-2-(4-chlorobenzyl)- ‏(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1 -ون‎ 3-(4-chlorophenyl)-3-((3’-(hydroxymethyl) cyclopropyl) methoxy)isoindolin-1-one ‏ملليلتر) وتم تقليب الخليط الناتج‎ 4.0) THE ‏(المستحضر 15( )573 مجم؛ 1.12 مللي مول) في‎ 11101 ‏عند صفر درجة مثوية لمدة ساعتين. تم إخماد التفاعل بواسطة إضافة محلول مشبع من‎ 5 ‏مرات). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة‎ 3) EtOAc ‏وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ ‏باستخدام محلول ملحي؛ تم تجفيفها 04850 تم ترشيحها وتم تركيزها في وسط مفرغ. نتج عن‎ 720 ‏التصفية التتابعية باستخدام‎ (Biotage 504 ‏(بالعلامة التجارية‎ silica ‏التنقية على هلام سيليكا‎ ‏المنتج في صورة صمغ نقي )320 مجم؛ 7254). نتج عن الفصل بواسطة‎ 00/800 780 «— ‏ملليمتر» 775 هبتان» 2-برويانول‎ 10 x 250 ‏بقطر داخلي يبلغ‎ Chrialpak IA) ‏استقطابي‎ HPLC 20 ‏(8)-2-(4-كلورو‎ (I ‏ملليلتر/دقيقة) المركب المطلوب (المثال‎ 4.5 <heptane, 2-propanol ‏بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((3”-(هيدروكسي_ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-6-(2-‎ (R)-2-(4-Chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)- ‏هيدروكسي بروبان-2-يل) أيزو إندولين-1-ون‎ 3-((3’-(hydroxymethyl)cyclopropyl) methoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)isoindolin-1-
.one du (500 MHz, CD30D) 0.12-0.23 (2H, m, 3’-CH>), 0.37-0.45 (2H, m, 3’-CH>’), 1.56 (6H, s, (CHs)2), 2.76 (1H, d, J =9.0,2’-H), 2.88 (1H,d, J =9.0,2°-H*), 342 (1H, d, J = 11.2, 4-H),3.58 (1H,d,J=11.2,4’-H’), 440 (1H, d, J = 15.1, N-CH), 4.45 (1H, d, J = 15.1,
N-CH), 7.07-7.14 (4H, m, Ar-H), 7.15-7.22 (5H, m, Ar-H & 4-H), 7.76 (1H, dd,J=1.2, 5 8.1, 5-H), 8.02 (1H, d, J = 1.2, 7-H); HRMS, Found; M* 526.1540/. -1[-3- ‏(38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-4-فلورو‎ :2 Jad ‏(هيدروكسي_ ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2 3-داي‎ هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-fluoro-3-{[1- 10‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one‏
Cl 1 09 (CL
VD
Cl
Mercury(Il) acetate ‏في قنينة ذات موجات دقيقة تمت إضافة أسيتات الزثبق الثنائي‎ ‏مول) وماء (0.3 ملليلتر). بعد التقليب لمدة 15 دقيقة؛ تمت‎ Ae 0.456 ‏«(عه0ع1 )145 مجم؛‎ 5 ‏ملليلتر)؛ يليه محلول من 2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو‎ 0.25) THF ‏إضافة‎ ‏-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-6- (بروب-1-ين -2-يل) أيزو إندولين-‎ 2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-((1- ‏1-ون‎ ‏(المستحضر‎ (hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one ‏ملليلتر). تم تقليب المحلول ذو اللون البرتقالي‎ 0.5) THF ‏مجم؛ 0.285 مللي مول) في‎ 150()14 0 ‏ساعة بعد مرور هذه المدة تمت إضافة حمض بيركلوريك‎ 1 5 Bal ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏ميكرو لتر)؛ مع تحول اللون البرتقالي إلى الأصفر بعد 2.5 ساعة‎ 5 «/.60) perchloric acid ‏مائي )0.8 ملليلتر) وتحول المحلول إلى اللون البرتقالي؛ ثم تم‎ NaOH ‏تمت إضافة 1 مولار من‎ ‏مللي مول) وتحول اللون إلى الرمادي المعدني. تم تقليب خليط‎ 0.570 cane 22) 110811 ‏إدخال‎ ‏وتمت إزالة المذيب‎ thiol ‏يليه خرطوشة ثيول‎ «Celite® ‏اتتفاعل لمدة 16 ساعة؛ ثم تم ترشيحه خلال‎ 5 (20 :80(+- ‏صفر)‎ :100( ethyl acetate ‏[بترول-أسيتات الإيثيل‎ FCC ‏في وسط مفرغ. نتج عن‎
‏تحضيري؛ 28 مجم 720؛ من‎ HPLC ‏للمادة المتبقية الخام؛ يليه‎ ] )80 :20(>+- )50 :50(>- ‏تحضيري استقطابي للحصول‎ HPLC ‏صلبة بلون أبيض . تم فصل اثنين من المتشاكلات بواسطة‎ sale ‏على (8)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3-((1-(هيدروكسي ميثيل)‎ 08(-2-4- ‏سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل) أيزو إندولين-1-ون‎
Chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-((1- 5 (hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)isoindolin-1-one .)2 ‏(المثال‎ ‎'H NMR (500 MHz, CDCls): 7.77 (1H, d, 7-H), 7.37 (1H, dd, ArH), 7.20-7.26 (4H, m, 4 x ArH), 7.10-7.16 (4H, m, 4 x ArH), 4.55 (1H, ‏بل‎ NC-H’), 4.11 (1H, ‏بل‎ NC-H), 3.53 (1H, d, 4-H’), 3.34 (1H, d, 4-H), 2.96 (1H, d, 2’-H’), 2.69 (1H, d, 2’-H), 1.55-1.64 (6H, 2x 0 s, 2 x ‏,زيل‎ 0.37-0.44 (2H, m, Cy-Py-H2) and 0.08-0.23 (2H, m, Cy-Py-H). MS: [M-
CsHoOn]* 442 ‏المثال 3: (638)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-3-(2-هيدروكسي‎ ‏إيتوكسي)-6- (2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون‎ (3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(2- 15 hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one
OH
Ca 4 LJ ©.
LO
Cl ‏تم تحضير المركب المطلوب من (المستحضر 21( (0.062 جم» 0.128 مللي مول)؛‎ ‏ملليلترء‎ 1 5) (THF ‏مولار في‎ 3) MeMgCl ‏جم؛ 0.035 مللي مول) ومن‎ 0.005( 7002 ‏لذلك الموصوف للمثال 1. تم الحصول على المنتج في‎ Silas ‏مللي مول) باستخدام إجراء‎ 0.46 0 ‏نتج عن الفصل‎ (% 47 (Je ‏مللي‎ 0.062 ‘a> 0.030) ‏صلبة رغوية بلون أبيض‎ sale ‏صورة‎ ‎.3 ‏استقطابي تحضيري المتال‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‎'H NMR (500 MHz, CDCls) § (ppm) 1.50 (s, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.82 (s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.33-3.47 (m, 2H), 4.08 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.13-7.20 (m, 4H), 7.20-7.25 (m, 4H), 7.71 (dd, 1H), 8.0 (d, 1H); MS(ES+) m/z 486.3 5 [M+H]™; ‏المثال 4: (31)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل|-3-([3-(هيدروكسي ميثيل)‎ ‏أكسيتان -3-يل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2» 3-داي هيدرو -111-أيزو‎
‏إندول-1-ون‎ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-{[3-(hydroxymethyl)oxetan-3- ‎yllmethoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one
HO
‏لح‎ ‏ال‎ ‎OH 0 0 cl ‏ولكن‎ ol ‏بدءًا من المستحضر 23. تم تحضير المركب المطلوب بطريقة مماثلة للمثال‎ 5
MeMgCl ‏باستخدام 4.5 مول مكافئ من‎ 'H NMR (500 MHz, ‏ولص‎ § (ppm) 1.60 (s, 1H, OH), 1.62 (s, 3H, C(CH3)2), 1.63 (s, 3H, C(CHs)2), 1.92 (s, 1H, OH), 2.99 (d, 1H, J = 9.2 Hz, OCHHC), 3.03 (d, 1H, J =9.2
Hz, OCHHC), 3.67-3.75 (m, 2H, CCH2OH), 4.18 (d, 1H, J = 15.2 Hz, NCHH), 4.25 (d, 1H, J = 6.3 Hz, oxetane CHH), 4.30 (d, 1H, J = 6.2 Hz, oxetane CHH), 4.33 (d, 1H,J= 10 6.3 Hz, oxetane CHH), 4.36 (d, 1H, J = 6.2 Hz, oxetane CHH), 4.56 (d, 1H, J = 15.2 Hz,
NCHH), 7.07 (d, 1H, J = 7.9 Hz, isoindolinone-H), 7.09-7.19 (m, 6H, Ar-H), 7.22 (d, 2H,
J =8.9 Hz, Ar-H), 7.73 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz, isoindolinone-H), 8.03 (d, 1H, J = 1.7
Hz, isoindolinone-H);; MS(ES+) m/z 586.3 [M+HCOOT; ‏المثال 5: حمض 1-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-5-(2-‎ 5 ‏هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-أكسو 2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-يل] أكسي) ميثيل)‎ ‏سايكلو برويان-1- كريوكسيلي‎
I-({[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3- 0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1-ylJoxy }methyl)cyclopropane-1-carboxylic acid
CO,H
WM c vel
LCL
26D
Cl 20 ‏إلى محلول من 2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل)‎ 2-(4- ‏بروبيل) ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل) أيزو إندولين-1-ون‎ SS chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(2- ‏هيدرات‎ ((dse Ae 0.21 ‏(المثال 1( )110 مجمء‎ hydroxypropan-2-ylisoindolin-1-one ‏مجم» 0.02 مللي‎ 10) RuCla.H20 Ruthenium(III) chloride hydrate ‏كلوريد الروثينيوم الثلاثي‎ 25
مول) في خليط من ‎EtOAC‏ )0.7 مللي مول/ملليلتر من الكحول)؛ ‎MeCN‏ )0.7 مللي مول/ملليلتر من الكحول) ‘ ‎clay‏ )4 0 مللي مول/ملليلتر من الكحول) ¢ ‎Cad‏ إضافة بيريودات الصوديوم ‎sodium‏ ‎periodate‏ )4.1 مول مكافئ) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة قبل تخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ )0.04 مللي مول/ملليلتر من الكحول) وتم ترشيحه خلال حشوة سيليت ع081:1. تم غسل نواتج الترشيح بالماء (0.04 مللي مول/ملليلتر من الكحول) وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎AL 0.04 X 2) EtOAc‏ مول/ملليلتر من الكحول). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي )0.02 مللي مول/ملليلتر من الكحول)؛ تم تجفيفها ‎MSOs‏ وتم تركيزها في وسط مفرغ؛ بيريودات الصوديوم ‎sodium periodate‏ )185 مجم؛ 0.86 ‎MeCN «(dss Ale‏ )0.6 ملليلتر)» ‎EtOAc‏ )0.6 ملليلتر) وماء )1.0 ملليلتر). نتج عن انتتقية ‎«SP4)‏ سيليكا ‎silica‏ ‏0 2:086/بترول (70.1 ‎«(AcOH‏ £60( يليه ‎HPLC‏ شبه تحضيري استقطابي (0-18 سيليكا ‎silica‏ ‎%0.1/MeCN‏ من حمض الفورميك ‎formic acid‏ المائي؛ 0 المتال 5 في صورة مادة صلبة ‎'"H NMR (500 MHz, CDCl3) 6 0.48-0.52 (1H, m, H-cyclopropane), 0.57-0.61 (1H, m, H-‏ ‎cyclopropane), 1.18-1.21 (1H, m, H-cyclopropane), 1.25-1.29 (1H, m, H-cyclopropane),‏ ‎(3H, s, CH3), 1.62 (3H, s, CH3), 2.71 (1H, d, J = 9.6 Hz, -iso-OCHH), 3.16 (1H, d,J 5‏ 1.60 ‎Hz, -i1s0-OCHH), 4.19 (1H, d, J = 15.1 Hz, NCHH), 4.58 (1H, d, J = 15.1 Hz,‏ 9.6 = ‎J =‏ بل ‎NCHH), 7.09-7.19 (9H, m, H-Ar), 7.71 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz, H-5), 7.98 (1H,‏ ‎Hz, H-7);; LRMS (ES) m/z 538.3 [M-HJ;‏ 1.8 المثال 6: ‎5,95-4)-3—(3R)‏ فينيل2-6-[(15)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل]-3-(2» 3-داي 0 هيدروكسي -2- ميثيل بروبوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2» 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-3-(2,3-dihydroxy-2-‏ ‎methylpropoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ ‏(*في صورة خليط من الأيزومرات عند الموضع الموضح) ‎HO‏ ‎Cl‏ ‎vou‏ ‎OH 0‏ ‎Cl 25‏
‏(5)-3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو_فينيل) إيثيل)-3-((2-(هيدروكسي‎ (S)-3-(4-Chlorophenyl)-2- ‏ميثيل) أليل) أكسي)-6-(بروب- 1-ين-2-يل) أيزو إندولين -1-ون‎ ((S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl)-3-((2-(hydroxymethyl)allyl)oxy)-6-(prop-1-en-2- ‏مجم‎ 140) Hg(OAc): «(dso ‏مللي‎ 0.18 cane 90) 24 ‏المستحضر‎ ¢ ylyisoindolin-1-one ‏ملليلتر)‎ 0.2) NaOH ‏ملليلتر)؛ 6 مولار من‎ 0.5) THF ‏مللي مول)؛ ماء )0.5 ملليلتر)؛‎ 044 5 «Jo EtOAc silica ‏سيليكا‎ «SP4) ‏مللي مول). نتج عن التنقية‎ 7.1 cane 269) NaBH. (728 ‏المثال 6 في صورة خليط من 2 من الأيزومرات )27 مجم؛‎ (780 'H NMR (500 MHz, CDCl3) & mixture of diastereoisiomers 0.95 (3H, s, -iso-
OCH2C(OHCH3)CH20H), 1.00 (3H, s, -iso-OCH2C(OHCH3)CH20H), 1.64 (6H, s,
C(CH3):20H), 1.65 (6H, s, C(CH3)20H), 1.67 (3H, d, J = 7.3 Hz, NCHCH3), 1.71 (3H, d, 10
J =7.5 Hz, NCHCH3), 1.87 (2H, br s, OH x2), 2.00 (2H, br s, OH x2), 2.65-2.73 (4H, m, -is0-OCH2 x2), 3.23-3.36 (4H, m, CH20H x2), 4.24 (1H, q, J =7.5 Hz, NCHCH3), 4.28 (1H, q, J = 7.3 Hz, NCHCH3), 7.01 (1H, d, J =7.9 Hz, H-4), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz, H- 4),7.28-7.36 (6H, m, H-Ar), 7.55-7.57 (2H, m, H-Ar), 7.71-7.74 (2H, ‏بن‎ H-5), 7.98-7.99 (2H, m, H-7). LRMS (ES*) m/z 566.4 [M+Na]". 15 ‏المثال 7: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(18)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل]-3-(11-(هيدروكسي‎ ‏ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -11-أيزو‎ ‏إندول-1-ون‎ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(15)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-3-{[1- ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H- 20 isoindol-1-one
HO
= cl
J
CQ
HO 0
Cl ‏تم تحضير المثال 7 من المستحضر 28 باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف في المثال‎ 1
NMR (500 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.33-0.36 (1H, m), 0.42-0.45 (1H, m), 0.47-0.54 (2H, m), 1.53 5 (3H, s), 1.55 (3H, s,), 1.84 (3H, d,), 2.89 (1H, d,), 3.21 (1H, d,), 3.56 (2H,), 4.28 (1H, q.)), 6.92-6.98 (9H, m,), 7.63 (1H, dd,), 7.85 (1H, d,); MS (ES+) 540.5 [M+H]* ‏الأمثلة 8 ,9 (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-6-(1 2-داي‎
هيدروكسي بروبان-2-يل)-11-3-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروديل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(1,2-dihydroxypropan-2-yl)-3-‏ ‎{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ *اثنين من المصاوغات الصنوية المنفصلة عند الموضع الموضح ‎HO,‏ ‏0 2 0 ‎N‏ ‎on OG‏ ‎OH 0 0‏ ‎Cl‏ ‏إلى محلول من 2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو ‎(dug pn‏ ميثوكسي)-6-(بروب-1-ين -2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-chlorobenzyl)-‏ ‎3-(4-chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(prop-1-en-2-‏ ‎yl)isoindolin-1-one 0‏ ¢ المستحضر 13 )1.20 ‎an‏ 2.36 مللي مول) في أسيتون ‎acetone‏ /ماء )18 ملليلتر/7.1 ملليلتر) تمت إضافة ميثيل مورفولين-17-أكسيد ‎methyl morpholine-N-oxide‏ (318 مجم؛ 2.71 مللي مول) وب050 (72.5 بالوزن في كحول تيرت -بيوتيل ‎tert-Butyl alcohol‏ ‎««BuOH‏ 0.90 ملليلترء 0.09 مللي مول) وتم تقليب المحلول ذو اللون الأصفر /البرتقالي الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3.5 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎DCM‏ )125 ملليلتر)؛ 5 تتم غسله باستخدام سلفيت صوديوم ‎sodium sulphite‏ مائي مشبع )125 ملليلتر)»؛ تم تجفيفه باستخدام ‎MgSO4‏ وتم تركيزه في وسط مفرخغ. نتج عن ‎MPLC‏ (1: 1 بترول/عففنط إلى 7100 ‎(EtOAc‏ ‏المنتج في صورة مادة صلبة بلون أبيض في صورة خليط من 4 مزدوجات تجاسم (592 مجم؛ 746( . نتج عن التنقية بواسطة ‎HPLC‏ استقطابي تحضيري (324 مجم ‎x 250 Chiralpak IA‏ 0 ملليمترء 92.5: 7.5 هبتان ‎(Ethanol Jsitul/Heptane‏ المثال 8 (الأيزومر 1): ‎du (500 MHz, CDCl3) 0.13-0.16 (2H, m, 2 x c-PrH), 0.40-0.42 (2H, m, 2 x c-PrH), 1.57‏ ‎(3H, s, CH3), 2.64 (1H, d, J =9.4 Hz, CHH’), 2.84 (1H, d, J = 9.4 Hz, CHH’), 3.35 (1H,‏ ‎d,J=113Hz, CHH’),3.49(1H,d,J=113 Hz, CHH’),3.69 (1H, d, J = 11.0 Hz, CHH’),‏ ‎(1H,d, J - 11.0 Hz, CHH’), 4.19 (1H, d, J = 14.9 Hz, CHH’), 4.54 (1H, d, J = 14.9‏ 3.79 ‎Hz, CHI), 7.12--7.21 (9H, m, 9 x ArH), 7.70 (1H, dd, J = 1.7 and 7.9 Hz, ArH), 7.97 5‏ ‎(1H, d, J = 1.7 Hz, ArH).‏
المثال 9 (الأيزومر 2): ‎SH (500 MHz, CDCI3) 0.14-0.15 (2H, m, 2 x c-PrH), 0.40-0.41 (2H, m, 2 x c-PrH), 1.57‏ ‎(3H, s, CH3),2.63 (1H, d, J 9.4 Hz, CHH’), 2.85 (1H, d, J = 9.4 Hz, CHH’), 3.34 (1H,‏ ‎d,J=113Hz, CHH’),3.49(1H,d,J=11.3 Hz, CHH’), 3.69 (1H, d, J = 11.0 Hz, CHH’),‏ ‎(1H,d,J=11.0 Hz, CHH’), 4.19 (1H, d, J = 149 Hz, CHI’), 454 (1H, 11-149 5‏ 3.81 ‎Hz, CHH’), 7.13--7.21 (9H, m, 9 x ArH), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz, ArH), 7.98 (1H, s,‏ ‎ArH).‏ ‏الأمثلة 10 11: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-158(1-2)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل]-6-(2- هيدروكسي -1-ميثوكسي بروبان-2-يل)-117-3-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)- 0 2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-6-(2-hydroxy-1-‏ ‎methoxypropan-2-yl)-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one‏ ‏*اثنين من المصاوغات الصنوية المنفصلة عند الموضع الموضح ‎HO,‏ ‎ol Cl‏ ل ‎J‏ ‏0 ‏2 ‎OH 0‏ ‎cl 15‏ عند صفر درجة مئوية؛ إلى محلول من (388)-3-((1- (((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي) -3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل)-6-(2-هيدروكسي -1-ميثوكسي بروبان-2-يل) أيزو إندولين -1-ون ‎(BR)-3-((1-(((tert-‏ ‎butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl) methoxy) -3-(4-chlorophenyl)-2-((S)-1-(4-‏ ‎«chlorophenyl)ethyl)-6-(2-hydroxy-1-methoxy propan-2-yl)isoindolin-1-one | 20‏ المستحضر 31 0 مجم؛ 0.12 مللي مول)؛ في ‎THF‏ )4 ملليلتر) تمت إضافة ‎TBAF‏ )1.0 مولار في ‎THF‏ ‏3 ملليلترء 0.13 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ساعة واحدة ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (20 ملليلتر)؛ تمت معادلته باستخدام 1.0 مولار من ‎HCL‏ مائي؛ تم استخلاصه في ‎x 2( EtOAc‏ 25 ملليلتر)؛ تم غسله باستخدام محلول ملحي )50 ملليلتر) وتم تجفيفه باستخدام +14850. نتج عن ‎MPLC‏ (1: 1 ‎EtOAc/Js su‏ إلى 7100 ‎HPLC 5 (EtOAc‏ شبه تحضيري ‎ACE 5 C18-AR)‏ بقطر داخلي يبلغ
‏حجمإ/حجم‎ 70.1 + clefAcetonitrile ‏ملليمترء؛ 5 ميكرو مترء 55: 45 أسيتونيتريل‎ 4.6 “ 0 ‏المنتج في صورة مادة صلبة بلون أبيض في صورة خليط مزدوج‎ (Formic Acid ‏حمض الفورميك‎ #3 ‏تجاسم (36 مجم؛‎
MS (ES+) 570.4 [M+H]™; ‏ملليمتر‎ 10 x 250 Chiralpak IC ‏تحضيري استقطابي )82 مجم؛‎ HPLC ‏نتج عن التنقية بواسطة‎ 5 -:)12.5 :87.5 Ethanol ‏طور متحرك: هبتان عصمام16/إيثانول‎ :)1 ‏المثال 11 (*الأيزومر‎
SH (500 MHz, CDCI3) 0.32-0.36 (1H, m, c-PrH), 0.42-0.46 (1H, m, c-PrH), 0.47-0.53 (2H, m, 2 x c-PrH), 1.44 (3H, s, CH3), 1.83 (3H, d, J = 7.3 Hz, CHCH3), 2.89 (1H, d, J =9.5Hz, CHH’), 3.21 (1H, d, J =9.5 Hz, CHH’), 3.32 3H, s, OCH3), 3.43 (1H,d,J= 0 9.2 Hz, CHH’),3.54 (1H, d, J = 9.2 Hz, CHH’), 3.56 (2H, s, CH2), 4.28 (1H, q,J=7.3
Hz, CHCH3), 6.92-6.99 (9H, m, 9 x ArH), 7.62 (1H, dd, J = 1.7 and 8.0 Hz, ArH), 7.81 (1H, d, J = 1.7 Hz, ArH). m/z 468.4 [M-OCH2C(CH2-CH2)CH20OH]* :)2 ‏المثال 10 (*الأيزومر‎ "H-NMR ‏وة‎ (500 MHz, CDCl3) 0.32-0.36 (1H, m, c-PrH), 0.42-0.46 (1H, m, c-PrH), 15 0.47-0.53 (2H, m, 2 x c-PrH), 1.46 (3H, s, CH3), 1.83 (3H, d, J = 7.3 Hz, CHCH3), 2.87 (1H, d, J =9.5Hz, CHH’),3.22 (1H, d, J =9.5 Hz, CHH’), 3.32 (3H, s, OCH3), 3.41 (1H,d,J=92Hz, CHH’),3.51 (1H, d,J= 9.2 Hz, CHH’), 3.56 (2H, s, CH»), 4.28 (1H, q. J = 7.3 Hz, CHCH3), 6.92-6.99 (9H, m, 9 x ArH), 7.64 (1H, dd, J = 1.7 and 7.9 Hz,
ArH), 7.79 (1H, d, J = 1.7 Hz, ArH). : m/z 468.4 [M-OCH2C(CH2-CH2)CH20OH]* 20 ‏الأمثلة 12 و13: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-6-[1- (داي ميثيل‎ ‏أمينو)-2-هيدروكسي برويان-2-يل]-3-[1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2,؛‎ ‏3-داي هيدرو -11-أيزو إندول-1-ون‎ (3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-[ 1-(dimethylamino)-2- hydroxypropan-2-yl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-2,3-dihydro-1H- 25 isoindol-1-one ‏(*اثنين من الأيزومرات عند الموضع الموضح)‎
HO
2 Cl
LT
CC
Cl
‏نتج عن نزع حماية المستحضر 34 باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف للمثال 10 يليه‎ ‏التحضيري الاستقطابي اثنين من مزدوجات التجاسم:‎ HPLC ‏التنقية بواسطة‎ :)1 ‏المثال 12 (*الأيزومر‎
IH NMR (500 MHz, CDCl3) 0.12-0.20 (2H, m), 0.36-0.45 (2H, m), 1.83 (3H, s), 2.58 (1H, d), 2.68-2.29 (3H, m), 2.89 (1H, d), 2.99-3.00 (3H, m), 3.29 (1H, d), 3.39-3.42 (1H, 5 m), 3.55 (1H, d), 3.62-3.66 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.54 (1H, d), 7.11-7.22 (9H, m), 7.86 (1H, d), 7.94 (1H, s). MS:[M+H]*=569.5. :)2 ‏المثال 13 (* الأيزومر‎
IH NMR (500 MHz, CDCI3) 0.12-0.23 (2H, m), 0.36-0.42 (2H, m), 1.80 (3H, s), 2.42 (1H, d), 2.64 (3H, s), 2.92 (1H, ‏,له‎ 2.99-3.00 (3H, m), 3.15 (1H, d), 3.40-3.45 (1H, m), 0 3.58-3.63 (2H, m), 4.17 (1H, d), 4.53 (1H, d), 7.11-7.15 (4H, m), 7.19-7.23 (5H, m), 7.85 (1H, s), 7.96 (1H, d). MS:[M+H]+=569.5. ‏حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-1-[1-‎ :14 Jl ‏(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو -2؛‎ ‏3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل] بروبانويك‎ 5 (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-{[1- (hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-0xo0-2,3-dihydro- 1H-isoindol-2-yl]propanoic acid
HO ol Cl
Ne
CO,H
CQ
OH 0 0 ‏بدءًا من المستحضر 40؛ تم تحضير المثال 14 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة‎ 20 .1 ‏للمتال‎ ‎"HNMR (500 MHz, MeOD) 6 0.40-0.44 (4H, m, 4 x c-PrH), 1.47 (6H, s, 2 x CH3), 2.91 (1H, d, J = 9.2 Hz, CHH’), 3.09-3.21 (2H, m, CHH’ and CHCHH’), 3.51 (2H, s, CH»), 3.73 (1H, dd, J = 11.1 and 16.2 Hz, CHCHH’), 4.64 (1H, dd, J = 3.6 and 11.1 Hz,
CHCHH’), 6.89-6.97 (8H, m, 8 x ArH), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.65 (1H, dd, J= 5 1.7 and 8.0 Hz, ArH), 7.89 (1H, d). MS. 582.1 (M-H*) ‏المثال 15: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(18)-1-(4-كلورو فينيل) إيقيل]-6-(1 2-داي‎ ‏هيدروكسي برويان-2-يل)-3-[11-(هيدروكسي_ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي‎
هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-6-(1,2-dihydroxypropan-2-‏ ‎yD)-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ ‎HO‏ ‎oh Cl‏ ل بآر) ‎HO‏ ‎OH 0‏ ‎Cl‏ ‏5 بدهًا من (8)-3-(4-كلورو فينيل)-2-((5)-1-(4-كلورو_ فينيل) إيقيل)-3-((1- (هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-6-(بروب-1-ين-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎(R)-3-(4-chlorophenyl)-2-((S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl)-3-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one‏ (المستحضر 7) م تحضير المثال 15 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك التي تم وصفها للمثال 8. تم الحصول 0 على المنتج في صورة مادة صلبة بلون أبيض في صورة خليط مزدوج تجاسم )65 مجم؛ 31) ‎MHz, CDCl3) 6 0.34-0.36 (1H, m, c-PrH), 0.43-0.52 (3H, m, 3 x c-PrH), 1.49-1.50‏ 500( ‎(3H, m, CH3), 1.82-1.84 (3H, m, NCHCH3), 2.89-2.92 (1H, m, alkyl-CH), 3.18-3.21 (1H,‏ ‎m, alkyl-CH), 3.51-3.56 (2H, m, 2 x alkyl-CH), 3.58-3.63 (1H, m, alkyl-CH), 3.71-3.75‏ ‎Hz, NCHCH3), 6.92-6.97 (8H, m, 8 x ArH), 7.00‏ 7.3= ليو ‎(1H, m, alkyl-CH), 4.28 (1H,‏ ‎(1H, d, J = 7.9 Hz, ArH), 7.60-7.62 (1H, m, ArH), 7.84-7.85 (1H, m, ArH); MS (ES+) 15‏ ‎[M-HOCHz(c-Pr)CH2O]J;‏ 454.3 المثال 16: (318)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-3-(3-هيدروكسي -3- ميثيل بيوتوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-6-‏ ‎(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-one 20‏ ‎HO‏ ‏,8 ‎LO‏ ‎Cl‏ ‏بدءًا من المستحضر 41؛ تم تحضير المثال 16 باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف في
‏ملليمتر؛ طور‎ 10 x 250 Chiralpak IC) ‏استقطابي‎ HPLC ‏المثال 1. نتج عن التنقية بواسطة‎ ‏المثال 16: ()-2-(4-كلورو بنزيل)-3-‎ :)20 :80 Ethanol Jstil/Heptane ‏متحرك: هبتان‎ ‏(4-كلورو فينيل)-3-(3-هيدروكسي -3- ميثيل بيوتوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)‎ (R)-2-(4-Chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-(3-hydroxy-3- ‏أيزو إندولين-1-ون‎ ‏مجم).‎ 39) methylbutoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)isoindolin-1-one 5 'H NMR (500 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.98 (3H, ‏,لت‎ 1.02 (3H, s, CH3), 1.13-1.19 (1H, m,
CH), 1.35-1.41 (1H, m, CH), 1.55 (3H, s, CH3), 1.56 (3H, s, CH3), 2.75-2.80 (1H, m,
CH), 2.86-2.91 (1H, m, CH), 3.91 (1H, d, J = 14.9 Hz, NCHH’), 4.65 (1H, d, J = 14.9 Hz,
NCHH’), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz, ArH), 7.11-7.18 (8H, m, 8 x ArH), 7.65 (1H, dd, J = 1.7 and 7.9 Hz, ArH), 7.93 (1H, d, J = 1.7 Hz, ArH); '3C (125 MHz, CDCl3) § 29.1, 29.9, 0 31.9, 32.0, 41.5, 42.4, 60.0, 70.0, 72.6, 95.2, 120.0, 122.7, 127.8, 128.4, 128.8, 129.5, 130.7, 131.4, 133.3, 134.7, 136.2, 137.0, 143.4, 151.7, 168.3; MS (ES+) 424.3 [M- (OH)C(CH3)CH2CH:O]J; ‏المثال 17: (318)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]|-6-(2-هيدروكسي بروبان-‎ ‏2-يل)-3-[(19-بيرازول-4-يل) ميثوكسي]-2,؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون‎ 5 (3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[(1H- pyrazol-4-yl)methoxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one poo ١ ‏الخطوة‎ ٍ prom ‏نح والخطوة ؟‎ LIE sam orn
HO
SH, 5 ‏ب‎ ‎2 ‎SEM. ‏و‎ HEM. ‏و‎ sng
HTS 87% ee LS ci ws gx bay i ey
CT ‏كردا مسن‎ .. NO ‏اصن‎ i ‏الخطوة 5 ٍ ل مه الخطوة‎ EN
JO ey 5 Ge
A CY ¢ 3 ‏ال‎ a Co 0 ey ‏لحب اح‎ 8
Yl 5 GF ‏المثال 17 الخطوة 1: إيثيل 1-((2-(تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل)-111-بيرازول-4-‎
Ethyl 1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)- 1H-pyrazole-4-carboxylate ‏كريوكسيلات‎ 20 -4 ‏في زبت؛ 130 مجم؛ 4.3 مللي مول؛ء 1.5 مكافئ) إلى‎ 780( NaH ‏تمت إضافة‎ ‏مجم» 2.86 مللي مول‎ 400) 4-ethoxycarbonyl-1H-pyrazole ‏إيثوكسي كربونيل -111 -بيرازول‎ ‏ملليلتر)» وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تمت‎ 8) THF ‏مكافئ) في‎ 1 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride ‏إضافة 2-(تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي ميثيل كلوريد‎
5810 )556 ميكرو لترء 3.14 مللي مول» 1.1 مكافئ) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تقسيم الخليط بين 5088 )2 ‎x‏ 30 مليلتر) ‎sles‏ )20 ملليلتر)؛ تم تجفيف الطبقات العضوية ‎MgSOs‏ وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎MPLC‏ على سيليكا ‎silica‏ مع التصفية التتابعية التدريجية من 720-5 ‎Js EtOAc‏ للحصول على المركب المطلوب في صورة ‎cu)‏ نقي )657 مجم 785)؛ ‎HRMS found 271.1468 1111+‏ المثال 17( الخطوة 2: (1-((2-(تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل)-111-بيرازول-4-يل) ميثانول ‎(1-((2-(Trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)methanol‏ ‏تمت إضافة هيدريد ألمنيوم الليقيوم ‎LiAIH, Lithium aluminium hydride‏ (1 مولار في ‎THF 0‏ 1.94 ملليلتر» 1.94 مللي مول» 1.5 مكافئ) إلى إيثيل 1-((2-(تراي ميثيل سيليل) إيتوكسي) ميثيل)-111- بيرازول -4- كربوكسيلات ‎ethyl 1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-‏ ‎1H-pyrazole-4-carboxylate‏ (350 مجم؛ 1.29 مللي مول) في ‎THF‏ )4 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تمت إضافة ماء (74 ميكرو لتر)؛ يليه ‎NaOH‏ (715 مائي؛ 220 ميكرو لتر) ‎slag‏ (74 ميكرو لتر). تم تقليب الخليط عند 5 درجة حرارة الغرفة ‎saad‏ ساعة واحدة؛ تم ترشيحه؛ تم غسل المواد الصلبة باستخدام ‎EtOAc‏ وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب في صورة زبت نقي (330 مجم؛ <7100)؛ ‎for C10H2102N2S1 229.1367, found 229.1361. MH+‏ علق ‎HRMS‏ ‏المثال 17( الخطوة 3: 6-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-((2-(تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل)-111-بيرازول-4-يل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Acetyl-2-‏ ‎(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-‏ ‎pyrazol-4-yl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة للمستحضر 12 باستخدام 6-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزيل)-3- (4-كلورو فينيل)-3-هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون ‎6-acetyl-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-1-one 5‏ (المستحضر 20) )150 ‎cane‏ 0.35 مللي مول»؛ 1 مكافئ)؛ ‎SOC‏ )51 ميكرو لتر؛ 0.70 مللي مول» 2 مكافئ) و(1-((2- (تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل)-111-بيرازول-4-يل) ميثانول ‎(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-TH-‏ ‎(Me 0.70 cane 161( pyrazol-4-yl)methanol‏ مول؛ 2 مكافئ) تم الحصول على المركب
المطلوب في صورة زجاج نقي )105 ‎pan‏ 747)؛ ‎HRMS found 636.1830. MH+‏ المثال 17( الخطوة 4: 2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-6-(2-هيدروكسي بروبان -2- يل)-3-((1-((2-(تراي_ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل)-111-بيرازول-4-يل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-Chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-((1-‏ ‎((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-pyrazol-4-yl)methoxy)isoindolin-1-one‏ تم تحضيره بطريقة مماثلة للمثال 1 باستخدام ‎MeMgCl‏ ) 1 ميكرو لترء 3 مولار في ‎Me 0.45 THF‏ مول؛ 1.5 مكافئ) ودا200 )8 مجم؛ 0.06 ‎(Ae‏ مول؛ 0.2 مكافئ) في ‎THF‏ ‏)1 ملليلتر)؛ يليه 6-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-((2-(تراي ميثيل 0 سيليل) إيثوكسي) ميثيل)-117-بيرازول-4-يل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎6-acetyl-2-(4-‏ ‎chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)- 1H-pyrazol-‏ ‎4-yl)methoxy)isoindolin-1-one‏ )192 مجم؛ 0.30 مللي مول؛ 1 مكافئ). تم الحصول على المركب المطلوب في صورة صمغ نقي )78 مجم؛ 0)؟ ‎HRMS 652.2145. MH+‏ 5 المثال 17( الخطوة 5: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-6-(2- هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-[(111-بيرازول-4-يل) ميثوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو -11-أيزو إندول-1 -ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-‏ ‎2-yl)-3-[(1H-pyrazol-4-yl)methoxy]-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-one‏ تمت إضافة هيدرات فلوريد تترا إثيل أمونيوم ‎Tetracthylammonium fluoride hydrate‏ ‎EUNFHO 0‏ )149 مجم؛ 1.0 ‎Ale‏ مول؛ 10 مكافئ) ومناخل جزيئية 4 إنجستروم )50 مجم) إلى 2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-((1-((2- (تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل)-111-بيرازول-4-يل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون -4(-2 ‎chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-((1-((2-‏ ‎(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-pyrazol-4-yl)methoxy)isoindolin-1-one‏ )65 مجم؛ 5 01 مللي مول) في ‎THF‏ )2 ملليلتر) وتم تسخين الخليط إلى 65 درجة مئوية ‎sad‏ 3 ساعات؛ تم تركه ليبرد إلى درجة حرارة ‎(dd yall‏ وتم تقسيمه بين ‎EtOAC‏ (25 ملليلتر) وماء )3 ‎x‏ 20 ملليلتر) . تم تجفيف الطبقة العضوية ‎MgSOq4‏ وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة بلون أبيض )25 ‎ane‏ 748). تم فصل المتشاكلات بواسطة ‎HPLC‏ استقطابي ( ‎Daicel Chiralpak‏
‎(JA‏ بقطر داخلي يبلغ 250 ‎x‏ 10 5 ميكرومتر» «-هبتان ‎n-heptane‏ 2-برويانول ‎2-propanol‏ ‏5: 1؛ 4.7 ملليلتر/دقيقة) للحصول على المركب المطلوب (6 مجم). ‎(6H, 2 x 5), 3.66 (1H, d), 3.76 Hz (1H, d), 4.00 (1H,‏ 1.63 ونا ‎'H NMR (500 MHz; CDCl3)‏ ‎d), 4.72 (1H, d), 7.08-7.27 (9H, m), 7.72 (1H, dd), 8.03 (1H, dd); HRMS found 522.1334.‏ ‎MH+ 5‏ المثال 18: 1-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)- 3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول-1-يل] أكسي) ميثيل) سايكلو برويان-1- كربونيتريل ‎I-({[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-‏ ‎0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1-ylJoxy }methyl)cyclopropane-1-carbonitrile 10‏ ‎ad Oi‏ الخطوة + 7 ما 8« الخطية + جب --- الخطوة ؛ 7 الس ‎Sp‏ اا ل ‎gos” aN HO en‏ الك 0 ال ا لسارو ‎Br NY TY‏ ابوس ‎LA 0 o FN‏ ا 3 5 ‎Br‏ ‎ct‏ اا ‎Lf‏ ‎am AY me SC A od‏ 0 ,+ ' 1 8 م ‎a XT‏ الخطوة £ ‎aX‏ ‏تخ للح اخ ‎DE Sy NEY FN‏ حصي + 5 بل تب ‎i a‏ ‎of a‏ المثال 18 ‎skal‏ 1: 1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو برويان ‎Bie‏ -! ‎(Hydroxymethyl)cyclopropanecarbonitrile‏ ‏تمت إضافة ‎LiBHy‏ )573 مجم؛ 26.3 مللي مول؛ 2 مكافئ) إلى إيثيل -1-سيانو سايكلو برويان كريوكسيلات ‎ethyl-1-cyanocyclopropane carboxylate‏ )1.7 ملليلتر» 13.15 ‎Ale‏ مول 1 مكافئ) في ‎THF‏ )18 ملليلتر) وتم تسخين الخليط إلى 50 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية وتمت إضافة ‎NaHCO;‏ (مائي مشبع) حتى توقف الغاز الناشيء. تم تخفيف الخليط باستخدام محلول ملحي (20 ملليلتر) وتم استخلاصه باستخدام ‎EtOAc‏ ‎x 1)‏ 60 ملليلتر)؛ ‎x 3) DCM‏ 60 ملليلتر) و710 ‎x 2) MeOH/DCM‏ 60 ملليلتر). تم تجميع نواتج ‎J‏ لاستخلاص العضوية؛ تم تجفيفها ‎1٠150‏ وتمت ‎ally‏ المذيب في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب في صورة ‎cu)‏ نقي )820 مجم؛ 65)؟ ‎'H NMR (500 MHz; CDCl3): 0.96-1.01 (2H, m), 1.27-1.31 (2H, m), 3.64 (2H, s).‏
المتال 18( الخطوة 2: 1-(((5-برومو -2-(4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-3-أكسو أيزو إندولين-1-يل) أكسي) ميثيل) سايكلو برويان-1- كربونيتزريل ‎1-((5-Bromo-2-(4-‏ ‎chlorobenzyl)-1-(4-chlorophenyl)-3-oxoisoindolin-1-yl)oxy)methyl)cyclopropane-1-‏ ‎carbonitrile‏ ‏5 تمت إضافة كلوريد الثيونيل ‎Thionyl chloride‏ )120 ميكرو لترء 1.64 مللي مول؛ 2 مكافئ) إلى 6-برومو -2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-هيدروكسي أيزو إندولين- ‎6-bromo-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-1-one Os 1‏ (المستحضر 8( )382 مجم؛ 0.82 مللي مول؛ 1 مكافئ) في ‎THF‏ )4 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ؛ تمت إعادة إذابة المادة 0 المتبقية في ‎THF‏ )2 ملليلتر)؛ تمت إضافة كحول السيانو ‎cyanoalcohol‏ (المثال 18« الخطوة 1؛ 160 مجم؛ 1.64 مللي مول 26 مكافئ) في ‎THF‏ )2 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎(hile 30 x 2( EtOAc‏ وتم غسله بالماء. تم تجميع الطبقات العضوية؛ تم تجفيفها باستخدام ‎(MgSOs‏ وتمت ‎AB)‏ المذيب في وسط مفرغ. تمت تنقية الخليط الخام بواسطة ‎MPLC‏ على ‎SiO:‏ مع التصفية التتابعية التدريجية من صفر-72 1004/00 للحصول على المركب المطلوب في صورة صمغ نقي (390 مجم؛ 87 7( ¢ ‎MS (ES+) 543.3, 545.3 ]11+11[‏ المثال 18( الخطوة 3 و4: 1-(18(1)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-5- (2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-يل] أكسي) ‎(Js‏ سايكلو ‏ برويان-1- . كربونيتزيل ‏ -4]-2-( 1م غطمه:مل4-0)-1-(18)]))-1 ‎chlorophenyl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-1- ~~ 20‏ ‎ylJoxy}methyl)cyclopropane- 1-carbonitrile‏ باستخدام المنتج من المثال 18( الخطوة 2 تم تحضير المركب المطلوب باتباع إجراءات ‎NMR (500 MHz; 10013(: 0.35-0.42 (1H, m), 0.42-0.49 (1H, m), 1.09-1.20 (2H, m),‏ 111 ‎(2x 3H, 2 x 5), 2.31 (1H, d), 2.91 (1H, d), 4.02 (1H, d), 4.72 (1H, d), 7.15-7.22 (5H, 5‏ 1.62 ‎m), 7.25-7.30 (4H, m), 7.74 (1H, dd), 8.00 (1H, d); MS (ES+) 521.4, 523.4 [M+H]+.‏ ‎Jad‏ 19: 8<-[1-(18(1)-1-(4-كلورو فينيل)-4(1-2-كلورو_ فينيل) ميثيل]-5-(2- هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-أكسو 2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-يل] أكسي) ميثيل) سايكلو بروبيل] ميثيل) ميثان سلفوناميد
N-{[1-({[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2- yl)-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-1- ylJoxy }methyl)cyclopropylJmethyl }methanesulfonamide
وح ‎Ee NH, KHER Me MES‏ ا لخقطوةء ‎TEAR‏ الخطوة* . 86 ‎ME vagal‏ ‎rane 1 |‏ سس ‎on oe‏ ور ‎A‏ ‎bast‏ = | <> متي ميج
‎MeSOMH‏ ا ‎MeN... MeBINN‏ ااي ‎pd Ln a pe i ot al‏ ‎ni i TE gall ok‏ النخطوة ‎deol‏ 8 ‎mee NT ae en‏ ل نسل - اتا 8 ‎x Te 8 . ST - WV oe TY Fn‏ ن" #5 6 تي 2 ‎i‏ أ 3 با ‎po i = : ee “ag‏ 5 المثال 19« الخطوة 1: 1-(((تيرت-بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو برويان كريونيتريل ‎1-(((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)methyl) cyclopropanecarbonitrile‏ تم تجميع | 1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو برويان كربونيتريل ‏ -1 ‎(Hydroxymethyl)cyclopropanecarbonitrile‏ )1.1 جم» 11.3 ‎(le‏ مول)»؛ تيرت-بيوتيل كلورو ‎(gla‏ فنيل ‎TBDPSCI tert-Butylchlorodiphenylsilane (Slaw‏ )2.66 ملليلتر» 11.3 مللي مول ‎[١ 0‏ مكافئ)؛ إيميدازول ‎imidazole‏ )926 مجم؛ 13.6 مللي مول؛ 1.2 مكافئ) و4-داي ميثيل امينو ‎DMAP 4-Dimethylaminopyridine (pm‏ )69 مجم 0.57 مللي مول؛ء 0.05 مكافئ) في ‎DCM‏ )15 ملليلتر) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تقسيم الخليط بين ‎EtOAc‏ ‎x 2)‏ 20 ملليلتر) ‎slag‏ )20 ملليلتر)؛ تم غسله باستخدام محلول ملحي؛ تم تجفيفه 148507 وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. ثمت ‎dai‏ المادة المتبقية بواسطة ‎MPLC‏ على سيليكا ‎silica‏ مع 5 التصفية التتابعية التدريجية من 740-2 ‎Jo 5u/EtOAC‏ للحصول على المركب المطلوب في صورة زبت نقي )2.05 جم؛ 54 ‎for C21H2901N2Si 353.2044, found 353.2034.‏ علق ‎HRMS‏ ‏المثال 19( الخطوة 2: (1-(((تيرت-بيوتيل داي فيئيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثان أمين ‎(1-(((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl) methanamine‏ تمت إذابة 1-(((تيرت-بيوتيل داي ‎Jit‏ سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروبان كريونيتريل
‎1-(((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)cyclopropanecarbonitrile‏ )220 مجم» 0.66 ‎Ale‏ ‏مول) في ‎MeOH‏ )10 ملليلتر) وتمت هدرجته باستخدام خرطوشة محفز من ثيكل ‎Raney nickel‏ على ‎Thales H-cube‏ عند 20 درجة مثئوية؛ 2 ميغاباسكال (20 بار) لمدة 3 ساعات؛ مع إعادة التدوير الثابت لخليط التفاعل (معدل تدفق يبلغ 1 ملليلتر/دقيقة). تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎MPLC‏ على سيليكا مع التصفية التتابعية التدريجية من صفر- ‎BIOAc/MeOH 720‏ للحصول على المركب المطلوب في صورة صمغ نقي (78 مجم 746)؛ ‎(2H, br 5), 2.72 (2H,‏ 2.38 ,له ‎(4H, m), 1.06 (9H,‏ 0.30-0.41 وله ‎'H NMR (500 MHz;‏ ‎(2H, 5), 7.35-7.46 (6H, m), 7.62-7.69 (4H, m).‏ 3.57 .)5 المثال 19؛ الخطوة 3: 17-((1-(((تيرت-بيوتيل ‎(gla‏ فينيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروييل) 0 ميثيل) ميثان سلفوناميد ‎N-((1-(((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)cyclopropymethyl)‏ ‎methanesulfonamide‏ ‏تمت إضافة ميثيل سلفوثيل كلوريد ‎Methanesulfonyl chloride‏ 11501 )120 ميكرو ‎Al‏ « 4 مللي ‎edge‏ 1.1 مكافئ) إلى خليط من (1-(((تيرت-بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو ‎(Joop‏ ميثان أمين ‎(1-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)‏ ‎methanamine 5‏ )480 مجم؛ 1.4 ‎Ae‏ مول؛ 1 مكافئ) ‎EN‏ )236 ميكرو لترء 1.69 مللي مول؛ 1.2 مكافئ) في ‎DCM‏ )4 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة؛ تم تقسيمه بين ‎X 2) DCM‏ 30 ملليلتر) وماء (20 ملليلتر)؛ تم غسله باستخدام محلول ‎cake‏ تم تجفيفه باستخدام ‎(MSOs‏ وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎MPLC‏ على 5:02 بتدرج يتراوح بين 735-10 ‎Js EtOAc‏ للحصول 0 على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بلون أبيض )520 ‎cane‏ 788)؛ ‎(2H, m), 0.49-0.54 (2H, m), 1.08 (9H, s), 2.90 (3H,‏ 0.36-0.40 مملوط ‎NMR(500 MHz;‏ 1[! ‎s), 3.15 (2H, d), 3.54 (2H, s), 4.93 (1H, m), 7.36-7.51 (6H, m), 7.62-7.68 (4H, m).‏ المثال 19( الخطوة 4: 18-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثيل) ميثان سلفوناميد ‎N=‏ ‎((1-(Hydroxymethyl)cyclopropyl)methyl) methanesulfonamide‏ تم تجميع 17-((1-(((تيرت-بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثيل) ميثان سلفوناميد ‎N-((1-(((tert-Butyldiphenylsilyl Joxy)methyl)cyclopropyl)methyl)‏ ‎methanesulfonamide‏ )500 مجم؛ 1.2 ‎Ae‏ مول؛ 1 مكافئ) 5 ‎EuNF‏ )197 مجم؛ 1.32 مللي مول» 1.1 مكافئ) في ‎THF‏ )10 ملليلتر) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تخفيف
الخليط بالماء (10 ملليلتر) ومحلول ملحي )10 ملليلتر) وتم استخلاصه باستخدام ‎X 2) EtOAc‏ 0 ملليلتر) و0014 )4 ‎X‏ 20 ملليلتر). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ تم تجفيفها باستخدام ‎«MgSOq4‏ وتمت إزالة المذيب في وسط ‎oF he‏ نتج عن التنقية بواسطة ‎MPLC‏ على 5107 مع تدرج يتراوح بين 100-70 7 م06 /بترول المركب المطلوب في صورة ‎cu)‏ نقي )88 1 مجم؛ 788( ¢ ‎MS ES- 178.1 ]11-11[ ٠ 5‏ المثال 19؛ الخطوة 5: 17-((1-(((5-برومو -2-(4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-3- أكسو أيزو إندولين-1-يل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثيل) ميثان سلفوناميد -65)-01)-17 ‎Bromo-2-(4-chlorobenzyl)-1-(4-chlorophenyl)-3-oxoisoindolin-1-‏ ‎yl)oxy)methyl)cyclopropyl)methyl)methanesulfonamide‏ ‏10 تمت إضافة كلوريد الثيونيل ‎Thionyl chloride‏ )117 ميكرو لترء 1.62 مللي ‎«Je‏ 2 مكافئ) إلى 6-برومو -2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-هيدروكسي أيزو إندولين- ‎6-bromo-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-1-one Os 1‏ (المستحضر 8( )375 مجم؛ 0.81 مللي مول 1 مكافئ) 4 ‎DMF‏ (قطرة واحدة؛ محفز) في ‎THF‏ ‏)4 ملليلتر) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ؛ "تمت إعادة إذابة المادة المتبقية في ‎THF‏ )2 ملليلتر)؛ وتمت إضافة الكحول في ‎THF‏ )2 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 96 ساعة؛ تم تقسيمه بين ‎X 2) EtOAc‏ 30 ملليلتر) وماء )20 ملليلتر). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ تم تجفيفها باستخدام ‎(MSOs‏ وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. تمت تنفية المنتج الخام بواسطة ‎MPLC‏ على 5107 مع تدرج يتراوح بين 750-25 ع/2)0/بترول للحصول على المركب المطلوب في صورة صمغ نقي (385 مجم؛ 276)؛ ‎MS ES- 523.2 ]11-11[ ٠‏ المثال 19 الخطوة 6 و7: 8<-([1-((18(1)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]- 5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول- 1-يل] أكسي) ‎(Udine‏ سايكلو بروبيل] ميثيل) ميثان سلفوناميد ‎N-{[1-({[(1R)-1-(4-chloropheny])-2-[(4-‏ ‎chlorophenyl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1- ~~ 25‏ ‎ylJoxy }methyl)cyclopropylJmethyl }methanesulfonamide‏ بدءًا من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة 5؛ تم تحضير المثال 19 باستخدام إجراء ات مماثلة ‎Sh‏ الموصوفة للمستحضر 3 1 والمتال 2 ‎"H NMR(500 MHz; CDCl3) 0.08-0.17 (2H, m), 0.38-0.47 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.63 (3H,‏
‎s), 1.83 (1H, s), 2.53 (1H, d), 2.80 (1H, d), 2.84-2.93 (4H, m), 3.16 (1H, dd), 4.15 (1H,‏ ‎d), 4.30 (1H, t), 4.59 (1H, d), 7.13-7.19 (5H, m), 7.19-7.27 (4H, m), 7.75 (1H, dd), 8.00‏ ‎(1H, d); MS ES+ 603.4, 605.3 [M+H]*.‏ المثال 20: (318)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-إيثينيل فينيل) ميثيل]-3-([1- (هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2,؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول- 1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-ethynylphenyl)methyl]-3-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one‏ ‎HO‏ ‏مرا ‏ل ‎(Cp‏ ‏10 لأ ‎shall 20 Jal‏ 1: 6-أسيتيل-3-(4-كلورو فينيل)-3-هيدروكسي -2-(4-((تراي أيزو بروييل سيليل) إيثينيل) بنزيل) أيزو إندولين -1-ون ‎6-Acetyl-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-2-‏ ‎(4-((triisopropylsilyl)ethynyl)benzyl)isoindolin-1-one‏ ‎Cl‏ ‎wo IC]‏ هليل 0 لأ ‎TIPS‏ ‏15 تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 8 من: حمض 5- أسيتيل-2- (4-كلورو بنزويل) بنزويك ‎5-acetyl-2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid‏ (المستحضر 19) )1 جم؛ 3.303 مللي مول)ء؛ 500 )0.48 ملليلتر» 6.607 مللي مول)ء؛ (4-((تراي أيزو بروبيل سيليل) ‎(Jail‏ فينيل) ميثان أمين ‎(4-((triisopropylsilyl)ethynyl)phenyl)methanamine‏ ‏(المستحضر 42) )1.14 ‎an‏ 3.964 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )1.27 ملليلتر؛ 7.27 ‎Ale‏ مول) في ‎THE 0‏ )20 ملليلتر). نتج عن التنقيته بواسطة بيوتاج باستخدام صفر-730 ‎EtOAc‏ بترول في صورة مادة التصفية التتابعية المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بلون أصفر باهت (1.283
جم 168( ‎MS:[M+H]*=456.4.‏ ‏المثال 20 الخطوة 2: 6-أسيتيل-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو ‎(gn‏ ميثوكسي)-2-(4-((تراي أيزو بروبيل سيليل) إيثينيل) بنزيل) أيزو إندولين-1-ون -6 ‎Acetyl-3-(4-chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4- 5‏ ‎((triisopropylsilyl)ethynyl)benzyl)isoindolin-1-one‏ ‎HO‏ ‏,2 ‏)4 ‏.© ‏0 0 أ“ ‎TIPS‏ ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 22 من: 6-أسيتيل-3-(4- كلورو فينيل)-3-هيدروكسي -2-(4-((تراي أيزو بروبيل سيليل) إيثينيل) بنزيل) أيزو إندولين-1- ‎6-acetyl-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-2-(4- os 0‏ ‎((triisopropylsilylethynyl)benzyl)isoindolin-1-one‏ )400 مجم» 0.70 مللي مول)» ‎SOCL‏ ‏)166 مجم؛ 0.10 ‎bile‏ « 1.40 مللي مول)؛ 1؛ 1-بيس(هيدروكسي ميثيل) سايكلو برويان -1,1 ‎bis(hydroxymethyl)cyclopropane‏ (104 مجم» 0.14 ملليلتر». 1.40 مللي مول) و:16:00 ‎cane 194)‏ 1.40 مللي مول) في ‎THE‏ )1.5 ملليلتر). نتج عن التنقيته بواسطة بيوتاج باستخدام صفر-740 ‎EtOAc‏ في بترول في صورة مادة التصفية التتابعية المركب المطلوب في صورة زيت لا لون له (205 مجم؛ 5))؟ ‎NMR (500 MHz, CDCl3) 0.13-0.17 (2H, m) 0.39-0.43 (2H, m), 1.11 (21H, s), 2.67-‏ 111 ‎(4H, m), 2.77 (1H, d), 3.35 (1H, d), 3.50 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.59 (1H, d), 7.12-‏ 2.69 ‎(2H, m), 7.17-7.26 (5H, m), 7.28 (2H, m), 8.14-8.15 (1H, m), 8.43-8.44 (1H, m).‏ 7.13 المثال 20 ‎shall‏ 3: 3-(4-كلورو_فينيل)-3-((1-(هيدروكسي_ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2-(4-((تراي أيزو بروبيل سيليل) إيثينيل) بنزيل) أيزو إندولين-1-ون ‎3-(4-Chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-‏ ‎(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(4-((triisopropylsilyl)ethynyl)benzyl)isoindolin-1-one‏
‎HO‏ ‏,2 ‏ل ‏2 ‎HO 0‏ أ“ ‎TIPS‏ ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 1 من: 6-أسيتيل-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-2-(4- ((تراي أيزو بروبيل سيليل) إيتينيل) بنزيل) أيزو إندولين-1-ون ‎6-acetyl-3-(4-chlorophenyl)-3-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4- 5‏ ‎((triisopropylsilyl)ethynyl)benzyl)isoindolin-1-one‏ (180 مجم 0.27 مللي مول)؛ ‎Zn(IDCl2‏ )3 7 مجم؛ 0.055 مللي مول) ‎MeMgCl‏ (0.23 ملليلترء» 3.0 مولار في ‎«THF‏ 0.17 مللي مول) في ‎THF‏ )1.94 ملليلتر). تم الحصول على المركب المطلوب على المنتج في صورة مادة صلبة بلون أبيض )148 ‎cane‏ 782)؛ ‎1H NMR (500 MHz, CDCI3) 0.12-0.18 (2H, m), 0.36-0.43 (2H, m), 1.11 (21H, ٠, 1.61 0‏ ‎(1H, d), 4.19 (1H, d),‏ 3.48 .نل ‎(3H, s), 1.62 (3H, s), 2.66 (1H, d), 2.82 (1H, d), 3.35 (1H,‏ ‎(1H, d), 7.09-7.13 (3H, m),7.17-7.21 (4H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 7.99‏ 4.57 ‎(1H, 4d).‏ المثال 20 الخطوة 4 (38)-3-(4-كلورو_فينيل)-2-[(4-إيثينيل فينيل) ميثيل]-3-[1- (هيدروكسي_ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول -1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-ethynylphenyl)methyl]-3-‏ ‎{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one‏ ‏بدءًا من 3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-6- 0 (2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2-(4-((تراي أيزو بروبيل سيليل) إيثينيل) بنزيل) أيزو إندولين- ‎3-(4-chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(2- Os 1‏ ‎hydroxypropan-2-yl)-2-(4-((triisopropylsilyl)ethynyl)benzyl)isoindolin-1-one‏ » نتج عن نزع الحماية باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف في المثال 10 الحصول على المثال 20. ‎IH NMR (500 MHz, CDCl3) 0.09-0.18 (2H, m), 0.37-0.42 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.62‏
(3H, s), 2.65 (1H, d), 2.82 (1H, d), 3.04 (1H, s), 3.34 (1H, d), 3.47 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.60 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.16-7.22 (6H, m), 7.31 (2H, d), 7.72 (1H, dd), 7.99 (1H, d).
MS:[M+H]*=516.4. -1-3- ‏(3-68-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-إيثينيل فينيل) ميثيل]-4-فلورو‎ 21 Jad ‏(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2؛ 3-داي‎ 5 ‏هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون‎ (3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-ethynylphenyl)methyl]-4-fluoro-3-{[1- (hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-one ‏اق حي‎ LN, lo 0 0 oo yt 0 + ‏الخطوة‎ Fao | ‏ال‎ Th Ld 03 we HE Ce ‏ناج خية‎ / i
Foo, ‏التق‎ Hd reese 217 ‏نهر‎ een 1 9 de ‏س0‎ | BoE ey CO es 2 1 o ‏بلا الحا أو‎
Br ‏7ل ع‎ ‏م‎ 8 : i se
Sieg : 8 3 ‏وما" الخطوة‎ ed HO 0 ‏ال يغ ا الا‎ pe, Gi ‏ب‎ ‏ايا‎ Fy ‏ا لج‎ Loo
LOND eee ‏الال‎ ee we ‏ا«‎ 0 se
Ties TPR 1 0 -4(-2- ‏المثال 21. الخطوة 1: 6-برومو -3-(4-كلورو-فينيل)-4-فلورو -3-هيدروكسي‎ 6-Bromo- ‏[إتراي أيزو بروييل سيلانيل)-إيثينيل]- بنزيل2-4؛ 3-داي هيدرو-أيزو إندول-1-ون‎ 3-(4-chloro-phenyl)-4-fluoro-3-hydroxy-2- {4-[(triisopropylsilanyl)-ethynyl]-benzyl }- 2,3-dihydro-isoindol-1-one - ‏تم تحضير المركب المطلوب من حمض 5-برومو -2-(4-كلورو-بنزويل)-3-فلورو‎ 15 ‏جم؛ 22.2 مللي مول)‎ 7.9) 5-bromo-2-(4-chloro-benzoyl)-3-fluoro-benzoic acid ‏بنزويك‎ ‎4-[(triisopropylsilanyl)-ethynyl]- ‏و4-[إتراي أيزو بروييل سيلانيل)-إيثينيل]- بتزيل أمين‎ .9 ‏مول) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر‎ Me 24.4 ‏جم»‎ 7.0) benzylamine 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.84-7.72 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.33-7.20 (6H, m), 7.12 (2H, d), 4.46-4.37 (1H, m), 4.29 (1H, d), 1.13-1.05 (21H, m). 20 ‏المثال 21. الخطوة 2: 6-برومو -3-(4-كلورو-فينيل)-4-فلورو -3-(1-هيدروكسي ميثيل-‎ ‏سايكلو بروبيل ميثوكسي)-2-(4-[(تراي أيزو بروييل سيلانيل)-إيثينيل]- بنزيل+-2 3-داي‎ 6-Bromo-3-(4-chloro-phenyl)-4-fluoro-3-(1-hydroxymethyl- ‏هيدرو-أيزو إندول-1-ون‎
‎cyclopropylmethoxy)-2-{4-[(triisopropylsilanyl)-ethynyl]-benzyl }-2,3-dihydro-‏ ‎isoindol-1-one‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب من 6-برومو -3-(4-كلورو -فينيل)-4-فلورو -3- هيدروكسي -2-(4-[إتراي أيزو_بروبيلسيلائيل)-إيثينيل]- بنزيل)-2» 3-داي هيدرو-أيزو إندول-1-ون ‎6-bromo-3-(4-chloro-phenyl)-4-fluoro-3-hydroxy-2-{4-‏ ‎[(triisopropylsilanyl)-ethynyl]-benzyl}-2,3-dihydro-isoindol-1-one‏ )5.0 جم» 7.9 مللي مول) و(1-هيدروكسي ميثيل-سايكلو ‏ بروبيل)- ميثاتنول ‎(1-hydroxymethyl-cyclopropyl)-‏ ‎methanol‏ (4.1 جم؛ 39.9 مللي مول) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 10. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.91 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.35-7.12 (6H, m), 7.03‏ ‎(2H, d), 4.51-4.27 (3H, m), 3.44-3.33 (2H, m), 2.86 (2H, 5), 1.09 (21H, 5), 0.41-0.26 (2H, 0‏ ‎m), 0.26-0.10 (2H, m).‏ ‎Jad‏ 21 الخطوة 3: 6-أسيتيل-3-(4-كلورو-فينيل)-2-[4-(3» 3-داي أيزو بروبيل-4- ميثيل-بنت-1-ينيل)- بنزيل]-4-فلورو -3-(1-هيدروكسي ميثيل-سايكلو بروبيل ميثوكسي)-2؛ 3داي هيدرو -أيزو إندول-1-ون ‎6-Acetyl-3-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(3,3-diisopropyl-4-‏ ‎methyl-pent-1-ynyl)-benzyl]-4-fluoro-3-(1-hydroxymethyl-cyclopropylmethoxy)-2,3- 5‏ ‎dihydro-isoindol-1-one‏ ‏تمت إضافة ‎Pd(PPhs)s‏ )84 مجمء 0.07 مللي مول) ‎LiCly‏ )178 مجم؛ء 4.24 مللي مول) إلى محلول من 6-برومو -3-(4-كلورو-فينيل)-4-فلورو -3-(1-هيدروكسي ميثيل- سايكلو بروبيل ميثوكسي)-2-(4-[(تراي أيزو بروييل سيلانيل)-إيثينيل]- بنزيل+-2 3-داي 0 هيدرو-أيزو إندول-1-ون ‎6-bromo-3-(4-chloro-phenyl)-4-fluoro-3-(1-hydroxymethyl-‏ ‎cyclopropylmethoxy)-2-{4-[(triisopropylsilanyl)-ethynyl]-benzyl }-2,3-dihydro-‏ ‎isoindol-1-one‏ )1.0 جم» 1.4 مللي مول) في دايوكسان ‎toluene (pslsi/dioxane‏ )1: 1« 20 ملليلتر) في ‎No Jha‏ والمحلول الناتج تم نزع الغاز من لمدة 10 دقائق. تمت إضافة تراي بيوتيل ) 1- إيتوكسي فينيل) قصدير ‎Tributyl(1-ethoxyvinyltin‏ )475 ميكرو لترء 1.41 مللي مول) وتم 5 تقليب خليط التفاعل عند 110 درجة مثوية لمدة 1.5 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة؛ تم إخماده باستخدام و1101100 وتم استخلاصه باستخدام ‎EtOAc‏ تم تجفيف الطور العضوي باستخدام ‎«Na>SOq4‏ تم ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ . تم وضع المادة الخام في عمود (تدرج صفر- ‎EtOAc 7 50‏ في بترول) للحصول على 900 مجم من مادة صلبة بلون أصفر ‎cab‏ التي ‎Cad‏ ‏إذابتها في دايوكسان )10 ملليلتر) يليه 2 مولار من ‎HCL‏ )6 ملليلتر). تم تقليب المحلول عند درجة
حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ تم إخماده باستخدام ‎NaHCO;‏ وتم استخلاصه باستخدام ‎DCM‏ تم تجفيف الطور العضوي باستخد ام ‎«Na>SOq4‏ تم ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على المنتج المطلوب فى صورة مادة صلبة بلون أصفر . ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.21 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.37-7.10 (6H, m), 7.06‏ 111 ‎(2H, d), 4.51-4.28 (3H, m), 3.43-3.33 (2H, m), 2.94-2.77 (2H, m), 2.69 (3H, 5), 1.08 21H, 5‏ ‎s), 0.41-0.25 (2H, m), 0.23-0.10 (2H, m).‏ المثال 21 الخطوة 4: 3-(4-كلورو-فينيل)-4-فلورو -3-(1-هيدروكسي ميثيل-سايكلو بروييل ميثوكسي)-6-(1-هيدروكسي -1- ميثيل-إيثيل)-2-[4-[تراي أيزو بروييل سيلانيل)-إيثينيل]- بنزيل2-4» 3-داي هيدرو-أيزو إندول-1-ون ‎3-(4-Chloro-phenyl)-4-fluoro-3-(1-‏ ‎hydroxymethyl-cyclopropylmethoxy)-6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-2-{4- 0‏ ‎[(triisopropylsilanyl)-ethynyl]-benzyl }-2,3-dihydro-isoindol-1-one‏ تم تحضير المركب المطلوب من 6-أسيتيل-3-(4-كلورو -فينيل)-2-[4-(3؛ 3-داي أيزو بروبيل-4- ميثيل-بنت-1-ينيل)- بنزيل]-4-فلورو -3-(1-هيدروكسي ميثيل-سايكلو بروبيل ميثوكسي)-2» 3-داي هيدرو-أيزو إندول-1-ون ‎6-acetyl-3-(4-chloro-phenyl)-2-[4-‏ ‎(3,3-diisopropyl-4-methyl-pent-1-ynyl)-benzyl]-4-fluoro-3-(1-hydroxymethyl- ~~ 5‏ ‎cyclopropylmethoxy)-2,3-dihydro-isoindol-1-one‏ )871 مجم» 1.29 مللي مول) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة للمثال 1. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.80 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.36-7.10 (6H, m), 7.05 (2H,‏ ‎d), 5.36 (1H, s), 4.50-4.25 (3H, m), 3.42-3.32 (2H, m), 2.91-2.75 (2H, m), 1.48 (6H, s),‏ ‎(21H, s), 0.40-0.25 (2H, m), 0.15 (2H, s). 20‏ 1.09 المثال ]2 الخطوة 5: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-إيثينيل فينيل) ميثيل]-4-فلورو -3- (-(هيدروكسي ‎(ine‏ سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول -1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-ethynylphenyl)methyl]-4-‏ ‎fluoro-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-1-one ~~ 25‏ تم تحضير المركب المطلوب باتباع إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمثال 11 نتج عن التنقية بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري ‎١‏ لاستقطابي المركب المطلوب (173 مجم). ‎'H NMR (400 MHz, 1150-00: 7.80 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.37-7.17 (6H, m), 7.09 (2H,‏ ‎(1H, s), 3.38 (1H, dd), 3.28 (1H,‏ 4.11 .نل ‎d), 5.36 (1H, s), 4.50-4.35 (2H, m), 4.28 (1H,‏ ‎dd), 2.89 (1H, d), 2.77 (1H, d), 1.48 (6H, s), 0.39-0.24 (2H, m), 0.18-0.00 (2H, m). 30‏ ‎MS:[M+H]*=534.‏ ‏الأمثلة 22 و23: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-6-(1» 2-داي هيدروكسي بروبان-2-يل)-2-
[(4-إيثينيل فينيل) ميثيل]-4-فلورو -1[0-3-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -11-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-6-(1,2-dihydroxypropan-2-yl)-2-[(4-ethynylphenyl)methyl]-4-‏ ‎fluoro-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ (*اثنين من الأيزومرات عند الموضع الموضح) ‎HO HI 401‏ ‎CL a po Ol‏ انحن لي ‎ASV add‏ . ب ‎va Fo‏ ا ‎ey fy EEE‏ ‎ET‏ ا ها اااي ‎in a SRR‏ ‎Ne‏ لن الب الاي اب ‎Ne‏ ل ] ‎Pp § FR nol no 8 Fy‏ > ب دنا ح 87 ‎mm £‏ ا © ْ االو الا 8 ; ‎Ned‏ 0 ‎Ng 1 TEs hb Ties‏ ‎i‏ ‏¥ ‎He‏ ‎of ; GH‏ ‎fo Lb‏ ‎a NTR‏ ‎dh Ne‏ ‎Ho TR TTR EY‏ ا 3 5 ‎oH‏ ‏المثال 22 والمثال 23. الخطوة 1: 3-(4-كلورو-فينيل)-4-فلورو -3-(1-هيدروكسي ميثيل- سايكلو_بروبيل ميثوكسي)-6-أيزو بروبينيل-2-(4-[(تراي أيزو_بروييل سيلانيل)-إيثينيل]- بنزيل2-4» 3-داي هيدرو-أيزو إندول-1-ون ‎3-(4-Chloro-phenyl)-4-fluoro-3-(1-‏ ‎hydroxymethyl-cyclopropylmethoxy)-6-isopropenyl-2-{4-[(triisopropylsilanyl)- ~~ 0‏ ‎ethynyl]-benzyl}-2,3-dihydro-isoindol-1-one‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب بطريقة مماثلة للمستحضر 13. ‎'H NMR (400 MHz, 1150-06: 7.79 (1H, d), 7.63-7.55 (1H, m), 7.34-7.09 (6H, m),‏ ‎(2H, d), 5.68 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4.49-4.28 (3H, m), 3.36 (2H, d), 2.87 (2H, 7‏ 7.05 ‎(3H, s), 1.16-1.03 (21H, m), 0.42-0.26 (2H, m), 0.17 (2H, d). 15‏ ‎Jl‏ 22 والمثال 23. الخطوة 2: 3-(4-كلورو -فيتيل)-6-(1؛ 2-داي هيدروكسي -1- ميثيل- إيثيل)-4-فلورو -3-(1-هيدروكسي ميثيل-سايكلو بروبيل ميثوكسي)-2-(4- [(تراي أيزو بروبيل سيلانيل)-إيثينيل]- بنزيل2-4؛ 3-داي هيدرو -أيزو إندول-1-ون ‎3-(4-Chloro-phenyl)-6-(1.2-‏ ‎dihydroxy-1-methyl-ethyl)-4-fluoro-3-(1-hydroxymethyl-cyclopropylmethoxy)-2-{4-‏ ‎[(triisopropylsilanyl)-ethynyl]-benzyl }-2,3-dihydro-isoindol-1-one ١ 20‏ تم تحضير المركب المطلوب باستخد ام إجراء ممائل ‎SUM‏ الموصوف فى المثال 27 الخطوة
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.79 (1H, dd), 7.50-7.42 (1H, m), 7.35-7.10 (6H, m), 7.05 (2H, d), 5.28 (1H, s), 4.86-4.79 (1H, m), 4.42 (1H, t), 4.35 (2H, s), 3.54-3.40 (2H, m), 3.36 (2H, dd), 2.93-2.78 (2H, m), 2.55-2.40 (25H, m), 1.43 (3H, s), 1.14-1.03 (21H, m), 0.40-0.27 (2H, m), 0.21-0.09 (2H, m). 5 ‏والمثال 23. الخطوة 3: (3)-3-(4-كلورو فينيل)-6-(1؛ 2-داي هيدروكسي برويان-‎ 22 JU ‏2-يل)-2-[(4-إيثينيل. فينيل) ميثيل]-4-فلورو -111-3-(هيدروكسي . ميثيل) سايكلو‎ (3R)-3-(4-chlorophenyl)-6-(1,2- ‏بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون‎ dihydroxypropan-2-yl)-2-[(4-ethynylphenyl)methyl]-4-fluoro-3-{[1- (Bs A ‏(الأيزومر‎ (hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one 0 -1- ‏تم تحضير المركبات المطلوية من 3-(4-كلورو-فينيل)-6-(1؛ 2-داي هيدروكسي‎ ‏أيزو‎ CI ‏ميثيل-إيثيل)-4-فلورو -3-(1-هيدروكسي ميثيل-سايكلو بروبيل ميثوكسي)-2-(4-‎ 3-(4-chloro-phenyl)- ‏بروبيل سيلانيل)-إيثينيل]- بنزيل2-4» 3-داي هيدرو-أيزو إندول-1-ون‎ 6-(1,2-dihydroxy-1-methyl-ethyl)-4-fluoro-3-(1-hydroxymethyl-cyclopropylmethoxy)- 1.4 ‏جم‎ 1.0) 2-{4-[(triisopropylsilanyl)-ethynyl]-benzyl}-2,3-dihydro-isoindol-1-one 5 - ‏استقطابى:‎ ‎:)1 ‏المثال 22 (*الأيزومر‎ 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.78 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.36-7.16 (6H, m), 7.09 (2H, d), 5.29 (1H, 5), 4.82 (1H, 0. 4.50-4.32 (2H, m), 4.28 (1H, d), 4.12 (1H, s), 3.52-3.34 (3H, 0 m), 3.29 (1H, dd), 2.89 (1H, d), 2.78 (1H, d), 1.43 (3H, s), 0.38-0.25 (2H, m), 0.17-0.00 (2H, m). MS: [M-H]=548. :)2 ‏المثال 23 (*الأيزومر‎ 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.79 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.36-7.13 (6H, m), 7.09 (2H, d), 5.42-5.12 (1H, m), 4.98-4.60 (1H, m), 4.41 (1H, d), 4.29 (1H, d), 4.12 (1H, 5), 3.50 5 (1H, d), 3.44 (1H, d), 3.38 (2H, d), 3.29 (1H, d), 2.89 (1H, d), 2.79 (1H, d), 1.43 (3H, s), 0.39-0.29 (2H, m), 0.18-0.00 (2H, m) ‏ميثيل]|سايكلو‎ (Hz) ‏4-([(ع1)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-([1-[هيدروكسي‎ :24 Jul -111- ‏بروييل)(:211) ميثوكسي)-5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو -2 3-داي هيدرو‎ doin ‏أيزو إندول-2-يل] ميثيل)بنزو‎ 0 4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-({1- [hydroxy(*H2)methyl]cyclopropyl }(*H2)methoxy)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl methyl }benzonitrile
: 8 ال ‎i - NH, - 4 oo‏ ا ‎i‏ .6 ‎AZ‏ ب - 0 سلا . ‎Are 1 wt gt © EAT‏ الخطرة ‎i —— IEA ٠١‏ لمحا ‎AB‏ بهت سل | 0 © ل 1 ل و ا ‎‘N‏ 8 | مص ب امي“ ‎Br‏ " أ بك سل اتا رع ب 9 ‎fi‏ 8 ‎N Sa 2 Nod‏ - 3 0 : الخظوة ‎for‏ ‏¥ ‏و 409 ‎Helo‏ ‎od‏ : مايه ‎Po pn Of‏ حم تا ‎ER RTT Fo i‏ ‎Tele et‏ ‎EY 03‏ م0 ‎oH a‏ ,% المثال 24. الخطوة 1: 4-[5-برومو -1-(4-كلورو-فينيل)-7-فلورو -1-هيدروكسي -3-أكسو -1ء 3-داي هيدرو-أيزو إندول -2-يل ميثيل]-بنزو نيتريل ‎4-[5-Bromo-1-(4-chloro-phenyl)-‏ ‎1-hydroxy-3-o0xo0-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl]-benzonitrile‏ -7-110010 5 تم تحضير المركب المطلوب من حمض 5-برومو -2-(4-كلورو-بنزويل)-3-فلورو - بنزويك ‎5-bromo-2-(4-chloro-benzoyl)-3-fluoro-benzoic acid‏ )4.0 جم»؛ 11.2 مللي مول) و4-أمينو ميثيل-بنزو نيتزيل هيد روكلوريد ‎4-aminomethyl-benzonitrile hydrochloride‏ (2.0 ‎MS: [M-H]=470.‏ 0 المثال 24. الخطوة 2: 5[1-4-برومو -1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-([1-[هيدروكسي ‎(2H2)‏ ميثيل]سايكلو بروبيل)(202) ميثوكسي)-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول- 2-يل] ميثيل)بنزو نيتريل ‎4-{[5-Bromo-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-({1-‏ ‎[hydroxy(2H2)methyl]cyclopropyl ( (2H2)methoxy)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-‏ ‎yl]methyl }benzonitrile‏ تم تحضير المركب المطلوب من 4-[5-برومو -1-(4-كلورو -فينيل)-7-فلورو -1- هيدروكسي -3-أكسو -1؛ 3-داي هيدرو-أيزو إندول-2-يل ميثيل]-بنزو نيتريل ‎4-[5-bromo-1-‏ ‎(4-chloro-phenyl)-7-fluoro-1-hydroxy-3-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl]-‏ ‎aa 1.0) benzonitrile‏ 2.1 مللي مول) و(1-[هيدروكسي ‎(PH)‏ ميثيل]|سايكلو ‎CH){dugn‏ ‏ميثانول ‎(1-[hydroxy(*Hz)methyl]cyclopropyl}(*Hz)methanol‏ )890 مجم» 8.4 مللي مول)
‎MS: ]11-11[ -558.‏ المثال 24. الخطوة 3: 4-([1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-((1-[هيدروكسي ‎(QH2)‏ ‏ميثيل]سايكلو بروبيل)(2112) ميثوكسي)-3-أكسو -5-(بروب-1-ين-2-يل)-2,؛ 3-داي هيدرو - 1117-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)بنزو نيتريل ‎4-{[1-(4-Chlorophenyl)-7-fluoro-1-({1-‏ ‎[hydroxy(2H2)methyl]cyclopropyl ( (2H2)methoxy)-3-oxo-5-(prop- 1-en-2-yl)-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-2-yl methyl }benzonitrile‏ تم تحضير المركب المطلوب من 4-([5-برومو -1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1- ((1-[هيدروكسي ‎(CH)‏ ميثيل]سايكلو بروييل)(212) ميثوكسي)-3-أكسو ‎Dm‏ 3-داي هيدرو- 0 17-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)بنزو نيتريل -1 ‎4-{[5-bromo-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-({‏ ‎[hydroxy(*H?*)methyl]cyclopropyl }(*H*)methoxy)-3-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-‏ ‎cane 750) yljmethyl}benzonitrile‏ 1.33 مللي مول) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 13. ‎MS: ]11-11[ -59.‏ 5 المثال 24. الخطوة 4: 4-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-([1-[هيدروكسي ‎(Ha)‏ ‏ميثيلإسايكلو ‎CH) {Urs‏ ميثوكسي)-5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)بنزو نيتريل ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-‏ ‎({1-[hydroxy(*H>)methyl]cyclopropyl } (*H2)methoxy)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-oxo-‏ ‎2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl }benzonitrile‏ تم تحضير المركب المطلوب من 4-[1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-((1- [هيدروكسي ‎(2HD)‏ ميثيل]سايكلو بروبيل)(22) ميثوكسي)-3-أكسو -5-(بروب-1-ين-2- يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)بنزو نيتريل ‎4-{[1-(4-chlorophenyl)-7-‏ ‎fluoro-1-({ 1-[hydroxy(2H2)methyl]cyclopropyl ( (2H2)methoxy)-3-oxo-5-(prop-1-en-2-‏ ‎cana 660) yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl|methyl } benzonitrile‏ 1.27 مللي مول) بطريقة ممائثلة لتلك الموصوفة للمثال 2. ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.81 (1H, d), 7.61 (2H, d), 7.57-7.46 (1H, m), 7.34-‏ ‎(6H, m), 5.37 (1H, s), 4.44 (2H, s), 4.40-4.30 (1H, m), 1.48 (6H, s), 0.39-0.26 (2H,‏ 7.15 ‎m), 0.21-0.03 (2H, m). MS: [M-H]'=537.‏ ‎Jad‏ 25 18(1-4)-1-(4-كلورو . فينيل)-11-1-(هيدروكسي . ‎(Ue‏ سايكلو 0 بروبيل]ميثوكسي)-5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو ‎Qn‏ 3-داي هيدرو-111-أيزو
إندول-2-يل] ميثيل)بنزو نيتريل ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-5-(2-‏ ‎hydroxypropan-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl } benzonitrile‏ ‎HO‏ ‏رالا ‏8 ‎Lp‏ ‎OH 0 2‏ > ‎SN‏ ‏5 المثال 25 الخطوة 1: 6-أسيتيل-2-(4-برومو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-هيدروكسي أيزو إندولين-1- ون ‎6-Acetyl-2-(4-bromobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-1-‏ ‎one‏ ‎Cl‏ ‎HO 2‏ ‎(CL‏ ‏0 © 0 ‎Br‏ ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 9 من: حمض 5- أسيتيل-2- 0 (4-كلورو بتزويل) بتزونك ‎.5-acetyl-2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid‏ ‎MS:[M-H]=470.2.‏ ‏المثال 25 الخطوة 2: 6-أسيتيل-2-(4-برومو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Acetyl-2-(4-bromobenzyl)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‎HO‏ ‏)0 > لال ‎Pe,‏ ‏0 0 0 ‎Br 15‏ تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 22 من: 6-أسيتيل-2-(4- برومو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون ‎6-acetyl-2-(4-‏
‎.bromobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-1-one‏ ‎NMR (500 MHz, CDCls) 0.09-0.18 (2H, m), 0.40-0.44 (2H, m), 2.67-2.69 (4H, m),‏ 111 ‎(2H, m),‏ 7.07-7.08 .نل ‎(1H,‏ 4.55 .نل ‎(1H, d), 3.50 (1H, d), 4.19 (1H,‏ 3.36 .لل ‎(1H,‏ 2.78 ‎(2H, m), 7.21-7.26 (3H, m), 7.30-7.32 (2H, m), 8.14 (1H, dd), 8.43 (1H, d).‏ 7.17-7.18 المثال 25 الخطوة 3: 2-(4-برومو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل) أيزو إندولين-1-ون -4(-2 ‎Bromobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(2-‏ ‎hydroxypropan-2-yl)isoindolin-1-one‏ ‎HO‏ ‎Cl‏ > ل ‎CQ‏ ‎OH © no‏ ‎Br‏ ‏0 1 تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 1 من : 6-أسيتيل -2-(4-برومو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي) أيزو إندولين- 1-ون. ‎6-acetyl-2-(4-bromobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-on‏ ‎NMR (500 MHz, CDCl3) 0.12-0.20 (2H, m), 0.39-0.44 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.62‏ 111 ‎(1H, d), 15‏ 4.52 ,به ‎(3H, s), 2.66 (1H, d), 2.83 (1H, d), 3.37 (1H, d), 3.48 (1H, d), 4.17 (1H,‏ ‎(3H, m), 7.17-7.22 (4H, m), 7.29-2.31 (2H, m), 7.72 (1H, dd), 7.99 (1H, d).‏ 7.07-7.11 المثال 25 الخطوة 4: 18([7-4)-1-(4-كلورو فينيل)-11-1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]|ميثوكسي)-5-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-أكسو -2؛ 3-داي ‎SETH pu‏ إندول-2-يل] ميثيل)بنزو نيتريل ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-oxo0-2,3-dihydro- 0‏ ‎1H-isoindol-2-yl]methyl }benzonitrile‏ في قنينة ذات موجات دقيقة؛ تم نزع الغاز من خليط من 2-(4-برومو بنزيل)-3-(4- كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان- 2-يل)( أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-bromobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yljisoindolin-1-one ~~ 25‏ )140 مجم؛ 0.5 مللي مول)ء؛ مسحوق الزنك ‎zinc‏ (3. 3 مجم؛ 0.05 مللي مول)ء؛ ‎Pd(OAc)2‏ )2 11 مجم» 0.05 ‎Ale‏ مول)»؛ راك-2- (داي -تيرت -بيوتيل فوسفينو)-1» 1 ‎sb‏ نافثيل ‎rac-2-(di-tert-‏
‎butylphosphino)-1,1’-binapthyl‏ )39.8 مجم 0.10 ‎Ale‏ مول) وسيانيد الزنك ‎Zinc cyanide‏ :)20 )32.3 مجم 0.275 مللي مول) في ‎MeCN‏ )1.5 ملليلتر) في ظل ‎Np‏ لمدة 20 دقيقة ثم تم تسخينه إلى 120 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيفه باستخدام 20/86 )25 ملليلتر) وتم ترشيحه خلال سيليت 011:)6. تم غسل الطبقة العضوية بالماء (00 1 ملليلتر) محلول ملحي )00 1 ملليلتر) ‘ تم تجفيفها باستخدام 0 قدا وتم تركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة بيوتاج ‎EtOAc 750- joa‏ في بترول في صورة مادة التصفية التتابعية ثم ‎HPLC‏ شبه تحضيري الخليط الراسيمي في صورة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض (55 مجم؛ ‎٠ (743‏ نتج عن التنقية بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري ‎١‏ لاستقطابي المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بلون أبيض )24.4 مجم). ‎1H NMR (500 MHz, CD30D-ds) 0.16-0.29 (2H, m), 0.41-0.46 (2H, m), 1.58 (6H, s), 0‏ ‎(2H, m), 3.48-3.56 (2H, m), 4.44 (1H, d), 4.64 (1H, d), 7.15-7.21 (5H, m), 7.26-‏ 2.84-2.90 ‎(2H, m), 7.47-7.49 (2H, m), 7.78 (1H, dd), 8.04 (1H, d). MS:[M+H]*=517 4.‏ 7.28 المثال 26: (31)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]|-6-(2-هيدروكسي بروبان- 2-يل)-3-[(3- ‎dine‏ أكسيتان-3-يل) ميثوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[(3- 15‏ ‎methyloxetan-3-yl)methoxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ ‎OA Cl‏ ‎Ne‏ ‏( ‎LO‏ ‎Cl‏ ‏المثال 26 الخطوة 1: 2-(برومو ميثيل)-2- ميثيل برويان-1» 3-دايول ‎2-(Bromomethyl)-2-‏ ‎methylpropane-1,3-diol‏ ‎OH Br‏ ‎to 0‏ عند -10 درجة مثوية؛ إلى محلول من 3- ميثيل -3- أكسيتان ميثانول ‎3-methyl-3-‏ ‎oxetanemethanol‏ (1.00 جم؛ 9.8 مللي مول) في ‎THE‏ (12.3 ملليلتر) تمت إضافة بروميد الهيدروجين ‎HBr hydrogen bromide‏ مائي )748 بالوزن3.9 ملليلتر) وتم تقليب المحلول ذو اللون الأصفر/البني الناتج لمدة 4 ساعات عند -10 درجة مئوية ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12
ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام محلول ملحي (100 ملليلتر) وتم استخلاصه في ‎x 4) EO‏ 00 1 ملليلتر) . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎Na>SOa‏ وتم تركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بلون أبيض (1.36 جم؛ 776)؛ ‎(2H, s), 3.53 (2H, ٠. 3.65 (4H, s).‏ 2.73 ,له ‎1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.91 (3H,‏ المثال 26 الخطوة 2: 6-برومو -3-(3-برومو 2 (هيدروكسي ميثيل)-2- ميثيل بروبوكسي)- 47-2-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Bromo-3-(3-bromo-2-‏ ‎(hydroxymethyl)-2-methylpropoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)isoindolin-1-‏ ‎one‏ ‎Br‏ ‎Cl‏ ‏ب ‏0 ‎(CL‏ ‎Br‏ ‎CO‏ ‎Cl‏ ‏10 تم تحضيره بطريقة مماثلة اتلك الموصوفة في المستحضر 22 من:؛ 6-برومو -2-(4- كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون ‎6-bromo-2-(4-‏ ‎chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-1-one‏ (المستحضر 9) )635 مجم؛ 1.37 مللي مول)؛ ‎SOC‏ (325 مجم؛ 0.20 ‎ills‏ « 2.73 مللي مول)؛ 2-(برومو ميثيل)-2- ميثيل برويان-1» 3-دايول ‎2-(bromomethyl)-2-methylpropane-1,3-diol‏ )500 مجم؛ 2.73 مللي مول) 9 ‎K2COs‏ (377 مجم 2.73 مللي مول) في ‎THF‏ (2.9 ملليلتر). نتج عن التثنقيته بواسطة بيوتاج باستخدام صفر-720 ‎EtOAc‏ في بترول في صورة مادة التصفية التتابعية المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بلون أبيض (302 ‎cana‏ 5 3( . ‎MS:[M+H]"=628.3.‏ ‏المثال 26( الخطوة 3: 6-برومو -2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((3- ‎die‏ ‏20 أكسيتان-3-يل) ‎(Sse‏ أيزو إندولين-1-ون ‎6-Bromo-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-3-((3-methyloxetan-3-yl)methoxy)isoindolin-1-one‏
‎J)‏ ‎(CL‏ ‎Br‏ ‏0 ‎Cl‏ ‏إلى محلول من 6-برومو -3-(3-برومو -2-(هيدروكسي ميثيل)-2- ميثيل بروبوكسي)- 2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل) أيزو إندولين -1-ون ‎6-bromo-3-(3-bromo-2-‏ ‎(hydroxymethyl)-2-methylpropoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)isoindolin-1-‏ ‏5 عده )820 مجم؛ 1.31 مللي مول) في 8011 )28 ملليلتر) تمت إضافة ‎KOH‏ )88 مجم 1.57 مللي مول) وتم تسخين الخليط عند الارتجاع لمدة 6 ساعات ثم تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (50 ملليلتر) وتحميضه إلى رقم هيدروجيني يبلغ 6 باستخدام 1.0 مولار من محلول ‎HCL‏ مائي. تم استخلاص خليط التفاعل في ‎x 3) EtOAc‏ 40 ملليلتر)؛ تم غسله باستخدام محلول ملحي؛ تم تجفيفه باستخدام ‎MSOs‏ وتم تركيزه في وسط مفرغ. نتج عن التنقيته 0 بواسطة بيوتاج باستخدام صفر-720 ‎EIOAC‏ في بترول في صورة مادة التصفية التتابعية المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بلون أبيض )6 1 3 مجم؛ 72( . ‎NMR (500 MHz, CDCls) 1.13 (3H, s), 2.75-2.81 (2H, m), 4.16-4.22 (2H, m), 4.26-‏ 111 ‎(1H, m), 4.32-4.34 (2H, m), 4.51 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.07-7.09 (2H, m), 7.13-7.14‏ 4.27 ‎(2H, m), 7.17-7.23 (4H, m), 7.65 (1H, dd), 8.06 (1H, d).‏ المثال 26 الخطوة 4: 2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((3- ميثيل أكسيتان-3- يل) ميثوكسي)-6-(بروب-1-ين-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-Chlorobenzyl)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-3-((3-methyloxetan-3-yl)methoxy)-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one‏ ‎J)‏ ‎CQ‏ ‏.28 ‎Cl‏ ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 13 من: 6-برومو -2-(4- 0 كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((3- ميثيل أكسيتان-3-يل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1- ‎6-bromo-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((3-methyloxetan-3- Js‏
‎.yl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‎NMR (500 MHz, CDCI) 1.13 (3H, s), 2.20 (3H, 5s), 2.79 (2H, s), 4.16-4.27 (3H, m),‏ 111 ‎(2H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 5.21 (1H, s), 5.48 (1H, s), 7.04 (1H, d), 7.09-7.14‏ 4.32-4.35 ‎(4H, m), 7.17-7.23 (4H, m), 7.63 (1H, dd), 8.00 (1H, d).‏ المثال 26 الخطوة 5: 6-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((3- ميثيل أكسيتان-3-يل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Acetyl-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-3-((3-methyloxetan-3-yl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‎J)‏ ‎CQ‏ ‏60 ك 0 تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 15 من: 2-(4-كلورو بنزيل)- 0 3-(4-كلورو فينيل)-3-((3- ميثيل أكسيتان-3-يل) ميثوكسي)-6-(بروب-1-ين-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((3-methyloxetan-3-‏ ‎.yl)methoxy)-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one‏ ‎MS:[M+H]*=510.4.‏ ‏المثال 26 الخطوة 6: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-6-(2- 5 هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-[(3- ميثيل أكسيتان-3-يل) ميثوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-‏ ‎hydroxypropan-2-yl)-3-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 1 من: 6-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((3- ميثيل أكسيتان-3-يل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون -6 ‎acetyl-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((3-methyloxetan-3- 0‏ ‎.yl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‎(3H, s), 1.63 (3H, s), 1.64 (3H, 5s), 2.78 (2H, s), 4.16-‏ 1.13 مقط ‎NMR (500 MHz,‏ 111 ‎(2H, m), 4.25-4.27 (1H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.54 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.10-7.14‏ 4.22 ‎(4H, m), 7.19-7.22 (4H, m), 7.73 (1H, dd), 8.02 (1H, d). MS:[M+H]*=526.4.‏ الأمثلة 27 285 4-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-5-(1» 2-داي هيدروكسي برويان-2-يل)- 11-1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو ‎SHIH‏
إندول-2-يل] ميثيل)بنزو نيتريل ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxypropan-2-‏ ‎yD)-1-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-‏ ‎yl]methyl }benzonitrile‏ (*كلا الأيزومرين عند الموضع المحدد) ‎HO‏ ‏مر < ‎N‏ ‏* ‎CN 5‏ المثال 27 والمثال 28 الخطوة 1: 4-((5-برومو -1-(4-كلورو فينيل)-1-هيدروكسي -3- ‎su]‏ أيزو إندولين-2-يل) ميثيل) بنزو نيتريل ‎4-((5-Bromo-1-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-3-‏ ‎oxoisoindolin-2-yl)methyl)benzonitrile‏ ‎Cl‏ ‎ia)‏ ‎oe,‏ ‎Br‏ ‏0 ‏\ ‎N‏ \ 0 1 تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 9 من؛ ‎aan‏ 5-برومو -2 (4-كلورو بتزويل) بنزويك ‎5-bromo-2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid‏ و4-(أمينو ميثيل) بنزو نيتريل ‎.4-(aminomethyl)benzonitrile‏ ‎MS:[M-H]=453.1.‏ ‏المثال 27 والمثال 28 الخطوة 2 و3: 4-((1-(4-كلورو فينيل)-1-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-3-أكسو -5-(بروب-1-ين-2-يل) أيزو إندولين-2-يل) ميثيل) بنزو نيتريل ‎4-((1-(4-Chlorophenyl)-1-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-3-oxo-5-‏ ‎(prop-1-en-2-yl)isoindolin-2-yl)methyl)benzonitrile‏
‎HO‏ ‎A 0‏ 4 ‎Cr‏ ‏\ ‎N‏ 3 بدءًا من : 4-((5-برومو -1-(4-كلورو فينيل)-1-هيدروكسي -3-أكسو أيزو إندولين- 2-يل) ميثيل) بنزو نيتريل ‎4-((5-bromo-1-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindolin-2-‏ ‎ylmethyl)benzonitrile‏ ؛ تم تحضير المركب المطلوب بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 12 و13. ‎NMR (500 MHz, CD30D) 0.19-0.27 (2H, m), 0.41-0.46 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.85-‏ 111 ‎(1H, d), 5.23 (1H, s), 5.51 (1H, s),‏ 4.64 .نل ‎(2H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 4.45 (1H,‏ 2.91 ‎(5H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 7.47-7.48 (2H, m), 7.76 (1H, dd), 7.99 (1H, d).‏ 7.15-7.22 المثال 27 والمثال 28( الخطوة 4: 4-([بع1)-1-(4-كلورو فينيل)-5-(1» 2-داي هيدروكسي 0 برويان-2-يل)-11-1-(هيدروكسي_ميثيل) سايكلو_بروبيل]ميثوكسي)-3-أكسو ‎2m‏ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)بنزو نيتريل ‎4-{[(IR)-1-(4-chlorophenyD-5-(1.2-‏ ‎dihydroxypropan-2-yl)-1-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl methoxy }-3-0x0-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-2-yl methyl }benzonitrile‏ عند صفر درجة مثوية؛ إلى محلول من تيرت-بيوتانول ‎cloftert-butanol‏ )8.91 5 مليلتر/8.91 ملليلتر) تمت إضافة ‎AD-mix-B‏ )2.49 جم) يليه إضافة 4-((1-(4-كلورو فينيل)- 1-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-3-أكسو -5-(بروب-1-ين-2-يل) أيزو إندولين-2-يل) ميثيل) ‎sh‏ تيتريل ‎4-((1-(4-chloropheny)-1-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-3-oxo-5-(prop- 1-en-2-yl)isoindolin-2-‏ ‎yl)methyl)benzonitrile‏ )900 مجم 1.80 مللي مول) على أجزاء وتم تقليب الخليط الناتج عند صفر درجة مئوية لمدة 48 ساعة. تمت إضافة 1402503 )0.98 جم؛ 7.78 مللي مول) وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه بالماء (50 ملليلتر). تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎x 2) EtOAc‏ 50 ملليلتر)؛ تم تجفيفه باستخدام 148507 وتم تركيزه في وسط مفرغ. نتج عن التنقيته بواسطة بيوتاج باستخدام صفر-7100 ‎BOAc‏ في بترول في صورة ‎sale‏ التصفية التتابعية خليط مزدوج تجاسم من المنتج (177 ‎cane‏ 718). نتج عن ‎HPLC‏ الاستقطابي المركبات
‏المطلوية:‎ ‎:)1 ‏المثال 27 (*الأيزومر‎
IH NMR (500 MHz, CDCls) 0.13-0.21 (2H, m), 0.42-0.46 (2H, m), 1.58 (3H, s), 2.64 (1H, s), 2.72 (1H, d), 2.88 (1H, d), 3.40 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.71 (1H, ‏نل‎ 3.82 (1H, d), 4.41 (1H, d), 4.50 (1H, d), 7.14-7.18 (5H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 7.44-7.46 2H, m), 7.72 5 (1H, dd), 7.99 (1H, d). MS:[M+H]*=533 4. :)2 ‏المثال 28 (*الأيزومر‎
IH NMR (500 MHz, CDCls) 0.13-0.21 (2H, m), 0.42-0.47 (2H, m), 1.59 (3H, s), 2.64 (1H, s), 2.73 (1H, d), 2.86 (1H, d), 3.41 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.81 (1H, d), 4.41 (1H, d), 4.50 (1H, d), 7.14-7.18 (5H, m), 7.27-7.28 (2H, m), 7.44-7.46 (2H, m), 7.72 00 (1H, dd), 7.98 (1H, d). MS:[M+H]*=533 4. ‏المثال 29 (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-3-[(1-هيدروكسي سايكلو‎ ‏بروبيل) ميثوكسي]-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-1-ون‎ (3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-[(1- hydroxycyclopropyl)methoxy]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1- 15 one
OH
7 of
J) ‏برآ‎ ‎LED ‎Cl ‏الخطوة 1 -أسيتيل- 3-((1-((تيرت- بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي) سايكلو بروييل)‎ (29 Jl) 6-Acetyl-3-((1- ‏ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل) أيزو إندولين-1-ون‎ ((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4- 0 chlorophenyl)isoindolin-1-one
OTBDPS
7 0)
J) oo,
EO
Cl ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 12 من: 6-أسيتيل-2-(4-‎
G-acetyl-2-(4- ‏كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون‎
‏(المستحضر 20) و(1-‎ chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-1-one (I-((tert- ‏سيليل) أكسي) سايكلو بروبيل) ميثانول)‎ did ly Joga cus) -butyldiphenylsilyl)oxy)cyclopropyl)methanol) 111 NMR (500 MHz, CDCl3) 0.07-0.12 (2H, m), 0.66-0.75 (2H, m), 0.99 (9H, s), 2.57 (1H, d), 2.67 (3H, s), 2.76 (1H, d), 4.24 (2H, ‏.له‎ 6.83 (1H, d), 6.97-6.98 (2H, m), 7.06- 5 7.14 (5H, m), 7.25-7.31 (5H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.56-7.58 (2H, m), 7.65-7.66 (2H, m), 7.99 (1H, dd), 8.34 (1H, d). ‏بروييل)‎ HSL ‏المثال 29 الخطوة 2: 3-((1-((تيرت-بيوتيل داي فينيل سيليل) أكسي)‎ ‏ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل) أيزو‎ 3-((1-((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)cyclopropyl)methoxy)-2-(4- ‏إندولين-1-ون‎ 0 chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)isoindolin-1-one
OTBDPS
7 Cl
JE
Po 7
Cl .1 ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال‎ 111 NMR (500 MHz, CDCl3) 0.05-0.11 (2H, m), 0.62-0.72 (2H, m), 1.00 (9H, s), 1.61 (6H, s), 2.56 (1H, ‏,لك‎ 2.84-2.86 (1H, m), 4.20-4.27 (2H, m), 6.75-6.77 (1H, m), 6.96-6.98 5 (2H, m), 7.04-7.06 (2H, m), 7.10-7.13 (4H, m), 7.28-7.32 (4H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.57-7.61 (3H, m), 7.66-7.68 (2H, m), 7.91 (1H, ٠ ‏الخطوة 3 (38)-3-(4-كلورو_فينيل)-4(1-2-كلورو_فينيل) ميثيل]-3-[(1-‎ 29 Jad ‏هيدروكسي سايكلو بروييل) ميثوكسي]-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2) 3-داي هيدرو-‎ (3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-[(1- ‏إندول-1-ون‎ وزيأ-١17‎ 0 hydroxycyclopropyl)methoxy]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1- one 29 Jad) ‏نتج عن نزع الحماية بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة للمثال 10 الحصول على‎ 111 NMR (500 MHz, CDCl3) 0.19-0.26 (2H, m), 0.70-0.76 (2H, m), 1.61-0.62 (6H, m), 2.71 (1H, d), 2.94 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.54 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.13 (4H, s), 7.20- 5 7.24 (4H, m), 7.71 (1H, dd), 7.99 (1H, d). MS:[M+H]*=512.4. ‏المثال 30: 18([1-2)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-5-(2-هيدروكسي‎ ‏ميثيل‎ ياد-١ت‎ N—{ ou ‏برويان-2-يل)-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-يل]‎
أسيتاميد ‎2-{[(1R)-1-(4-Chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-‏ ‎0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]Joxy }-N,N-dimethylacetamide‏ \ ‎NT 0‏ ‎Rie‏ ‏0 ‎(CL‏ ‎LTD‏ ‎Cl‏ ‏5 المثال 30 الخطوة 1: ميثيل 2-((5-برومو -2-(4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-3-أكسو أيزو إندولين-1-يل) أكسي) أسيتات ‎Methyl 2-((5-bromo-2-(4-chlorobenzyl)-1-(4-‏ ‎chlorophenyl)-3-oxoisoindolin-1-yl)oxy)acetate‏ ‏> ‏0 ‏)0 ‏2 = 0 ‎(Ly‏ ‎Br‏ ‏0 ‎Cl‏ ‏باستخدام ميثيل جليكولات ‎emethyl glycolate‏ تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراء ‎MS: [M-C3H503]* 446.‏ المثال 30( الخطوة 2: 2-((5-برومو-2-(4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-3-أكسو أيزو إندولين -1-يل) أكسي)-1؛ ل1-داي ميثيل أسيتاميد ‎2-((5-Bromo-2-(4-chlorobenzyl)-1-(4-‏ ‎chlorophenyl)-3-oxoisoindolin-1-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide‏ ‎“N _‏ ‎Cl‏ ‏2 = 0 ‎oe,‏ ‎Br‏ ‏0 ‎cl 15‏ تم خلط ميثيل 2-((5-برومو -2-(4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-3-أكسو أيزو
إندولين-1-يل). أكسي) أسيتات ‎Methyl ~~ 2-((5-bromo-2-(4-chlorobenzyl)-1-(4-‏ ‎cans 756) chlorophenyl)-3-oxoisoindolin-1-yl)oxy)acetate‏ 1.41 مللي مول) و740 محلول مائي في ماء ‎(slag‏ ميثيل أمين ‎dimethylamine‏ (7.6 ملليلتر) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6.5 ساعة. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ ونتج عن ‎FCC‏ [داي كلورو ميثان- ميثاتول ‎dichloromethane-methanol 5‏ )100: صفر) -+(94: 6) ] للمادة المتبقية الخام 2-((5-برومو - 2-(4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-3-أكسو أيزو إندولين- 1-يل) ‎N=( oS‏ ل1-داي ميثيل أسيتاميد ‎2-((5-bromo-2-(4-chlorobenzyl)- 1-(4-chlorophenyl)-3-oxoisoindolin-1-‏ ‎yloxy)-N.N-dimethylacetamide‏ )524 مجم 768) في صورة رخغوة بلون أبيض. .446 ا[مااليتت-11] ‎MS:‏ ‏10 المثال 30 الخطوة 3: (8)-2-((2-(4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-5-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-أكسو أيزو إندولين-1-يل) أكسي)-7» 17-داي ميثيل أسيتاميد ‎(R)-2-((2-(4-‏ ‎chlorobenzyl)-1-(4-chlorophenyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-oxoisoindolin- 1-yl)oxy)-‏ ‎N,N-dimethylacetamide‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 13 والمثال 2. ‎(1H, d, 7-H), 7.62 (1H, dd, ArH), 7.35-7.30 (2H, m, 2‏ 7.94 صلوط ‎'H NMR (500 MHz,‏ ‎NC-H’),‏ مل ‎x ArH), 7.24-7.18 (4H, m, 4 x ArH), 7.12-7.07 (3H, m, 3 x ArH), 4.74 (1H,‏ ‎(1H, d, NC-H), 3.20 (1H, d, 4-H’), 3.08 (1H, d, 4’-H), 2.76 (3H, s, NCH3), 2.37‏ 3.87 ‎(3H, s, NCH3) and 1.56-1.52 (6H, m, 2 x CH3). MS: [M-C4HsNO:]* 424.‏ المثال 31: (3-63-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]|-6-(2-هيدروكسي بروبان- 2يل)-11-3-(ميثوكسي ميثيل) سايكلو بروييل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي ‎TH gpm‏ أيزو إندول- ‎asl‏ ‎(3R)-3-(4-Chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-{[1-‏ ‎(methoxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ / 0 ‎Cl‏ ‏0( 2 ‎(CL‏ ‎VO‏ ‎Cl 25‏
المتال 31 الخطوة 1: 2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(ميثوكسي ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي)-6-(بروب-1-ين -2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-Chlorobenzyl)-‏ ‎3-(4-chlorophenyl)-3-((1-(methoxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(prop-1-en-2-‏ ‎yl)isoindolin-1-one‏ ‏/ ‏0 ‎Cl‏ 2 ‎J 1‏ .8 ‎٠ 0‏ ‎cl 5‏ إلى محلول من 2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي)-6-(بروب- 1-ين-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-chlorobenzyl)-‏ ‎3-(4-chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(prop-1-en-2-‏ ‎cyljisoindolin-1-one‏ المستحضر 13 )318 مجم؛ 0.625 مللي مول) في ‎THF‏ لامائي )3 10 مليلتر) في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ تمت إضافة تيرت- بيوتوكسيد البوتاسيوم ‎Potassium‏ ‎‘BuOK tert-butoxide‏ )140 مجم» 1.25 ‎Ale‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة قبل التبريد إلى صفر درجة مئوية. تمت إضافة يوديد ‎Mel methyl iodide (ill‏ )0.08 ملليلترء 1.25 مول) في ‎THF‏ لامائي (1 ملليلتر) بالتقطير وتم تقليبه لمدة 3.5 ساعة. تم تخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ )10 ملليلتر) وتم غسله بالماء (2 ‎Xx‏ 20 ملليلتر)؛ محلول ملحي )20 مليلتر)» تم تجفيفه باستخدام 1100507 ‎SLY‏ تم ترشيحه وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. نتج عن ‎FCC‏ [بترول-أسيتات ‎ethyl acetate Jay!‏ )100: صفر) -+(80: 20( ] للمادة المتبقية الخام 2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(ميثوكسي ‎(die‏ سايكلو ‎(door‏ ‏ميثوكسي)-6-(بروب-1-ين -2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-chlorobenzyl)-3-4-‏ ‎chlorophenyl)-3-((1-(methoxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-6-(prop-1-en-2-‏ ‎(X85 cans 278) yhjisoindolin-1-one 0‏ في صورة صمغ لا لون له. ‎MS: [CsH1102]* 406.‏ المثال 31 ‎shall‏ 12 (8)-2-(4-كلورو_بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-((1- (ميثوكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎(R)-2-‏ ‎(4-Chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-((1-‏
‎(methoxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمثال 2. ‎(1H, m, 7-H), 7.73 (1H, dd, ArH), 7.24-7.17 (4H, m, 4‏ 8.00 صصلوصط ‎'H NMR (500 MHz,‏ ب ‎NC-H’), 4.30 (1H,‏ بل ‎ArH), 4.46 (1H,‏ بل ‎x ArH) 7.16-7.10 (4H, m, 4 x ArH), 7.08 (1H,‏ ‎4-H’), 3.31 (3H, s, OCH3), 3.16 (1H, d, 4-H), 2.88 (1H, d, 2-H’), 5‏ به ‎NC-H), 3.43 (1H,‏ ‎2’-H), 1.67-1.62 (6H, m, 2 x CH3), 0.45-0.38 (2H, m, Cy-Py-H3) and 0.25-‏ بل ‎(1H,‏ 2.61 ‎(2H, m, Cy-Py-H). MS: [M-CsH110:]* 424.‏ 0.15 المثال 32: (318)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-3-([1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بيوتيل]ميثوكسي)-6- (2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول- 10 1 ون ‎(3R)-3-(4-Chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-{[1-(hydroxymethyl)‏ ‎cyclobutyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ ‎HO‏ ‎Cl‏ ‏70 ‎(LY‏ ‎LO‏ ‎Cl‏ ‏المثال 32 الخطوة 1: سايكلو بيوتان ‎I=‏ 1-داي يل داي ميثانول ‎Cyclobutane-1,1-‏ ‎diyldimethanol 5‏ ‎HO. 9 OH‏ إلى محلول من داي إيثيل -1) 1 -سايكلو بيوتان داي كريوكسيلات ‎diethyl-1,1-‏ ‎aa 1.00) cyclobutanedicarboxylate‏ 4.99 مللي مول) في ‎ALY THF‏ (13 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تمت إضافة ب14811 )239 ‎pane‏ 11.0 مللي مول) على أجزاء خلال 10 دقائق 0 ومن ثم تم تقليبه لمدة 10 دقائق إضافية قبل التسخين إلى 60 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ومن ثم إلى صفر درجة مئوية. تمت إضافة ماء (2.5 مليلتر) بحرث؛ يليه 1 مولار من 1101 حتى توقف الغاز الناشيء ومن ثم تمت معادلته باستخدام محلول 1 مشبع. تم استخلاصه باستخدام ‎X 3) EtOAc‏ 10 ملليلتر) ومن ثم تم مزجه. إلى الطبقة المائية تمت إضافة محلول ملحي (5 ملليلتر) ومن ثم تم استخلاصه باستخدام ‎x 2) EtOAc‏ 10 مليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي (15 ملليلتر)؛ تم تجفيفها
50د تم ترشيحها وتم تركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب في صورة زيت سميك لا لون له )523 مجم؛ 790)؛ الذي تم استخدامه بدون تنقية. ‎(4H, s, 2 x 1011, 2.32 (2H, br s, 2 x OH), 1.96-1.90‏ 3.75 مصلوصط ‎'H NMR (500 MHz,‏ ‎(2H, m, H-3) and 1.80-1.77 (4H, m, H-2, H-4).‏ المثال 32 الخطوة 2 (8)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بيوتيل) ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎(R)-2-‏ ‎(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclobutyl)methoxy)-6-(2-‏ ‎hydroxypropan-2-yl)isoindolin-1-one‏ ‏بدءًا من المستحضر 8« تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك 0 الموصوفة في المستحضر 10( المستحضر 13 والمثال 2. ‎'H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.01 (1H, d, 7-H), 7.72 (1H, dd, ArH) 7.21-7.11 (8H, m, 8‏ ‎NC-H), 3.53 (2H, d, OCH>),‏ بل ‎NC-H’), 4.23 (1H,‏ بل ‎ArH), 4.52 (1H,‏ مل ‎x ArH), 7.08 (1H,‏ ‎CH20H) and 1.86-1.51 (12H, m, 2 x CH3 and 3 x‏ مل ‎CH20H), 2.79 (1H,‏ ,ل ‎(1H,‏ 2.88 ‎CHa). MS: [M- CeHi1102]* 424.‏ المثال 33: حمض 5-كلورو-2-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-11-1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو ‎Qn‏ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] ‎{ine‏ بنزوبك ‎5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]Jmethoxy}-5-‏ ‎(2-hydroxypropan-2-yl)-3-0x0-2,3-dihydro- 1H-isoindol-2-ylJmethyl } benzoic acid‏ ‎HO‏ ‎XL,‏ ‎J‏ ‏0 1 ( ‎N‏ ‎o OH‏ ‎HO 0‏ ‎Cl 20‏ المثال 33 الخطوة 1[؛ (2-برومو -4-كلورو فينيل) ميثان أمين ‎(2-Bromo-4-‏ ‎chlorophenyl)methanamine‏ ‎H,N‏ ‏8 ‎Cl‏ ‏إلى محلول من 2-برومو -4-كلورو بنزو نيتريل ‎2-bromo-4-chlorobenzonitrile‏ )500 مجم؛ 2.3 ‎(Ae‏ مول)؛ في ‎THF‏ جاف )50 ملليلتر) تمت إضافة معقد بوران ‎THF-borane‏ )1
مولارء 12 ملليلترء 11.5 مللي مول) ببطء عند صفر درجة ‎gia‏ قبل الارتجاع لمدة ساعة واحدة. بعد التبريد؛ تمت تعبئة 1 مولار من ‎HCL‏ في ‎MeOH‏ )20 ملليلتر) ببطء مع التبريد بالثلج. تمت إزالة المذيب بواسطة التركيز في وسط مفرغ قبل تعبئة الماء (0.61 مللي مول/مليلتر إلى البنزو نيتريل ع5602001071)؛ ثم تم غسله بواسطة 2:0 (0.61 ‎(Me‏ مول/ملليلتر إلى البنزو نيتربل ‎(benzonitrile 5‏ قبل التحويل إلى قاعدة باستخدام 2 مولار من محلول ‎NaOH‏ إلى رقم هيدروجيني يبلغ 2. تمت إضافة ‎EO‏ )15 ملليلتر) وتم غسل الخليط بالماء (3 ‎x‏ 15 ملليلتر) ومحلول ملحي )1 ملليلتر). تم تجفيف الطور العضوي ‎MSOs‏ وتم تركيزه في وسط مفرغ للحصول على زيت بلون أصفر )345 مجم؛ 768( ‎LCMS (ESI*) m/z = 220.1 [M+H]*.‏ المثال 33( الخطوة 2 6-أسيتيل-2-(2-برومو -4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3- هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون ‎6-Acetyl-2-(2-bromo-4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-‏ ‎3-hydroxyisoindolin-1-one‏ ‎Cl‏ ‏)م ‎HO‏ ‎CC‏ ‎Br‏ ‏0 0 ‎Cl‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 9. ‎LCMS (EST) m/z = 502.1 [M-H] 15‏ المثال 33 الخطوة 3؛ 6-أسيتيل-2-(2-برومو -4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1- (هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) مينوكسي) أيزو إندولين -1-ون ‎6-Acetyl-2-(2-bromo-4-‏ ‎chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‎HO‏ ‏مراك ‏ل ‎oe‏ ‎Br‏ ‏0 0 ‎cl 20‏
تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 10. ‎LCMS (ESI*) m/z = 588.3 [M+H]*.‏ المثال 33 الخطوة 4؛ 6-أسيتيل-2-(2-برومو -4-كلورو بنزيل)-3-((1-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي)-3-(4-كلورو فينيل) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Acetyl-2-(2-bromo-4-chlorobenzyl)-3-((1-(((tert- 5‏ ‎butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-3-(4-chlorophenyl)isoindolin-1-‏ ‎one‏ ‎TBDMSO‏ ‎Cl‏ 0 ‎gf)‏ ‎C ;‏ ‎Br‏ ‏0 0 ‎Cl‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 29 ‎LCMS (ESI*) m/z = 486.2 ]11[' 10‏ ‎Jl)‏ 33؛ الخطوة 5؛ حمض 2-((5- أسيتيل- 1-((1-(((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي)-1-(4-كلورو فينيل)-3-أكسو أيزو إندولين-2-يل) ميثبل)- 5-كلورو بنزويك ‎2-((5-Acetyl-1-((1-(((tert-‏ ‎butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-1-(4-chlorophenyl)-3-‏ ‎oxoisoindolin-2-yl)methyl)-5-chlorobenzoic acid 5‏ ‎TBDMSO‏ ‏)0 0 ‎ie,‏ ‎(LS‏ ‎OH‏ ‏0 0 ‎Cl‏ ‏إلى محلول من المركب السابق )306 مجم؛ 0.44 مللي مول) في ‎Gla DMF‏ )4.0 ملليلتر) تمت إضافة زانتفوس ‎Xantphos‏ )104 مجم؛ 0.18 ‎Pd(OAc) «(Use A‏ )20 مجم؛ 0.09 مللي مول)ء؛ 110001:110 (122 مجم؛ 1.74 مللي مول) ‎EtsN‏ )0.25 ملليلتر» 1.74 0 مللي مول) قبل نزع الغاز لمدة 15 دقيقة؛ ومن ثم تم إدخال 0:0 )0.17 ملليلترء 1.74 مللي مول) بالميكروويف لمدة 30 دقيقة عند 140 درجة مئوية. تم وضع الخليط في حشوة من السيليت
©ناه©» تمت إضافة ‎EtOAc‏ )30 ملليلتر) وتم غسل الخليط بالماء (3 ‎x‏ 30 ملليلتر) ومحلول ملحي (20 ملليلتر). تم تجفيف الطور العضوي +4850 وتم تركيزه في وسط مفرغ. نتج عن الاستشراب ‎Salus)‏ دعنان:ه؛ ‎EtOAc‏ مع 1 حمض أسيتيك ‎«acetic acid‏ بترول 20 - 780) ‎sale‏ صلبة شحمية )78 ‎(ade‏ 743( ‎LCMS (EST) m/z = 666.3 [M-H]". 5‏ المثال 33 الخطوة 6 حمض 2-((1-((1-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-1-(4-كلورو فينيل)-5-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-أكسو أيزو إندولين-2-يل) ميثيل)-5-كلورو بنزويك ‎2-((1-((1-(((tert-‏ ‎Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-1-(4-chlorophenyl)-5-(2-‏ ‎hydroxypropan-2-yl)-3-oxoisoindolin-2-yl)methyl)-5-chlorobenzoic acid 0‏ ‎TBDMSO‏ ‏مرك ‎Ne‏ ‎C ; 3‏ ‎OH‏ ‎HO Fe}‏ ‎Cl‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك التي تم وصفها للمتال 1: ‎LCMS (EST) m/z = 682.4 ]11-1[ ٠‏ المثال 33 الخطوة 7: حمض 5-كلورو-2-([(1)-1-(4-كلورو فينيل)-1-(11-(هيدروكسي ‎(die 5‏ سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-5-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-أكسو -2 $3 هيدرو -111-أيزو إندول -2-يل] ميثيل) بتزويك ‎5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-0xo0-2,3-dihydro-‏ ‎1H-isoindol-2-yl]Jmethyl }benzoic acid‏ تم نزع حماية المنتج الذي تم الحصول عليه في المثال 33 الخطوة 6 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك التي تم وصفها للمثال 10 للحصول على المثال 33. ‎"H-NMR (500 MHz, CDCl3) 6 0.26-0.30 (1H, m, cyclopropane CHHCH2>), 0.36-0.40 (1H,‏ ‎m, cyclopropane CHHCH3), 0.50-0.59 (2H, m, cyclopropane CH2CH>), 1.63 (6H, s,‏ ‎C-O-CHH), 3.45 (1H, d, CHHOH), 3.86 (1H,‏ بل ‎C-O-CHH), 3.29 (1H,‏ مل ‎CH3), 2.50 (1H,‏ ‎d, CHHOH), 5.01 (1H, d, N-CHH), 5.19 (1H, d, N-CHH), 7.08 (2H, .d, H-Ar), 7.12 (1H,‏ ‎H-5 5‏ بص ‎d, H-Ar), 7.16 (2H, d, H-Ar), 7.25-7.26 (2H, m, H-4 and H-Ar), 7.73-7.77 2H,‏ ‎and H-Ar), 8.04 (1H, s, H-7). LCMS (ESI) m/z = 568.3[M-H]".‏ ‎Jud‏ 34: (638)-2-([4-كلورو-2-(مورفولين-4- سلفونيل) فينيل] ميثيل+3-4-(4-كلورو
فينيل)-111-3-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)- 2 3داي هيدرو -11-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-{[4-chloro-2-(morpholine-4-‏ ‎sulfonyl)phenyl]methyl}-3-(4-chlorophenyl)-3-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one 5‏ ‎HO‏ ‎oh Cl‏ 0 0 لا با ‎N Oss‏ ا ‎HO‏ ‎Cl‏ ‏المثال 34 الخطوة 1 4-كلورو-2-ميركابتو بنزو نيتريل ‎4-Chloro-2-mercaptobenzonitrile‏ ‎N‏ ‎I‏ ‎SH‏ ‎Cl‏ ‏تمت إضافة 4-كلورو -2-فلورو بنزو نيتريل ‎4-Chloro-2-fluorobenzonitrile‏ )200 مجم 0 1.29 مللي مول) وكبريتيد الصوديوم ‎NaS Sodium sulfide‏ (10 1 مجم 1.41 مللي مول) إلى قنينة ذات موجات دقيقة؛ تمت إضافة ‎DMF‏ )1 ملليلتر) إلى الخليط قبل التقليب لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تمت تعبئة 1 مولار من محلول ‎NaOH‏ إلى رقم هيدروجيني يبلغ 12 ثم تم غسله باستخدام ‎X 3) ERO‏ 10 ملليلترء تم تحميض الخليط باستخدام 1 مولار من 1161 إلى رقم هيدروجيني يتراوح بين 2-1 وتم استخلاصه باستخدام 80:0 (3 ‎X‏ 10 ملليلتر)» تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة بالماء (30 ملليلتر) ومحلول ملحي )20 ملليلتر)»؛ تم تجفيفها بواسطة 248507 تم تركيزها في وسط مفرغ للحصول على ‎sale‏ صلبة بلون أصفر (156 مجم 772). ‎J = 8.4 Hz, H-Ar), 7.42 (1H,‏ به ‎(1H, s, SH), 7.21 (1H,‏ 4.14ة ‎'H NMR (500 MHz, CDCl3)‏ ‎s, H-Ar), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz, H-Ar).‏ المثال 34 الخطوة 2 4 كلورو-2-(مورفولينو سلفونيل) بنزو نيتريل ‎4-Chloro-2-‏ ‎(morpholinosulfonyl)benzonitrile 0‏
‎N‏ ‏م ‎Il‏ ‎Ss”‏ ‎“N >‏ ما ‎Cl‏ ‏إلى خليط مقلب من 4-كلورو-2-ميركابتو بنزو نيتريل ‎4-chloro-2-‏ ‎mercaptobenzonitrile‏ )50 مجم؛ 0.30 مللي مول)؛ تيرت-بيوتيل نيتروجين كلوريد ‎tert-butyl‏ ‎-BuNCl nitrogen chloride‏ )333 مجم؛ 1.20 مللي مول) و11:0 )0.02 ملليلتر) في ‎MeCN‏ ‏5 )3 مليلتر) تمت إضافة ‎NCS N-Chlorosuccinimide sling slSN‏ )120 مجم 0.90 مللي مول) عند صفر درجة مئوية؛ بعد 30 دقيقة؛ تم إشافة مورفولين ‎morpholine‏ )0.03 ملليلتر 0 مللي ‎(Use‏ إلى خليط التفاعل قبل التقليب في فترة وجيزة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم استخلاصه باستخدام ‎X 3) EtOAc‏ 10 ملليلتر)؛ تم ‎Jud‏ نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة بالماء (30 ملليلتر) ومحلول ملحي (20 ملليلتر)»؛ تم تجفيفها بواسطة 14850 وتم تركيزها في وسط مفرغ. نتج 0 عن الاستشراب (سيليكا ‎«EtOAc silica‏ بترول 20 - 750) مادة صلبة بلون أبيض (59 مجم؛ ‎i %70‏ ‎LCMS (ESI*) m/z = 287.2 [M+H]*.‏ ‎Jul‏ 34 الخطوة 3 (4-كلورو-2- (مورفولينو سلفونيل) فينيل) ميثان أمين ‎(4-Chloro-2-‏ ‎(morpholinosulfonyl)phenyl)methanamine‏ ‎H,N‏ ‎Qo‏ ‎N 7‏ 5 ما 0 تم تحضيرة بطريقة مماثلة لتلك الواردة في المثال 33؛ الخطوة 1 )195 ‎cane‏ 0.68 مللي ‎THF (Js‏ )4 ملليلتر)؛ 1 مول/لتر من معقد ‎THFE-borane (hs‏ )3.4 ملليلتر» 3.40 مللي مول) و1 مولار من ‎MeOH (AHCI‏ )4 ملليلتر). نتج عن التركيز في وسط مفرغ ‎cu)‏ بلون أصفر )90 مجم 146). ‎LCMS (ESI*) m/z = 291.2 [M+H]*. 20‏ المثال 34( الخطوة ‎cd‏ 6-أسيتيل-2-(4-كلورو-2-(مورفولينو سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون ‎6-Acetyl-2-(4-chloro-2-‏ ‎(morpholinosulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-1-one‏
Cl wo ‏ل‎ ‎© ‏بر‎ ‏و‎ ‏ا‎ ‎0 0
Cl .9 ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر‎
LCMS (EST) m/z = 573.3 [M-HJ". ‏المثال 34( الخطوة 5؛ 6-أسيتيل-2-(4-كلورو-2-(مورفولينو سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو‎ 6-Acetyl-2- ‏فينيل)-3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون‎ 5 (4-chloro-2-(morpholinosulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-((1- (hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one
HO, oh Cl ‏ل‎ ‎0 ‎C N 0-8-8 ‏ا‎ ‏ا‎ ‎0 0
Cl .22 ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر‎
LCMS (ESI*) m/z = 681.4 [M+Na]". 10 ‏-2-(مورفولين -4- سلفونيل) فينيل] ميثيل3-4-(4-‎ 55S 4]}-2-(3R) <6 ‏المثال 34 الخطوة‎ ‏كلورو فينيل)-3-([1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-‎ (3R)-2-{[4-chloro-2-(morpholine-4- ‏يل)-2؛» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ 2 sulfonyl)phenyl]methyl}-3-(4-chlorophenyl)-3-{[1- (hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H- ~~ 15 isoindol-1-one .1 ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك التي تم وصفها للمثال‎ "H-NMR (500 MHz, CDCls) § 0.21-0.23 (1H, m, cyclopropane CHHCH>), 0.30-0.32 (1H, m, cyclopropane CHHCH3), 0.44-0.49 (2H, m, cyclopropane CH2>CH>), 1.65 (6H, s,
CH3), 1.85 (2H, bs, 2H), 2.66 (1H, d, C-O-CHH), 2.96-3.01 (2H, m, H-morpholine), 3.07- 0 3.11 (2H, m, H-morpholine), 3.18 (1H, d, C-O-CHH), 3.33 (1H, d, CHHOH), 3.64-3.71 (4H, m, H-morpholine), 3.82 (1H, d, CHHOH), 4.92 (1H, d, N-CHH), 5.01 (1H, d, N-
CHH), 7.11 (2H, d, H-Ar), 7.18-7.24 (5H, m, H-Ar), 7.72 (1H, s, H-Ar), 7.79 (1H, d, H- 5), 8.04 (1H, s, H-7). LCMS (ESI) m/z = 673.4 [M-H]".
المثال 35: 1-(18(1)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-1-(4-كلورو فينيل)- 7-فلورو -5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو =2 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-1- يل] أكسي) ميثيل) سايكلو برويان -1-كريوكساميد ‎I-({[(1R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-‏ ‎5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-1- 5‏ ‎ylJoxy}methyl)cyclopropane- 1-carboxamide‏ ‎Hag‏ الخطوة ؟ ‎RAE‏ الخطؤة + ‎Med‏ ‏8 “ليما الي ‎oH‏ ‎EY‏ ‎oY‏ ا 1 ‎Tag x‏ . يحل ‎TN‏ سو اليا رد ‎Sa‏ ‎Bi Ey 5 TN “Es‏ يك >“ 0 ‎i‏ ا لاا ,3%“ ‎age Ay‏ 8 تس تأ )ا مويه ‎Hk Sh LTR‏ اا ين ‎iy‏ 3 9 جاع ٍ سام ‎sn‏ . ‎AA 8 GA ©‏ ‎Nj d wd pls FO‏ ‎va TT ve 5‏ ‎yy At ot ” Fi . Saf 5 $0‏ 3ع 5 ب 3 4 ‎i‏ ‎a =‏ ‎Jud‏ 35 الخطوة 1: ميثيل 1- كريامويل سايكلو برويان كريوكسيلات -1 ‎Methyl‏ ‎carbamoylcyclopropanecarboxylate‏ ‏10 محلول من داي ميثيل سايكلو بروبان-1؛ 1 -داي كريوكسيلات ‎dimethyl cyclopropane-‏ ‎1,1-dicarboxylate‏ )57.8 جم» 0.365 مول) في 7 مولار أمونيا ‎ammonia‏ في ميثانول ‎methanol‏ ‏تم تقليب عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 90 ساعة؛ ثم تم تبخيره 8 ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة لا لون لها )52.2 جم؛ 799( . ‎'H NMR (400 MHz; DMSO-de): 7.82 (1H, 5), 7.35 (1H, 5), 3.63 (3H, 5), 1.34 (4H, 5).‏ ‎Jad 5‏ 35 الخطوة 2: 1 -(هيدروكسي ميثيل) سايكلو برويان كربوكساميد -1 ‎(Hydroxymethyl)cyclopropanecarboxamide‏ ‏تمت إضافة ليثيوم ألومنيوم هيدريد ‎Lithium aluminium hydride‏ )27.2 جم 0.719 مول) على أجزاء خلال 0.75 ‎dels‏ إلى معلق مقلب من ميثيل 1- كربامويل سايكلو بروبان كربوكسيلات ‎«aa 51.2) methyl 1-carbamoylcyclopropanecarboxylate‏ 0.358 مول) في ‎THF 20‏ )1.5 لتر) عند صفر درجة مئوية في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ عند الانتهاء من الإضافة تم تقليب الخليط عند صفر درجة مئوية لمدة 1.25 أخرى قبل إضافة الماء (27 ملليلتر)؛
‎NaOH 715‏ )27 ملليلتر) وماء )82 ملليلتر) بالتقطير تعاقبيًا. تم ترك الخليط ‎lad‏ إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تقليبه ‎sad‏ 0.5 ساعة. وتم ترشيحه خلال سيليت ‎.celite‏ تم غسل السيليت ‎celite‏ ‏باستخدام 20/6 وتم تبخير ناتج الترشيح ونواتج الغسل المجمعة للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة لا لون لها )4 33 جم؛ 1 7" ‎'H NMR (400 MHz; DMSO-ds): 7.10-6.85 (2H, m), 4.97 (1H, t), 3.48 (2H, d), 0.90-0.85 5‏ ‎(2H, m), 0.61-0.58 (2H, m).‏ المثال 35 الخطوة 3: (4-كلورو-2-(ميثيل سلفونيل) فينيل) ميثان أمين ‎(4-Chloro-2-‏ ‎(methylsulfonyl)phenyl)methanamine‏ ‏تمت إضافة هكسا ميثيلين تترا أمين ‎Hexamethylenetetramine‏ )40.8 جم» 0.291 مول) 0 على جزء واحد إلى محلول مقلب»؛ عند درجة ‎Bla‏ الغرفة من 1-(برومو ميثيل)-4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزين ‎1-(bromomethyl)-4-chloro-2-(methylsulfonyl)benzene‏ )75 جم 4 مول) في ‎EtOAc‏ (1 لتر). بعد 1.5 ساعة تم تبريد الخليط في ثلج وتم ترشيح الراسب؛ تم غسله باستخدام ‎EtOAC‏ بارد وتم تجفيفه بالهواء. تم تم تعليق هذه المادة في ‎MeOH‏ )375 ملليلتر)؛ تمت إضافة ‎HCL‏ مركز (150 ملليلتر) بالتقطير خلال 0.33 ساعة وتم تسخين الخليط عند 40 درجة مثوية لمدة ساعتين. تم تبريد الخليط» وتم تركيزه في ظل ضغط منخفض وتم تحويل المادة المتبقية إلى قاعدة باستخدام 5 مولار من ‎(NaOH‏ مع التبريد؛ وتم استخلاصها باستخدام داي كلورو ميثان ‎x 3( dichloromethane‏ 500 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‎MgSO4‏ وتم تبخيرها وتم استشراب المادة المتبقية على هلام سيليكا ‎silica‏ =& التصفية التتابعية باستخدام 20 - 100 7 ‎EtOAc‏ في تدرج أيزو هكسان ‎isohexane‏ يليه صفر - 710 من ‎MeOH‏ ‏20 يحتوي على 7 عياري من 11115 في تدرج ‎EtOAc‏ للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بلون بني ‎aly‏ (27.8 جم 48 7( ‎NMR (400 MHz, CDCls): 8.02 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 4.19 (2H, s), 3.23‏ 111 ‎(3H,s), 1.64 (2H, 5).‏ المثال 35( الخطوة 4: (4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) فينيل) ميثان أمين6-برومو -2-(4-كلورو- 5 2-ز(ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3-هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون ‎(4-Chloro-2-(methylsulfonyl)phenyl)methanamine6-bromo-2-(4-chloro-2-‏ ‎(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-hydroxyisoindolin-1-one‏ ‏تمت إضافة ‎HATU‏ (45.6 جم؛ 0.2 مول) إلى محلول مقلب من حمض 5-برومو -2-(4- كلورو بنزويل)-3-فلورو بتزويك ‎5-bromo-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid‏ )35.79
جم 0.1 ‎(dss‏ و(4-كلورو-2-(ميثيل سلفونيل) فينيل) ميثان أمين ‎(4-chloro-2-‏ ‎(methylsulfonyl)phenyl)methanamine‏ )21.95 جم؛ 0.1 مول) في ‎DMF‏ لامائي )100 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة؛ عند 60 درجة مئوية لمدة 18 ساعة؛ ثم تم تبريده وتم تركيزه في ظل ضغط منخفض. تم صب الزيت المتبقي في ماء )1.5 ‎(Ld‏ تم استخلاصه باستخدام ‎(gla‏ كلورو ‎x 4) dichloromethane (lie‏ 500 ملليلتر) وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة بالماء )2 ‎X‏ 1 لتر)ء تم تجفيفها ‎MSOs‏ وتم تبخيرها وتم استشراب المادة المتبقية على هلام سيليكا 18 مع التصفية التتابعية باستخدام 0- 7100 ‎EtOAc‏ في تدرج أيزو هكسان ‎jsohexane‏ للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بلون أصفر باهت (42.7 جم 76 7). ‎(1H, d), 7.70 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.49 - 7.45 (1H, 0‏ 7.88 :(0وط ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎m), 7.36 - 7.33 (1H, m), 7.25 (4H, s), 5.13 (1H, d), 4.73 (1H, d), 5.00 - 4.20 (1H, br 3),‏ ‎(3H, s).‏ 3.07 المثال 35 الخطوة 5: 1-(((5-برومو -2-(4-كلورو-2(ميثيل سلفونيل) بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -3-أكسو أيزو إندولين-1 يل) أكسي) ميثيل) سايكلو برويان كريوكساميد -5)))-1 ‎Bromo-2-(4-chloro-2(methylsulfonyl)benzyl)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-3- 5‏ ‎oxoisoindolin-1yl)oxy)methyl)cyclopropanecarboxamide‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 12. ‎NMR (400 MHz, CDCls): 7.99 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.51-7.47 (1H,‏ 111 ‎m), 7.30-7.19 (5H, m), 6.98 (1H, s), 6.76 (1H, s), 4.99-4.88 (2H, m), 3.36-3.20 (SH, m),‏ ‎(2H, my), 0.63-0.53 (2H, m). 20‏ 1.05-0.90 المثال 35 الخطوة 6: 1-(((2-(4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-7- فلورو -3-أكسو -5-(بروب-1-ين-2-يل) أيزو إندولين-1-يل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروبان كريوكساميد ‎1-(((2-(4-Chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-3-‏ ‎0x0-5-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-yl)oxy)methyl)cyclopropanecarboxamide‏ ‏25 تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 13. ‎NMR(400 MHz; DMSO-ds): 7.87 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.50(1H, dd),‏ 11 ‎(5H, m), 6.98 (1H, s), 6.70 (1H, s), 5.73 (1H, s), 5.33 (1H, s), 5.00 - 4.85 (2H,‏ 7.20 - 7.30 ‎m), 3.36 - 3.23 (5H, m), 2.20 (3H, s), 0.97 - 0.85 (2H, m), 0.65 - 0.45 (2H, m).‏ المثال 35 الخطوة 7+ 1-(([(18)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-1-(4-كلورو فينيل)- 7-فلورو -5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول-1-يل] أكسي)_ميثيل) سايكلو برويان-1-كريوكساميد ‎1-({[(IR)-2-[(4-chloro-2-‏
‎methanesulfonylphenyl)methyl]-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-‏ ‎3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-ylJoxy }methyl)cyclopropane-1-carboxamide‏ تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك التي تم وصفها للمثال 2. نتج عن الفصل الاستقطابي باستخدام استشراب مائع فوق حرج المركب المطلوب في صورة أيزومر تشغيل بطيء (0.245 جم). ‎IH NMR (400 MHz, CDCls): 7.91-7.87 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.37-7.30 (1H, m), 7.78-‏ ‎(5H, m), 6.53 (1H, s), 5.45 (1H, s), 5.05-4.95 (2H, m), 3.36 (1H, d), 3.00 (3H, s),‏ 7.15 ‎(1H, d), 1.96 (1H, s), 1.65 (6H, s), 1.32-1.15 (2H, m), 0.60-0.30 (2H, m). MS(ES+)‏ 2.96 ‎m/z 633.3\635.3 [M+H]".‏ المثال 36: (38)-4([1-2-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1- [هيدروكسي (:71) ميثيل]سايكلو بروييل)(:711) ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي ‎ghar‏ -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-3-({ 1-‏ ‎[hydroxy(*H2)methyl]cyclopropyl }(*H2)methoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-1-one 15‏ المثال 36 الخطوة 1؛ 6-برومو -2-(4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)- 3-هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون ‎6-Bromo-2-(4-chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-1-one‏ ‎Cl‏ ‏©" ‎og‏ 2 ‎Br 5 ~‏ 0 ‎Cl‏ ‏20 تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر 9: ‎LCMS (EST) m/z = 538.0 ]11-11[ ٠‏ المثال 36 الخطوة 2( 6-برومو -2-(4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)- 3-((1-(هيدروكسي ميثيل معالج بالديوتريوم) سايكلو بروبيل) ميثوكسي معالج بالديوتريوم) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Bromo-2-(4-chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-‏ ‎((1-(deuteratedhydroxymethyl)cyclopropyl)deuteratedmethoxy)isoindolin-1-one 5‏
‏س0‎ ‎0 ‎D ‏رار‎ 0) 3 [J
C5
Br S— 0
Cl 22 ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمستحضر‎ 1,1- ‏ولكن باستخدام 1 1-بيس(هيدروكسي ميثيل معالج بالديوتريوم) سايكلو برويان‎ bis(deuteratedhydroxymethyl)cyclopropane
LCMS (ESI*) m/z = 650.2 [M+Na]". 5 ‏المثال 36 الخطوة 3 : (38)-4([1-2-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو‎ ‏بروبيل)(:21) ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي‎ Sli (CH) ‏فينيل)-3-((1-[هيدروكسي‎ ‎(3R)-2-[(4-chloro-2- نو-1-لودتإ‎ | ‏برويان-2-يل)-2» 3-داي هيدرو-111-أيزو‎ methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-3-({1- [hydroxy(*H2)methyl]cyclopropyl }(*H2)methoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-1-one
HO
‏ص‎ | Cl 7
D7 0 ~ 0
Os 77
N SL
HO 0
Cl ‏بدءًا من المثال 36( الخطوة 2 تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة‎ "H-NMR (500 MHz, CDCl3) 6 0.22-0.26 (1H, m, cyclopropane CHHCHz), 0.32-0.36 (1H, 15 m, cyclopropane CHHCH3), 0.45-0.51 (2H, m, cyclopropane CH2CH>), 1.65 (6H, s,
CH3), 1.83 (2H, bs, 2H), 3.06 (3H, s, SO.CH3), 5.02 (2H, s, N-CH3), 7.13-7.20 (4H, m,
H-Ar), 7.24-7.26 (2H, m, H-Ar), 7.30 (1H, d, H-Ar), 7.79 (1H, d, H-5), 7.89 (1H, s, H-
Ar), 8.02 (1H, s, H-Ar). LCMS (ESI") m/z = 608.4 [M+H]* ‏المثال 37 و38: (3-638-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-6-(2-هيدروكسي‎ 0 ‏برويان -2-يل)-3- (أكسولان -3-يلوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون‎ (3R)-3-(4-Chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3- (oxolan-3-yloxy)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one
(*كلا الأيزومرين عند الموضع الموضح) ‎Cl‏ ‏* 0 ‎eS)‏ ‎JLo‏ ‎١)‏ “ ‎Cl‏ ‏تم تحضير المركبات المطلوية باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضرات 0 و13 والمثال 2. تم ‎Jie‏ اثنين من مزدوجات التجاسم بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري استقطابي . المثال 37 (الأيزومر 1): ‎"H-NMR Spectrum: 611 (500 MHz, CDCI3): 8.01 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.25-7.13 (9H,‏ ‎(2H, m), 3.59-3.55 (1H, m), 3.27-3.19 (2H, m),‏ 3.88-3.83 .لل ‎m), 4.52 (1H, d), 4.31 (1H,‏ ‎(1H, m), 1.59 (6H, s), 1.53-1.46 (1H, m).‏ 1.79-1.74 المثال 38: (الأيزومر 2): ‎MHz, CDCls): 8.01 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.21-7.13 (9H, 0‏ 500( يرة ‎"H-NMR Spectrum:‏ ‎m), 4.49 (1H, d), 4.43 (1H, d), 3.88-3.82 (2H, m), 3.63-3.59 (1H, m), 3.49 (1H, dd), 3.14‏ ‎(1H, dd), 1.65-1.61 (2H, m), 1.59 (6H, s).‏ المثال 39 و40: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3- [(أكسولان-3-يل) ميثوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو-111- أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3- 15‏ ‎[(oxolan-3-yl)methoxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ ‎DISH)‏ الأيزومرين عند الموضع الموضح) 0 مر © الكل بحب 60 ” ‎Cl‏ ‏الخطوة ]¢ 3-(هيدروكسي ميثيل) تترا ‎a‏ روفيوران» ‎3-(Hydroxymethyl)tetrahydrofuran‏ ‏0 ‏20 لك إلى محلول من حمض تترا هيدروفيوران -3- كربوكسيلي ‎tetrahydrofuran-3-carboxylic‏ ‎«jill 0.247) acid‏ 2.58 مللي مول) في ‎THE‏ )13 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تمت
إضافة ليثيوم ألومنيوم هيدريد ‎lithium aluminium hydride‏ )1.0 مولار في ‎«THF‏ 5.2 ملليلتر؛ 5.16 مللي مول) ببطء؛ تم تقليبه لمدة 10 دقائق ثم تم السماح له بالوصول إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 3 ساعات أخرى. تم تبريد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية وتم تخفيفه باستخدام ‎gla‏ إيثيل إيثر ‎diethyl ether‏ )15 ملليلتر)؛ ثم تمت معالجته تعاقبيًا بالماء )0.2 ملليلتر)؛ ‎NaOH‏ ‎(ible 0.2 Jona 1 5) 5‏ وماء )0.6 ملليلتر) وتم تقليبه لمدة 30 دقيقة. تم بعد ذلك معالجة المعلق الأبيض باستخدام سلفات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ وتم تقليبه لمدة 20 دقيقة أخرى ترشيحه باستخدام سيليت ‎ccelite‏ تم غسله باستخدام ‎(gla‏ إيثيل إيثر ‎x2) diethyl ether‏ 20 ملليلتر) وتم تركيزه في وسط مفرغ للحصول على 224 مجم ) 785 ) من المركب المطلوب في صورة زبت لا لون له الذي تم نقله إلى الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎(2H, m), 3.78-3.73 (1H, m), 3.66- 0‏ 3.90-3.84 :صلوط ‎MHz,‏ 500( يرة ‎Spectrum:‏ 111-1111 ‎(2H, m), 3.61-3.57 (1H, m), 2.51-2.46 (1H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.69-1.62 (1H,‏ 3.63 ‎m)‏ ‏الخطوة 2: (318)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-6-(2-هيدروكسي بروبان- 2-يل)-3-[(أكسولان-3-يل) ميثوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو -117-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[(oxolan-3- 5‏ ‎yDmethoxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ ‎DISH)‏ الأيزومرين عند الموضع الموضح) بدءًا من 3-(هيدروكسي ميثيل) تترا هيد ‎3-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran (hse‏ والمستحضر 8؛ تم تحضير المركبات المطلوية باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة استقطابى . المثال 39 (*الأيزومر 1): ‎MHz, )00:0(: 8.06 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.31-7.22 (8H,‏ 500( ورة ‎H-NMR Spectrum:‏ ‎m), 7.16 (1H, d), 4.67 (1H, d), 4.15 (1H, d), 3.77-3.75 (1H, m), 3.68-3.59 (2H, m), 3.49-‏ ‎(1H, m), 2.79-2.77 (1H, m), 2.69-2.66 (1H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, 5‏ 3.47 ‎m), 1.59 (6H, s), 1.30-1.24 (1H, m).‏ المثال 40 (*الأيزومر 2): ‎MHz, (CD;0D): 7.94 (1H, d), 7.68-7.66 (1H, m), 7.17-7.14‏ 500( وة ‎H-NMR Spectrum:‏ ‎(4H, m), 7.07-7.04 (5H, m), 4.46 (1H, d), 4.13 (1H, d), 3.59-3.55 (3H, m), 3.18-3.15 (1H,‏ ‎m), 2.68-2.60 (2H, m), 2.12-2.04 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m), 1.47 (6H, s), 1.44-1.39 (1H, 30‏ ‎m).‏
الأمثلة 41 و42: (38)-4([1-2-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4- كلورو فينيل)- 4-فلورو -6-[1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) إيثيل]-11-3-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]|ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[ 1-‏ ‎hydroxy-1-(oxan-4-yl)ethyl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-2,3-dihydro- 5‏ ‎1H-isoindol-1-one‏ ‎DISH)‏ الأيزومرين عند الموضع الموضح) ‎BEY‏ اط ‎y 0‏ - 4 - م ا ا ا الخطورة ¥ 27 ‎r J‏ الخطرة ؟ ‎Ln de‏ ‎cre r LT TT AT Co‏ نَ حم 0 4 أن 5 ا 1 ‎a‏ ’ 1 ارصن ٍ 2 5 الخطوة ¥ ‎J 2 ٍ |‏ ‎a ce‏ ‎Eds a hess, Soe‏ ‎WGA o 0‏ ات ا الخطوة 1: 6-برومو -2-(4-كلورو-2-(ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو 0 -3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Bromo-2-(4-‏ ‎chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‏تمت إضافة كلوريد الثيونيل ‎Thionyl chloride‏ )3 ملليلترء 42.2 ‎AL‏ مول) بالتقطير إلى محلول من 6-برومو -2-(4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو 5 -3-هيدروكسي أيزو إندولين-1-ون ‎6-bromo-2-(4-chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-4-fluoro-3-hydroxyisoindolin-1-one‏ (المثال 35 الخطوة 4( )4.72 جم؛ 4 مللي مول) في ‎THF‏ )50 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎DMF‏ )20 قطرة) وتم ترك المحلول ذو اللون البرتقالي ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة خلال 1 يوم. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتمت إذابته في ‎THF‏ (40 ملليلتر) . 0 تمت إضافة سايكلو برويان-1» 1-داي يل داي ميثاتول ‎Cyclopropane-1,1-diyldimethanol‏ ‏(1.72 جم؛ 16.9 مللي مول) يليه ‎KaCOs‏ )2.33 جم 16.9 مللي مول) وتم تقليب الخليط ذو
اللون البرتقالي عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة 1 يوم. تمت إضافة ‎DCM‏ وماء وتم فصل الطبقات . تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎DCM‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة (وسيلة فصل الطور) وتم تركيزها فى وسط مفرغ. تمت تثتقية المادة المتبقية بواسطة بيوتاج (30 - 735 ‎EtOAc‏ في أيزو -هكسانات ‎(iso-hexanes‏ للحصول على المركب المطلوب )3.33 جم؛ 761) في صورة مادة صلبة بلون أصفر باهت. ‎IH NMR (400 MHz, DMSO) 8.01 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.79 (1H, d), 7.56 (1H, dd),‏ ‎(2H, d), 7.30 — 7.26 (3H, m), 5.01 — 4.90 (2H, m), 4.45 (1H, t), 3.48 — 3.31 (2H, m),‏ 7.36 ‎(3H, s), 3.05 - 2.96 (2H, m), 0.42 - 0.40 (2H, m), 0.27 (1H, d), 0.19 (1H, dd).‏ 3.29 الخطوة 2: 6-أسيتيل-2-(4-كلورو-2-(ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلوره 0 -3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎6-Acetyl-2-(4-‏ ‎chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 21 الخطوة 3 باستخدام 6-برومو -2-(4-كلورو-2-(ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو - 5 3-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎6-bromo-2-(4-‏ ‎chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one‏ ‎(1H, dd), 7.38‏ 7.58 نل ‎IH NMR (400 MHz, DMSO) 8.30 (1H, d), 8.06 (1H, d), 7.80 (1H,‏ ‎(5H, m), 5.04 — 4.94 (2H, m), 3.48 — 3.30 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.06 — 2.98 (2H,‏ 7.28 - ‎m), 2.75 (3H, s), 0.41 (2H, dd), 0.28 - 0.25 (1H, m), 0.16 (1H, d). 20‏ الخطوة 3: (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -6-[1-هيدروكسي . -1-(أكسان-4-يل) إيثيل]-11-3-(هيدروكسي . ‎(Jie‏ سايكلو بروديل]ميثوكسي)-2». 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-‏ ‎methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[1-hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yl)ethyl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one ~~ 25‏ تمت إضافة ‎LaCls.2LiCl‏ )0.6 مولار في ‎«THF‏ 1.93 ملليلترء 1.16 مللي مول) إلى محلول من 6-أسيتيل-2-(4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلوره -3-((1-(هيدروكسي_ ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎6-acetyl-2-(4-‏ ‎chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one 0‏ )703 مجم» 1.16 مللي مول) في 7 (7 ملليلتر) في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ وتم تقليب المحلول الأصفر عند درجة حرارة
الغرفة لمدة 50 دقيقة وتم تبريده إلى صفر درجة مثوية. تمت إضافة (تترا هيدرو -211-بيران-4- يل) مجتسيوم كلوريد ‎Novel Compound ) Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)magnesium chloride‏ 5010005» 0.5 مولار في ‎2-Me-THF‏ 23.2 ملليلترء 11.6 مللي مول) ببطء وتمت إزالة حمام التبريد. تم ترك المحلول ذو اللون الأحمر ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة خلال 30 دقيقة وتم إخماده باستخدام محلول ‎NHAC‏ مائي مشبع. تمت إضافة ‎DCM‏ وماء وتم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎DCM‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحى 6 ثم تجفيفها (وسيلة فصل الطور) وتم تركيزها في وسط مفرغ ‎٠.‏ تمت تثنقية المادة المتبقية بواسطة بيوتاج ‎EtOAc £100 - 65)‏ في أيزو -هكسانات ‎(iso-hexanes‏ وتم نقلها إلى التنقية الاستقطابية بواسطة ‎SFC‏ ‏10 المثال 41 مزدوج التجاسم 1 . ‎IH NMR (400 MHz, CDC13) 7.91 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.40 - 7.33 (2H, m), 7.30 - 7.27‏ ‎(2H, m), 7.24 - 7.17 (3H, m), 5.06 — 4.96 (2H, m), 4.07 - 3.93 (2H, m), 3.80 (1H, dd),‏ ‎(1H, dd), 1.91 - 1.82 (1H, m), 1.79‏ 2.00 .نل ‎(4H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (1H,‏ 3.23 - 3.42 ‎(1H, s), 1.61 (3H, s), 1.53 - 1.40 (2H, m), 1.29 - 1.22 (2H, m), 0.51 (2H, s), 0.49 - 0.39‏ ‎(1H, m), 0.22 (1H, d). MS(ES+) m/z 692 [M+H]* 15‏ المثال 42 مزدوج التجاسم 2: ‎NMR (400 MHz, 010013( 7.91 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.31‏ 111 ‎(5H, m), 5.07 — 4.96 (2H, m), 4.07 - 3.93 (2H, m), 3.81 (1H, dd), 3.40 - 3.22 (4H,‏ 7.17 - ‎m), 3.03 (3H, s), 2.77 (1H, d), 2.01 (1H, s), 1.86 - 1.80 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.52 - 1.39‏ ‎(2H, m), 1.31 - 1.25 (2H, m), 0.51 (2H, s), 0.49 - 0.40 (1H, m), 0.22 (1H, d). MS(ES+) 0‏ ‎m/z 692 [M+H]*‏ الأمثلة 43 و44: (38)-4(1-2-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4- كلورو فينيل)- 4-فلورو -6-[2- هيدروكسي -1- (بيبرازين -1-يل) بروبان -2-يل]-3-([1--(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروديل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[2- 25‏ ‎hydroxy-1-(piperazin-1-yl)propan-2-yl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-‏ ‎2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ ‏(*كلا الأيزومرين عند الموضع المحدد)
‎THOMSO‏ : م ب واف ‎He‏ ‎ol ¢ 3 i 3 98‏ مح ‎a Cl a‏ 2 ‎vag Fo Ld vegadh oh Pa‏ ل ا ‎Ween SMe‏ ٍ 1 ا ارج ع بس ‎Sher Rs A‏ ال 5 ; ‎eed‏ ال اه با ارق ‎Ed No EoMe ] 1 Ne‏ 07 8 لابق ‎SET‏ الح الا تضرع ‎oS | a‏ 3 يي 5 ‎of of :‏ ‎Lala‏ ‎Ro |‏ ‎oF THUMSD‏ ‎LR or 1‏ ا ‎es‏ سير ‎taht‏ ‎i et 5 a‏ " نع يمع = 0 5 1 ‎FIN ET Se] CE New soe‏ ‎Ea Jd‏ ارا ب ‎N Ps‏ حي 2 ‎HE. 0 8 a o ¢ nN‏ © ل( لايم ا ّ ‎of‏ ‏الخطوة 1 تمت تنقية المنتج الذي تم الحصول عليه من المثال 41؛ الخطوة 1 بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري (68)-6-برومو -2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -1[0-3-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروييل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1- ون ‎(3R)-6-bromo-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-‏ ‎fluoro-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ في صورة متشاكل مفرد . نتج عن الحماية ب ‎TBDMS‏ (باتباع إجراء ممائل للمستحضر 1 1( ‎—6-(R)‏
0 أميتيل-3-((1-(((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-2- (4-كلورو-2-(ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو أيزو إندولين-1-ون ‎(R)-‏ ‎6-acetyl-3-((1-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chloro-‏ ‎.2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoroisoindolin-1-one.‏
الخطوة 2:
تمت إضافة 760 هيدريد الصوديوم ‎Sodium Hydride‏ مشتت في ‎Jae cu)‏ )0.132 جم؛ 3.44 مللي مول) على أجزاء خلال 10 دقائق إلى محلول مقلب من (8)-6-أسيتيل-3-((1- (((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-2-(4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو أيزو إندولين-1-ون ‎(R)-6-acetyl-3-((1-‏ ‎(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chloro-2-‏
‎(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoroisoindolin-1-one‏ )1.56 جم؛ 2.17 مللي مول) وتراي ميثيل سلفوكسونيوم يوديد ‎trimethylsulfoxonium iodide‏ )0.533 جم؛ 2.42 مللي مول) في 01450 لامائي (9 ملليلتر) ‎THF‏ لامائي (9 ملليلتر)» عند درجة حرارة الغرفة؛ في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ بعد 20 ساعة؛ تمت إضافة ماء )400 ملليلتر)؛ تم استخلاص الخليط باستخدام ‎X 2) EtOAc‏ 250 ملليلتر) وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة +1850 وتم تبخيرها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب على هلام سيليكا ‎(aa 100) silica‏ التصفية التتابعية باستخدام صفر-750 ‎EtOAc‏ في تدرج أيزو هكسان ‎isohexane‏ ‏للحصول على 3-((1-(((تيرت-بيوتيل_داي_ميثيل_سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو ‎(Jos‏ ‏ميثوكسي)-2-(4-كلورو-2-(ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -6-(2- ‎dis _ 0‏ أكسيران -2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎3-((1-(((tert-‏ ‎butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chloro-2-‏ ‎(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-(2-methyloxiran-2-‏ ‎yDisoindolin-1-one‏ في صورة رغوة بلون أصفر باهت )0.736 ‎«ax‏ 746( ‎NMR (400 MHz, CDCI): 7.90 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.40 - 7.27 (2H, m), 7.25 - 7.20‏ 111 ‎(2H, m), 7.22 - 7.10 (3H, m), 5.10 - 4.85 (2H, m), 3.85 - 3.70 (1H, m), 3.35 - 3.20 (2H, 5‏ ‎m), 3.10 - 3.00 (1H, m), 2.97 (3H, s), 2.80 - 2.60 (2H, m), 1.55 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.50‏ ‎(2H, m), 0.25 - 0.05 (2H, m), 0.01 (6H, s).‏ 0.35 - الخطوة 3 و4: تم إجراء الخطوة 3 باتباع إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 34 (ولكن 0 باستخدام بيبرازين ‎piperazine‏ بدلا من داي ميثيل أمين ‎.(dimethylamine‏ تم إجراء الخطوة 4 باتباع إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمثال 10. نتج عن الفصل الاستقطابي باستخدام استشراب مائع فوق حرج المتال 43 (أيزومر تشغيل سريع) (74 مجم؛ #30( . ‎NMR (400 MHz, CDCl3): 7.90 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.40 - 7.30 (1H,‏ 111 ‎m), 7.30 - 7.10 (5H, m), 5.10 - 4.98 (2H, m), 3.82 (1H, d), 3.40 - 3.30 (1H, m), 3.30 -3.20 5‏ ‎(1H, m), 3.03 (3H, 5), 2.85 - 2.65 (7H, m), 2.55 - 2.45 (2H, m), 2.38 - 2.25 (2H, m), 2.20‏ ‎(3H, m), 1.51 (3H, s), 0.55 - 0.45 (2H, m), 0.45 - 0.35 (1H, m), 0.30 - 0.15 (1H,‏ 1.65 - ‎m). MS(ES+) m/z 706 [M+H]*,‏ المثال 44 (أيزومر تشغيل بطيء) (76 مجم؛ 1 73( . ‎1H NMR (400 MHz, CDCl): 7.90 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.40 - 7.30 (1H, 0‏ ‎m), 7.30 - 7.10 (5H, m), 5.10 - 4.90 (2H, m), 3.82 (1H, d), 3.40 - 3.30 (1H, m), 3.30 - 3.20‏ ‎(1H, m), 3.03 (3H, 5), 2.85 - 2.65 (7H, m), 2.55 - 2.45 (2H, m), 2.38 - 2.25 (2H, m), 2.20‏
‎(3H, m), 1.51 (3H, s), 0.55 - 0.45 (2H, m), 0.45 - 0.35 (1H, m), 0.30 - 0.15 (1H,‏ 1.65 - ‎m). MS(ES+) m/z 706 [M+H]".‏ الأمثلة 45 5 46: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-18(1-2)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل]-3-([(35؛ 41)-4-هيدروكسي أكسولان-3-يل] أكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-18-أيزو إندول-1-ون و(38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(15)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل]-38(11-3؛ 45)-4-هيدروكسي أكسولان-3-يل] أكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2- يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-Chlorophenyl)-2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-3-{[(3S.,4R)-4-‏ ‎hydroxyoxolan-3-yl]Joxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one and‏ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-3-{ [(3R ,4S)-4- 10‏ ‎hydroxyoxolan-3-yl]Joxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ 0 0 مرلهم» | مرت وغ" ."م ‎vou‏ برل ‎OH 0 OH 0‏ ‎Cl Cl‏ الأمثلة 545 46« الخطوة 1: 3-(4-كلورو فينيل)-2-[(15)-1-(4-كلورو فينيل) إيثيل]-3-[(4-هيدروكسي أكسولان-3-يل) أكسي] -6-(بروب -1-ين -2-يل) -2 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول-1-ون -4(-3 ‎Chlorophenyl)-2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-3-[(4-hydroxyoxolan-3-yl)oxy]-6-‏ ‎(prop-1-en-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ ‏0 0 د ‎10a‏ ب © ‎HO : or oF 1 or 2 0‏ ‎N N N N‏ ‎WHE YG Yh RE‏ ‎cl cl cl al‏ تم تحضير المركب المطلوب )8 صورة خليط من 4 أيزومرات) باستخدام إجراء مماثل لذلك 0 الموصوف للمستحضر 10؛ باستخدام 1 4-أنهيدرو إيريثربتول ‎1.4-anhydroerythritol‏ ‏والمستحضر 13 تمت تثقية المادة الخام باستخدام الاستشراب على سيليكا ‎EtOAc :Pet) silica‏ 1: صفر إلى 1: 2) للحصول على المنتجات المطلوية في صورة ‎cu)‏ رغوي لا لون له. تم استخدام المنتج (خليط من 4 أيزومرات) مباشرةٌ في الخطوة التالية.
2 ‏والمثال 46» الخطوة‎ 45 Jul ‏تم تحضير المثال 45 والمثال 6 باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف للمثال 2. تم عزل‎ .)1 ‏إلى صفر:‎ 1 :2 EtOAc Pet) silica ‏المنتجات المطلوية باستخدام الاستشراب على سيليكا‎ .)2 :1/EtOAc Pet) 0.25 = Re :(1 ‏المثال 45 (الأيزومر‎ 'H NMR (500 MHz, CDCl3) § (ppm) 1.61 (s, 3H, C(CH3)2), 1.62 (s, 3H, C(CH3)2), 1.85 5 (s, IH, C(CH3)2.0H), 1.91 (d, 3H, J =7.3 Hz, NCHCH3), 2.49 (d, 1H, J = 3.6 Hz, CHOH), 3.27-3.37 (m, 1H, H-b), 3.67 (dd, 1H, J = 10.4, 4.0 Hz, H-a), 3.83 (dd, 1H, J = 10.3, 1.2
Hz, H’-a), 3.87-4.01 (m, 3H, H-d, H’-d, H-c), 4.28 (q, 1H, J =7.3 Hz, NCH), 6.94 (d, 2H,
J =8.5 Hz, Ar-H), 6.97-7.09 (m, 6H, Ar-H); 7.20 (d, 1H, J = 8.0 Hz, isoindolinone-H), 7.73 (d, 1H, J =7.9, 1.5 Hz, isoindolinone-H), 7.98 (d, 1H, J = 1.3 Hz, isoindolinone-H); 0
MS(ES+) m/z 484.3 [M+H]*; ¢(2 :1/EtOAc :Pet) 0.57 = Ry :(2 ‏المثال 46 (الأيزومر‎ 'H NMR (500 MHz, ‏لوص‎ § (ppm) 1.61 (s, 6H, C(CH3)2), 1.74 (d, 3H, J = 7.2 Hz,
NCHCH3), 1.82 (s, 1H, C(CH3):0H), 2.06 (s, 1H, CHOH), 2.63-2.68 (m, 1H, H-b), 2.71 (dd, 1H, J = 8.5, 7.3 Hz, H-d), 3.28 (dd, 1H, J = 8.5, 8.4 Hz, H’-d), 3.42 (dd, 1H,J = 10.3, 15 4.1 Hz, H-a), 3.44-3.49 (m, 1H, H-c), 3.53 (dd, 1H, J =10.4, 1.5 Hz, H-a), 4.19 (q, 1H,
J =7.3 Hz, NCH), 6.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz, isoindolnone-H), 7.28 (d, 2H, 1 = 8.4 Hz, Ar-
H), 7.31-7.44 (m, 4H, Ar-H), 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.68 (dd, 1H, J =7.9, 1.6
Hz, isoindolinone-H), 7.98 (d, 1H, J = 1.3 Hz, isoindolinone-H); MS(ES+) m/z 484.3 [M+H]*; 20 ‏المثال 47: (31)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-6-(2-هيدروكسي بروبان-‎ ‏2-يل)-3- ميثوكسي-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون‎ (3R)-3-(4-Chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3- methoxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one
Cl el 0 ‏برل‎ ‎" 50
Cl 25 ‏من المستحضر 8 تم تحضير المركب المطلوب باستخدام عمليات (لاحقة) مماثلة لتلك‎ Joy 1 ‏الموصوفة في المستحضر 12 المثال 21 الخطوة 3 والمتال‎ "H-NMR Spectrum: (in CDCl3) 6 (ppm) 1.61 (s, 6H, C(CHz)2), 2.12 (s, 1H, OH), 2.62 (s, 3H, OCH3), 4.07 (d, 1H, J = 14.8 Hz, NCHH), 4.58 (d, 1H, J = 14.8 Hz, NCHH), 7.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.12-7.17 (m, 2H, Ar-H), 7.15-7.25 (m, 6H, Ar-H), 7.69 (dd, 0 1H, J =8.0, 1.7 Hz, Ar-H), 8.00 (d, 1H, J = 1.6 Hz, Ar-H. ms (M-H") m/z = 456.4.
CH) ‏المثال 48: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-3-((1- [هيدروكسي‎ - ‏ميثيل]سايكلو بروبيل)(11:2) ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2 3-داي هيدرو‎ ‏1-أيزو إندول-1-ون‎ (3R)-3-(4-Chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-({ 1- [hydroxy(*Hz)methyl]cyclopropyl } (2Hz)methoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3- 5 dihydro-1H-isoindol-1-one ‏م‎ ,OH
D
D cl oJ
JCI
Cl .1 ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك التي تم وصفها للمتال‎ 'H NMR (500 MHz; ‏مصلوصط‎ Ou 0.10-0.18 (2H, m, 2 x H-cyclopropyl), 0.38-0.44 (2H, m, 2 x H-cyclopropyl), 1.52 (1H, br s, OH), 1.61 (3H, s, CH3), 1.63 (3H, s, CH3), 1.75 0 (1H, br s, OH), 4.18 (1H, d, J = 15.0 Hz, CH.HyPh), 4.55 (1H, d, J = 15.0 Hz, CH.HyPh), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-4), 7.12-7.23 (8H, m, H-Ar), 7.72 (1H, dd, J = 1.7 and 8.0 Hz,
H-5),7.99 (1H,d,J=1.7 Hz, H-7). LCMS (ES+) m/z 424.3, 426.3 [(M-c3 sidechain)+H]* ‏المثال 49: (31)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]|-6-(2-هيدروكسي بروبان-‎ ‏2-يل)-3-(3-هيدروكسي بروبوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ 5 (3R)-3-(4-Chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-(3- hydroxypropoxy)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one
OH
J Cl 0 ‏وي‎ ‏برل‎ ‎OH 0 0
Cl .1 ‏التي تم وصفها للمتال‎ All ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة‎ 1H-NMR Spectrum: 8H (500 MHz, CDCI3) 1.40-1.55 (2H, m, CH2CH2CH20H), 1.60- 0 1.64 (6H, m, 2 x CH3), 2.79-2.85 (1H, m, CH2CH2CH20OH), 2.85-2.93 (1H, m,
CH2CH2CH20H), 3.57 (2H, ‏,ا‎ J = 6.1 Hz, CH2CH2CH20OH), 4.05 (1H, d, J = 14.8 Hz,
NC-H), 4.65 (1H, d, J = 14.9 Hz, NC-H’), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz, ArH), 7.14-7.25 (8H, m, 8 x ArH), 7.70 (1H, dd, J = 1.7 and 7.9 Hz, ArH) and 7.99 (1H, d, J = 1.2 Hz, 7-H). ; (ES+) m/z 424.3 [M-O(CH-2)30H]+ ‏المثال 50: (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو‎ ‏-11-3-(هيدروكسي_ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2‎ 5 ‏3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول- 1-ون‎ (3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-{[1- (hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-one
HO
< ‏مر‎ ‏لي‎ SO,Me
OH 0 ‏ؤ‎ (
Cl 10 36 ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك التي تم وصفها للمتال‎
H-NMR Spectrum: 611 (500 MHz, CDCI3) 0.17-0.25 (1H, m, Cy-Py-H), 0.38-0.42 (1H, m, Cy-Py-H), 0.46-0.53 (2H, m, Cy-Py-H2), 1.60-1.64 (6H, 2 x s, 2 x CH3), 2.77 (1H, ‏بل‎ ‎J =9.1 Hz, 2’-H), 3.03 (3H, s, SO2CH3), 3.25 (1H, J =9.1 Hz, 2’-H’), 3.36 (1H, d, J = 11.2 Hz, 4-H), 3.81 (1H, d, J = 11.1 Hz, 4’-H’), 4.94-5.04 (2H, m, NC-H, NC-H’), 7.14- 5 7.21 3H, m, 3 x ArH), 7.25-7.29 (2H, m, 2 x ArH), 7.32 (1H, dd, J = 2.3 and 8.4 Hz,
ArH), 7.45 (1H, dd, J = 1.3 and 10.8 Hz, ArH), 7.81 (1H, d, J = 1.4 Hz, ArH) and 7.89 (1H, d, J =2.3, 7-H). (ES+) m/z 520.3 [M-C5H902]+ -3- ‏المثال 51: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-3-(2؛ 2-داي فلورو‎ ‏ميدروكسي بروبوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2؛» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-‎ 0 ‏1-ون‎ ‎(3R)-3-(4-Chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-(2,2-difluoro-3- ‎hydroxypropoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one ‎HO ‎F. ‎F Cl {5 wo LL 0
Cl
بدءًا من المستحضر 20 وداي فلورو برويان دايول ‎difluoroprpoanediol‏ تم تحضير المركب المطلوب باتباع إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 12 والمثال 1. ‎CH3), 1.56 (3H, s, CH3), 2.93-‏ ة ‎H-NMR Spectrum: 8H (500 MHz, CDCI3) 1.55 (3H,‏ ‎(2H, m, CH2), 3.63-3.78 (2H, m, CH2), 4.19 (1H, d, J = 15.0 Hz, NCHH’), 4.45‏ 3.02 ‎(1H, d, J = 15.0 Hz, NCHH’), 7.04-7.11 (7H, m, 7 x ArH), 7.13-7.15 2H, m, 2 x ArH), 5‏ ‎(1H, dd, J = 1.7 and 8.0 Hz, ArH), 7.94 (1H, d, J = 1.7 Hz, ArH). m/z 536.4 [M+H]+‏ 7.67 الأمثلة 52 5 53: (3-31-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]- 3-(21-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بيوتيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2؛» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-Chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-{[2- 10‏ ‎(hydroxymethyl)cyclobutyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one‏ ‏(يتم توضيح كلا الأيزومرين) ‎H oA o‏ لله :1 ‎Cl Cr‏ د م0 ‎lr‏ 0 ‎SL‏ برل ‎OH 0 0 OH 0‏ ‎cl Cl‏ المثال 53,552 الخطوة 1: (2-هيدروكسي ميثيل-سايكلو بيوتيل)- ميثانول ‎(2-Hydroxymethyl-‏ ‎cyclobutyl)-methanol‏ ‎OH‏ ‎OH‏ مأ معلق من حمض سايكلو بيوتان داي كربوكسيلي ‎cyclobutane dicarboxylic acid‏ )649 مجم» 4.50 مللي مول) في تترا هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ (45 ملليلتر) تم تبريد إلى صفر 0 درجة مئوية وتمت معالجته باستخدام ليثيوم ألومنيوم هيدريد ‎lithium aluminium hydride‏ (1 مولار في ‎«THF‏ 18.0 ملليلتر» 18.01 ‎Ale‏ مول) وتم تقليبه لمدة 3 ساعات. فور اكتماله بواسطة ‎TLC‏ ‏(5102؛ 0 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام داي ‎diethyl ether Ji} Ji)‏ )45 ملليلتر) وتمت معالجته تعاقبيًا بالماء (0.68 ملليلتر)؛ هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium‏ ‎«Ale 715( hydroxide‏ 0.68 ملليلتر) وماء (2.1 ملليلتر) ثم تم تقليبه لمدة 30 دقيقة. تمت
إضافة سلفات الصوديوم ‎Sodium sulphate‏ وتم تقليب خليط المحلول لمدة دقيقة إضافية. فور 8) في صورة زبت لا لون له الذي تم استخدامه دون الحاجة إلى تنقية إضافية. ‎Jl‏ 552 53 الخطوة 2: بدةًا .من (2-هيدروكسي ميثيل-سايكلو بيوتيل)- ميثانول ‎(2-hydroxymethyl-‏ ‏لمصقطاء-(10001؛ تم تحضير المثال 52 و53 بطريقة مماثلة للمثال 1. تم عزل اثنين من الأيزومرات المطلوية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري استقطابي. المثال 52 (الأيزومر 1): ‎du (500 MHz, (CDsOD): 8.05 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.25-7.21 (4H, m), 7.19-7.14 (5H,‏ ‎m), 4.52 (1H, d), 4.33 (1H, d), 3.54-3.49 (1H, m), 3.44-3.40 (1H, m), 3.06-3.03 (1H, m), 0‏ ‎(1H, m), 2.53-2.49 (1H, m), 2.37-2.35 (1H, m), 2.04-1.96 (2H, m), 1.73-1.63‏ 2.91-2.87 ‎(2H, m), 1.59 (6H, 5).‏ المثال 53 (الأيزومر 2): ‎du (500 MHz, (CDsOD): 8.06 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.25-7.21 (4H, m), 7.19-7.14 (5H,‏ ‎m), 4.52 (1H, d), 4.33 (1H, d), 3.54-3.49 (1H, m), 3.44-3.40 (1H, m), 3.06-3.03 (1H, m), 15‏ ‎(1H, m), 2.53-2.48 (1H, m), 2.39-2.35 (1H, m), 2.04-1.96 (2H, m), 1.72-1.63‏ 2.91-2.87 ‎(2H, m), 1.59 (6H, 5).‏ الأمثلة 54 5 55: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-6-[2-هيدروكسي - 1-أكسو . -1-(بيروليدين-1-يل) برويان-2-يل]-1[0-3-(هيدروكسي . ‎(ie‏ سايكلو 0 بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-[2-hydroxy-1-oxo-1-(pyrrolidin-‏ ‎1-yl)propan-2-yl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl methoxy }-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one‏ ‎DISH)‏ الأيزومرين عند الموضع الموضح) ‎HO‏ ‏مر لا كذ 0 ‎N‏ * ‎LCT‏ 2 ‎OH 0‏ ‎Cl 25‏ المثال 54 والمثال 55؛ الخطوة 1: (8)-3-((1-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل)
سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-6- (بروب-1-ين -2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎(R)-3-((1-(((tert-‏ ‎Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-6-(prop-1-en-2-yl)isoindolin-1-one‏ ‎TBSO,‏ ‎cl‏ > ‎LJ‏ ‎LO‏ ‎cl 5‏ تمت إذابة تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل كلوريد ‎tert-Butyldimethylsilyl chloride‏ ‎TBSCI‏ (2.62 جم؛ 17.4 مللي مولء 1.5 مكافئ)؛ إيميدازول ‎imidazole‏ (1.19 جم؛ 1.5 مكافئ) و2-(4-كلورو بنزبل)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((1-(هيدروكسي._ ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-6-(بروب-1-ين -2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-chlorobenzyl)-3-4-‏ ‎chlorophenyl)-3-((1-(hydroxymethyl) cyclopropyl) methoxy)-6-(prop-1-en-2- 0‏ ‎yl)isoindolin-1-one‏ (أيزومر ‎(R‏ (5.9 جم؛ 11.6 ‎¢dse (Ae‏ 1 مكافئ) في ‎THF‏ )100 ملليلتر) وتم تسخينه إلى 50 درجة مئوية لمدة 6 ساعات. تم تركه ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تقسيمه بين ‎x 2( EtOAc‏ 70 ملليلتر) و11:0 )70 ملليلتر). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ تم تجفيفها باستخدام ‎«MgSOq4‏ وتمت إزالة المذيب في وسط مفرخ. تمت تنفية المادة المتبقية بواسطة ‎MPLC 5‏ (75-1 02:/بترول) للحصول على ‎wv)‏ نقي (6.045 جم 784)؛ ‎(3H, s, CH3Si), 0.00 (3H, s, CH3Si), 0.07-0.12 (2H,‏ 0.02- ة ‎'H NMR (500 MHz; CDCls)‏ ‎m, cPr), 0.33-0.38 (2H, m, cPr), 0.83 (9H, s, tBu), 1.27 (3H, s, Me), 2.16-2.19 (2H, br s,‏ ‎(1H, d,‏ 3.65 ,رومتلل بال ‎(1H, d, CH.H,O), 3.36 (1H,‏ 2.89 ,رطملل ‎(1H, d,‏ 2.62 .ل ‎(1H, d, CH:HuN), 4.39 (1H, d, CH.HbN)), 5.18 (1H, m, H-alkene), 5.44‏ 4.32 ,رومتلل ‎(1H, m, H-alkene), 7.01-7.22 (9H, m, H-Ar), 7.58 (1H, dd, H-5), 7.96 (1H, d, H-7). 20‏ المثال 54 والمثال 55( الخطوة 2: (3-68-((1-(((تيرت-بيوتيل 6 ‎(Ue (oS (Se die‏ سايكلو ‎(esr‏ ‏ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-6-(1» 2-داي هيدروكسي بروبان-2-يل) أيزو إندولين -1-ون ‎(3R)-3-((1-(((tert-‏ ‎Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4- ~~ 25‏ ‎chlorophenyl)-6-(1,2-dihydroxypropan-2-yl)isoindolin-1-one‏
TBSO, > cl
LO
OH N
HO 0 0 cl ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك التي تم وصفها للمثال 27 (تم‎ . ‏الحصول على منتج في صورة خليط من 2 من مزدوجات التجاسم)‎ 'H NMR (500 MHz; ‏ملوص‎ 6 -0.02 (3H, s, CH3Si), 0.00 (3H, s, CH3Si), 0.07-0.13 (2H, m, cPr), 0.33-0.39 (2H, m, cPr), 0.83 (9H, s, tBu), 1.56 (3H, s, Me), 1.82 (1H, brs, OH), 5 2.60 (1H, d, CH.HO), 2.64 (1H, br s, OH), 2.88 (1H, d, CH.HvO), 3.36 (1H, ‏بل‎ CH.HvO), 3.62-3.74 (2H, ‏بت‎ CH.H,O and CH.H,OH), 3.81 (1H, ‏بل‎ CH.H,OH), 4.31 (1H, d,
CH.HuN), 4.40 (1H, d, CH:HoN)), 7.03-7.13 (5H, m, H-Ar), 7.13-7.20 (4H, m, H-Ar), 7.67 (1H, dd, H-5), 7.94 (1H, d, J = 1.5 Hz, H-7); MS ES+ 440.3, 442.3 [M-sidechain]™. :3 ‏المثال 54 والمثال 55 الخطوة‎ 0 (Jap ‏حمض 2-((8)-1-((1-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو‎ ‏ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-3-أكسو أيزو إندولين-5-يل)-2-‎ 2-((R)-1-((1-(((tert- ‏هيدروكسي برويانويك‎
Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-1-(4- chlorophenyl)-3-oxoisoindolin-5-yl)-2-hydroxypropanoic acid 5 17850 > cl {J
JC
HO.C cl 744) NaClO» ‏مكافئ)؛‎ 0.25 «Jse ‏مجم 1.03 مللي‎ 161( TEMPO ‏تمت إضافة‎ 30) NaOCl sodium hypochlorite ‏مكافئ) وهيبوكلوريت الصوديوم‎ 2 (Joo Ale 8.22 cana ‏ميكرو لترء 0.08 مللي مول» 0.02 مكافئ) إلى (38)-3-((1-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل)‎ -2 ‏أكسي) ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-6-(1‎ 0
GRIB((1-(((tert- نو-1-نيلودنإ ‏هيدروكسي بروبان-2-يل) أيزو‎ gh butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4- «dss ‏جم» 4.11 مللي‎ 2.7) chlorophenyl)-6-(1,2-dihydroxypropan-2-yl)isoindolin-1-one
1 مكافئ) في خليط من ‎MeCN‏ )20 ملليلتر) ومحلول منظم من فوسفات الصوديوم ‎sodium‏ ‎phosphate‏ (رقم هيدروجيني يبلغ ¢6.5 16 ملليلتر)» وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة أيام. تمت إضافة ‎cole‏ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني عند 8 باستخدام ‎NaOH‏ )1 مولار مائي). تمت إضافة و110250 (مائي)؛ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني عند 2 باستخدام ‎HCL‏ )1 مولار مائي). 5 تم استخلاص الخليط باستخدام ‎X 2) EtOAc‏ 50 ملليلتر)؛ تم تجفيفه باستخدام ب50ع118؛ وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة ‎MPLC‏ على سيليكا مع تدرج يتراوح بين صفر- ‎DCM/MeOH 0‏ رغوة بلون أبيض )2.27 ‎can‏ 7283؛ حوالي 3: 1 من خليط من مزدوجات التجاسم)؛ مزدوج تجاسم رئيسي: ‎"H NMR (500 MHz; CDCls) § 0.00 (3H, s, CH3Si), 0.02 (3H, s, CH3Si), 0.10-0.17 (2H,‏ ‎m, cPr), 0.35-0.42 (2H, m, cPr), 0.85 (9H, s, tBu), 1.94 (3H, s, Me), 2.65 (1H, d, CH.H,O0), 10‏ ‎(1H, d, CH.HyO), 3.39 (1H, d, CH.H,O), 3.65 (1H, m, CH.HvO), 3.81 (1H, d,‏ 2.90 ‎CH.H,OH), 4.35 (1H, d, CH.HuN), 4.41 (1H, d, CH:HbN)), 7.00-7.20 (9H, m, H-Ar),‏ ‎(1H, dd, H-5), 8.29 (1H, d, H-7); MS ES- 668.3, 670.3 [M-H]".‏ 7.96 المثال 54 والمثال 55( الخطوة 4: ‎HO‏ ‏مر كا لك 0 ‎LICL‏ ‏7 ‏ل ‎avs‏ ‎Cl 15‏ تم تحضير المركب المطلوب من حمض 2-((8)-1-((1-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-3- ‎eS‏ أيزو إندولين-5-يل)-2-هيدروكسي | برويانويك | -0©1))-1)-1-(8)-2 ‎butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-1-(4-‏ ‎ cchlorophenyl)-3-oxoisoindolin-5-yl)-2-hydroxypropanoic acid 20‏ باستخدام ‎PyBrop‏ ‏وبيروليدين 0170701:0106. نتج عن نزع الحماية؛ باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمثال 10< يليه ‎HPLC‏ تحضيري اثنين من الأيزومرات. المثال 54 (*الأيزومر 1). ‎(2H, m, cyclopropane ©1012‏ 0.12-0.18 ة ‎"H-NMR Spectrum: (500 MHz, CDCl3)‏ ‎(2H, m, cyclopropane CH>CH2), 1.55-1.59 (2H, m, H-pyrrolidine), 1.72-1.77 25‏ 0.40-0.44
(3H, m, H-pyrrolidine and OH), 1.85 (3H, s, CH3), 2.56-2.61 (1H, m, H-pyrrolidine), 2.72 (1H, d, J = 9.4 Hz, C-O-CHH), 2.76 (1H, d, J] = 9.4 Hz, C-O-CHH), 3.09-3.14 (1H, m,
H-pyrrolidine), 3.39 (1H, d, J = 11.4 Hz, CHHOH), 3.47 (1H, d, J = 11.4 Hz, CHHOH), 3.51-3.56 (2H, m, H-pyrrolidine), 4.24 (1H, ‏بل‎ J = 14.9 Hz, N-CHH), 4.51 (1H, d, J = 14.9 Hz, N-CHH), 5.44 (1H, s, OH), 7.11-7.21 (9H, ‏بم‎ H-Ar), 7.51 (1H,d, J=8.0 Hz, 5
H-5), 8.0 (1H, s, H-7). MS (ESI*) m/z = 507.4 [M+H]* :)2 ‏المثال 55 (*الأيزومر‎ "H-NMR Spectrum: (500 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.09-0.13 (2H, m, cyclopropane ©1012 0.38-0.43 (2H, m, cyclopropane CH>CH2), 1.51-1.59 (2H, m, H-pyrrolidine), 1.70-1.78 (3H, m, H-pyrrolidine and OH), 1.85 (3H, s, CH3), 2.59-2.66 (2H, m, H-pyrrolidine and 0
C-O-CHH), 2.74 (1H, d, J = 9.3 Hz, C-O-CHH), 3.05-3.10 (1H, m, H-pyrrolidine), 3.33 (1H, d,J=11.3 Hz, CHHOH), 3.48 (1H, d, J = 11.3 Hz, CHHOH), 3.55-3.58 (2H, m, H- pyrrolidine), 4.17 (1H, d, J = 14.8 Hz, N-CHH), 4.54 (1H, d, J = 14.8 Hz, N-CHH), 5.38 (1H, s, OH), 7.11-7.22 (9H, m, H-Ar), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-5), 8.0 (1H, s, H-7). MS (EST") m/z = 507.4 [M+H]* 15 ‏الأمثلة 56 و57: 2-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-1[0-1-‎ ‏(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-5-‎ ‏يل]-2-هيدروكسي-87؛ 17-داي ميثيل برويان أميد داي ميثيل برويان أميد‎ 2-[(1R)-1-(4-Chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-{[1- (hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-3-0x0-2,3-dihydro- 1H-isoindol-5-yl]-2- 20 hydroxy-N,N-dimethylpropanamide dimethylpropanamide ‏الأيزومرين عند الموضع المشار إليه)‎ DISH) :1 ‏المثتال 56 5 57 الخطوة‎ ‏2-(()-1-((1-(((تيرت-بيوتيل_داي_ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروبيد)‎ ‏ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-3-أكسو أيزو إندولين-5-يل)-2-‎ 5 2-((R)-1-((1-(((tert- ‏ميثيل | بروبان | أميد‎ GN ‏هيدروكسي- !ا‎ butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-1-(4- chlorophenyl)-3-oxoisoindolin-5-yl)-2-hydroxy-N,N-dimethylpropanamide
‎sil‏ ‏ار ‎x‏ ‎gl‏ ‎N‏ ‎_N‏ ‎OH 0‏ 0 ‎Cl‏ ‏إلى محلول من حمض 2-((8)-1-((1-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-3-أكسو أيزو إندولين-5- يل)-2-هيدروكسي برويانويك ‎2-((R)-1-((1-(((tert-‏ ‎butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-1-(4- 5‏ ‎chlorophenyl)-3-oxoisoindolin-5-yl)-2-hydroxypropanoic acid‏ (المثال 54 والمثال 55 الخطوة 3( )400 مجمء 0.60 مللي ‎PyBroP «(Jse‏ )420 مجم 0.90 مللي مول) وبيريدين ‎pyridine‏ )0.05 ملليلتر» 0.60 مللي مول) في ‎MeCN‏ )4 ملليلتر) تمت إضافة محلول داي ميثيل أمين ‎dimethylamine‏ (2 مولار في ‎(MeCN‏ 0.75 ملليلترء 1.5 ‎Ae‏ مول) قبل التقليب عند درجة 0 حرارة الغرفة في فترة وجيزة. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎x 3( EtOAc‏ 10 ملليلتر)؛ تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة بالماء (30 ملليلتر) ومحلول ملحي (20 ملليلتر)؛ تم تجفيفها بواسطة ‎MSOs‏ وتم تركيزها في وسط مفرغ. نتج عن الاستشراب ‎Sabu)‏ معتلنه؛ ‎«EtOAc‏ ‏بترول 20 - 790) مادة صلبة بلون أبيض (250 مجم 771). ‎LCMS (ESI*) m/z = 719.5 ]11+8[‏ المثال 456 57( الخطوة 2 2-((ع)-2-(4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-1-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-3-أكسو أيزو إندولين-5-يل)-2-هيدروكسي ‎(aN N=‏ ميثيل بروبان أميد ‎2-((R)-2-(4-Chlorobenzyl)-1-(4-chlorophenyl)-1-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-3-oxoisoindolin-5-yl)-2-hydroxy-N,N-‏ ‎dimethylpropanamide 0‏ ‎DISH)‏ الأيزومرين عند الموضع المشار إليه)
HO
< ‏مر‎ ‏لا‎ ‎Cl ‎J0 ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك التي تم وصفها للمثال‎ ‏استقطابى المركب المطلوب:‎ HPLC ‏نتج عن التتقية بواسطة‎ "H-NMR (500 MHz, CDCl3) 6 0.11-0.15 (2H, m, cyclopropane CH>CH>), 0.39-0.43 (2H, m, cyclopropane CH2CH>), 1.63 (1H, brs, OH), 1.86 (3H, s, CH3), 2.59-2.64 (4H, m, C- 5
O-CHH and N-CHs), 2.80 (1H, d, C-O-CHH), 3.02 (3H, brs, N-CH3), 3.34 (1H, d,
CHHOH), 3.50 (1H, ‏,ل‎ CHHOH), 4.18 (1H, ‏بل‎ N-CHH), 4.54 (1H, ‏بل‎ N-CHH), 5.39 (1H, s, OH), 7.11-7.18 (7TH, m, H-Ar), 7.21 (2H, ‏بل‎ H-Ar), 7.50 (1H, ‏بل‎ H-5), 8.0 (1H, s, H-7).
LCMS (ESI) m/z = 627.4 [M+Formate]". :)1 ‏المثال 56 (*الأيزومر‎ 10 "H-NMR Spectrum: (500 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.12-0.18 (2H, m, cyclopropane ©1012 0.40-0.44 (2H, m, cyclopropane CH2>CH>), 1.59 (1H, brs, OH), 1.87 (3H, s, CH3), 2.59 (3H, brs, N-CH3), 2.70 (1H, d, J = 9.4 Hz, C-O-CHH), 2.79 (1H, d, J = 9.4 Hz, C-O-
CHH), 3.00 (3H, brs, N-CH3), 3.38 (1H, d, J = 11.4 Hz, CHHOH), 3.48 (1H, d,J =11.4
Hz, CHHOH), 4.24 (1H, d, J = 14.8 Hz, N-CHH), 4.51 (1H, d, J] = 14.8 Hz, N-CHH), 5 5.44 (1H, s, OH), 7.11-7.17 (7TH, ‏ب‎ H-Ar), 7.20 (2H, d, J = 8.9 Hz, H-Ar), 7.47 (1H, ‏ل‎ J = 8.0 Hz, H-5), 8.0 (1H, s, H-7). MS (ESI*) m/z = 481.3 [M+H]* :)2 ‏المثال 57 (*الأيزومر‎ "H-NMR Spectrum: (500 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 0.11-0.15 (2H, m, cyclopropane ©1012 0.39-0.43 (2H, m, cyclopropane CH>CH>), 1.63 (1H, brs, OH), 1.86 (3H, s, CH3), 2.59- 0 2.64 (4H, m, C-O-CHH and N-CH3), 2.80 (1H, d, J = 9.5 Hz, C-O-CHH), 3.02 (3H, brs,
N-CH3), 3.34 (1H, d, J = 11.3 Hz, CHHOH), 3.50 (1H, d, J = 11.3 Hz, CHHOH), 4.18 (1H, d, J =14.8 Hz, N-CHH), 4.54 (1H, d, J = 14.8 Hz, N-CHH), 5.39 (1H, s, OH), 7.11- 7.18 (TH, m, H-Ar), 7.21 (2H, ‏بل‎ J = 8.9 Hz, H-Ar), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5), 8.0 (1H, s, H-7). MS (EST*) m/z = 481.3 [M+H]* 25 ‏18([1-2)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-1-[1-‎ :59, 58 andy ‏(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-5-‎ ‏ميثيل بروبان أميد‎ “N= ‏يل]-2-هيدروكسي‎ ‎2-[(1R)-1-(4-Chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-{[1- ‎(hydroxymethyl)cyclopropyllmethoxy}-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-2- 30 hydroxy-N-methylpropanamide
‏(*كلا الأيزومرين عند الموضع المشار إليه)‎
HO
< ‏مر‎ ‏ا‎ ‎TE 0
Cl ‏تم تحضير المركب المطلوب من حمض 2-((8)-1-((1-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل‎ ‏سيليل) أكسي) ميثيل) سايكلو بروييل) ميثوكسي)-2-(4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-3-‎ 2-)08(-1-)1-))001- | ‏أيزو | إندولين-5-يل)-2-هيدروكسي | برويانويك‎ ss 5 butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)-2-(4-chlorobenzyl)-1-(4- eg PyBro ‏باستخد‎ <chlorophenyl)-3-oxoisoindolin-5-yl)-2-hydroxypropanoic aci ‏وميثيل‎ PyBrop ‏با ام‎ «chlorophenyl)-3 isoindolin-5-yl)-2-hydroxypropanoic acid ‏نتج عن نزع الحماية؛ باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة للمثال 10؛‎ methylamine ‏أمين‎ ‏تحضيري اثنين من الأيزومرات.‎ HPLC ‏يليه‎ ‎:)1 ‏المثال 58 (*الأيزومر‎ 0
IH-NMR : (500 MHz, CDCls) 6 0.13-0.19 (2H, m), 0.39-0.44 (2H, m), 1.67 (1H, brs,), 1.84 (3H, s), 2.66 (1H, d, ), 2.79 (3H, d), 2.83 (1H, d, ), 3.36 (1H, d), 3.48 (1H, d, ), 4.05 (1H, s), 4.21 (1H, d, ), 4.50 (1H, d), 6.88 (1H, q, ), 7.08-7.18 (9H, m, ), 7.82 (1H, d, ), 8.23 (1H, s). LCMS (EST) m/z = 567.3 [M-H] :)2 ‏المثال 59 (*الأيزومر‎ 5 111-0111: (500 MHz, CDCl3) 6 0.12-0.18 (2H, m), 0.38-0.43 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.63 (1H, d,), 2.79 (3H, ‏ل‎ ), 2.85 (1H, d, ), 3.34 (1H, d, J = 11.4 Hz, CHHOR), 3.50 (1H, d,
J=114 Hz, CHHORH), 4.19 (1H, d, ), 4.52 (1H, d), 6.90 (1H, ‏مو‎ ), 7.09-7.20 (9H, m, ), 7.81 (1H, d), 8.23 (1H). LCMS (EST) m/z = 567.3 [M-H] ‏الأمثلة 60: (38)-2-([4-كلورو-2- (ميثيل سلفائيل) فينيل] ميثيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-‎ 0 ‏فلورو -1[1-3-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)6-1-(2-هيدروكسي بروبان -2-يل)-‎ ‏3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول-1-ون‎ 2 (3R)-2-{[4-chloro-2-(methylsulfanyl)phenyl]methyl }-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3- {[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-one 25
‎Cl‏ و ‎IS.‏ ‏م05 ‎Cl‏ ‏بدءًا من حمض 5-برومو -2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويك ‎5-bromo-2-(4-‏ ‎chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid‏ والمستحضر 43 (4-كلورو-2-(ميثيل ثيو) فينيل) ميثان أمين) ‎¢(4-chloro-2-(methylthio)phenyl)methanamine)‏ تم تحضير المركب المطلوب باتباع إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة فى المستحضر 9؛ المستحضر 10( المثال 21 الخطوة 3 والمثال 1؛ بطريقة تعاقبية. ‎(1H, s, H-7), 7.39 (1H, d5), 7.23 (2H, d, 7.16-7.19‏ 7.81 § ولص ‎'H NMR (500 MHz,‏ ‎(1H, d), 3.49 (1H, q), 3.41 (1H, q),‏ 4.43 ,نل ‎(3H, m), 7.01 (1H, s), 6.96 (1H, d), 4.68 (1H,‏ ‎(1H, d), 2.89 (1H, d), 2.38 (3H, s), 1.90 (1H, s), 1.71 (1H, t), 1.61 (6H, d), 0.41-0.48‏ 2.95 ‎(2H, m), 0.28-0.31 (1H, m), 0.14-0.17 (1H, m). LCMS (EST) m/z = 634.3 [M+Formate]" 10‏ الأمثلة 61 و62: (38)-2-[(4-كلورو-2- ميثان سلفينيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)- 4-فلورو -1[1-3-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروييل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2- يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-Chloro-2-methanesulfinylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H- 15‏ ‎isoindol-1-one‏ ‎DISH)‏ الأيزومرين عند الموضع المشار إليه) ‎cl‏ حب ‎F=0 ©‏ ‎CL‏ ‎HO 0 0‏ ‎Cl‏ ‏إلى محلول من (61)-2-([4-كلورو-2-(ميثيل سلفانيل) فينيل] ميثيل3-4-(4-كلورو 0 فينيل)-4-فلورو -11-3-(هيدروكسي_ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2» 3-داي هيدرو -111-أيزو ‏ إندول-1-ون ‎(3R)-2-{[4-chloro-2-‏ ‎(methylsulfanyl)phenylJmethyl }-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏
‏ملليلتر) تمت إضافة‎ 3) MeOH ‏مول) في‎ (Ale 0.24 ‏(المثال 60) )140 مجم؛‎ isoindol-1-one ‏مجم 0.26 مللي مول) على أجزاء خلال 3 دقائق‎ 56) sodium periodate ‏بيربودات الصوديوم‎ ‏عند صفر درجة مثوية. تم تقليب الخليط في فترة وجيزة؛ تمت إضافة 11:0 وتم استخلاصه باستخدام‎ ‏تم تجفيفها +50ع18‎ ¢ ade ‏نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام محلول‎ Jud ‏تم‎ .EtOAC )730- ‏صفر‎ EtOAC/MeOH silica ‏سيليكا‎ SPA) ‏وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن الاستشراب‎ 5 (748 ‏المنتجات في صورة مواد صلبة بلون أبيض (70 مجم؛ 748 و70 مجم؛‎ ‏المثال 1 6 : *أيزومر تشغيل سريع:‎ 'H NMR (500 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 7.85 (1H, ‏,لثل‎ 7.81 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.30-7.34 (3H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 4.71 (1H, d), 4.28 (1H, d), 3.62 (1H, d), 3.33 (1H, d), 2.82 (1H, d), 2.72 (1H, d), 2.62 (3H, s, CH3), 2.27 (1H, br s), 1.99 (1H, s), 1.62 (3H, 0 s), 1.61 (3H, s), 0.39-0.44 (2H, m), 0.19-0.21 (1H, m), 0.01-0.03 (1H, ‏.بم‎ LCMS (ESI) m/z = 682.3 [M+Na]*; : ‏المثال 62: *أيزومر تشغيل بطيء‎ 'H NMR (500 MHz, CDCl3) § 7.82 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.42 (1H, dd ), 7.24 (1H, dd), 7.15-7.19 (4H, m), 7.13 (1H, d), 4.60 (1H, d), 4.46 (1H, d), 3.59 (1H, dd, J=6.1and 11.5 15
Hz, CHHOH), 3.49 (1H, dd, J = 6.1 and 11.5 Hz, CHHOH), 3.04 (1H, d,), 2.91 (1H, d), 1.90 (1H, s), 2.72 (3H, 5), 1.67 (1H, t), 1.63 (3H, 5), 1.62 (3H, 5), 0.41-0.49 (2H, m), 0.30- 0.33 (1H, m), 0.05-0.09 (1H, ‏.بم‎ LCMS (ESI") m/z = 628.3 [M+Na]* ‏الأمثلة 63 و64: (38)-4([1-2-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4- كلورو فينيل)-‎ ‏4فلورو -6-(2-هيدروكسي -1-ميثوكسي برويان-2-يل)-3-([11-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو‎ 0 ‏بروبيل]|ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ (3R)-2-[(4-Chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-(2- hydroxy-1-methoxypropan-2-yl)-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]Jmethoxy}-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-one ‏(*كلا الأيزومرين عند الموضع المشار إليه)‎ 25
HO, > cl 1 8 ‏الك‎ ‎N 506 ~o % Ra
OH 0 cl ‏تم تحضير المركبات المطلوية باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 43 ولكن‎ .piperazine ‏بدلا من بيبرازين‎ sodium methoxide ‏باستخدام ميثوكسيد الصوديوم‎
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.85 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.58-7.50 (2H, m), 7.34- 7.23 (5H, m), 5.49 (1H, s), 5.02-4.66 (2H, m), 4.39 (1H, t), 3.53-3.44 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.02 (1H, ‏.نل‎ 2.89 (1H, ‏.نل‎ 1.47 (3H, s), 0.41-0.32 (2H, ‏.نم‎ 0.26-0.17 (1H, m), 0.06 (1H, d). MS(ES+) m/z 652 [M+H]". 5 . (5 ‏المثال 64 (أيزومر تشغيل بطيء) ) 11 مجم؛‎
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.85 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.57-7.50 (2H, m), 7.33- 7.22 (5H, m), 5.49 (1H, s), 5.01-4.81 (2H, m), 4.39 (1H, t), 3.54-3.44 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.02 (1H, ‏.لل‎ 2.90 (1H, d), 1.47 (3H, s), 0.37 (2H, ‏.لل‎ 0.27-0.18 (1H, m), 0.11-0.03 (1H, m). MS(ES+) m/z 652 [M+H]". 10 ‏الأمثلة 65 و66: (38)-4([1-2-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4- كلورو فينيل)-‎ ‏2-داي هيدروكسي بروبان-2-يل)-4-فلورو -3-[1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو‎ 1-6 ‏بروبيل]|ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ (3R)-2-[(4-Chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-6-(1,2- dihydroxypropan-2-yl)-4-fluoro-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-2,3- 15 dihydro-1H-isoindol-1-one ‏الأيزومرين عند الموضع الموضح)‎ DISH)
HO, > cl 1 9 ‏لك‎ ‎H 0 LO 502/6 28
OH cl ‏تم تحضير المركبات المطلوية باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 41 الخطوة‎ ‏والمثال 27؛ بطريقة تعاقبية.‎ [1 0 :(726 ‏المتال 65 (تشغيل سريع؛ أيزومر رئيسي؛ 174 مجم؛‎
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.84 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.58-7.50 (2H, m), 7.32- 7.21 (5H, m), 5.30 (1H, s), 4.98-4.80 (3H, m), 4.39 (1H, t), 3.57-3.40 (3H, m), 3.25 (3H, s), 3.03 (1H, d), 2.90 (1H, d), 1.46 (3H, s), 0.37 (2H, s), 0.27-0.18 (1H, m), 0.07 (1H, d).
MS(ES+) m/z 638 [M+H]". 25 : (% 11 ‏المتال 66 (تشغيل بطيء أيزومر فرعي؛ 74 مجم؛‎
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.85 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.57-7.48 (2H, m), 7.32- 7.23 (5H, m), 5.30 (1H, s), 4.99-4.79 (3H, m), 4.39 (1H, t), 3.57-3.39 (3H, m), 3.25 (3H, s), 3.02 (1H, d), 2.94-2.87 (1H, m), 1.46 (3H, s), 0.37 (2H, s), 0.28-0.17 (1H, ‏,نص‎ 0.08 (1H, d). MS(ES+) m/z 638 [M+H]". 30 ‏الأمثلة 67 و68: (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-‎
‏4+غفلورو -6-[2-هيدروكسي -1-(4- ميثيل بيبرازين-1-يل) بروبان-2-يل]-3-[(38)-‎ ‏أكسولان -3-يلوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ (3R)-2-[(4-Chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[2- hydroxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-yl]-3-[(3R)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-one 5 ‏الأيزومرين عند الموضع الموضح)‎ DISH) 0 2 ~N N SO,Me
OH 0 0 ‏بدءًا من المستحضر 44؛ تم تحضير المركبات المطلوية باستخدام طرق مماثلة لتلك‎
N-methyl- نيزاربيب-ليثيم-١7 ‏الموصوفة_ في المثال 43؛ الخطوات 2 و3 (ولكن باستخدام‎ -(piperazine ‏بدلا من بيبرازين‎ piperazine 0 :)728 ‏(أيزومر تشغيل سريع؛ 132 مجم؛‎ 67 Jil
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.60-7.49 (2H, m), 7.36- 7.19 (SH, m), 5.26 (1H, s), 5.09-4.67 (2H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.78 (1H, ‏,نو‎ 3.57-3.48 (1H, m), 3.27-3.15 (4H, m), 2.61 (1H, d), 2.34 (4H, s), 2.16 (4H, s), 2.08 (3H, s), 1.74- 1.62 (1H, m), 1.59-1.38 (4H, m). MS(ES+) m/z 706 [M+H]*. 15 : (728 ‏المثال 68 (أيزومر تشغيل بطيء « 131 مجم؛‎
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.85 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.62-7.51 (2H, m), 7.32- 7.20 (5H, m), 5.23 (1H, s), 4.92 (2H, s), 3.99-3.92 (1H, m), 3.78 (1H, ‏,زو‎ 3.58-3.49 (1H, m), 3.43-3.36 (1H, m), 3.24 (3H, s), 2.59 (1H, d), 2.35 (5H, d), 2.16 (4H, s), 2.08 (3H, s), 1.74-1.63 (1H, m), 1.57-1.40 (4H, m). MS(ES+) m/z 706 [M+H]". 20 ‏الأمثلة 69 و70: (38)-4([1-2-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4- كلورو فينيل)-‎ ‏4+فلورو -6-[2-هيدروكسي -1-(4- ميثيل بيبرازين-1-يل) برويان-2-يل]-3-[(35)-‎ ‏أكسولان -3-يلوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ (3R)-2-[(4-Chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[2- hydroxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-yl]-3-[(35S)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro- 25 1H-isoindol-1-one ‏الأيزومرين عند الموضع الموضح)‎ DISH)
‏ب‎ ‎ِ Cl ‏لكايه‎ ‎N ‎LTO ‎Cl ‎67 ‏تم تحضير المركبات المطلوية باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في الأمثلة‎ +(38)-hydroxy-tetrahydrofuran ‏ولكن باستخدام (35)-هيدروكسي -تترا هيدروفيوران‎ 68 4 :)39 ‏المثال 69 (أيزومر تشغيل سريع؛ 96 مجم؛‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.59-7.50 (2H, m), 7.34- 5 7.19 (5H, m), 5.27 (1H, s), 5.06-4.71 (2H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.75 (1H, ‏,لو‎ 3.60-3.51 (1H, m), 3.45-3.40 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.15 (1H, dd), 2.61 (1H, ‏.نل‎ 2.41-2.26 (5H, m), 2.16 (4H, s), 2.07 (3H, s), 1.81-1.64 (1H, m), 1.59 (1H, ‏.نل‎ 1.50 (3H, s). MS(ES+) m/z 706 [M+H]". :)739 ‏المثال 70 (أيزومر تشغيل بطيء؛ 97 مجمء‎ 0
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.84 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.63-7.50 (2H, m), 7.30- 7.19 (5H, m), 5.23 (1H, s), 4.98 (2H, s), 3.99-3.92 (1H, m), 3.77 (1H, q), 3.62-3.54 (1H, m), 3.46-3.40 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.17 (1H, dd), 2.59 (1H, ‏.نل‎ 2.34 (5H, s), 2.16 (4H, s), 2.08 (3H, s), 1.86-1.73 (1H, m), 1.73-1.61 (1H, m), 1.53 (3H, s). MS(ES+) m/z 706 [M+H]". 15 -5- ‏المثال 71: حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ - ‏(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-أكسو -1-[(35)- أكسولان -3-يلوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو‎ igi ‏14-أيزو إندول-2-يل]‎ (35)-3-(4-Chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2- yl)-3-0x0-1-[(3S)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid 20 a Sime Tm { 3 )ٍ ‏لل‎ A ¢ ‏خط انكس حي يح‎ Pere 8 LT f ‏الجر لخضوة‎ on ‏الخطوة ؟‎ LX ‏لا‎ od ‏اس مكتيل اكاب ول‎ LA ‏م‎ ‏ل د‎ 5 © oy 0 © 9 =.
Nef 8 ‏ان‎ ‎5 = -1- ‏الخطوة 1: حمض (358)-3-[(18)-5-أسيتيل-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -3-أكسو‎ ‏[(35)-أكسولان -3-يلوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول -2-يل]-3-(4-كلورو فينيل)‎ (3S)-3-[(1R)-5-Acetyl-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3- ‏برويانويك‎ ‎yloxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid 5 ‏(38)-3-[(18)-5-أسيتيل-1-(4-كلورو فينيل)-‎ Jd ‏تم تحضير المركب المطلوب من‎
7-فلورو -3-أكسو - 1 -[(35)-أكسولان -3-يلوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول-2- يل|-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات ‎ethyl (3S)-3-[(1R)-5-acetyl-1-(4-chlorophenyl)-7-‏ ‎fluoro-3-o0x0-1-[(3S)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)propanoate‏ (المستحضر 45( بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 40. ‎MS(ES+) m/z 570 [M-H] 5‏ الخطوة 12 حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5- (2-هيدروكسي بروبان -2-يل)- 3-أكسو 0 1 -[(35)- أكسولان- 3 يلوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو - 13-أيزو إندول-2-يل] بروياتويك ‎(3S)-3-(4-Chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-‏ ‎fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-oxo-1-[(35)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-2-yl]propanoic acid 0‏ باستخدام المنتج الذي تم الحصول عليه من الخطوة 1؛ تم تحضير المركب المطلوب بطريقة مماثلة للمثال 1. ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.42 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.10 (4H, dd),‏ 111 ‎(4H, d), 5.36 (1H, s), 4.62 (1H, dd), 4.21-4.13 (1H, m), 3.92 (1H, q), 3.77-3.63 (2H,‏ 6.99 ‎m), 3.50 (1H, d), 3.23 (1H, dd), 3.12 (1H, dd), 2.25-2.09 (1H, m), 2.09-1.94 (1H, m), 1.47 5‏ ‎(6H, s); MS(ES+) m/z 570 [M-HJ‏ المثال ‏ 72: 1-([1(1)-2-[4-كلورو-2-(هيدروكسي ميثيل) فينيل] ‎SA) Ide‏ فينيل)-7-فلورو -5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-يل] أكسي) ميثيل) سايكلو برويان-1- كريونيتريل ‎1-({[(1R)-2-{[4-Chloro-2-(hydroxymethyl)phenyl methyl ( -1-(4-chlorophenyl)-7- 20‏ ‎fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-0xo0-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1-‏ ‎ylJoxy}methyl)cyclopropane- 1-carbonitrile‏ ‎NS‏ ‏8 ‏مرك ‏آله 9 ‎I‏ ‎CT or‏ ‎E01‏ ‎Cl‏ ‏إلى محلول من حمض 5-كلورو-2-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-1-[(1-سيانو سايكلو بروبيل) ميثوكسي]-7-فلورو -5-(2-هيدروكسي بروبيان-2-يل)-3-أكسو 2 3-داي هيدرو- 13-أيزو إندول-2-يل] ميثيل) بنزويك ‎5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyD)-1-[(1-‏ ‎cyanocyclopropyl)methoxy]-7-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-o0xo0-2,3-dihydro- 1 H-‏ ‎isoindol-2-yl]methyl }benzoic acid‏ (المثال 79( )233 مجم؛ 0.4 مللي مول) في ‎THF‏ )10
ملليلتر) تمت إضافة تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )0.17 ملليلتر» 1.2 مللي مول) وأيزو بيوتيل كلورو فورمات ‎isobutyl chloroformate‏ )0.08 ملليلتر» 0.6 ‎(Ale‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة ماء )0.1 ملليلتر) يليه ب110311 )0.045 جم؛ 1.2 ‎Ale‏ مول) على أجزاء صغيرة. تم التقليب لمدة ساعة واحدة؛ تمت إضافة ماء (10 ملليلتر) وتم استخلاص المنتج باستخدام ع/80. تمت تنقية المنتج الخام على سيليكا ‎(Silica‏ والتصفية التتابعية باستخدام بترول ‎a EtOAc -‏ - 780 للحصول على المركب المطلوب (50 1 مجم؛ 766( . ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.82 (1H, d), 7.53 (1H, dd), 7.37-7.22 (5H, m), 7.14-‏ 111 ‎(2H, m), 5.37 (1H, s), 5.21 (1H, t), 4.54-4.36 (3H, m), 4.33 (1H, d), 3.02 (1H, d),‏ 7.03 ‎(1H, d), 1.48 (6H, s), 1.23-1.13 (2H, m), 0.78-0.68 (1H, m), 0.61-0.52 (1H, m).‏ 2.80 ‎MS(ES+) m/z 472 [3 [M-CN(c-Pr)CH20)]". 10‏ الأمثلة 73 و74: 1-(18(1)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل-11-بيرازول-4-يل) إيثيل]-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-يل] أكسي) ميثيل) سايكلو برويان-1-كريوكساميد ‎I-({[(1R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-‏ ‎5-[1-hydroxy-1-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)ethyl]-3-o0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-1- 15‏ ‎ylJoxy}methyl)cyclopropane- 1-carboxamide‏ (*كلا الأيزومرين عند الموضع المحدد) : : م ‎Po bo |]‏ ‎Cit | vr‏ رب 1 الخطة ‎KE o ١‏ ‎yy TEL = Rup Rg‏ ريج ‎Na‏ ل ‎A Ng‏ ‎Fong OH‏ ! الي 0م ‎ATS “A Ls‏ ‎Q OH Q Oo 0‏ 9 ‎pe i‏ ~~ 3( ناج ب ‎boro‏ \ ‎A A o‏ 5 الخطوة § ‎on‏ 3 بج | الخطوة * عو ‎ALIN a‏ — ب + ‎SAN J‏ 8 7 5 1 0 0 0 ب 7 9 ‎ot &]‏ 9 2 روسلا “مير ‎addy \ 1 S03‏ £3 يه ‎Ney he X‏ — ا بر مال ‎Bb 7 3‏ 7 ‎pS‏ ‏الخطوة 1: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(هيدروكسي (1- ميثيل-111-بيرازول-
2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(hydroxy(1-methyl-1H-pyrazol-4- ‏4-يل) ميثيل) بتزويك‎ yl)methyl)benzoic acid
تمت تعبئة قارورة مستديرة القاع سعة 5 لتر مزودة بأداة تقليب علوية بحمض 5-برومو - 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بتزونك ‎5-bromo-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid‏ (100 جم؛ 0.28 مول) و1117 لامائي (1.5 لتر). تم تبريد المحلول إلى -3 درجة مئوية وتمت إضافة محلول من ميثيل مجنسيوم كلوريد ‎methyl magnesium chloride‏ )2.15 مولار في ‎«THF‏ ‏0 ملليلتر» 0.279 مول) بالتقطير بمعدل يتم عنده الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية عند أقل من -1 درجة مئوية (25 دقيقة). فور الانتهاء من الإضافة؛ تم تقليب الخليط عند صفر درجة مئوية لمدة 15 دقيقة ثم تم تبريده إلى -78 درجة مئوية. تمت إضافة محلول من «-بيوتيل ليثيوم ‎n-‏ ‎butyllithium 0‏ )2.2 مولار في هكسانات ‎chexanes‏ 152 ملليلتر؛ 0.33 مول) بالتقطير خلال 30 دقيقة بالمعدل المذكور بحيث يتم الحفاظ على درجة الحرارة المذكورة عند أقل من -70 درجة مثوية. عند الانتهاء من الإضافة تم تقليب الخليط عند -78 درجة مثوية لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة محلول من 1- ميثيل-111-بيرازول -4-كريوكسائد هيد ‎1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxaldehyde‏ ‏)39.7 جم؛ 0.36 مول) في ‎he THF‏ (500 ملليلتر) بالتقطير خلال 20 دقيقة بالمعدل المذكور بحيث يتم الحفاظ على درجة الحرارة المذكورة عند أقل من -70 درجة مئوية. عند الانتهاء من الإضافة تم تقليب الخليط عند -78 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة؛ تمت إزالة ‎ales‏ التبريد وتم السماح للخليط بالوصول إلى درجة حرارة الغرفة. تم ‎sled]‏ الخليط باستخدام 1 مولار من ‎HOI‏ تم ضبط الرقم الهيدروجيني عند 2-1 وتم استخلاصه باستخدام ‎X 2) EtOAc‏ 500 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة 11850 وتم تبخير المذيب. تم تقسيم المادة المتبقية إلى ‎dan)‏ أجزاء 0 متساوية وتم استشراب كل ‎gia‏ على هلام سيليكا ‎silica‏ )300 جم) التصفية التتابعية باستخدام صفر ‎MeOH 720 -‏ في تدرج ‎DCM‏ للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة لا لون لها ‎can 48.33)‏ 744.5). تم تجميع الأجزاء غير النقية؛ تم تبخيرها واستشرابها للحصول على كمية
إضافية من المركب المطلوب (11.05 جم؛ 710.2). ‎MS: [M +H]* - 9‏ 5 الخطوة 2: حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1- ميثيل-111-بيرازول-4-كربونيل) بتزويك ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-methyl- 1H-pyrazole-4-carbonyl)benzoic acid‏ إلى خليط مقلب من حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(هيدروكسي (1- ميثيل-
1 -بيرازول -4-يل) ميثيل) ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(hydroxy(1-methyl- 1H- big yu‏ ‎aa 20) pyrazol-4-yl)methyl)benzoic acid‏ 51.48 مللي مول) في ‎EtOAc‏ )86 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تمت إضافة 710 بروميد البوتاسيوم ‎KBr potassium bromide‏ مائي )29.83 ملليلتر» 25 ‎Ale‏ مول) يليه ‎TEMPO‏ )0.82 جم؛ 5.23 ‎Ale‏ مول). إلى الخليط المقلب المذكور تمت إضافة محلول من صوديوم هيدروجين كريونات ‎sodium hydrogen carbonate‏ )5.40 جم؛ 5 ملي مول) وهيبوكلوريت الصوديوم ‎sodium hypochlorite‏ )89 ملليلتر» 720-5 محلول ‎ex Fisher‏ مائي؛ رقم الكتالوج ‎(S/5040/PB17‏ في ماء )47 ملليلتر) بالمعدل المذكور بحيث يتم الحفاظ على درجة حرارة التفاعل عند أقل من 5 درجة مثوية. تم إيقاف عملية الإضافة فور اكتمال الأكسدة على النحو المحدد بواسطة ‎LCMS‏ (كان حوالي نصف المحلول مطلويًا). تم ‎sled)‏ التفاعل 0 بإضافة محلول سلفيت صوديوم ‎sodium sulphite‏ مائي مخفف وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎X 4) EtOAc‏ 500 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة 11850 وتمت إزالة المذيب في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بلون برتقالي باهت ‎can 15.27(‏ 776). تم تحميض الطبقة المائية باستخدام 2 مولار من ‎HCL‏ وتم استخلاصه باستخدام ‎EtOAc‏ )500 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية 14850 وتمت إزالة المذيب في ظل ضغط 5 منخفض للحصول على كمية إضافية من المركب المطلوب (3.44 ‎can‏ 717). ‎MS:[M +H]* = 387.‏ ‎sla‏ 3 2-(4-كلورو-2-(ميثيل ‎(Je‏ بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3- هيدروكسي -6-(1- ميثيل-111-بيرازول-4-كربونيل) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-Chloro-2-‏ ‎(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-hydroxy-6-(1-methyl-1H-‏ ‎pyrazole-4-carbonyl)isoindolin-1-one 0‏ تم تقليب حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1- ميثيل-111-بيرازول-4- كريونيل ( ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazole-4- lig‏ ‎Me 46.55 aa 18.20) carbonyl)benzoic acid‏ مول) و(4-كلورو -2- (ميثيل سلفونيل) فينيل) ميثان أمين ‎(4-chloro-2-(methylsulfonyl)phenyl)methanamine‏ (المثال 35؛ الخطوة 3( )19.4 جم؛ 88.30 مللي مول) في ‎DMF‏ )90 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من النيتروجين «ع100ه. تمت إضافة ‎HATU‏ )26.80 جم؛ 70.53 ‎(Ale‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.25 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء؛ محلول 11011007 مائي مشبع
‎(EtOAc‏ تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام 74 من محلول 1101 مائي؛ تم تجفيفها 14850 تم ترشيحها وتم تركيزها في وسط مفرغ. تمت تتقية المادة المتبقية باستخدام 340 جم من عمود ‎SNAP‏ مع التصفية التتابعية باستخدام ‎EtOAc‏ في أيزو-هكسانات ‎iso-hexanes‏ (صفر إلى 7100) للحصول على المركب المطلوب 8.8 جم بناتج يبلغ 32 ‎MS: [M +H]* = 587.‏ الخطوة 4: (8)-1-(((2-(4-كلورو-2-(ميثيل سلفونيل) بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-(1- ميثيل-114-بيرازول-4-كريونيل)-3-أكسو أيزو إندولين-1-يل) أكسي) ميثيل) سايكلو برويان كريوكساميد ‎(R)-1-(((2-(4-Chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-1-(4-chlorophenyl)-7-‏ ‎fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)-3-oxoisoindolin-1- ~~ 0‏ ‎yl)oxy)methyl)cyclopropanecarboxamide‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب من 2-(4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3-هيدروكسي -6-(1- ميثيل-111-بيرازول-4-كربونيل) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-hydroxy-6-(1-‏ ‎methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)isoindolin-1-one ~~ 15‏ )2.0 جم» 3.40 مللي ‎(Use‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 10. تم فصل المنتج باستخدام ‎SFC‏ استقطابي. أيزومر تصفية تتابعية بطيء. ‎MS: [M +H]* = 685.‏ الخطوة 5: 1-(([(118)-2-[(4-كلورو -2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]|-1-(4-كلورو فينيل)-7- 0 فورو -11-5-هيدروكسي -1-(1- ميثيل-111-بيرازول-4-يل) إيثيل]-3-أكسو 2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-يل] أكسي) ميثيل) سايكلو برويان-1-كريوكساميد -44]-2-(18]))-1 ‎chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-‏ ‎(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)ethyl]-3-0x0-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-‏ ‎ylJoxy}methyl)cyclopropane- 1-carboxamide‏ تم تقليب (8)-1-(((1-(4-كلورو فينيل)-2-((5-كلورو بيريدين-2-يل) ميثيل)-7- فلورو -5-(1- ميثيل-111-بيرازول-4-كريونيل)-3-أكسو أيزو إندولين-1-يل) أكسي) ميثيل) سايكلو برويان كريونيتريل ‎(R)-1-(((1-(4-Chlorophenyl)-2-((5-chloropyridin-2-yl)methyl)-7-‏ ‎fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)-3-oxoisoindolin-1-‏ ‎yl)oxy)methyl)cyclopropanecarbonitrile‏ )620 مجم؛ 0.90 مللي مول) في ‎THE‏ )5 ملليلتر) عند -15 درجة مئوية في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎MeMgCl‏ )2.15 مولار
في ‎THF‏ 0.91 ملليلترء. 1.96 ‎Me‏ مول) بالتقطير للحصول على محلول بلون برتقالي ومن ثم تم تقليبه لمدة 10 دقائق عند درجة الحرارة المذكورة. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول 111,01 ‎te‏ ‏مشبع؛ ثم تمت إضافة ماء وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. تم استخلاص الطور ‎Sal‏ باستخدام ‎DCM‏ )2 7 50 ملليلتر) وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة (وسيلة فصل الطور) وتم تركيزها في وسط مفرغ ‎٠.‏ تمت تنفية المادة المتبقية باستخدام 25 جم من عمود ‎«SNAP‏ ‏التصفية التتابعية باستخدام ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ (صفر إلى 5 7). تم تركيز الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب في وسط مفرغ وتم فصل المركب باستخدام ‎SFC‏ استقطابي . المثال 73: *أيزومر تصفية تتابعية سريع. ‎NMR (400 MHz, CDCl) 7.90 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.53 - 7.49 (1H, m), 7.42 (1H, s),‏ 111 ‎(2H, m), 7.25 - 7.18 (5H, m), 6.52 - 6.52 (1H, m), 5.42 - 5.42 (1H, m), 5.04 - 0‏ 7.33 - 7.37 ‎(2H, m), 3.90 (3H, s), 3.36 (1H, d), 2.99 (3H, 5), 2.91 (1H, d), 2.32 (1H, s), 1.94 (3H,‏ 4.92 ‎s), 1.32 - 1.20 (2H, m), 0.53 - 0.46 (1H, m), 0.39 - 0.33 (1H, m); MS: [M +H]* = 701.‏ المثال 74: *أيزومر تصفية تتابعية بطيء. ‎NMR (400 MHz, CDCl3) 7.89 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.55 - 7.50 (1H, m), 7.41 (1H, s),‏ 111 ‎(2H, m), 7.25 - 7.17 (5H, m), 6.52 - 6.52 (1H, m), 5.42 - 5.42 (1H, m), 5.04 - 5‏ 7.32 - 7.37 ‎(2H, m), 3.91 (3H, s), 3.36 (1H, d), 3.00 (3H, 5), 2.93 (1H, d), 2.34 (1H, s), 1.94 (3H,‏ 4.94 ‎s), 1.32 - 1.21 (2H, m), 0.54 - 0.47 (1H, m), 0.42 - 0.36 (1H, m); MS: [M +H]* = 701.‏ ‎Ji‏ 75 و76: (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4- فلورو -6-[1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل-111-بيرازول-4-يل) إيثيل]-3-[(1-هيدروكسي 0 سايكلو ‎(dug‏ ميثوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[ 1-‏ ‎hydroxy-1-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)ethyl]-3-[(1-hydroxycyclopropyl)methoxy]-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-1-one‏ ‏(*كلا الأيزومرين عند الموضع المحدد)
‎ci OH‏ تمر م 7 ‎e200‏ امل ‎Fao‏ ‎d= \‏ ل ‎vagal ١‏ ين رحا 1 ‎af‏ حم لم الك ل ‎NT‏ ‎Sees‏ ال 1 | ل ابي بر ‎JA Nd‏ ={ ‎o {3 Yoo‏ 5 01 ا 0 7 محا اط 9 الخطوة* ! ¥ ‎oy‏ اليم >< م مي ‎i £ 2 oO a‏ 0 لض ‎Mow‏ ‎Pe‏ ص ‎WoL ET‏ ‎SNF £ 1‏ مر ‎Det 0 ZN‏ و ا 0 الخطوة 1: (8)-2-(4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3- ((1-هيدروكسي سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-6-(1- ميثيل-111-بيرازول-4-كريونيل) أيزو إندولين-1- ون ‎(R)-2-(4-Chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-‏ ‎3-((1-hydroxycyclopropyl)methoxy)-6-(1-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)isoindolin-1- 5‏ ‎one‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب من 2-(4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3-هيدروكسي -6-(1- ميثيل-111-بيرازول -4-كربونيل) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-hydroxy-6-(1-‏ ‎methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)isoindolin-1-one 0‏ )2.0 جم» 3.4 مللي مول) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 12. تم فصل المنتج باستخدام ‎SFC‏ استقطابي. أيزومر تصفية تتابعية بطيء. ‎MS: [M +H]* = 658.‏ الخطوة 2: (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -11-6-هيدروكسي -1-(1- ميثيل-111-بيرازول-4-يل) إيثيل]-3-[(1-هيدروكسي سايكلو بروبيل) ميثوكسي]-2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-‏ ‎methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[1-hydroxy-1-(1-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-4-yl)ethyl]-3-[(1-hydroxycyclopropyl)methoxy]-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one‏ ‏20 تم تحضير المركب المطلوب من (8)-2-(4-كلورو -2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-
‏كلورو فينيل)-4-فلورو -3-((1-هيدروكسي سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-6-(1- ميثيل-111-‎ (R)-2-(4-chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4- ‏بيرازول -4-كربونيل) أيزو إندولين-1-ون‎ chlorophenyl)-4-fluoro-3-((1-hydroxycyclopropyl)methoxy)-6-(1-methyl-1H-pyrazole- ‏مجم؛ 0.39 مللي مول) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في‎ 255) 4-carbonyl)isoindolin-1-one ‏استقطابي.‎ SFC ‏الأمثلة 74573( الخطوة 5. تم فصل المنتج باستخدام‎ 5 ‏المثال 75: *أيزومر تصفية تتابعية بطيء.‎ 111 NMR (400 MHz, CDCl) 7.84 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.40 (1H, s), 7.34 - 7.20 (5H, m), 7.08 (2H, d), 5.22 (1H, d), 5.02 (1H, d), 3.90 (3H, s), 3.34 (1H, d), 3.24 (1H, s), 3.03 (3H, s), 2.90 (1H, d), 2.27 (1H, s), 1.93 (3H, s), 0.93 - 0.80 (2H, m), 0.63 - 0.56 (1H, m), 0.43 - 0.37 (1H, m); MS: [M +H]+ = 674. 10 ‏المثال 76: *أيزومر تصفية تتابعية سريع.‎ 111 NMR (400 MHz, CDCl3) 7.84 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.33 - 7.21 (5H, m), 7.08 (2H, d), 5.21 (1H, d), 5.01 (1H, d), 3.90 (3H, s), 3.32 (1H, d), 3.21 (1H, s), 3.02 (3H, s), 2.91 (1H, d), 2.28 (1H, s), 1.93 (3H, s), 0.93 - 0.80 (2H, m), 0.62 - 0.55 (1H, m), 0.43 - 0.36 (1H, m); MS: [M +H]+ = 674. 15 ‏الأمثلة 77 و78: (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-‎ ‏بيبرازين-1-يل) برويان-2-يل]-3-[1-‎ die -4(-1- ‏4فلورو -6-[2-هيدروكسي‎ ‏(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ (3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[2- hydroxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-yl]-3-{[1- 20 (hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one
HO
> cl
C0 SO,Me
N x 076 cl 43 ‏تم تحضير المركبات المطلوية باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة في المتال‎ ‏المثال 77 : *أيزومر تشغيل سريع:‎
IH NMR (400 MHz, CDCI3) 7.91 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.35 (1H, dd), 5 7.29 - 7.28 (2H, m), 7.22 (1H, d), 7.17 (2H, d), 5.00 (2H, d), 4.40 (1H, s) 3.83 (1H, d), 3.35 (1H, d), 3.27 (1H, d), 3.04 (3H, s), 2.80 (1H, d), 2.71 (2H, dd), 2.53 - 2.37 (8H, m), 2.25 (3H, s), 2.01 - 2.01 (1H, m), 1.51 (3H, s), 0.50 (2H, dd), 0.49 - 0.37 (1H, m), 0.21 (1H, d). MS [M+H]*=720. : ‏بطيء‎ 1 Lx i i ‏المثال 178 *أيزومر‎ 30
‎'H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.91 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.34 (1H, dd),‏ ‎(1H, d),‏ 3.37 ,له ‎(1H,‏ 3.82 ,له ‎(2H, d), 7.21 - 7.16 (3H, m), 5.00 (2H, s), 4.47 (1H,‏ 7.28 ‎(1H, d), 3.04 (3H, s), 2.81 (1H, d), 2.73 - 2.67 (2H, m), 2.52 (2H, s), 2.37 (6H, 3),‏ 3.26 ‎3H, 5), 2.00 - 2.00 (1H, m), 1.51 (3H, s), 0.52 - 0.37 (3H, m), 0.21 - 0.17 (1H, m).‏ 2.25 ‎MS [M+H]*=720. 5‏ المثال 79: حمض 5-كلورو-2-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-1-[(1-سيانو سايكلو بروبيل) ميثوكسي]-7-فلورو -5-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] ‎{ine‏ بنزوبك ‎5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-[(1-cyanocyclopropyl)methoxy]-7-fluoro-5-(2-‏ ‎hydroxypropan-2-yl)-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl } benzoic acid 10‏ ً 8 م 5 م ما بحصي 2 ّ ‎HN.
FN)‏ ِ 1 ل ‎vies‏ لام ليت حا ال لكيام اام 5 هب ‎LJ‏ مب 3 الال 2 ‎Lh TH Be ] i‏ - يي 1 ‎bo com § rol 734 7 hi " 77‏ 2 بسي ‎A‏ : با ا : == 0 الخطوة * | 5 ا ‎va‏ ‏. ب 5 م ‎yo Ee‏ الخُطوةء الي ال ‎Foo bb — Ea |‏ ‎ARS a‏ “ل هام الم ‎pei NEE‏ 8 8 1ط ا ا 8 مي ب 5 ‎Se‏ ب 5 ب © 0 الخطوة 1: 2-(2-برومو -4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3-هيدروكسي -6- (2-هيدروكسي بروبان-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(2-Bromo-4-chlorobenzyl)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-4-fluoro-3-hydroxy-6-(2-hydroxypropan-2-yl)isoindolin-1-one‏ ‏15 بدةًا ‎Ge‏ المستحضر 46 و(2-برومو -4-كلورو فينيل) ميثان أمين ‎(2-bromo-4-‏ ‎chlorophenyl)methanamine‏ (المثال 33؛ الخطوة 1) (1.3 ‎(Ae 6.24 can‏ مول)؛ تم تحضير المركب المطلوب باستخدام طرق مماثلة للمثال 35؛ الخطوة 4 للحصول على 2-(2-برومو -4- كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3-هيدروكسي -6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل) أيزو إندولين-1 -ون ‎2-(2-bromo-4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-hydroxy-‏ ‎6-(2-hydroxypropan-2-yl)isoindolin-1-one 0‏ في صورة مادة صلبة لا لون لها (2.15 جم 764( ‎MS [M+H]*=538.‏ الخطوة 2: 1-(((2-(2-برومو -4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -3-أكسو -
5-(بروب-1-ين-2-يل) أيزو إندولين-1-يل) أكسي) ميثيل) سايكلو برويان كربونيتريل -2(((-1 ‎(2-Bromo-4-chlorobenzyl)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-3-oxo-5-(prop-1-en-2-‏ ‎yl)isoindolin-1-yl)oxy)methyl)cyclopropanecarbonitrile‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب من 2-(2-برومو -4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)- 4-فلورو -3-هيدروكسي -6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(2-bromo-‏ ‎4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-hydroxy-6-(2-hydroxypropan-2-‏ ‎yDisoindolin-1-one‏ )2.1 جم» 3.9 مللي مول) و1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو برويان كربونيتريل ‎1-(hydroxymethyl)cyclopropanecarbonitrile‏ (3.42 جم» 9.6 مللي مول) باستخدام الطريقة الواردة في المستحضر 10 للحصول على )7 1 جم؛ 1 27( . ‎MS [M+H]*=599. 10‏ الخطوة 3: (08)-1-(((2-(2-برومو -4-كلورو بنزيل)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-(2- هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو أيزو إندولين-1-يل) أكسي) ميثيل) سايكلو برويان كربونيتريل ‎(R)-1-(((2-(2-Bromo-4-chlorobenzyl)- 1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-(2-hydroxypropan-‏ ‎2-yl)-3-oxoisoindolin-1-yl)oxy)methyl)cyclopropanecarbonitrile‏ ‏15 تم إجراء الخطوة 3 بطريقة مماثلة للمثال 2 للحصول على المركب المطلوب في صورة راسيمات (1.6 جم). نتج عن التنقية بواسطة ‎SFC‏ المركب المطلوب في صورة أيزومر تشغيل سريع. ‎MS [M+H]*=617.‏ الخطوة 4: حمض 5-كلورو-2-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-1-[(1-سيانو سايكلو بروبيل) ميثوكسي]-7-فلورو -5-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل بنزوبك ‎5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-[(1-‏ ‎cyanocyclopropyl)methoxy]-7-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-o0xo0-2,3-dihydro- 1 H-‏ ‎isoindol-2-yl]methyl }benzoic acid‏ تم إجراء الخطوة 4 بطريقة مماثلة للمثال 33( الخطوة 5. نتج عن التنقية بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري حمض (8)-5-كلورو-2-((1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-((1-(هيدروكسي 5 ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو أيزو إندولين-2- يل) ميثيل) بنزويك ‎(R)-5-chloro-2-((1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-oxoisoindolin-2-‏ ‎ylmethyl)benzoic acid‏ )305 مجم 762( ‎NMR (400 MHz, DMSO) 7.84 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.41‏ 111 ‎(1H, dd), 7.32 - 7.22 (5H, m), 4.90 (1H, d), 4.79 (1H, d), 3.16 (1H, d), 2.84 (1H, d), 1.48 0‏ ‎(6H, s), 1.27 - 1.15 (2H, m), 0.86 - 0.79 (1H, m), 0.69 - 0.62 (1H, m), OH not observed.‏ ‎MS [M+H]*=583.‏
الأمثلة 80 و81: (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)- 4-فلورو -6-[1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل بيبريدين -4-يل) إيثيل]|-3-([1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروديل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[ 1-‏ ‎hydroxy-1-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-{[1- 5‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ ‏(*كلا الأيزومرين عند الموضع المحدد) ‎ol 2‏ ا ‎re A A‏ 0 » ‎ad‏ الخطوة ‎BONY‏ الخطوة ‎١‏ نا اج محص ‎Ny A = Beatty‏ “رومع 7 ‎So‏ ‎fF OH ona or gO‏ ‎Q Di 0 oO 0‏ الخطوة + + 5 ’ ‎Ax‏ حص 2 ‎esas 7‏ 1 الأ ‎No‏ « الخطوة ع ‎ft & § phat g Sg‏ § وض ‎hp [oy oo TL Sh i=l‏ ‎Ao OH‏ اا اس ف لشن ‎NL‏ ب ص ري راصي ‎Sony‏ ا ‎GOH‏ م د نمف ‎I‏ ‎HOH 0‏ الخطوة 2 ' 88 هٍ ‎oo DH a‏ ? ‎he, Ig; ¥ 5 dl ٍ 2 oY”‏ ‎STN See SET Aa Bn‏ 5 حر 0.0 بيب ولق ‎L J . J By,‏ هم ‎SON CLL.‏ ل 0 ا ‎HO i Need HES‏ = 23 تم إجراء الخطوات 1 و2 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في الأمثلة 73 و74؛ 0 ولكن باستخدام تيرت-بيوتيل 4-فورميل بيبيريدين -1- كريوكسيلات -4 ‎tert-butyl‏ ‎formylpiperidine-1-carboxylate‏ بدلا من 1- ميثيل-111-بيرازول -4-كريوكسائد هيد ‎1-methyl-‏ ‎ 1H-pyrazole-4-carboxaldehyde‏ بالإضافة إلى ذلك» تم استخدام 28 بدلا من ميثيل مجنسيوم كلوريد ‎.methylmagnseium chloride‏ الخطوة 3: حمض 5-(1-(1- (تيرت-بيوتوكسي كربونيل) بيبريدين-4-يل)-1-هيدروكسي إيثيل)- 5 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بتزويك ‎5-(1-(1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1-‏ ‎hydroxyethyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid‏
إلى قارورة مستديرة القاع تحتوي على حمض 5-(1-(تيرت-بيوتوكسي كريونيل) بيبيريدين -4-كريوتيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بتزويك ‎5-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-‏ ‎4-carbonyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid‏ )15.57 جم» 31.7 مللي مول)؛ في ظل ‎«No‏ تمت إضافة ‎THF‏ )300 ملليلتر) وتم تبريده إلى -10 درجة مئوية. تمت إضافة ‎MeMgCl‏ ‏5 (34.5 ملليلتر؛ 79.4 ‎Ae‏ مول؛ 2.3 مولار في ‎(THF‏ خلال مدة تبلغ 5 دقائق. مباشرة بعد إنتهاء الإضافة؛ أظهر تحليل 10145 تحويل المادة البادئة بالكامل. تم إخماد التفاعل باستخدام 1 مولار من ‎HCL‏ )200 ملليلتر). تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎x 2( EtOAc‏ 200 ملليلتر)؛ تم تجفيفه باستخدام ‎(MESO;‏ تم ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة الخام بواسطة عمود الاستشراب»؛ بيوتاج أيزوليرا ‎cBiotage Isolera‏ 340 جم خرطوشة ‎EtOAc 760 - / jaa‏ (70.1 0 من حمض الفورميك) في ‎DCM‏ (70.1 من حمض الفورميك ‎(formic acid‏ للحصول على حمض 5-(1-(1- (تيرت-بيوتوكسي كربونيل) بيبريدين-4-يل)-1-هيدروكسي إيثيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بتزويك ‎5-(1-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1-hydroxyethyl)-2-‏ ‎(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid‏ في صورة رغوة بلون أبيض مائل للصفرة (15.1 جم؛ 793( التنقية بواسطة ‎LCMS‏ تحضيري استقطابي. * أيزومر تشغيل سريع (الأيزومر م): ‎MS: ]111[ = 504, [o]p?° = +28.7 (c 1.9, MeOH)‏ * أيزومر تشغيل بطيء (الأيزومر ‎HB‏ ‎MS: ]111[ = 504, [o]p*° = -27.8 ) 1.8, MeOH)‏ الخطوة 4: هيدروكلوريد لحمض 2-(4-كلورو_بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -[- 0 (يبريدين-4-يل) إيثيل) بتزونك ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-(piperidin-4-‏ ‎yl)ethyl)benzoic acid hydrochloride‏ تم تقليب حمض (-)-5-(1-(1-(تيرت-بيوتوكسي كربونيل) بيبريدين-4-يل)-1- هيدروكسي | لإيثيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويك | ‎()-5-(1-(-(tert-‏ ‎Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1-hydroxyethyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic‏ ‎acid 5‏ (الأيزومر ‎a2 6.09) (B‏ 12.0 مللي مول) في 4 عياري من 1161 في دايوكسان ‎dioxane‏ ‏)70 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق. تم تركيز المحلول ذو اللون البرتقالي في وسط مفرغ وتم الحصول على هيدروكلوريد لحمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1- (بيبريدين-4-يل). إيثيل) بنزويك ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-‏
‎(piperidin-4-yl)ethyl)benzoic acid hydrochloride‏ (الأيزومر ‎(B‏ في صورة مادة صلبة بلون برتقالي )6.88 جم) التي تم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎MS: [M+H]* = 406.‏ بطريقة مماثلة نتج عن حمض (+)-5-(1-(1-(تيرت-بيوتوكسي كربونيل) بيبريدين-4- يل)-1-هيدروكسي إيثيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويك -5-01-01-0©1-+) ‎Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1-hydroxyethyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic‏ ‎acid‏ (الأيزومر ‎(A‏ )7.50 جم؛ 14.8 مللي ‎(Use‏ هيدروكلوريد لحمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3- فلورو -5-(1-هيدروكسي -1- (بيبريدين-4-يل) إيثيل) بنزويك ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-‏ ‎5-(1-hydroxy-1-(piperidin-4-yl)ethyl)benzoic acid hydrochloride‏ (الأيزومر ه) الذي تم 0 استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎MS: [M+H]* = 406.‏ الخطوة 15 حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل بيبريدين - 4-يل) ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-(1-methylpiperidin-4- big yi (Jail‏ ‎yl)ethyl)benzoic acid‏ تم تقليب (-)-هيدروكلوريد لحمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(بيبريدين-4-يل) إيثيل) بنزويك ‎(-)-2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-‏ ‎(piperidin-4-yl)ethyl)benzoic acid hydrochloride‏ (ا لأيزومر ‎can 6.88) (B‏ حوالي 12.0 مللي ‎(Usa‏ في ‎MeOH‏ )100 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏وتمت إضافة محلول فورمالدهيد ‎formaldehyde‏ )£37 بالوزن في ماء؛ 24 ‎Me‏ مول 1.95 0 ملليلتر). تم تقليب المحلول ذو اللون البرتقالي عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 دقائق وتمت إضافة سيان بورهيدريد الصوديوم ‎NaBH3CN Sodium cyanoborohydride‏ )14.4 مللي مول؛ 905 مجم). تم تقليب المحلول الأصفر عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 يوم وبعد هذه المدة ترسب مادة صلبة لا لون لها. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ للحصول على حمض 2-(4-كلورو بنزويل)- 3-خلورو . -5-(1-هيدروكسي ‏ -1-(1-_ميثيل بيبريدين-4-يل) إيثيل) بنزويك -2-4 ‎chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy- 1-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)benzoic acid 5‏ (الأيزومر ‎(B‏ في صورة مادة صلبة بلون أصفر )6 جم) التي تم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. بطريقة مماثلة نتج عن (+)-هيدروكلوريد لحمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-
هيدروكسي -1- (بيبريدين-4-يل) إيثيل) بنزويك ‎(+)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-‏ ‎hydroxy-1-(piperidin-4-yl)ethyl)benzoic acid hydrochloride‏ (ا لأيزومر ‎(A‏ )6.00 جم؛ حوالي 14.8 مللي مول) حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل بيبريدين-4-يل) إيثيل) بنزويك ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-(1-‏ ‎methylpiperidin-4-yl)ethyl)benzoic acid 5‏ (الأيزومر ه) الذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎MS: [M+H]* = 419.9.‏ ‎shal‏ 6 2-(4-كلورو-2-(ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3- هيدروكسي -6-(1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل بيبريدين-4-يل) إيثيل) أيزو إندولين-1-ون -2 ‎(4-Chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-hydroxy-6-(1- ~~ 0‏ ‎hydroxy-1-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)isoindolin-1-one‏ ‎Jo‏ من حمض (-)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل بيبريدين-4-يل) إيثيل) بنزويك ‎(-)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-1-(1-‏ ‎methylpiperidin-4-yl)ethyl)benzoic acid‏ (الأيزومر ‎(B‏ جم؛ 4 مللي مول)» تم إجراء الخطوة 15 6 بطريقة مماثلة للمثال 35 الخطوة 4 للحصول على 2-(4-كلورو-2-(ميثيل سلفونيل) بنزيل)- 3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3-هيدروكسي -6-(1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل بيبريدين-4- يل) إيثيل) أيزو إندولين -1-ون ‎2-(4-chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-‏ ‎4-fluoro-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-1-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)isoindolin-1-one‏ ‏(الأيزومر ‎¢(B‏ 939 مجم؛ 738 في صورة مادة صلبة بلون برتقالي باهت. ‎MS: [M+H]* = 621 20‏ بطريقة مماثلة» نتج عن حمض (+)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(1-_ميثيل بيبربدين-4-يل) إيثيل) بنزويك ‎(+)-2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-‏ ‎hydroxy-1-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)benzoic acid‏ (ا لأيزومر ‎an 1.55) (A‏ حوالي 0 مللي مول) 2-(4-كلورو-2-(ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3- هيدروكسي -6-(1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل بيبريدين-4-يل) إيثيل) أيزو إندولين-1-ون -2 ‎(4-chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-hydroxy-6-(1-‏ ‎hydroxy-1-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)isoindolin-1-one‏ (أ لأيزومر ‎«(A‏ 1.05 جم 46 ‎MS: [M+H]* = 621.‏ الخطوة 7: (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو
-6-[1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل بيبريدين-4-يل) إيثيل|-3-[1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروديل]ميثوكسي)-2». 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-‏ ‎methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[1-hydroxy-1-(1-‏ ‎methylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]Jmethoxy}-2,3-dihydro-‏ ‎1H-isoindol-1-one ~~ 5‏ باستخدام (-)-2-(4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلوره -3-هيدروكسي -6-(1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل بيبريدين-4-يل) إيثيل) أيزو إندولين-1-ون ‎(-)-2-(4-chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-hydroxy-6-(1-‏ ‎hydroxy-1-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)isoindolin-1-one‏ (أ لأيزومر ‎(B‏ )847 مجم؛ 1.36 10 مللي مول)؛ تم إجراء الخطوة 7 بطريقة مماثلة للمثال 41؛ الخطوة 1 للحصول على 366 مجم من 2-(4-كلورو-2-(ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -6-(1-هيدروكسي - 1-(1- ميثيل بيبريدين-4-يل) إيقيل)-3-((1- (هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي) أيزو إندولين -1-ون ‎2-(4-chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-(1-‏ ‎hydroxy-1-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)-3-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1-one 5‏ (ا لأيزومر ‎(B‏ في صورة مادة صلبة بلون أصفر ‎cal‏ التي تمت تنقيتها أيضًا باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري وتم فصلها بواسطة ‎SFC‏ ‏استقطابي للحصول على المثال 80 )55 مجم؛ أيزومر التشغيل اللادحق) المثال 80 ‎NMR )400 MHz, CDCI3) 7.91 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.46 - 7.42 (1H, m), 7.36 (1H,‏ 111 ‎dd), 7.30 (2H, d), 7.24 - 7.17 (3H, m), 5.06 - 4.96 (2H, m), 3.80 (1H, d), 3.38 (1H, d), 0‏ ‎(1H, d), 3.03 (3H, s), 2.92 (2H, dd), 2.78 (1H, d), 2.35 - 2.35 (3H, m), 2.25 (3H, s),‏ 3.24 ‎(2H, m), 1.74 (1H, d), 1.61 (3H, s), 1.49 - 1.35 (3H, m), 0.50 (2H, s), 0.49 -‏ 1.83 - 1.96 ‎(1H, m), 0.23 (1H, d); MS: [M+H]* = 705.4.‏ 0.38 بطريقة مماثلة نتج عن (+)-2-(4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3-هيدروكسي -6-(1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل بيبريدين-4-يل) إيثيل) أيزو إندولين- 1 -ون ‎(+)-2-(4-chloro-2-(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-‏ ‎hydroxy-6-(1-hydroxy-1-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)isoindolin-1-one‏ (ا لأيزومر ‎(A‏ ‏)787 مجم؛ 1.27 مللي ‎(Use‏ 138 مجم من 2-(4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4- كلورو فينيل)-4-فلورو -6-(1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل بيبريدين-4-يل) إيثيل)-3-((1- 0 «هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي) أيزو إندولين-1-ون ‎2-(4-chloro-2-‏
(methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-(1-hydroxy-1-(1- methylpiperidin-4-yl)ethyl)-3-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)isoindolin-1- ‏تحضيري وتم فصله بواسطة‎ HPLC ‏الذي تمت تنقيته بشكل إضافي باستخدام‎ (A ‏لأيزومر‎ ) one ‏أيزومر التشغيل اللاحق).‎ cane 8) 81 ‏استقطابي للحصول على المثال‎ SFC 81 ‏المثال‎ 5 111 NMR (400 MHz, 010013( 8.40 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.35 (1H, dd), 7.30 (2H, d), 7.23 (1H, d), 7.19 (2H, d), 5.00 (2H, s), 3.73 - 3.67 (1H, m), 3.44 (1H, d), 3.35 - 3.23 (2H, m), 3.14 (1H, ‏.نل‎ 3.03 (3H, s), 2.88 (1H, d), 2.51 (3H, s), 2.28 - 2.24 (3H, m), 1.94 - 1.77 (4H, m), 1.62 (3H, s), 1.40 - 1.31 (1H, m), 0.50 (2H, dd), 0.48 - 0.38 (1H, m), 0.26 (1H, d); MS: [M+H]* = 705. 10 ‏المثال 82: (38)-2-([4-كلورو-2- (داي ميثيل فوسفوريل) فينيل] ميثيل3-4-(4-كلورو فينيل)-‎ ‏4-فلورو -1[1-3-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروييل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-‎ ‏يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون‎ (3R)-2-{[4-chloro-2-(dimethylphosphoryl)phenyl]methyl }-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro- 3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro- 15 1H-isoindol-1-one
HO
‏حم‎ cl
F ~o 2
Coot
N P<
HO 0
Cl 5-bromo-2-(4- ‏بدءًا من حمض 5-برومو -2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويك‎ ‏والمستحضر 47: (2-(أمينو ميثيل)-5-كلورو فينيل)‎ chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid ‏تم‎ «(2-(aminomethyl)-5-chlorophenyl)dimethylphosphine oxide ‏ميثيل فوسفين أكسيد‎ gh 0 ‏تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 9؛ المستحضر‎ ‏المثال 21 الخطوة 3 والمثال 41 الخطوة 3؛ بطريقة تعاقبية.‎ 0 ‏*أيزومر تشغيل سريع:‎ 111 NMR )400 MHz, CDCls) 7.81 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.31 (2H, d), 7.19 - 7.13 (2H, m), 7.10 - 7.06 (3H, m), 5.36 (1H, d), 5.09 (2H, d), 4.37 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 2.97 (1H, 5 d), 2.18 (1H, d), 1.89 (1H, s), 1.77 (3H, ‏نل‎ 1.74 (3H, ‏لل‎ 1.65 (3H, s), 1.64 (3H, s), 0.58 - 0.42 (3H, m), 0.27 - 0.22 (1H, m). [M + H] + = 620. ‏الأمثلة 83 5 84: (38)-4(1-2-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4- كلورو فينيل)-‎
4-فلورو -6-[هيدروكسي (أكسان-4-يل)._ ميثيل]-1[1-3-(هيدروكسي ._ ميثيل) سايكلو بروبيل]|ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-‏ ‎[hydroxy(oxan-4-yl)methyl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]Jmethoxy }-2,3-dihydro-‏ ‎1H-isoindol-1-one 5‏ (*كلا الأيزومرين عند الموضع المحدد) ا ان 3 بر نبا ‎Hi‏ 71 ا 5 ‎Fa 3 gland 5 PEN‏ اج ما << مل ~ صر ‎YI‏ ]ل ا ‎“CoH 0 Need‏ #و ‎a‏ > لين ‎Q i os‏ ‎rm‏ ‎Cl‏ ‎Oi ZF‏ ‎AT oN‏ ‎Fo :‏ #3 ‎or I‏ الخطوة * ب 3 0 جع ‎A Re fo Afar i * 1 > “ey‏ قيمع > 5 ‎T 0 x Too, LA jp‏ ‎x‏ ل 8 1 جسسل 6 بين ل ال مير ل ‎i 4 i AN 0 Q‏ ‎OA / Sand‏ 3 ل با 1 ‎of‏ ا 7 | الخطوة ؟ ‎ci‏ ا 7 ‎TO py‏ 3 ‎Clee H‏ 0 ‎NPE Am‏ رص ‎RIL‏ ‏( ع © © ‎HO‏ ‏]8 ‏الخطوة 1 و2: ‎fan‏ من المستحضر 48؛ تم تنفيذ الخطوات 1 و2 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في الأمثلة 73 و74 الخطوة 3 والخطوة 4؛ ولكن باستخدام 1؛ 1-بيس(هيدروكسي ميثيل) 0 سايكلو برويان ‎1,1-bisthydroxymethyl)cyclopropane‏ بدلا من 1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو برويان-1-كريوكساميد ‎.1-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxamide‏ ‎MS: [M-1-(cyclopropane-1,1-diyldimethanol]+ = 574‏ الخطوة 3: (31)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -6-[هيدروكسي (أكسان-4-يل) ميثيل]-3-([1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-
2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-‏ ‎methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[hydroxy(oxan-4-‏ ‎yDmethyl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-‏ ‎one‏ ‏5 تمت إذابة المنتج الذي تم الحصول عليه من الخطوة 2 )300 مجم؛ 0.44 مللي مول) في ميثانول ‎methanol‏ (1 ملليلتر) في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة مع التقليب. تمت إضافة بورو هيدريد الصوديوم ‎Sodium borohydride‏ )25 مجم؛ 0.66 مللي مول) إلى خليط التفاعل وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق ثم تم إخماده وتم تخفيفه بالماء. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام 0014. تم تجفيف الأجزاء العضوية المجمعة 0 11850 وتم تركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية الخام على 10 جم من خرطوشة ‎(SNAP silica Sibu‏ التصفية التتابعية باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ في أيزو هكسان ‎isohexane‏ (10 إلى 7100). تم تركيز الأجزاء التي تحتوي على المنتج النقي في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة بلون أبيض )247 مجم) التي تم فصلها باستخدام ‎SFC‏ ‏استقطابى . المثال 83 *أيزومر تصفية ‎Lali‏ بطيء . ‎NMR )400 MHz, CDC13) 7.91 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.35 (1H, dd), 7.28 - 7.26 (2H,‏ 111 ‎m), 7.24 - 7.16 (4H, m), 5.06 - 4.96 (2H, m), 4.55 (1H, dd), 4.05 - 3.93 (2H, m), 3.80 (1H,‏ ‎dd), 3.42 - 3.23 (4H, m), 3.04 (3H, s), 2.78 (1H, d), 2.11 (1H, d), 2.01 - 1.96 (1H, m), 1.94‏ ‎(1H, m), 1.78 (1H, d), 1.54 - 1.37 (2H, m), 1.29 - 1.21 (1H, m), 0.54 - 0.48 (2H,‏ 1.84 - ‎m), 0.46 - 0.38 (1H, m), 0.22 (1H, d); MS: [M + H]+ = 678. 20‏ المثال 84 *أيزومر تصفية ‎Lali‏ سريع. ‎IH NMR (400 MHz, 0013( 7.91 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.35 (1H, dd), 7.30 - 7.26 (3H,‏ ‎m), 7.24 - 7.17 (3H, m), 5.06 - 4.96 (2H, m), 4.56 (1H, dd), 4.06 - 3.94 (2H, m), 3.82 (1H,‏ ‎dd), 3.40 - 3.25 (4H, m), 3.03 (3H, 5), 2.75 (1H. d), 2.16 (1H, d), 2.03 - 1.99 (1H, m), 1.93‏ ‎(2H, m), 1.28 (1H, d), 0.54 - 0.47 2H, m), 0.46 5‏ 1.37 - 1.55 ,لك ‎(1H, m), 1.78 (1H,‏ 1.83 - ‎(1H, m), 0.23 (1H, d); MS: [M + H]+ = 678.‏ 0.40 - ‎Jud‏ 85 و86: 1-(18(1)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل]-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) إيثيل]-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو- 3-أيزو إندول-1-يل] أكسي) ميثيل) سايكلو برويان-1-كريوكساميد ‎I-({[(1R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro- 30‏ ‎5-[1-hydroxy-1-(oxan-4-yl)ethyl]-3-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-‏ ‎ylJoxy}methyl)cyclopropane- 1-carboxamide‏
‏(*كلا الأيزومرين عند الموضع المحدد)‎ 0
Sp ol
Fg 2
CL 50 2 Me “ 5)
Cl -3- ‏باستخدام 2-(4-كلورو-2- (ميثيل سلفونيل) بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو‎ 2-(4-chloro-2- ‏هيدروكسي -6-(تترا هيدرو -211-بيران -4-كربونيل) أيزو إندولين-1-ون‎ (methylsulfonyl)benzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-hydroxy-6-(tetrahydro-2H- ~~ 5 ‏(الأمثلة 83 و84؛ الخطوة 1)؛ تم تحضير المركب المطلوب‎ pyran-4-carbonyl)isoindolin-1-one ‏باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 12 (باستخدام 1 -(هيدروكسي ميثيل) سايكلو‎ -1 ‏بدلا من 1ء‎ 1-(hydroxymethyl)cyclopropanecarboxamide ‏برويان كريوكساميد‎ ‏والأمثلة 73 و74‎ (1,1-bis(hydroxymethyl)cyclopropane ‏بيس (هيدروكسي ميثيل) سايكلو برويان‎ .5 ‏الخطوة‎ 0 ٠ ‏بطيء‎ Lali ‏المثال 85 *أيزومر تصفية‎ 111 NMR (400 MHz, CDC13) 7.90 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.50 - 7.46 (1H, m), 7.36 (1H, dd), 7.28 - 7.18 (5H, ‏,لط‎ 6.52 - 6.52 (1H, m), 5.42 - 5.42 (1H, m), 5.06 - 4.95 (2H, m), 4.07 - 3.94 (2H, m), 3.41 - 3.28 (3H, m), 3.00 (3H, s), 2.93 (1H, d), 1.91 - 1.84 (1H, m), 1.82 (1H, s), 1.63 (3H, s), 1.56 (1H, s), 1.53 - 1.40 (2H, m), 1.33 - 1.22 (3H, m), 0.53 - 5 0.47 (1H, m), 0.42 - 0.35 (1H, m); MS: [M + H]+ = 705. ‏سريع.‎ Lali ‏المثال 86 *أيزومر تصفية‎ 111 NMR (400 MHz, CDC13) 7.91 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.26 - 7.19 (SH, m), 6.52 - 6.52 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.05 - 4.95 (2H, m), 4.06 - 3.96 (2H, m), 3.39 - 3.35 (3H, m), 3.00 (3H, 5), 2.92 (1H, d), 1.91 - 1.84 (2H, m), 1.67 - 1.56 (4H, m), 0 1.47 (2H, s), 1.26 - 1.24 (3H, m), 0.51 (1H, 5), 0.37 - 0.37 (1H, m); ; MS: [M + H]+ = 705 - ‏المثال 87: حمض 5-كلورو-2-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي‎ ‏ميثيل بيبريدين-4-يل) إيثيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-117-أيزو‎ -1(-1 ‏بنزوبك‎ {ine ‏إندول-2-يل]‎ ‎5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(1-methylpiperidin-4- 25 yDethyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl }benzoic acid ‏(تم عزل المثال في صورة أيزومر مفرد عند الموضع الموضح*)‎
‎ei‏ ‎oY”‏ ع ‎oS‏ ‎Ls 9 ye 1‏ ‎Lo 1 1 | 1 ١ adel AGN As A a‏ ‎r‏ يسلا ‎re A CA‏ | 2 عي 5 نيم رن ‎Eg 3 nF OH an iN ¢ 3‏ ‎Gio =‏ الخطوة ‎X‏ ‏¥ ‎Ci‏ الح 0 ‎AO‏ £ ‎re {OY‏ يح ‎PUY.‏ م الخصوة ؟ ‎NRG‏ . ع ‎gr meee TY YT‏ ايض الا ‎SUSE‏ م ‎DLC‏ ‎WN I AS‏ - م__؟ 5 ‎GH‏ ِ 5 08 ا > امك ‎ja‏ : الخطوة 2 رم خا م ‎Lak)‏ ‏بم ‎SN NAY‏ ب إحض اط ييا ‎Q‏ ‏4“ ‏الخطوة 1: تيرت-بيوتيل 4-[1-[2-[(2-برومو -4-كلورو -فينيل) ميثيل]-1-(4-كلورو فينيل)- 7-فلورو -1-هيدروكسي -3-أكسو -أيزو إندولين -5-يل]-1-هيدروكسي - إيثيل]بيبيريدين -1- كريوكسيلات ‎tert-Butyl 4-[ 1-[2-[(2-bromo-4-chloro-phenyl)methyl]-1-(4-chlorophenyl)-7-‏ ‎fluoro-1-hydroxy-3-oxo-isoindolin-5-yl]-1-hydroxy-ethyl]piperidine-1-carboxylate 5‏ تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة للمثال 35 الخطوة 4 من حمض (-)-5-[1- (1-تيرت-بيوتوكسي كربونيل -4-بيبريديل)-1-هيدروكسي - إيثيل]-2-(4-كلورو بنزويل)-3- فلورو-بنزوبك ‎(-)-5-[1-(1-tert-butox ycarbonyl-4-piperidyl)- 1-hydroxy-ethyl]-2-(4-‏ ‎chlorobenzoyl)-3-fluoro-benzoic acid‏ و(2-برومو -4-كلورو فينيل) ميثان أمين ‎(2-bromo-‏ ‎.4-chlorophenyl)methanamine 0‏ ‎MS: [M - H20]*= 691.‏ الخطوة 2: 2-[(2-برومو -4-كلورو-فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -6-[1- هيدروكسي -1-(4-بيبريديل) إيثيل]- 3 ميثوكسي-أيزو إندولين -1 -ون ‎2-[(2-Bromo-4-chloro-‏ ‎phenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[1-hydroxy-1-(4-piperidyl)ethyl]-3-‏ ‎methoxy-isoindolin-1-one 5‏
تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 10 من تيرت-بيوتيل 4-[1- [2-[(2-برومو -4-كلورو-فينيل) ميثيل]|-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-هيدروكسي -3- أكسو -أيزو إندولين-5-يل]-1-هيدروكسي - إيثيل]بيبيريدين -1- كريوكسيلات -1]-4 ‎tert-butyl‏ ‎[2-[(2-bromo-4-chloro-phenyl)methyl]-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-hydroxy-3-oxo-‏
‎isoindolin-5-yl]-1-hydroxy-ethyl]piperidine-1-carboxylate 5‏ وميثانول ‎.methanol‏ ‎MS: [M + H]" = 623.‏ الخطوة 3: 2-[(2-برومو -4-كلورو-فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -6-[1- هيدروكسي -1-(1- ميثيل-4-بيبريديل) إيثيل]-3-ميثوكسي-أيزو إندولين -1-ون ‎2-[(2-Bromo-‏ ‎4-chloro-phenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[ 1-hydroxy-1-(1-methyl-4-‏ ‎piperidyl)ethyl]-3-methoxy-isoindolin-1-one ~~ 10‏ تم تحضير المركب المطلوب من 2-[(2-برومو -4-كلورو -فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -6-[1-هيدروكسي -1-(4-بيبريديل) إيثيل]-3-ميثوكسي-أيزو إندولين-1-ون ‎2-[(2-bromo-4-chloro-phenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[1-hydroxy-1-(4-‏ ‎piperidyl)ethyl]-3-methoxy-isoindolin-1-one‏ بطريقة مماثلة للمثال 81( الخطوة 5. ‎MS: [M + 11[* - 637. 15‏ الخطوة 4: حمض 5-كلورو -2-[[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي -1- (1- ميثيل-4-بيبريديل) إيثيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -أيزو إندولين-2-يل] ميثيل] بنزويك -5 ‎Chloro-2-[[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[1-hydroxy-1-(1-methyl-4-‏ ‎piperidyl)ethyl]-1-methoxy-3-oxo-isoindolin-2-ylJmethyl]benzoic acid‏ تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة للمثال 33 الخطوة د من 2-[(2-برومو -4- كلورو-فينيل) ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -6-[1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل-4- بيبربديل) إيثيل]-3-ميثوكسي -أيزو إندولين- 1 -ون ‎2-[(2-bromo-4-chloro-phenyl)methyl]-3-‏ ‎(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[ 1-hydroxy-1-(1-methyl-4-piperidyl)ethyl]-3-methoxy-‏ ‎.isoindolin-1-one‏ ‎IH NMR (400 MHz, CDCI3) 7.87 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.31 2H, d), 7.24 5‏ ‎(2H, d), 7.19 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 4.96 (1H, d), 4.81 (1H, d), 3.47 (1H, d), 3.36-3.32‏ ‎(1H, m), 2.87 (3H, s), 2.87-2.71 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.11 - 2.02 (1H, m), 1.99 - 1.90‏ ‎(1H, m), 1.80 - 1.63 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.51 (1H, m). MS: [M + H]*= 601.‏ الأمثلة 88 5 89: حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو - 5-[1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) إيثيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل] بروياتويك ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(oxan-4-‏
‎yDethyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid‏ (*تم فصل وعزل كلا الأيزومرين) ‎Ot‏ انا ‎EE‏ 0 ‎HO es‏ - ‎a 2% 2‏ الخطرة 1 ‎F Y‏ ‎Fl Noon‏ ْ يتب ‎i A,‏ ‎“ny 3 6 A ~‏ ? يم الل ] 3 1 ب 9 0 ‎“LOH‏ = ري ‎ol‏ 0 ‎Ci‏ ‎A A‏ ‎Eo 3‏ 7 حا ‎F ~~ Lo > ¥ 3 onl a Lo‏ ‎١ 0 ] 0] e008‏ ؟ لد انض ‎oN‏ ‎ah NTRS‏ ال لني ربوج مسي 1 ٍ ا 1 4“ بك ات نسلا ملي خخ حا أ ‎A a 5 %‏ 4 0 سن 1 أ مسا 0 با °° 5 الخطوة 2 ‎a.‏ 0 ‎a‏ ‎J‏ 3 : ‎a Rp‏ ليدع ‎IT NT‏ 1 5 ‎ands‏ ‏7 ؟ 5 ‎HG‏ ‎ha‏ ‎Cl‏ ‏الخطوة 1: (35)-إيثيل 3-(4-كلورو فينيل)-3-(1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-هيدروكسي 5 -3-أكسو -5-زنترا هيدرو -211-بيران -4-كريونيل) أيزو إندولين-2-يل) برويانوات ‎(3S)-Ethyl‏ ‎3-(4-chlorophenyl)-3-(1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-hydroxy-3-oxo-5-(tetrahydro-2H-‏ ‎pyran-4-carbonyl)isoindolin-2-yl)propanoate‏ ‏تم تفاعل حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(تترا هيدرو -211-بيران-4- كريونيل) بنزويك ‎2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎carbonyl)benzoic acid 0‏ (المستحضر 48( )3.99 جم؛ 10.2 ‎Ale‏ مول) مع (5)-إيثيل 3-أمينو- 3-(4-كلورو فينيل) برويانوات ‎yu‏ وكلوريد ‎(S)-ethyl 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate‏ ‎hydrochloride‏ (3.5 جم» 13.25 ‎Me‏ مول) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 35( الخطوة 4 للحصول على المركب المطلوب )4 3 جم 3 50 0 في صورة مادة صلبة بلون أصفر . ‎MS: [M - H] - 598.‏
الخطوة 2: (5)-إيثيل 3-(4-كلورو فينيل)-3-((8)-1-(4-كلورو_فينيل)-7-فلورو -1- ميثوكسي-3-أكسو -5-(تترا هيدرو -211-بيران -4-كربونيل) أيزو إندولين-2-يل) برويانوات -(5) ‎Ethyl 3-(4-chlorophenyl)-3-((R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro- 1-methoxy-3-o0xo0-5-‏ ‎(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)isoindolin-2-yl)propanoate‏ ‏5 تم تحضير المركب المطلوب من (35)-إيثيل 3-(4-كلورو فينيل)-3-(1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-هيدروكسي -3-أكسو -5-(نترا هيدرو -211-بيران-4-كربونيل) أيزو إندولين -2-يل) برويانوات ‎(3S)-ethyl 3-(4-chlorophenyl)-3-(1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-‏ ‎hydroxy-3-oxo-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)isoindolin-2-yl)propanoate‏ وميثانول ‎methanol‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 12. تم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة ‎SFC 10‏ استقطابي. ‎[M+ H+ - 614‏ الخطوة 3: حمض (5)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((8)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1- ميثوكسي-3-أكسو -5-(تترا هيدرو -211-بيران -4-كربونيل) أيزو إندولين-2-يل) بروباتويك -(5) ‎3-(4-Chlorophenyl)-3-((R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-methoxy-3-o0xo-5-‏ ‎(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)isoindolin-2-yl)propanoic acid 5‏ تم تحضير المركب المطلوب من (5)-إيثيل 3-(4-كلورو فينيل)-3-((8)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-ميثوكسي-3-أكسو -5-(تترا هيدرو -211-بيران -4-كربونيل) أيزو إندولين- 2-يل) برويانوات ‎(S)-ethyl 3-(4-chlorophenyl)-3-((R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-‏ ‎methoxy-3-oxo0-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)isoindolin-2-yl)propanoate‏ بطريقة 0 مماثة لتلك الموصوفة في المستحضر ‎A0‏ ‎[M + H]* = 586.‏ الخطوة 4: حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5- ] [-هيدروكسي -1 -(أكسان-4-يل) إيثيل]-1 -ميثوكسي- 3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول-2-يل] برويانويك ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-‏ ‎[1-hydroxy-1-(oxan-4-yl)ethyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2- 5‏ ‎yl]propanoic acid‏ تم تحضير المركب المطلوب من حمض (5)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((8)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-ميثوكسي-3-أكسو -5-(تترا هيدرو -211-بيران -4-كربونيل) أيزو إندولين- 2-يل) بروياتويك ‎(S)-3-(4-chlorophenyl)-3-((R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-methoxy-‏
‏بطريقة مماثلة‎ 3-0x0-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)isoindolin-2-yl)propanoic acid . ‏استقطابي‎ SFC ‏لتلك الموصوفة في المتال 1 للحصول على الراسيمات الذي تم فصله بواسطة‎ ‏المثال 88 : *أيزومر تشغيل سريع‎
IH NMR (400 MHz, CDCI3) 7.67 (1H, d), 7.34 - 7.29 (1H, m), 7.03 (4H, s), 7.00 (4H, s), 4.68 (1H, dd), 4.04 - 3.90 (2H, m), 3.68 (1H, dd), 3.36 - 3.24 (3H, m), 3.08 (3H, 5), 1.86 5 - 1.77 (1H, m), 1.61 — 1.55 (4H, m), 1.47 - 1.36 (2H, m), 1.26 - 1.17 (1H, m), (OH and
CO2H not visible). [M + H]+ = 602. ‏المثال 89: *أيزومر تشغيل بطيء‎
IH NMR (400 MHz, ‏(03و00‎ 7.68 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.03 (4H, s), 7.00 (4H, s), 4.69 (1H, dd), 4.05 - 3.90 (2H, m), 3.69 - 3.61 (1H, m), 3.37 - 3.24 (3H, m), 3.09 (3H, 5), 1.87 0 - 1.77 (1H, m), 1.63 — 1.56 (4H, m), 1.50 - 1.37 (2H, m), 1.20 (1H, d), (OH and CO2H not visible). [M + H]+ = 602. -1- ‏الأمثلة 90 5 91: 4-[(18)-1-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي‎ -3 ‏ميثيل-111-إيميدازول -4-يل) بروييل]-3-أكسو -1-[(35)- أكسولان-3-يلوكسي]-2‎ -1( ‏داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل]-2-هيدروكسي إيثيل]بنزو نيتريل‎ 5 4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-Chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(1-methyl- 1H-imidazol-4- yDpropyl]-3-oxo0-1-[(3S)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]-2- hydroxyethyl]benzonitrile ‏(*تم فصل وعزل كلا الأيزومرين)‎ cl 0 2 FHo ‏ب رِ الح‎ 0 cl
F /=N - A sc — NJ ‏ب 0- يي ل‎ a SE ‏نيلا‎ 0 0
COOH 7 6 ‏ا‎ 1 0 WN
N BW
N
0 0 0) cl ‏ب‎ 0 Cl 6 9 ne ‏سه‎ nS
OH 0 5 OH 0 : ‏ب‎ 20 ‏الخطوة 1 2 و3: بدءًا من المستحضرات 549 50 تم إجراء الخطوات 1؛ 2 و3 باستخدام إجراءات‎ ‏مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 73 الخطوة 3؛ الخطوة 4 والخطوة 5؛ ولكن باستخدام و(35)-‎ ‏بدلا من 1 -(هيدروكسي ميثيل)‎ (3S)-hydroxy-tetrahydrofuran ‏هيدروكسي -تترا هيدروفيوران‎ 2 ‏في الخطوة‎ 1-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxamide ‏سايكلو برويان -1 -كريوكساميد‎
وإثيل مجنسيوم كلوريد ‎EtMgCl Ethylmagnesium chloride‏ بدلا من ‎MeMgCl‏ في الخطوة 3. الخطوة 4: 4-[(18)-18([1-1)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل-111-إيميدازول-4-يل) بروييل]-3-أكسو -1-[(38)-أكسولان-3-يلوكسي]-2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-2-هيدروكسي إيثيل]بنزو نيتريل -1-4-(18)]-1-(18)]-4 ‎Chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(1-methyl- 1H-imidazol-4-yl)propyl]-3-oxo-1- 5‏ ‎[(3S)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-2-hydroxyethylJbenzonitrile‏ ‏تمت إضافة ‎Pd(PPh3)s‏ (56 مجم؛ 0.05 مللي مول) ‎K2COs‏ (252 مجم؛ 1.88 مللي مول) إلى محلول من 4-[(18)-1-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي - 1-(1- ميثيل-111-إيميدازول-4-يل) بروبيل]-3-أكسو -1-[(38)-أكسولان-3-يلوكسي]-2؛ 0 3-داي هيدرو -11-أيزو إندول-2-يل]-2-(بروب-2-ين-1-يلوكسي) إيثيل]بنزو نيتريل -4 ‎[(IR)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(1-methyl-1H-imidazol-4-‏ ‎yDpropyl]-3-oxo0-1-[(3S)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]-2-(prop-2-en-‏ ‎ane 630) 1-yloxy)ethyl]benzonitrile‏ 0.94 مللي مول) في ‎MeOH‏ )10 ملليلتر) وتم تقليب الخليط الناتج عند 80 درجة مثئوية لمدة ساعتين . تم بعد ذلك ‎ally‏ المذيب فى وسط مفرغ وتمت ‎dai 1 5‏ المادة المتبقية بواسطة ا لاستشراب الوميضي على هلام سيليكا ‎silica‏ (تدرج ‎jaa)‏ -00 1 7 ‎EtOAc‏ في بترول). تم بعد فصل اثنين من مزدوجات التجاسم بواسطة ‎HPLC‏ استقطابي . المثال 90 الأيزومر 1 )73 ‎‘pda‏ بناتج يبلغ 2)): ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.90 (1H, s), 7.58-7.50 (2H, m), 7.47 (2H, d), 7.18 (2H,‏ ‎d), 7.07-6.82 (5H, m), 5.56 (1H, s), 5.13 (1H, dd), 4.49-4.40 (1H, m), 4.35-4.24 (2H, m),‏ ‎(1H, m), 3.61 (3H, 5), 3.48-3.42 (1H, m), 3.20- 0‏ 3.69-3.62 ,لو ‎(1H, m), 3.87 (1H,‏ 4.10-3.96 ‎(1H, m), 2.26-2.05 (4H, m), 0.70 (3H, t); LCMS: [M+H]* = 631.‏ 3.08 المثال 91 الأيزومر 2 )97 ‎‘pda‏ بناتج يبلغ 16 7 ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.85 (1H, s), 7.61-7.51 (2H, m), 7.46 (2H, d), 7.18 (2H,‏ 111 ‎d), 7.10-6.83 (5H, m), 5.56 (1H, s), 5.13 (1H, 0, 4.49-4.39 (1H, m), 4.36-4.24 (2H, m),‏ ‎(4H, m), 3.43-3.37 (1H, m), 3.11 (1H, dd), 5‏ 3.70-3.58 ,لو ‎(1H, m), 3.87 (1H,‏ 4.09-3.97 ‎(4H, m), 0.70 (3H, t); LCMS: [M+H]" = 631.‏ 2.25-2.02 الأمثلة 92 و93: 4-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل-111-إيميدازول-4-يل) بروييل]-3-أكسو -1-[(38)-أكسولان-3-يلوكسي]-2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل3-4-(هيدروكسي ميثيل) بنزو نيتريل ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(1-methyl- 1H-imidazol-4- 30‏ ‎yDpropyl]-3-oxo0-1-[(3S)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl methyl } - 3-‏ ‎(hydroxymethyl)benzonitrile‏
‏(*تم فصل وعزل كلا الأيزومرين)‎
Oo
Y Cl fo /~N
NJ ‏#ل‎ ® N OH
OH 0 0
VW
N
51 ‏تم تحضير المركبات المطلوية بطريقة مماثلة للمثال 90؛ ولكن باستخدام المستحضر‎ .1 ‏بدلا من 49 في الخطوة‎ ‏المثال 92: *أيزومر تشغيل سريع‎ 5 111 NMR (400 MHz, CDCI3) 7.81 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.45 - 7.38 (2H, m), 7.36 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.20 (4H, s), 6.83 (1H, ‏.نل‎ 4.74 - 4.65 (2H, m), 4.58 (1H, dd), 4.42 (1H, d), 3.85 - 3.70 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.62 - 3.53 (3H, m), 3.23 (1H, dd), 2.75 - 2.66 (1H, m), 2.23 - 2.06 (2H, m), 1.48 - 1.37 (2H, m), 0.84 (3H, dd). [M + H]* = 631. ‏بطيء‎ 1 Lx i | ‏المثال 93: *أيزومر‎ 1 0 111 NMR (400 MHz, CDCI3) 7.69 (1H, d), 7.58 - 7.51 (2H, m), 7.41 - 7.36 (2H, m), 7.25 -7.23 (1H, m), 7.19 (4H, s), 6.85 (1H, ‏نل‎ 4.73 - 4.66 (2H, m), 4.58 (1H, d), 4.42 (1H, d), 3.86-3.72 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.62 - 3.54 (3H, m), 3.22 (1H, dd), 2.23 - 2.06 (2H, m), 1.50 - 1.40 (2H, m), 1.27 - 1.08 (1H, m), 0.84 (3H, dd). [M + H]* = 631. -1(-1- ‏الأمثلظة 94 955 4-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي‎ 5 - ‏ميثيل-111-إيميدازول-4-يل) بروبيل]-1-([1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل] ميثوكسي)‎ ‏3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)بنزو نيتريل‎ 4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[1-hydroxy-1-(1-methyl-1H-imidazol-4- yDpropyl]-1-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-3-oxo-2,3-dihydro-1H- isoindol-2-ylJmethyl }benzonitrile 20 ‏(*تم فصل وعزل كلا الأيزومرين)‎
ا ٍ ‎S 7 1‏ ‎Ps‏ \ © \ : > حل الْخُطوة ؛ الح ا 2 ص جف لست © يأ بلك ا 95 0 3 5 ‎CN‏ ‎dl‏ 3 ¥ ‎HO‏ ‎Gi‏ : ‎HO‏ ‎a 5‏ — الخطوة ¥ ا ‎S(T‏ لت ‎WARY‏ ‏أ ‎IE‏ ‏لص ‎Son FN > H‏ ‎ED On‏ ‎o 9 /‏ بح ‎ON‏ ‎ON‏ ‏الخطوة 1 و2: بدءًا من المستحضر 50 تم تنفيذ الخطوات 1 و2 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في الأمثلة 73 الخطوة 3 والخطوة 4 ولكن باستخدام 4-(أمينو ميثيل) بنزو نيتريل -4 ‎(aminomethyl)benzonitrile‏ في الخطوة 1 و[1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل] ميثانول -1] ‎(hydroxymethyl)cyclopropylJmethanol 5‏ في الخطوة 2. الخطوة 3: 4-([(1)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي -1-(1- ميثيل-111- إيميدازول-4-يل) بروبيل]-1[1-1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)بنزو نيتزيل ‎4-{[(IR)-1-(4-chlorophenyl)-7-‏ ‎fluoro-5-[1-hydroxy-1-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-1-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-3-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2- 0‏ ‎yl]methyl }benzonitrile‏ تم تقليب محلول من (8)-4-((1-(4-كلورو_فينيل)-7-فلورو -1-((1-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو بروبيل) ميثوكسي)-5-(1- ميثيل-111-إيميدازول-4-كربونيل)-3-أكسو أيزو إندولين-2-يل) ميثيل) بنزو تيتريل) ‎(R)-4-((1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-((1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-5-(1-methyl-1H-imidazole-4-carbonyl)-3- 5‏ ‎oxoisoindolin-2-yl)methyl)benzonitrile)‏ )90 1 مجم؛ 0.325 مللي مول) ‎٠‏ في ‎CHC‏ لامائي )10 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ تمت إضافة تراي إثيل ألمنيوم ‎AIEt; Triethylaluminium‏ )2.5 ملليلترء 1 مولار في هكسانات ‎chexanes‏ 2.5 مللي
‏لمدة ساعة واحدة. تم إخماد التفاعل باستخدام‎ gia ‏مول) بالتقطير وتم تقليب الخليط عند صفر درجة‎ ‏ملليلتر) وماء (7 ملليلتر). تمت إزالة المواد‎ 10) CHCl ‏مشبع وتم تخفيفه باستخدام‎ Sle 10111 ‏ملليلتر). تم تجفيف‎ 15 X 2) CHCl ‏الصلبة بالترشيح وتم استخلاص ناتج الترشيح باستخدام‎ ‏تمت تنفية المادة المتبقية الخام بواسطة‎ ٠. ‏وتم تبخير المذيب‎ MgSOq4 ‏الطبقات العضوية المجمعة‎ ‏للحصول‎ EtOAc 4 MeOH 75- ‏صفر‎ KP-sil ‏جم خرطوشة‎ 12 dnterchim ‏عمود الاستشراب»؛‎ 5 ‏التحضيري ا لاستقطابي المركبات المطلوية:‎ HPLC ‏على الراسيمات )98 مجم؛ 749( . نتج عن‎ ‏المثال 94 (أيزومر تشغيل سربع)‎ 111 NMR (400 MHz, CDCI3) 7.71 (1H, s), 7.47 (3H, dd), 7.36 (1H, s), 7.27-7.26 (2H, m), 7.18 (4H, 5), 6.84 (1H, 5), 4.49 (1H, d), 4.32 (1H, d), 3.69 (3H, s), 3.53 (1H, d), 3.41 (1H, d), 2.97 (1H, d), 2.79 (1H, d), 2.24 - 2.07 (2H, m), 1.25 (1H, s), 0.86 (3H, dd), 0.45 (2H, 0 dd), 0.28 - 0.23 (1H, m), 0.15 - 0.09 (1H, m). MS: [M+H]*=615 ‏المثال 95: (أيزومر تشغيل بطيء)‎ 111 NMR (400 MHz, 0013( 7.71 (1H, s), 7.49 (3H, dd), 7.36 (1H, s), 7.28-7.27 (2H, m), 7.19 (4H, s), 6.85 (1H, s), 4.51 (1H, d), 4.31 (1H, d), 3.69 (3H, s), 3.55 (1H, s), 3.52 - 3.47 (1H, m), 3.41 (1H, dd), 2.96 (1H, d), 2.78 (1H, d), 2.22 - 2.06 (2H, m), 0.85 3H, 15 dd), 0.44 (2H, dd), 0.29 - 0.23 (1H, m), 0.15 - 0.08 (1H, m). MS: [M+H]*=615 -1(-1- ‏الأمثلة 96 و97: 4-[بع1)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي‎ ‏ميثيل-111- إيميدازول-4-يل) بروييل]-3-أكسو -1 -[(35)- أكسولان- 3-يلوكسي]-2؛ 3-داي‎ ‏هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)بنزو نيتريل‎ 4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(1-methyl- 1H-imidazol-4- 20 yDpropyl]-3-oxo0-1-[(3S5)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2- yl]methyl }benzonitrile ‏(*تم فصل وعزل كلا الأيزومرين)‎ 0 ‏م(‎ ‎FZ ‎\ o (J
N
& ‏لل‎ ٠ N
N on % 0
CN
-)35( ‏تم تحضير المركبات المطلوية بطريقة مماثلة للمثال 94 والمثال 95 ولكن باستخدام‎ 25
HPLC ‏في الخطوة 2. نتج عن‎ (3S)-hydroxy-terahydrofuran ‏هيدروكسي -تترا هيدرو فيوران‎
:96 ‏المتثال‎ ‎111 NMR (400 MHz, CDCI3) 7.70 (1H, d), 7.55 - 7.52 (1H, m), 7.46 (2H, d), 7.36 (1H, s), 7.27 - 7.24 (2H, m), 7.16 (4H, s), 6.85 (1H, ‏,نل‎ 4.50 (1H, d), 4.32 (1H, d), 3.84 - 3.76 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.63 - 3.52 (3H, m), 3.23 (1H, dd), 2.24 - 2.07 (2H, m), 1.51 - 1.44 (2H, m), 0.84 (3H, t). MS: [M+H]"=601 5 :97 ‏المثال‎ ‎111 NMR (400 MHz, CDC13) 7.81 (1H, d), 7.48 - 7.42 (3H, m), 7.36 (1H, s), 7.28 - 7.25 (2H, m), 7.17 (4H, s), 6.83 (1H, d), 4.51 (1H, d), 4.32 (1H, d), 3.82 - 3.75 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.62 - 3.54 (3H, m), 3.25 (1H, dd), 2.23 - 2.07 (2H, m), 1.49 - 1.42 (2H, m), 0.84 (3H, t). MS: [M+H]*=601. 10 - ‏الأمثلة 598 99: حمض (358)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ ‏-(4-فلورو أكسان-4-يل)- 1 -هيدروكسي إيثيل]- 1 -ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي‎ 1 1-5 ‏هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل] برويانويك‎ (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-(4-fluorooxan-4-yl)- 1-hydroxyethyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid 15 ‏(*تم فصل وعزل كلا الأيزومرين)‎
As Cl
Ra ‏حي‎ ‎ٍ 0 fe. rq (J a Abe Tm ‏بحا[‎ NS . BE 9 ‏الخطوة ¥ © 2 0 حي‎ LL kT A - ad hoo TF TCH = 0 ‏ب‎ IN 1 = 3 & J. ‏الْخطوة ل‎ a 8 ‏م‎ CT ~~ J 0 ‏عور‎ ls) ‏لس‎ AK oon FER ‏لسن‎ AN Sco
Oe A ke LL
ATO ‏ا‎ 8 1 5 7 9 ‏جع‎ Q ‏بك‎ Q “- ‏بالا‎ ‎= =, al Ci -4(-5- ‏الخطوة 1 و2: إيثيل (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-(1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ ‏فلورو تترا هيدرو -211-بيران-4-كريونيل)-1-هيدروكسي -3-أكسو أيزو إندولين-2-يل)‎
Ethyl (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-(1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-(4- ‏برويانوات‎ 0
‎fluorotetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindolin-2-yl)propanoate‏ ‏بدءًا من حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(4-فلورو تترا هيدرو -211-بيران- 4كربونيل) بنزويك ‎2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎carbonyl)benzoic acid‏ (المستحضر 53)؛ (5)-إيثيل 3-أمينو-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات هيد روكلوريد ‎(S)-ethyl 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate hydrochloride‏ (المستحضر ‎«MeOH 5 (35‏ تم إجراء الخطوات 2-1 باتباع إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 35 الخطوة 4 والمستحضر 10 على التوالي. تم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة باستخدام ‎SFC‏ ‏استقطابي للحصول على إيثيل (5)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((8)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-(4-فلورو تترا هيدرو-211-بيران-4-كربونيل)-1-ميثوكسي-3-أكسو أيزو إندولين-2-يل) بروبيانوات ‎ethyl (S)-3-(4-chlorophenyl)-3-((R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-(4-‏ ‎.fluorotetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)-1-methoxy-3-oxoisoindolin-2-yl)propanoate‏ ‎MS: [M-MeOH]* = 600.‏ الخطوة 13 حمض (5)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((8)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-(4- فلورو تترا هيدرو -211-بيران -4-كربونيل)-1 -ميثوكسي-3-أكسو أيزو إندولين-2-يل) برويانويك ‎(S)-3-(4-Chlorophenyl)-3-((R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-(4-fluorotetrahydro-2H- 5‏ ‎pyran-4-carbonyl)-1-methoxy-3-oxoisoindolin-2-yl)propanoic acid‏ تم إجراء الخطوة 3 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة فى المستحضر 52( الخطوة 3 ‎MS: [M - H] = 602.‏ 0 الخطوة 4: حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5- [1-(4-فلورو أكسان-4-يل)-1-هيدروكسي إيثيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي هيدرو- 13-أيزو إندول-2-يل] بروياتويك ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-‏ ‎fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-yl)-1-hydroxyethyl]-1-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-2-yl]propanoic acid‏ تم إجراء الخطوة 4 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة فى المثال 73( الخطوة 5. المثال 98 : *أيزومر تشغيل سريع: ‎IH NMR (400 MHz, CDCl3) 7.78 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.04 (4H, s), 7.00 (4H, s), 4.68‏ ‎(1H, dd), 3.89 - 3.56 (SH, m), 3.31 (1H, dd), 3.10 (3H, s), 1.98 - 1.60 (7H, m), 1.44 (1H,‏ ‎dd); COOH missing.
MS: [M+H]* = 620.‏ المثال 99 * أيزومر ‎Li i‏ 1 بطيء :
IH NMR (400 MHz, CDCl3) 7.79 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.03 (4H, s), 7.00 (4H, s), 4.69 (1H, dd); 3.90 - 3.56 (5H, m), 3.30 (1H, dd), 3.11 (3H, 5), 1.97 - 1.73 (3H, m), 1.73 - 1.63 (4H, m), 1.47 - 1.39 (1H, m); COOH missing. MS: [M+H]* = 620. -5- ‏المثال 100: حمض (48)-4-(4-كلورو فينيل)-4-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ -3 = ‏ميثيل-114-بيرازول-3-يل) بروييل]-1-ميثوكسي-3-أكسو‎ -1(-1- يسكورديه-١[‎ 5 ‏داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] بيوتانيك‎ (4S)-4-(4-chlorophenyl)-4-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(1- methyl-1H-pyrazol-3-yl)propyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2- yl]butanoic acid ‏(*تم تحضيره في صورة خليط من مصاوغات صنوية عند الموضع الموضح)‎ 10 0) \ F =o ‏رج‎ CO,H
N~N \
OL Cp
OH 0
Cl methyl ‏بدءًا من المستحضر 65 وميثيل (45)-4-أمينو-4-(4-كلورو فينيل) بيوتانوات‎ ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات‎ ¢(4S)-4-amino-4-(4-chlorophenyl)butanoate ‏في‎ MeMgCl ‏بدلا من‎ ZnClL[EtMgCl ‏مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 99؛ ولكن باستخدام‎ ‏الخطوة الأخيرة.‎ 5 111 NMR (400 MHz, CDCl3): 7.74 (1H, d), 7.49-7.44 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.04-7.00 (8H, m), 6.21 (1H, t), 4.23-4.15 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.19 (3H, ‏.لل‎ 3.11-3.02 (1H, m), 2.55-2.44 (2H, m), 2.32-2.11 (6H, m), 0.90-0.85 (4H, m). MS: [M+H]* = 626. ‏المثال 101 1102.5 حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ ‏-11-5-(4-فلورو أكسان-4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2) 3-داي‎ 0 ‏هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل] برويانويك‎ (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-(4-fluorooxan-4-yl)- 1-hydroxypropyl]-1-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]propanoic acid ‏(*تم فصل وعزل كلا الأيزومرين)‎
Cl
F ~0 0
Nl CO,H
Qu CL
OH 0
Cl -5- ‏بدهًا من حمض (8)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((8)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ ‏(4-فلورو تترا هيدرو -211-بيران-4-كربونيل)-1-ميثوكسي-3-أكسو أيزو إندولين-2-يل)‎ (S)-3-(4-chlorophenyl)-3-((R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-(4- ‏برويانويك‎ ‎fluorotetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl)-1-methoxy-3-oxoisoindolin-2-yl)propanoic acid 5 ‏(المثال 9 الخطوة 3)؛ تم تحضير المركبات المطلوية باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة‎ ald ‏فى المستحضر 52؛ الخطوة 1. تم بعد ذلك فصل المركبات المطلوية؛ المحضرة فى صورة‎ ‏المثال 1 0 1 : *أيزومر تشغيل سريع:‎
IH NMR (400 MHz, CDCl3) 7.74 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.04 (4H, s), 7.01 (4H, d), 4.68 0 (1H, dd), 3.86 - 3.57 (5H, m), 3.30 (1H, dd), 3.10 (3H, 5), 2.25 - 2.15 (2H, m), 2.05 - 1.81 (3H, m), 1.66 - 1.42 (2H, m), 0.69 (3H, t); COOH missing. MS: [M+H]* = 634. ‏المتال 102: * أيزومر تشغيل بطيء:‎
IH NMR )400 MHz, CDCl3) 7.75 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.04 (4H, s), 7.01 (4H, s), 4.70 (1H, dd), 3.87 - 3.58 (5H, m), 3.29 (1H, dd), 3.11 (3H, 5), 2.25 - 2.15 (2H, m), 2.02- 1.80 5 (3H, m), 1.71 - 1.51 (1H, m), 1.43 (1H, dd), 0.69 (3H, t); COOH missing. MS: [M+H]* = 634. ‏المثال 103 و104: حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-5-(1-‎ -111- ‏سايكلو بيوتيل-1-هيدروكسي إيثيل)-7-فلورو -1-ميثوكسي-3-أكسو -2» 3-داي هيدرو‎ ‏أيزو إندول-2-يل] بروياتويك‎ 0 (35)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-5-(1-cyclobutyl-1-hydroxyethyl)- 7-fluoro-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid ‏(*تم فصل وعزل كلا الأيزومرين)‎
Cl
F ~0o 2
O CO,H
N
OH 0
Cl 2- ‏بدءًا من حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-5-(سايكلو بيوتان كريونيل)-3-فلورو بنزويك‎ a (55 ‏(المستحضر‎ (4-chlorobenzoyl)-5-(cyclobutanecarbonyl)-3-fluorobenzoic acid ‏تحضير المركب المطلوب باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة للمثال 98. باستثناء أنه تم استخدام‎ .3 ‏من 11011 في الخطوة‎ Yau SL HCL ‏مولار من محلول‎ 2 5 ‏المثال 03 1 : *أيزومر تشغيل سريع:‎ 111 NMR (400 MHz, CDCl3) 7.70 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.04 - 6.99 (4H, m), 6.98 (4H, s), 4.67 (1H, dd), 3.61 - 3.60 (1H, m), 3.33 - 3.25 (1H, m), 3.06 (3H, s), 2.74 - 2.65 (1H, m), 2.05-1.93 (2H, m), 1.87 - 1.73 (2H, m), 1.66 (1H, d), 1.56 - 1.54 (1H, m), 1.44 (3H, s);
OH and COOH missing; MS: [M+H]* = 572. 10 ‏المتال 104: * أيزومر تشغيل بطيء:‎ 111 NMR (400 MHz, CDCl3) 7.71 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.05 - 6.93 (8H, m), 4.70 (1H, dd), 3.59 (1H, s), 3.22 - 3.17 (1H, m), 3.06 (3H, s), 2.74 - 2.65 (1H, m), 2.07 - 1.66 (5H, m), 1.61 - 1.54 (1H, m), 1.44 (3H, s); OH and COOH missing; MS: [M+H]* = 572. -5- ‏المثال 105: حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-18([1-3)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ 15 ‏[(15)-1-هيدروكسي -1- (أكسان-4-يل) بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2, 3-داي هيدرو-‎ ‏أيزو إتدول-2-يل] بروياتويك‎ -3 (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1- (oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid
‎ol “‏ ‎A : ad‏ ااا ذم © لهل ‎EY Fed oar A Xe 007 00‏ ‎Lo‏ ااا ا ‎A L‏ يحصت د ‎He?‏ بن مني" ب ب 1 ‎oO‏ ‏ا ‎TX \ Eo‏ مركا و ‎COM 3H‏ اصن ا ار نع : 0 : ع خخ سج الخطوة * ‎Yigal gen Ad Jos‏ نتم مه سد مه بلح هك م 5 ‎CATR AN TORT‏ ‎{DY‏ 0 ب 9 ) 90 نا = | نا الخطوة 1: إيثيل (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-(1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-هيدروكسي -5-((8)-1-هيدروكسي -1-(تترا هيدرو -211-بيران-4-يل) بروبيل)-3-أكسو أيزو إندولين-2- يل) برويانوات ‎Ethyl (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-(1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-hydroxy-‏ ‎5-((S)-1-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)-3-oxoisoindolin-2-yl)propancate 5‏ تم تفاعل حمض (5)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(ترا هيدرو -211-بيران-4-يل) بروبيل) بنزويك ‎(S)-2-(4-Chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy-‏ ‎1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)benzoic acid‏ (المستحضر 52؛ 1.43 ‎an‏ 3.39 مللي ‎(Use‏ مع (5)-إيثيل 3-أمينو-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات هيد روكلوريد ‎(S)-cthyl 3-amino-3-‏ ‎(4-chlorophenyl)propanoate hydrochloride 0‏ (المستحضر 35 1.16 ‎aa‏ 4.41 مللي مول) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 35( الخطوة 4 للحصول على المركب المطلوب (1.37 جم؛ 764( في صورة رغوة لا لون لها. ‎MS: [M - HJ = 628.‏ الخطوة 2: إيثيل (8)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((8)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-((8)- 1-هيدروكسي -1-(نترا هيدرو -211-بيران -4-يل) بروبيل)-1-ميثوكسي-3-أكسو أيزو إندولين- 2-يل)برويانوات ‎Ethyl (S)-3-(4-chlorophenyl)-3-((R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-((S)-‏ ‎1-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)-1-methoxy-3-oxoisoindolin-2-‏ ‎yl)propanoate‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب من إيثيل (38)-3-(4-كلورو فينيل)-3-(1-(4-كلورو 0 فينيل)-7-فلورو -1-هيدروكسي -5-((5)-1-هيدروكسي -1-(نتترا هيدرو 211-بيران-4-يل)
بروبيل)-3-أكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانوات ‎ethyl (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-(1-(4-‏ ‎chlorophenyl)-7-fluoro-1-hydroxy-5-((S)-1-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎ylpropyl)-3-oxoisoindolin-2-yl)propanoate‏ )1.3 جم» 2.06 مللي مول) وميثانول ‎methanol‏ ‎phils 0.83)‏ « 20 مللي مول) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 10. تم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة باستخدام ‎SFC‏ استقطابي وتم الحصول على المركب المطلوب )0.39 جم) في صورة رغوة بلون أصفر باهت. ‎MS: [M - 11011[' - 612.‏ الخطوة 3: حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5- [(15)-1-هيدروكسي -1- (أكسان-4-يل) بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي هيدرو - 0 1117-أيزو إندول-2-يل] بروياتويك ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-‏ ‎fluoro-5-[(15)-1-hydroxy-1-(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-2-yl]propanoic acid‏ تم تحضير المركب المطلوب من إيثيل (5)-3-(4-كلورو فينيل)-3-((8)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-((5)-1-هيدروكسي -1-(تترا هيدرو-211-بيران-4-يل) بروبيل)-1- 5 ميثوكسي- 3-أكسو أيزو إندولين-2-يل) برويانوات ‎ethyl (S)-3-(4-chlorophenyl)-3-((R)-1-(4-‏ ‎chlorophenyl)-7-fluoro-5-((S)-1-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)-1-‏ ‎methoxy-3-oxoisoindolin-2-yl)propanoate‏ )0.391 جم» 0.6 مللي مول) باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 52؛ الخطوة 3. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري للحصول على المركب النقي المطلوب (80 مجم) في صورة مادة صلبة بلون أبيض. ‎IH NMR (400 MHz, CDCl3) 7.62 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.04 (4H, s), 7.00 (4H, s), 4.68 0‏ ‎(1H, dd), 4.03 (1H, dd), 3.90 (1H, dd), 3.74 (1H, dd), 3.40 - 3.25 (3H, m), 3.09 (3H, s),‏ ‎(3H, m), 1.73 (1H, d), 1.49 - 1.35 (2H, m), 1.07 (1H, d), 0.68 (3H, 0: OH and‏ 1.86 - 1.97 ‎COOH missing.
MS: [M+H]* = 616.‏ بدءًا من الحمض ‎J‏ لاستقطابى المناسبء المركب الوسيط (على سبيل المثال المستحضر 5 52 المستحضر 52ب أو المستحضر 54( تم تحضير الأمثلة التالية باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 105 الخطوات 3-1. تم استخدام حمض م- أى ن- أمينى ‎amino acid‏ في الخطوة 1 [على سبيل المثال ميثيل (5)-4-أمينو-4-(4-كلورو فينيل) بيوتانوات -(5) ‎methyl‏ ‎4-amino-4-(4-chlorophenyl)butanoate‏ أو (5)-إيثيل 3-أمينو-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات هيد روكلوريد ‎(S)-ethyl 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate hydrochloride‏ (المستحضر 35( [ وتم استخدام كحول مناسب (على سبيل المثال ‎methanol-ds d3=Jgiie (EtOH «MeOH‏
‎(CDsOH‏ في الخطوة 2. في بعض الحالات تم عزل المنتج في صورة ملح تربس(هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان ‎TRIS tris(hydroxymethyl)aminomethane‏ (بواسطة الإذابة في ‎(MeOH‏ المعالجة باستخدام تريس (هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان ‎tris(hydroxymethyl)aminomethane‏ والتبخير). المثال 106: حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-18([1-3)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5- [(11)-1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي هيدرو - 1-أيزو إتدول-2-يل] برويانويك (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-hydroxy-1- (oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid
Cl = 4 (J © 7—COH
OH 0
Cl 10
IH NMR (400 MHz, ‏صن تن‎ 7.62 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.04 (4H, s), 7.01 (4H, s), 4.68 (1H, dd), 4.03 (1H, dd), 3.89 (1H, dd), 3.73 (1H, dd), 3.42 - 3.25 (3H, m), 3.10 (3H, s), 1.96 - 1.85 (3H, m), 1.74 (1H, d), 1.49 - 1.36 (2H, m), 1.06 (1H, d), 0.68 (3H, t); COOH missing. MS: [M+H]* = 616. -5- ‏المثال 1107 حمض (48)-4-(4-كلورو فينيل)-4-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ 15 - ‏[(15)-1-هيدروكسي -1- (أكسان-4-يل) بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي هيدرو‎ ‏1-أيزو إندول-2-يل] بيوتانيك‎ (4S)-4-(4-chlorophenyl)-4-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1- (oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]butanoic acid cl 9
Fd 2 OH ‏جيه‎ ‎— oH 0 0 20
IH NMR (400 MHz, CDCls) 7.61 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 4H), 6.99 (d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.40 - 3.24 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.32 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 3H), 1.27 - 1.16 (m, 1H), 1.07 (d, 1H), 0.69 (dd, 2H). MS: [M+H]* = 630. 25 -5- ‏المثال 108: حمض (48)-4-(4-كلورو فينيل)-4-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎
‏3-داي هيدرو-‎ 2m ‏[(18)-1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو‎ ‏1-أيزو إندول-2-يل] بيوتانيك‎ (4S)-4-(4-chlorophenyl)-4-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-hydroxy-1- (oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]butanoic acid
Cl 0 ‏ع‎ 2 OH ‏مه‎ ‏ب‎ 0
Cl 5
IH NMR (400 MHz, CDCl3) 7.62 - 7.59 (3H, m), 7.41 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.31 - 7.26 (3H, m), 4.09 - 4.00 (2H, m), 3.91 (1H, dd), 3.41 - 3.27 (2H, m), 2.88 - 2.77 (1H, m), 2.51 - 2.42 (4H, m), 2.03 - 1.97 (2H, m), 1.97 - 1.85 (3H, m), 1.73 (1H, d), 1.48 - 1.38 (2H, m), 1.08 (1H, d), 0.70 - 0.64 (3H, m); OH and COOH missing. MS: [M+H]* = 630. ‏ملح (تريس(هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان) لحمض (48)-4-(4- كلورو فينيل)-4-‎ 1109 JB 10 ‏[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(18)-1-(4-فلورو أكسان-4-يل)-1-هيدروكسي‎ ‏بروييل]- 1 -ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول-2-يل] بيوتانيك‎ (4S)-4-(4-Chlorophenyl)-4-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan- 4-yl)-1-hydroxypropyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]Jbutanoic acid (tris(hydroxymethyl)aminomethane salt) 15
Cl + 0 0 NH,
Fog 0” HoT on — oH 0
Cl
IH NMR (400 MHz, DMSO) 7.76 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.18 - 7.12 (4H, m), 7.10 - 7.02 (4H, m), 4.25 (1H, dd), 3.88 (1H, dd), 3.72 (1H, dd), 3.56 - 3.50 (1H, m), 3.47 - 3.39 (1H, m), 3.37 (6H, s), 3.18 (3H, s), 2.84 - 2.73 (1H, m), 2.48 - 2.38 (1H, m), 2.26 - 2.17 (1H, m), 2.05 - 1.88 (6H, m), 1.07 - 0.99 (1H, m), 0.63 (3H, 0:7 protons missing (OH x 4, 20
NH2 and COOH). MS: [M+H]* = 648. -5- ‏المثال 1110 حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ ‏[(18)-1-(4-فلورو أكسان-4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل]-1-تراي ديوتيرو ميثوكسي-3-أكسو‎ ‏3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول-2-يل] برويانويك‎ 2- (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan- 25 4-yl)-1-hydroxypropyl]- 1-trideuteromethoxy-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2- yl]propanoic acid
Cl
CD; ie a 0 — oH 0
Cl
IH NMR (400 MHz, CDCls) 7.61 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.07 - 6.99 (8H, m), 4.19 (1H, dd), 3.51 - 3.43 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.14 - 3.04 (1H, m), 2.53 - 2.44 (1H, m), 2.30 - 1.85 (7H, m), 1.67 - 1.60 (1H, m), 1.31 - 1.07 (5H, m), 0.66 (3H, dd). MS: [M+H]* = 637. - ‏المثال 111: حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-1-إيثوكسي‎ 5 ‏7-فلورو -5-[(18)-1-(4-فلورو أكسان-4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل]-3-أكسو 2 3-داي‎ ‏هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل] برويانويك‎ (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-ethoxy-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4- fluorooxan-4-yl)-1-hydroxypropyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid
Cl 1 a 0 ‏بان م‎ 6 0 10
IH NMR (400 MHz, CDCls) 7.73 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.06 - 7.00 (8H, m), 4.69 (1H, dd), 3.86 - 3.75 (3H, m), 3.66 - 3.57 (2H, m), 3.30 - 3.12 (3H, m), 2.26 - 2.13 (2H, m), 2.02 - 1.82 (3H, m), 1.67 - 1.40 (3H, m), 1.28 (3H, dd), 0.68 (3H, dd). MS: [M+H]* = 637. ‏المثال 113: حمض (48)-4-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(18)-1-(4-فلورو‎ 5 ‏أكسان-4-يل)- 1 -هيدروكسي بروييل]- 1 -ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111 -أيزو‎ ‏إندول-2-يل]-4-(4-ميثوكسي فينيل) بيوتانيك‎ (4S)-4-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-yl)-1- hydroxypropyl]-1-methoxy-3-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl1]-4-(4- methoxyphenyl)butanoic acid 20
‏اا‎ ‏ا‎ ‏ا 1 أ سم ج‎ 1 Q Re” FQ 07 SN
SNE > = J
RY NR wt EY 0 ‏؟‎ 7 ُ 1111111 (400 MHz, CDCI3) 7.73 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.05 - 6.93 (6H, m), 6.58 (2H, d), 4.16 (1H, dd), 3.81 (2H, d), 3.73 (3H, s), 3.66 - 3.58 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.11 - 3.10 (1H, m), 2.51 - 2.42 (1H, m), 2.31 - 2.28 (4H, m), 2.27 - 2.13 (3H, m), 1.69 - 1.44 (2H, m), 0.69 (3H, dd); COOH not observed. MS: [M+H]* = 644. 5 -5- ‏المثال 114: حمض (48)-4-(4-كلورو فينيل)-18(1-4)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ ‏[1-هيدروكسي -1-[ترانس-4-هيدروكسي سايكلو هكسيل]بروبيل)-1-ميثوكسي-3-أكسو -2؛‎ ‏3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] بيوتانيك‎ (4S)-4-(4-chlorophenyl)-4-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-{ 1-hydroxy-1-[trans-4- hydroxycyclohexyl]propyl }-1-methoxy-3-oxo0-2,3-dihydro- 1H-isoindol-2-yl]butanoic 10 acid ‏في صورة أيزومر مفرد عند الموضع الموضح*)‎ JL ‏(*تم تحضير وعزل‎
Cl 0
Fd 2 0
HO, > H . N
OH 0
Cl - ‏بدءًا من الأيزومر المفرد لحمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي‎ 2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1- ‏1-ترانس-4-هيدروكسي سايكلو هكسيل) بروبيل) بنزويك‎ 5 ‏(المستحضر 64؛ الخطوة 3)؛‎ hydroxy-1-trans-4-hydroxycyclohexyl)propyl)benzoic acid .105 ‏تم تحضير المركب المطلوب باتباع إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المثال‎
IH NMR (400 MHz, ‏رونا‎ 7.61 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.07 - 6.99 (8H, m), 4.19 (1H, dd), 3.51 - 3.43 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.14 - 3.04 (1H, m), 2.53 - 2.44 (1H, m), 2.30 - 1.85 (7H, m), 1.67 - 1.60 (1H, m), 1.31 - 1.07 (5H, m), 0.66 (3H, dd), exchangeable not ~~ 20 observed. MS: [M+H]* = 644. ‏المثال 115: ملح (تريس (هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان) لحمض 2-(5-كلورو-2-([1-(4-كلورو‎ ‏فينيل)-7-فلورو -5-[(18)-1-(4-فلورو أكسان-4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل]-1-ميثوكسي-‎
3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل) فينوكسي) أسيتيك ‎2-(5-chloro-2-{[1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-yl)-1-‏ ‎hydroxypropyl]-1-methoxy-3-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl methyl } phenoxy)acetic‏ ‎acid (tris(hydroxymethyl)aminomethane salt)‏ ‎Cl‏ ‎F ~~‏ ‎J OH‏ ‎*HaN‏ ِ 0 م : روه ‎De CL‏ ‎on 0 8 or‏ ‎cl 5‏ بدءًا من حمض (8)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-(4-فلورو تترا هيدرو- 1 -بيران -4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل) بتنزويك ‎(R)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-(4-‏ ‎fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1-hydroxypropyl)benzoic acid‏ (المستحضر 54) وإيثيل 21-2-(أمينو ميثيل)-3-كلورو فينوكسي]أسيتات هيد روكلوريد ‎ethyl 2-[2-(aminomethyl)-5-‏ ‎chlorophenoxylacetate hydrochloride 0‏ (المستحضر 63)؛ تم تحضير المركب المطلوب باتباع إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة فى المثال 105. ‎'"H NMR (400 MHz, 1150-46-20: 7.71 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.26-7.17 (4H, m), 6.91‏ ‎(1H, d), 6.67 (1H, dd), 6.50 (1H, d), 4.38 (2H, s), 4.19-4.00 (2H, m), 3.84-3.74 (1H, m),‏ ‎(1H, dd), 3.46 (7H, 5), 2.84 (3H, 5), 2.19-2.03 (1H, m), 1.99-1.74 (4H, m), 1.14 (1H,‏ 3.66 ‎d), 1.04-0.95 (1H, m), 0.56 (3H, t).MS:[M + H]* = 650. 15‏ المتال 116: حمض 5-كلورو-18([1-2)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(15)-1- هيدروكسي -1 -(أكسان-4-يل) بروييل]- 1 -ميثوكسي- 3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول-2-يل] ‎{ine‏ بنزوبك ‎S-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yl)propyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl } benzoic acid 20‏ :ٍ 1 أ "8م" 0 ‎ASST‏ بسو ‎ASST‏ الى سنا جا مويه خخ رمه خالل 1 بي الم ا لم 1 0 ‎vd WN‏ = ل الجر هي = ا ‎vagal {os 0 ng‏ “ يحب را الخطوة 1 والخطوة 2: بدءًا من حمض (-)-(5)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1- هيدروكسي -1-(تترا هيدرو -211-بيران -4-يل) بروبيل) بنزويك ‎(-)-(S)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-‏ ‎fluoro-5-(1-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)benzoic acid‏ (المستحضر 32)؛
(2-برومو -4-كلورو فينيل) ميثان أمين ‎(2-bromo-4-chlorophenyl)methanamine‏ (المثال 33« الخطوة 1) ‎MeOH‏ تم ‎cha)‏ الخطوة 1 والخطوة 2 باتباع إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 35 الخطوة 4 والمستحضر 10 على التوالي. نتج عن الفصل الاستقطابي باستخدام استشراب مائع فوق حرج (8)-2-(2-برومو -4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -6-((5)- 1-هيدروكسي -1-(نترا هيدرو -211-بيران-4-يل) بروبيل)-3-ميثوكسي أيزو إندولين-1-ون ‎(R)-2-(2-bromo-4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-((S)-1-hydroxy-1-‏ ‎.(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)-3-methoxyisoindolin-1-one‏ ‎MS: [M+H]* = 638‏ الخطوة 3: 558-5 -2-([(11)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(15)-1-هيدروكسي -1- 0 (كسان-4-يل) بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)ةحمض ‎5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1- bg‏ ‎(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-ylJmethyl } benzoic‏ ‎acid‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة للمثال 33( الخطوة 5. ‎tH NMR (400 MHz, DMSO) 7.78 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.37 - 7.31 (5H, m), 5‏ ‎(1H, s), 4.98 (1H, s), 4.94 - 4.81 (2H, m), 3.98 - 3.93 (1H, m), 3.82 (1H, dd), 3.40 -‏ 7.24 ‎(1H, m), 3.28 - 3.21 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.05 - 1.90 (3H, m), 1.73 (1H, d), 1.48 -‏ 3.30 ‎(2H, m), 1.02 (1H, d), 0.65 (3H, t), COOH missing.
MS: [M + H]* = 602.‏ 1.30 بدءًا من المركب ‎J‏ لاستقطابى المناسبء المركب الوسيط (على سبيل المثال المستحضر 52 0 المستحضر 54)»؛ تم تحضير الأمثلة التالية باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 6 الخطوات 3-1. تم استخدام بنزيل أمين ‎benzylamine‏ مناسب ‎Ae]‏ سبيل المثال (2 برومو -4-كلورو فينيل) ميثان أمين ‎(2-bromo-4-chlorophenyl)methanamine‏ المستحضر 58 أو المستحضر 59] في الخطوة 1 وتم استخدام كحول مناسب في الخطوة 2. في بعض الحالات تم ‎Je‏ المنتج في صورة ملح تريس (هيدروكسي. ميثيل) ‎sud‏ ميثان ‎TRIS tris(hydroxymethyl)aminomethane 5‏ (بواسطة الإذابة في ‎(MeOH‏ المعالجة باستخدام تريس (هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان ‎tris(hydroxymethyl)aminomethane‏ والتبخير). نتج عن التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري المنتج في صورة أيزومرات مفردة؛ بالهيئة الموضحة. المثال 117: حمض 5-كلورو-2-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(18)-1- هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111-أيزو
‏بنزوبك‎ {ine ‏إندول-2-يل]‎ ‎S-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-hydroxy-1-(oxan-4- ‎yDpropyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl }benzoic acid / Cl ‏ل‎ ‎0 N CO,H
OH © o
Cl - ‏تم تحضيره من حمض (+)-(8)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي‎ 5 (+)-(R)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5- ‏1-(تترا هيدرو 211-بيران-4-يل) بروييل) بنزويك‎ ‏(المستحضر 52ب).‎ (1-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)benzoic acid
IH NMR (400 MHz, ‏(ا040ا‎ 7.73 (2H, d), 7.30 - 7.18 (6H, m, overlapping 11013(, 4 (1H, d), 5.12 (1H, d), 4.64 (1H, d), 4.01 (1H, dd), 3.84 (1H, dd), 3.37 - 3.19 (2H, m), 2.81 (3H, s), 1.98-1.71 (4H, m), 1.71 (1H, d), 1.45 - 1.33 (2H, m), 1.05 - 0.99 (1H, m), 0.64 0 (3H, t). COOH missing MS: [M + H]* = 602. -4(-1 —(IR)[}=2- ‏المتال 118: ملح (تربس (هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان) لحمض 5 كلورو‎ ‏كلورو فينيل)-1-إيثوكسي -7-فلورو -5-[(15)-1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) بروبيل]-‎ ‏3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل) بنزويك‎ 5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)- 1-ethoxy-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4- 15 yDpropyl]-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl }benzoic acid - (tris(hydroxymethyl)aminomethane salt) ) Cl HN OH
Fo 0 3 OH ‏كم حدمي‎ > Ra
Cl
IH NMR (400 MHz, CDCls) 7.79 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.08 - 7.00 (2H, m), 6.82 (1H, d), 5.02 (2H, s), 4.59 - 4.59 (3H, m), 3.97 - 3.94 (1H, m), 3.85 - 3.81 (1H, m), 20 3.73 (6H, s), 3.33 - 3.17 (2H, m), 3.06 - 2.94 (2H, m), 1.84 - 1.59 (4H, m), 1.43 - 1.34 (2H, m), 1.00 (4H, dd), 0.55 (3H, t), one exchangeable proton not observed. MS: [M+H]* =616. ‏المثال 1119 حمض 18([7-2)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(18)-1-(4-فلورو أكسان-‎ ‏-ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول-2-‎ 1 [dug ‏4يل)- 1 -هيدروكسي‎ 25 ‏بنزويك‎ dine ‏يل] ميثيل+-5-‎
2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-yl)-1-hydroxypropyl]-
I-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]Jmethyl }-5-methylbenzoic acid ¢ Ea
Tod ‏با‎ ‏تس‎ A 7 ng, 7 > > ‏ل‎ 2 Re, 1 : 0.00) ‏نع بل‎
F 2 ‏ا 4 £3 ب‎ :
IH NMR (400 MHz, CDCI3) 7.78 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.40 - 7.31 (4H, m), 7.26 - 7.19 (3H, m), 4.99 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.83 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.86 - 3.77 (2H, m), 3.68 - 5 3.57 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.34 (3H, 9. 2.25 - 2.14 (1H, m), 2.00 - 1.80 (2H, m), 1.70 - 1.42 (3H, m), 1.26 (1H, s), 0.69 (3H, dd); COOH not observed. [M+H]+ = 601 ‏المثال 1120 ملح تريس(هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان لحمض 2-[(18)-1-(4- كلورو فينيل)-‎ ‏7-فلورو -18([1-5)-1-(4-فلورو أكسان-4-يل)-1-هيدروكسي بروييل]-1-ميثوكسي-3-‎ ‏أكسو -2 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل] ميثيل)-5-ميثوكسي بتزويك‎ 0 2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-yl)-1-hydroxypropyl]-
I-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]Jmethyl }-5-methoxybenzoic acid - tris(hydroxymethyl)aminomethane salt - A er 3 J ‏صم‎ Rg, ‏لخ اصح‎ HO 0:4
OUSLY
SOOT ‏مسر‎ HN OH ] CH CY { ; 0 £
IH NMR (400 MHz, CDCI3) 7.83 (1H, ‏,ل(‎ 7.32 - 7.18 (5H, m), 7.13 - 7.13 (1H, m), 6.95 5 (1H, d), 6.68 (1H, ‏.نل‎ 4.92 (2H, d), 4.65 (1H, d), 3.82 - 3.78 (1H, m), 3.72 (6H, s), 3.61 - 3.48 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.62 (1H, 5s), 2.08 - 2.00 (1H, m), 1.94 - 1.60 (6H, m), 1.26 - 1.16 (1H, m), 0.55 (3H, s). [M+H]+ - 6 ‏المثال 121: ملح (تريس(هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان) لحمض 2-(5-كلورو-2-([(18)-1-‎ ‏(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(15)-1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) بروبيل]-1-‎ 0 ‏ميثوكسي-3-أكسو = 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)فينيل)-2- ميثيل‎ ‏برويانويك‎ ‎2-(5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4- ‎yDpropyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl } phenyl)-2- methylpropanoic acid (tris(thydroxymethyl)aminomethane salt) 25
راصم فى نم ما ل ‎oo ME (RR‏ كني 0 م & ‎Ro a‏ اين 0 ّ ‎ve‏ ‏الخطوة 1: ميثيل 2-(5-كلورو-2-(((8)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-((5)-[- هيدروكسي -1-(تترا هيدرو -211-بيران -4-يل) بروبيل)-1-ميثوكسي-3-أكسو أيزو إندولين-2- يل) ميثيل) فينيل)-2- ميثيل برويانوات ‎Methyl 2-(5-chloro-2-(((R)-1-(4-chlorophenyl)-7-‏ ‎fluoro-5-((S)-1-hydroxy- 1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)-1-methoxy-3- 5‏ ‎oxoisoindolin-2-yl)methyl)phenyl)-2-methylpropanoate‏ ‏تم وضع خليط مزدوج تجاسم عند ‎C-3‏ ل 2-(2-برومو -4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -6-((5)-1-هيدروكسي -1-(تترا هيدرو -21-بيران-4-يل) بروبيل)-3- ‎oS gine‏ أيزو إندولين-1-ون ‎2-(2-bromo-4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-‏ ‎((S)-1-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)-3-methoxyisoindolin-1-one 0‏ )1 جم محضر على نحو مماثل للمثال 116( الخطوة 2 (حذف الفصل الاستقطابي)» ميثيل تراي ميثيل سيليل داي ميثيل كيتين أسيتال ‎«pas 820) methyl trimethylsilyl dimethylketene acetal‏ 4.71 مللي مول)؛ فلوريد الزنك ‎cane 486.6) zinc fluoride‏ 4.71 مللي مول) وداي-0 برومو بيس(تراي-+-بيوتيل فوسفوتينو) داي بالاديوم ‎di-u-bromobis(tri-t-butylphosphonino) (I)‏ ‎{[P(t-Bu)3]PdBr} dipalladium (I) 5‏ (من شركة ستريم ‎(STREM‏ )243 مجم» 0.314 مللي مول) في قارورة مستديرة القاع في ظل جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ ثم تمت إضافة ‎DMF‏ منزوع الغاز )20 ملليلتر). تم نزع الغاز من التفاعل باستخدام النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة 5 دقائق أخرى ثم تم تسخينه (باستخدام قالب تقليب مسخن مسبقًا تم ضبطه عند 70 درجة مئوية) لمدة 18 ساعة. تم ترك التفاعل ليبرد وتم نزع الغاز لمدة 10 دقائق. تم شحن خليط التفاعل بكمية إضافية من ميثيل 0 تراي ميثيل سيليل داي ميثيل كيتين اسيتال ‎methyl trimethylsilyl dimethylketene acetal‏ )858 مجم 4.92 ‎(Joe Ae‏ فلوريد الزنك ‎zinc fluoride‏ )500 مجمء 4.84 ‎Ae‏ مول) و-00]) ‎Bu)s]PdBr}‏ )250 مجم؛ 0.32 ‎(Ae‏ مول) ثم تم تسخينه (باستخدام قالب تسخين مسخن مسبقًا تم ضبطه عند 70 درجة مئوية) لمدة 4 ساعات. تم ترك التفاعل ليبرد ومن ثم تمت ‎DMF all}‏ في ‎Jha‏ ضغط منخفض. تمت إضافة ماء (20 ملليلتر) ‎EtOAc‏ )50 ملليلتر) وتم ترشيح المعلق ذو
اللون الأسود الناتج. تم فصل طبقات ناتج الترشيح وتم احتجاز الطبقات العضوية. تم استخلاص ‎gall‏ المائي باستخدام ‎EtOAc‏ )20 ملليلتر) ثم تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة +1850 وتم تركيزها في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية بلون أسود (1.5 جم). تمت إذابة المادة المتبقية في ‎THF‏ )15 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة مع التقليب وتمت إضافة 1 مولار من محلول ‎TBAF‏ في ‎THF‏ )7.75 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 15 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط ‎Jo lll‏ باستخدام ‎EtOAc‏ )60 ملليلتر) وتم غسله بالماء (20 ‎(A‏ ‏تم تجفيف الجزء العضوي ب1/850 وتم تركيزه في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية بلون أسود (1.4 جم). تمت تنقية المادة الخام بواسطة عمود الاستشراب باستخدام تدرج متساوي التأثير من ‎diethyl ether Jul Jil (gla‏ 775 في أيزو هكسان ‎cisohexane‏ للحصول على رغوة 0 (540 مجم). تم فصل اثنين من مزدوجات التجاسم بواسطة ‎SFC‏ استقطابي للحصول على المركب المطلوب في صورة أيزومر تشغيل سريع (300 مجم). ‎MS [M - C3 Methoxy]*= 626.1‏ الخطوة 2: حمض 2-(5-كلورو-2-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(19)-1- هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) بروييل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2» 3-داي ‎SIH gue‏ 5 إندول-2-يل] ميثيل)أفينيل)-2- ميثيل بروياتنويك ‎2-(5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-‏ ‎fluoro-5-[(15)-1-hydroxy-1-(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-2-ylJmethyl } phenyl)-2-methylpropanoic acid‏ تمت إذابة ميثيل 2-(5-كلورو-2-(((8)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-((5)-1- هيدروكسي -1- (نترا هيدرو -211-بيران-4-يل) بروبيل)-1-ميثوكسي-3-أكسو أيزو إندولين-2- 0 يل) ميثيل) فينيل)-2- ميثيل برويانوات ‎Methyl 2-(5-chloro-2-(((R)-1-(4-chlorophenyl)-7-‏ ‎fluoro-5-((S)-1-hydroxy- 1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)- 1-methoxy-3-‏ ‎oxoisoindolin-2-yl)methyl)phenyl)-2-methylpropanoate‏ )300 مجم) في ‎THF‏ )22 ملليلتر) ثم تمت إضافة محلول على هيدروكسيد الليثيوم موتوهيدرات ‎lithium hydroxide monohydrate‏ )109.1 مجم؛ 4.5 ‎Ae‏ مول) في ماء )7.5 ملليلتر) وميثانول ‎methanol‏ )4.5 ملليلتر) عند درجة 5 حرارة الغرفة مع التقليب. تم تسخين خليط التفاعل عند 65 درجة مثوية لمدة أربعة ‎all‏ ثم عند 75 درجة مئوية لمدة يوم واحد. تم ترك التفاعل ليبرد ثم تمت إزالة المواد الطيارة في ظل ضغط منخفض. تم تخفيف المستحلب الناتج باستخدام إيثر ‎ether‏ )50 ملليلتر) وماء (20 ملليلتر) وتم ضبط الرقم الهيدروجيني (بواسطة إضافة 2 مولار من ‎(Sl HCI‏ لتسهيل استخلاص المنتج في الطبقة العضوية.
تم إمرار الجزءِ العضوي خلال خرطوشة فصل طور وتمت إزالة المواد الطيارة في ظل ضغط منخفض للحصول على ‎Bg)‏ خام (200 مجم) ‎٠.‏ ثمت تنفية المادة الخام بواسطة عمود ا لاستشراب 4 التصفية التتابعية باستخدام تدرج يتراوح من ‎joa‏ -00 1 7 داي إيثيل إيثر ‎diethyl ether‏ في أيزو هكسان ‎isohexane‏ يليه الغسل باستخدام £100 من ‎EtOAc‏ مع 70.1 من مادة إضافة حمض الفورميك ‎formic acid 5‏ للحصول على خليط خام (70 مجم). نتج عن التنقية الإضافية بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري المركب المطلوب (46 مجم) في صورة رغوة لا لون لها. تم بعد ذلك عزل المنتج في صورة ملح تريس بواسطة الإذابة في ‎(MeOH‏ المعالجة باستخدام ‎TRIS‏ والتبخير. ‎IH NMR (400 MHz, CDCls) 7.74 (1H, s), 7.31 (1H, 5), 7.31 - 7.28 (1H, m), 7.24 (3H, s),‏ ‎(2H, d), 7.08 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 4.50 - 4.37 (2H, m), 4.04 (1H, dd), 3.92 (1H,‏ 7.17 ‎dd), 3.43 (6H, s), 3.39 - 3.28 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.73 (1H, dd), 2.01 - 1.89 (3H, m), 10‏ ‎(1H, s), 1.52 - 1.50 (6H, m), 1.14 - 1.07 (1H, m), 0.72 (3H, dd) (7 exchangeable‏ 1.73 ‎protons not observed). MS [M+H]* = 644.‏ المثال 122: ملح (تريس(هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان) لحمض 2-(5-كلورو-2-([(18)-1- (4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(15)-1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) بروبيل]-1- ميثوكسي-3-أكسو -2,؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)فينيل) أسيتيك ‎2-(5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yDpropyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl } phenyl)acetic ~~ acid‏ ‎(tris(hydroxymethyl)aminomethane salt)‏ راض في ع 0 2 8 5 ‎Bon or‏ ; ب ‎T vs AT‏ مج ‎Poof ie‏ ‎Peet ~~‏ 7 الخطوة ؟ اسن ‎a a Xe‏ الخطوة أ م ‎TN Hopi‏ ‎bo‏ م مما ‎Lf goes 0 : CT‏ ال ‎ALI‏ << كم بيه 5 برو ‎atin‏ ب | 3 ب 0 الخطوة 1: ميثيل 2-(5-كلورو-2-(((8)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-((5)-1- هيدروكسي -1-(نترا هيدرو ‎2H‏ بيران-4-يل) بروييل)-1-ميثوكسي-3-أكسو أيزو إندولين-2- يل) ميثيل) فينيل) أسيتات ‎Methyl 2-(5-chloro-2-(((R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-((S)-‏ ‎1-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)-1-methoxy-3-oxoisoindolin-2-‏ ‎yl)methyl)phenyl)acetate‏ ‏25 تم تقسيم 1-(تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليلوكسي)-1-ميثوكسي إيثين ‎I-(tert-‏ ‎Butyldimethylsilyloxy)-1-methoxyethene‏ )1270.3 مجم» 6.75 ‎Ae‏ مول)» فلوريد الزنك ‎zinc fluoride‏ )697.5 مجم» 6.75 ‎Ae‏ مول)» تراي --بيوتيل فوسفين ‎tri-t-butylphosphine‏ ‏) 136 مجم؛ 0.67 مللي مول) ودبيس (د اي بنزيليدين أسيتون ( با لاديوم )0(
‎bis(dibenzylideneacetone) palladium(0)‏ )193.9 مجم» 0.337 مللي مول) على نحو متساوي بين اثنين من أنابيب التفاعل. تم تقسيم محلول منزوع الغاز من خليط مزدوج تجاسم عند 6.3 ل 2- (2-برومو -4-كلورو بنزيل)-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -6-((5)-1-هيدروكسي -1-(نتترا هيدرو -211-بيران-4-يل) . بروبيل)-3-ميثوكسي ‏ أيزو إندولين-1-ون -2-0:0010-4)-2 ‎chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-((S)-1-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4- 5‏ ‎ylpropyl)-3-methoxyisoindolin-1-one‏ )860 مجمء 1.35 مللي مول؛ مثلما هو محضر في المثال 116 الخطوة 2 مع حذف الفصل الاستقطابي) في ‎DMF‏ )20 ملليلتر) على نحو متساوي بين اثنين من أنابيب التفاعل. تم نزع الغاز من الخليط الموجود في كل أنبوب باستخدام النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة 30 دقيقة إضافية مع إحكام إغلاقها ثم تقليبها مع التسخين (باستخدام قالب تسخين 0 مسخن مسبقًا تم ضبطه عند 70 درجة ‎(Augie‏ لمدة 18 ساعة. تم ترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إزالة ‎DMF‏ في ظل ضغط منخفض. تمت إضافة ماء )20 ‎(ibis‏ وعذ5:0 )50 ملليلتر) وتم ترشيح المعلق ذو اللون الأسود الناتج. تم فصل طبقات ناتج الترشيح وتم احتجاز الطبقات العضوبة. تم استخلاص ‎All gall‏ باستخدام ‎EtOAc‏ )20 ملليلتر) ثم تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ,10850 وتم تركيزها في ظل ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية بلون أسود )1.5 جم). تمت تنقية المادة الخام بواسطة عمود الاستشراب باستخدام تدرج يتراوح بين 790-50 داي ‎diethyl ether Jul Jil‏ في أيزو هكسان ‎isohexane‏ للحصول على )552 لا لون لها (510 مجم). تم فصل اثنين من مزدوجات التجاسم بواسطة ‎SFC‏ استقطابي للحصول على المركب المطلوب في صورة أيزومر تشغيل سريع (140 ‎cane‏ بناتج يبلغ 733). ‎MS [M-C3 methoxy]* = - 1‏ 0 الخطوة 2: ملح (تريس(هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان) لحمض 2-(5-كلورو -2-[(18)-1-(4- كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(15)-1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) بروبيل]-1-ميثوكسي- 3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)فينيل) أسيتيك 5-2)-2-0010:0- ‎(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(15)-1-hydroxy-1-(oxan-4-yl)propyl]-1-—1— ( {[(IR‏ ‎methoxy-3-oxo0-2,3-dihydro- 1H-isoindol-2-yl]Jmethyl } phenyl)acetic acid‏ ‎(tris(hydroxymethyl)aminomethane salt) 5‏ تم إجراء الخطوة 2 باستخدام ظروف مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 52 الخطوة 3 للحصول على المركب المطلوب. ‎NMR (400 MHz, 04( 7.78 (1H, s), 7.25 - 7.18 (4H, m), 7.14 (1H, d), 7.06 - 6.97‏ 111
(3H, m), 4.70 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.00 (1H, d), 3.86 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.59 (6H, s), 3.54 (1H, d), 3.38 - 3.22 (3H, m), 2.74 (3H, s), 1.89 - 1.78 (2H, m), 1.69 (1H, d), 1.48- 1.34 (2H, m), 1.05 (1H, d), 0.64 (3H, dd), seven exchangeable protons not observed. MS [M+H]*=616 -1-)18([-5- ‏المثال 123: حمض 2-(5-كلورو-18([2-2)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ 5 ‏هيدروكسي -1 -(أكسان-4-يل) بروييل]- 1 -ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111 -أيزو‎ ‏إندول-2-يل] ميثيل)فينيل) أسيتيك‎ 2-(5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-hydroxy-1-(oxan-4- yDpropyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl } phenyl)acetic acid ‏م‎ Cl ‏الح‎ ‎O OH 0 N ٍ 06
OH 0
Cl 10 —(R)=(+) ‏تم تحضير المركب المطلوب بطريقة مماثلة للمثال ¢122 ولكن بدءًا من حمض‎ ‏2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1-(نترا هيدرو 211 بيران-4-يل) بروييل)‎ (+)-(R)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-hydroxy- 1-(tetrahydro-2H-pyran-4- | ‏بتزويك‎ ‎.)52 ‏(المحضر بطريقة مماثلة للمستحضر‎ yl)propyl)benzoic acid
IH NMR (400 MHz, CDCl3) 7.67 (s, 2H), 7.30-7.10 (m, 7H), 4.71 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 15 4.03 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.37 (t, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.95-1.82 (m), 1.71 (d, 1H), 1.48-1.32 (m, 2H), 1.10-0.98 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 1H), 0.65 (t, 3H). MS [M - 01101 584 ‏35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ 2S) ‏المثال 124: حمض‎ ‏-5-[(18)-1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو = 3-داي‎ 0 ‏هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-2- ميثيل بروبانويك‎ (2S,35)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(15)-1-hydroxy-1- (oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro- 1H-isoindol-2-yl]-2-methylpropanoic acid
‎of ci‏ ‎AN LC‏ حص + حلي" ‎i 1 ١‏ ‎PE pe, i a ha‏ - الخطوة = = ‎Ay X ١ 1 Or - TX‏ - بل ‎Ye XE‏ 1 0 ب 9 ‎Ne‏ روح تح سي لأ ‎On 5‏ الخطرة * ‎Cl‏ ‎Ci oN‏ ‎١‏ الاج ‎ZY‏ ‎Pp | J, Lon‏ الخطرة ؟ ‎a‏ نو © ‎or Se AL * 7 1 or om‏ الا أي علي نما ‎Nee‏ | لا ب ¢ 5 بر | 2 7 ٍ 4 - ‎SC =]‏ ‎Cl‏ 8 الخطوة 1: بروب-2-ين-1-يل ‎2S)‏ 35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[1-(4-كلورو فينيل)-7- فلورو - ‎So al‏ -53-[(15)- 1-هيدروكسي - 1-(أكسان-4-يل) بروييل]-3-أكسو -2 3- داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل]-2- ميثيل برويانوات -4(-3-)25,35( ‎Prop-2-en-1-yl‏ ‎chlorophenyl)-3-[1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-hydroxy-5-[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4- 5‏ ‎yDpropyl]-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-2-methylpropanoate‏ ‏إلى محلول من حمض (5)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5-(1-هيدروكسي -1- (تترا هيدرو 211-بيران-4-يل) بروييل) بنزويك ‎(S)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(1-‏ ‎hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl)benzoic acid‏ (المستحضر 52( )0.686 جم؛ 10 1.6 مللي ‎«(Use‏ بروب-2-ين-1-يل )28 38)-3-أمينو-3-(4-كلورو فينيل)-2- ميثيل برويانوات | ‎prop-2-en-1-yl ~~ (2S.3S)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)-2-methylpropanoate‏ (المستحضر 62( (0.54 جم 2.2 مللي مول) وداي أيزو بروييل ‎Ja‏ أمين ‎diisopropylethylamine‏ )0.83 ملليلترء 4.8 مللي مول) في ‎DMF‏ )15 ملليلتر) تمت إضافة ‎HATU‏ )0.91 جم؛ 2.4 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين. تمت إضافة ماء وتم استخلاصه باستخدام أسيتات ‎ethyl acetate JY!‏ تم غسل الطور العضوي باستخدام ‎NaHCO;‏ ‏مشبع؛ محلول ملحي؛ تم تجفيفه وتم تبخير المذيب. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب للحصول على المركب المطلوب (0.75 جم 772). ‎MS: [M-H] =654.‏ الخطوة 2: بروب-2-ين-1-يل ‎2S)‏ 38)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو
فينيل)-7-فلورو -5-[(18)-1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) بروبيل]-1-ميثوكسي-3- أكسو -2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل]-2- ميثيل برويانوات -3-(28,35) ‎Prop-2-en-1-yl‏ ‎(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yDpropyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]-2-methylpropanoate‏ تم تحضير المركب المطلوب من إيثيل )25( 38)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-هيدروكسي -5-[(18)-1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) بروييل]-3- أكسو -2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل]-2- ميثيل برويانوات ‎ethyl (2S,35)-3-(4-‏ ‎chlorophenyl)-3-[1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-hydroxy-5-[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yl)propyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-2-methylpropanoate‏ وميثانول ‎methanol‏ ‏0 بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 10« ولكن باستخدام ‎Yu MeOH‏ من 1« 1- بيس (هيدروكسي ميثيل) سايكلو برويان ‎dad. 1,1-bis(hydroxymethyl)cyclopropane‏ مزدوجات التجاسم بواسطة ‎SFC‏ استقطابي؛ كان المركب المطلوب عبارة عن أيزومر تصفية تتابعية ‎٠ lard‏ ‎MS: [M + H]* = 670.‏ 5 الخطوة 3: حمض ‎2S)‏ 35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو - 5-[(15)-1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2) 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل]-2- ميثيل برويانويك ‎(25,35)-3-(4-Chlorophenyl)-3-[(1R)-1-‏ ‎(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-oxo-‏ ‎2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-2-methylpropanoic acid‏ تم تحضير المركب المطلوب من بروب-2-ين-1-يل )28 358)-3-(4-كلورو فينيل)- 18([3)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -15(1-5)-1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل) بروييل]-1-ميثوكسي-3-أكسو 2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-2- ميثيل بروبانوات ‎prop-2-en-1-yl (25,3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-‏ ‎[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-‏ ‎2-methylpropanoate ~~ 25‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 90 الخطوة 4 ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.56-12.00 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.02‏ 111 ‎(4H, d), 6.88 (3H, d), 4.91 (1H, s), 4.23 (1H, d), 3.99-3.85 (2H, m), 3.75 (1H, dd), 3.25-‏ ‎(5H, m), 2.02-1.90 (1H, m), 1.90-1.78 (2H, m), 1.67 (1H, d), 1.43-1.17 (6H, m), 0.95‏ 3.10 ‎(1H, d), 0.58 (3H, t). MS:[M + H]* = 630.‏ المثال 1124: ملح (تريس(هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان) لحمض )25 35)-3-(4-كلورو فينيل)- 18([3)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -15(1-5)-1-هيدروكسي -1-(أكسان-4-يل)
بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2,؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل]-2- ميثيل بروبانويك ‎(2S,35)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(15)-1-hydroxy-1-‏ ‎(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro- 1H-isoindol-2-yl]-2-methylpropanoic‏ ‎acid (tris(hydroxymethyl)aminomethane salt)‏ تمت إذابة المثال 124 في ‎EIOH‏ وتمت إضافة 1 مول مكافئ من تريس (هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان ‎cL tris(hydroxymethyl)aminomethane‏ إزالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة لا لون لها. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 7.69 (s, 1H), 7.39 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.01 (broad s, 4H), 6.96 — 6.88 (m, 4H), 4.92 (broad s, 1H), 4.34 — 4.22 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 10.9,4.2
Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.29 (s, 6H), 3.33 -3.22 00 (m, 1H), 3.21 — 3.14 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.94 ) J = 12.2, 3.6 Hz, 1H), 1.89 — 1.78 (m, 2H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 0.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS:[M + H]* = 630. ‏المثال 125 و126: حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ -3 ‏-3(1-1-فلورو أكسيتان-3-يل) ميثوكسي]-5-(2-هيدروكسي بيوتان-2-يل)-3-أكسو -2؛‎ 5 ‏داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] برويانويك‎ (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-[ (3-fluorooxetan-3- yDmethoxy]-5-(2-hydroxybutan-2-yl)-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid ‏(*تم فصل وعزل كلا الأيزومرين)‎ 20 ci FN 8 ‏يض‎ Lr pe J. 5
F ne Co Yh hl 32 Ci xX 3 5 =4 - Sl a. AAS ‏يمع‎ ‏ل‎ OL ‏ني‎ ‎Of By 8 7 ‏صب ل‎ pr ~
Yel © ‏بت‎ oO o J ct (0 — + . ct ‏الخطوةم‎
Toy #7 5 ‏ب‎ ‏كر لي اج ا حصي ا‎ ‏ب سن الا‎ ‏مد | به الهج اج‎
CL] pd Se So ‏يض‎ 9G = 0 "9" ‏ب‎ ‎5 = a ‏الخطوة 1: إيثيل (5)-3-((8)-5-برومو -1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-((3-فلورو‎
Ethyl ‏أكسيتان-3-يل) ميثوكسي)-3-أكسو أيزو إندولين -2-يل)-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات‎
‎(S)-3-((R)-5-bromo-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro- 1-((3-fluorooxetan-3-yl)methoxy)-3-‏ ‎oxoisoindolin-2-yl)-3-(4-chlorophenyl)propanoate‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب من (35)-إيثيل 3-(5-برومو -1-(4-كلورو فينيل)-1- هيدروكسي -3-أكسو أيزو إندولين-2-يل)-3-(4-كلورو فينيل) بروبانوات -5(-3 ‎(3S)-ethyl‏ ‎bromo-1-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindolin-2-yl)-3-(4- 5‏ ‎chlorophenyl)propanoate‏ (المستحضر 36 7.19 جم؛ 12.7 ‎Me‏ مول) و(3-فلورو أكسيتان- 3-يل) ميثانول ‎(3-fluorooxetan-3-ylmethanol‏ )4.00 جم 38 مللي مول) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة فى المستحضر 0 1 . تم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة عمود ا لاستشراب التصفية التتابعية باستخدام ‎DCM‏ تم الحصول على المركب المطلوب فى صورة مادة صلبة لا لون لها 0 (1.93 جم). ‎MS: [M - (3-fluorooxetan-3-yl)methanol]* = 550.‏ الخطوة 2: تم إجراء الخطوة 2 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة فى المثال 21 الخطوة 3 للحصول على إيثيل (5)-3-((8)-5-أسيتيل-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-((3-فلوره أكسيتان-3-يل) ميثوكسي)-3-أكسو أيزو إندولين-2-يل)-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات ‎ethyl‏ ‎(5)-3-((R)-5-acetyl-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro- 1-((3-fluorooxetan-3-yl)methoxy)-3- 5‏ ‎oxoisoindolin-2-yl)-3-(4-chlorophenyl)propanoate‏ )1.29 جم) في صورة مادة صلبة ‎Osh‏ ‏أصفر. ‎MS: [M - (3-fluorooxetan-3-yl)methanol]*= 512.‏ الخطوة 3: حمض (5)-3-((8)-5-أسيتيل-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-((3-فلورو 0 أكسيتان-3-يل) ميثوكسي)-3-أكسو أيزو إندولين -2-يل)-3-(4-كلورو ‎(Jah‏ برويانويك -5(7-3) ‎((R)-5-Acetyl-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-((3-fluorooxetan-3-yl)methoxy)-3-‏ ‎oxoisoindolin-2-yl)-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid‏ تم تحضير المركب المطلوب من إيثيل (8)-3-((8)-5-أسيتيل-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو - 1-((3-فلورو أكسيتان-3-يل) ميثوكسي)-3-أكسو أيزو إندولين-2-يل)-3-(4-كلورو فينيل) بروبانوات ‎ethyl (S)-3-((R)-5-acetyl-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-((3-fluorooxetan-3-‏ ‎yhmethoxy)-3-oxoisoindolin-2-yl)-3-(4-chlorophenyl)propanoate‏ (1.19 جم» 1.92 مللي مول) باستخدام إجراء ات مماثظلة لتلك الموصوفة فى المستحضر 52 ¢ الخطوة 3 . تم الحصول على المنتج الخام في صورة مادة صلبة لزجة بلون برتفالي (1.26 جم). ‎MS: [M+H]* = 590.‏ الخطوة 4: حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-
‏[(3-فلورو أكسيتان-3-يل) ميثوكسي]-5-(2-هيدروكسي بيوتان-2-يل)-3-أكسو 2 3-داي‎ (35)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4- | ‏هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] برويانويك‎ chlorophenyl)-7-fluoro-1-[(3-fluorooxetan-3-yl)methoxy]-5-(2-hydroxybutan-2-yl)-3- 0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid 41 ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المثال‎ 5 ‏بدلا من (تترا‎ ethylmagnesium chloride ‏الخطوة 3؛ باستثناء أنه تم استخدام إيثيل مجنسيوم كلوريد‎ «(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)magnesium chloride ‏هيدرو -211-بيران-4-يل) مجنسيوم كلوريد‎ ‏المثال 25 1 : *أيزومر تشغيل سريع:‎ 111 NMR (400 MHz, CDCls) 7.73 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.04 - 6.94 (8H, m), 4.93 4.72 (3H, m), 4.68 - 4.59 (2H, m), 3.73 - 3.62 (2H, m), 3.52 - 3.36 (2H, m), 1.89 - 1.80 2H, 10 m), 1.59 (3H, s), 0.80 (3H, dd); OH and COOH missing. MS: [M+H]* = 620. ‏المتال 126: * أيزومر تشغيل بطيء:‎ 111 NMR (400 MHz, 0 ‏رت‎ 7.74 (1H, s), 7.37 (1H, ‏,نل‎ 7.02 - 6.95 (8H, m), 4.93 4.59 (5H, m), 3.72 - 3.63 (2H, m), 3.52 - 3.37 (2H, m), 1.89 - 1.81 (2H, m), 1.58 (3H, s), 0.82 (3H, dd); OH and COOH missing. MS: [M+H]* = 620. 15 ‏الأمثلة 5127 1128 حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو‎ ‏-5-[1-هيدروكسي -1-(بيريدين-2-يل) بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-‎ igi ‏14-أيزو إندول-2-يل]‎ (35)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(pyridin- 2-yl)propyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro- 1H-isoindol-2-yl]propanoic acid 20 ‏فصل وعزل كلا الأيزومرين)‎ 23%)
Gl 5
Ye a 0: ‏مار‎ ‎ِ 0 £ ‏لعل‎ § ~ {J
Ey PN Vial ey es ~ 0 a 2 ‏مسرل‎ ‎al ‏مايه كك سواه سس‎ © Ne = + ‏الخطوة‎ ‏اا‎ pe! ‏عجر‎ ae ‏كمد‎ ‎¢ ‏برل‎ igh Tm 2...
WR 4 5 ‏ب‎ LY
HO a ed a Wl 0 ‏ب‎ ‏الخطوة 1: إيثيل (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-هيدروكسي‎ ‏-3-أكسو -5-(بيريدين-2-كريونيل)-2؛ 3-داي هيدرو -114-أيزو إندول-2-يل]برويانوات‎
‎Ethyl (35)-3-(4-chlorophenyl)-3-[1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-hydroxy-3-oxo-5-‏ ‎(pyridine-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoate‏ ‏إلى محلول مقلب من حمض 2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو -5- (بيريدين 98727( ‎ 2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluoro-5-(pyridine-2-carbonyl)benzoic acid big yu‏ (المستحضر ‎aa 048) (61 5‏ 125 مللي ‎«(se‏ (8)-إيثيل 3-أمينو-3-(4-كلورو فينيل) برويانوات هيدر وكلوريد ‎(S)-ethyl 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate hydrochloride‏ )0.47 جم؛ 7 مللي ‎(Use‏ وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎diisopropyl ethylamine‏ )0.9 ملليلتر» 5.0 مللي ‎(se‏ في ‎DMF‏ (15_مليلتر) تمت ‎dla]‏ أنهيدريد لحمض 8-بروبيل فوسفونيك ‎N-‏ ‎cpropylphosphonic acid‏ ترايمر حلفي ‎cyclic trimer‏ (750 وزن/وزن» 1.211 ملليلتر» 1.87 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة ماء وتم استخلاص المنتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎acetate‏ الرطاه. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب؛ التصفية التتابعية باستخدام إيثر ‎ether‏ بترولي - أسيتات ‎ethyl acetate Jou!‏ صفر-750 للحصول على المركب المطلوب (0.36 جم 739). ‎MS: [M + H]* - 384.‏ ‎shall 5‏ 2 إيثيل (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1- ميثوكسي-3-أكسو . -5-(بيريدين-2-كريونيل)-2؛ . 3-داي. هيدرو-11-أيزو إندول-2- يل]إبرويانوات ‎Ethyl (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-‏ ‎methoxy-3-oxo-5-(pyridine-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoate‏ ‏تم تحضير المركب المطلوب من إيثيل (3-635-(4-كلورو فينيل)-3-[1-(4-كلورو 0 فينيل)-7-فلورو -1-هيدروكسي -3-أكسو -5-(بيريدين-2-كريونيل)-2» 3-داي هيدرو-111- أيزو إندول -2-يل]برويانوات ‎ethyl (35)-3-(4-chlorophenyl)-3-[ 1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-‏ ‎1-hydroxy-3-0x0-5-(pyridine-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoate‏ ‏وميثانول ‎methanol‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 10. تم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة عمود الاستشراب ‎[M + H]* = 607. 25‏ الخطوة 3: حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1- ميثوكسي-3-أكسو. -5-(بيريدين-2-كريونيل)-2؛ ‏ 3-داي هيدرو -11-أيزو إندول-2-يل] برويانويك ‎(3S)-3-(4-Chlorophenyl)-3-[(1R)- 1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro- 1-methoxy-3-‏ ‎0x0-5-(pyridine-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid‏
تم تحضير المركب المطلوب من إيثيل (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4- كلورو فينيل)-7-فلورو -1-ميثوكسي-3-أكسو -5- (بيريدين-2-كريونيل)-2» 3-داي هيدرو- 13-أيزو إندول-2-يلإبرويانوات ‎ethyl (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-‏ ‎chlorophenyl)-7-fluoro- 1-methoxy-3-0xo0-5-(pyridine-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-‏ 53 عا1دم0هم15010001-2-71[00 بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 40. ‎[M + H]* = 79.‏ الخطوة 4: حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5- [1[-هيدروكسي -1- (بيريدين-2-يل) بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل] بروياتويك ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-‏ ‎fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(pyridin-2-yl)propyl]-1-methoxy-3-o0x0-2,3-dihydro-1H- 0‏ ‎isoindol-2-yl]propanoic acid‏ إلى محلول من (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو - 1 -ميثوكسي-3-أكسو -53- (بيريدين -2- كريونيل)-2؛ 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول-2- ‎asad‏ بروياتويك ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-‏ ‎methoxy-3-oxo-5-(pyridine-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic ~~ acid 5‏ )0.5 جم؛ 0.86 مللي ‎(Use‏ في ‎THF‏ 10 ملليلتر) تمت إضافة ‎bile 1.7) ZnCl,‏ ¢ 0.5 مولار في ‎«THF‏ 0.85 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة؛ تم تبريده إلى -30 درجة مئوية وتمت إضافة 2001801 )1.29 ملليلترء 2 مولار في ‎Ale 2.58 «THF‏ مول) وتم تقليبه لمدة 30 دقيقة ‎٠.‏ تمت إضافة محلول 11100 مشبع « تحميضه إلى رقم هيدروجيني يبلغ 45 وتم استخلاصه 0 باستخدام أسيتات الإيثيل. تم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة ‎SFC‏ استقطابي. المثال 27 1 : أيزومر تشغيل سريع ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 12.36 (1H, s), 8.61-8.55 (1H, m), 7.85 (1H, d), 7.82-‏ ‎(2H, m), 7.63-7.56 (1H, m), 7.30-7.23 (1H, m), 7.17-7.04 (4H, m), 7.04-6.88 (4H,‏ 7.70 ‎m), 6.08 (1H, s), 4.60 (1H, dd), 3.46 (1H, dd), 3.18 (1H, dd), 3.08-3.00 (3H, m), 2.44-‏ ‎(1H, m), 2.34-2.24 (1H, m), 0.71 (3H, t). MS: [M + H]* = 609. 25‏ 2.34 المثال 28 1 : أيزومر تشغيل بطيء ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 12.29 (1H, d), 8.59-8.53 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.83-‏ ‎(2H, m), 7.59 (1H, dd), 7.28-7.22 (1H, m), 7.17-7.05 (4H, m), 7.05-6.92 (4H, m),‏ 7.70 ‎(1H, s), 4.61 (1H, dd), 3.49-3.41 (1H, m), 3.22-3.09 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.41 (1H,‏ 6.07 ‎dd), 2.34-2.26 (1H, m), 0.71 (3H, t). 30‏ ‎MS: [M + H]* = 609.‏ المتال 129: (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل) ميثيل|-3-(4-كلورو فينيل)-4-
فلورو -6-[1-(4-فلورو بيبربدين-4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل]-3 ميثوكسي-2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[ 1-‏ ‎(4-fluoropiperidin-4-yl)-1-hydroxypropyl]-3-methoxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one‏ ‏5 (تم عزل المثال في صورة أيزومر مفرد عند الموضع الموضح*) ‎Cl‏ ‏40 ‎H elie! SO,Me‏ ‎LY‏ ‎Cl‏ ‏بدءًا من حمض (-)-5-(1-(1- (تيرت- بيوتوكسي كربونيل)-4-فلورو بيبريدين -4-يل)- 1-هيدروكسي بروبيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويك ‎()-5-(1-(1-(tert-‏ ‎butoxycarbonyl)-4-fluoropiperidin-4-yl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-‏ ‎fluorobenzoic acid 0‏ (المستحضر 57) و(4-كلورو-2- ‎Jie)‏ سلفونيل) فينيل) ميثان أمين -4) ‎chloro-2-(methylsulfonyl)phenyl)methanamine‏ (المثال 35؛ الخطوة 3)؛ تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 87 (الخطوات 2-1). ‎111 NMR (400 MHz, 010013( 7.93 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.45 - 7.38 (2H, m), 7.32 (2H, d), 7.24 (2H, d), 4.96 (2H, ‏,لو‎ 3.02 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.95 - 2.83 (4H, m), 2.26 - 2.16 (2H, m), 2.09 - 1.95 (2H, m), 1.86 - 1.62 (3H, m), 1.44 - 1.25 (1H, m), 0.71 5 (3H, dd); MS [M+H]+ = 653. -1(-1- ‏4-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(18)-1-هيدروكسي‎ :130 Jia -3 Qf Sinn ‏ميثيل بيبريدين-4-يل) بروبيل]-3-أكسو -1-[سيس-3-هيدروكسي سايكلو‎ ‏داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)بنزو نيتريل‎ ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy- 1-(1-methylpiperidin-4- 20 ‎yDpropyl]-3-oxo-1-[cis-3-hydroxycyclobutoxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-2- ‎yl]methyl }benzonitrile
OH
© ‏مح‎ ‎LL ‎~ ‏ب جم‎ 0 Re
CN
‏من حمض (8)-5-(1-(1- (تيرت-بيوتوكسي كريونيل) بيبريدين-4-يل)-1-‎ Joa
هيدروكسي بروبيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزوبك -1-061)-57-5-01) ‎butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic‏ ‎acid‏ (المستحضر 60(¢ 4-أمينو ميثيل بنزو نيتريل وسيس-3-((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أكسي) سايكلو بيوتان -1-ول ‎ecis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutan-1-ol‏ تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 87 (الخطوات 3-1( ‎٠‏ نتج عن التنقية بواسطة ‎SEC‏ استقطابي المركب المطلوب (أيزومر تشغيل بطيء ( : ‎IH NMR (400 MHz, CDCl3) 7.62 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28‏ ‎(4H, m), 4.62 (1H, d), 4.12 (1H, d), 3.61 - 3.53 (1H, m), 3.08 - 3.00 (1H, m), 2.91‏ 7.24 - ‎(1H, d), 2.80 (1H, d), 2.22 (3H, 5), 1.94 - 7.75 (9H, m), 1.73 - 1.66 (3H, m), 1.43 - 1.20‏ ‎(3H, m), 0.67 (3H, dd). MS: [M+H]*= 618. 10‏ المثال 131: حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5- [1-(4-فلورو -1- ميثيل بيبريدين-4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل] برويانويك ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-(4-fluoro-1-‏ ‎methylpiperidin-4-yl)-1-hydroxypropyl]-1-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2- 15‏ ‎yl]propanoic acid‏ (*تم فصل وعزل الأيزومر المفرد) ‎Gi‏ ‎ay‏ م ‎De Food 2‏ 3 رمعل ‎Q‏ ٍ ‎OS OE‏ 0 الخطوة ؟ و ين ومع ‎FY‏ 4 حا — ‎a A of‏ ‎gad 2 2 & 3‏ 3 ؟ 2 ‎Fo‏ ‎a‏ ‏الخطوة 2 . 1 ا 1 ‎Ci‏ أ اس م § ا 2 3 ‎Fe 5 Lo‏ 3 ع الخطوة :رون 45 ‎NS‏ ‎Fal ho 2 an‏ مم ار احا ا ‎OR‏ ‏ال يأ ‎GN‏ 8 7 5 ول ا ‎١‏ ¢ | © يبب ‎F OH 0 0‏ = ا الخطوة 1 و2: ‎lea‏ من حمض (-)-5-(1-(1- (تيرت-بيوتوكسي كريونيل)-4-فلورو بيبريدين- 0 4يل)-1-هيدروكسي بروبيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزويك ‎Ser‏ ‎butoxycarbonyl)-4-fluoropiperidin-4-yl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-‏
‎fluorobenzoic acid‏ (المستحضر 57)؛ تم تنفيذ الخطوات 1 و2 باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 105. ‎MS: [M + 11[" - 661.1.‏ الخطوة 3: إيثيل (38)-3-(4-كلورو فينيل)-3-(1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-(1-(4- فلورو -1- ميثيل بيبريدين-4-يل)-1-هيدروكسي بروييل)-1-ميثوكسي-3-أكسو أيزو إندولين- 2-يل) برويانوات ‎ethyl (3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-(1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-(1-(4-‏ ‎fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)- 1-hydroxypropyl)- 1-methoxy-3-oxoisoindolin-2-‏ ‎yl)propanoate‏ ‏تم إجراء الخطوة 3 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة فى المثال 81( الخطوة 5. تم 0 عزل مزدوج التجاسم المطلوب باستخدام ‎SFC‏ استقطابي في صورة أيزومر تصفية تتابعية سريع. ‎MS: [M + 11[" - 675.1.‏ الخطوة 4: حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5- [1-(4-فلورو -1- ميثيل بيبريدين-4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] برويانويك ‎(35)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-‏ ‎chlorophenyl)-7-fluoro-5-[1-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1-hydroxypropyl]-1- 5‏ ‎methoxy-3-ox0-2,3-dihydro- 1H-isoindol-2-yl]propanoic acid‏ تم إجراء الخطوة 4 باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة فى المستحضر 52( الخطوة 3 للحصول على المركب المطلوب الذي تم ترسيبه وتجميعه بالترشيح أثناء المعالجة. ‎IH NMR (400 MHz, DMSO) 7.70 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.16 (2H, d), 7.09 (3H, d), 7.05‏ ‎(1H, s), 6.98 (2H, d), 5.53 (1H, s), 4.63 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.18 (1H, dd), 3.08 (3H, 0‏ ‎s), 2.70 - 2.67 (1H, m), 2.13 (3H, 5), 2.05 - 1.99 (1H, m), 1.95 - 1.80 (5H, m), 1.78 - 1.69‏ ‎(1H, m), 1.11 - 1.05 (1H, m), 0.55 (3H, t), OH and COOH not observed.
MS: [M+H]* =‏ .647.3 المثال 132: تيرت-بيوتيل 2-(4-[(18)-1-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]- 7-فلورو -1 -ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول -5-يل]- 1- هيدروكسي بروبيل] بيبريدين -1-يل)أسيتات ‎tert-butyl 2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-‏ ‎I-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-1-hydroxypropyl]piperidin- 1-‏ ‎yl }acetate‏ المثال 133: تيرت-بيوتيل 2-(18([1-4)-1-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]- 7-فلورو -1 -ميثوكسي-3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول -5-يل]- 1- هيدروكسي بروبيل] بيبريدين -1-يل)أسيتات
‎tert-butyl 2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-‏ ‎I-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-1-hydroxypropyl]piperidin- 1-‏ ‎yl }acetate‏ (*تم فصل وعزل كلا الأيزومرين) 6 1 ‎A al‏ 4 ‎ie # Fons d‏ له ٍّ قرم د ‎"AA So‏ الخطوة + 0 ‎“CE‏ الخطرة ‎١‏ ال م ات بيع ‎Ho‏ 0 إٍ, 5 ‎Fd Te‏ ياي — ‎po‏ : ‎A SEN I ~ pa gt 4 Da‏ ‎a o Nm! © Nod‏ 4“ ب ‎a 8‏ ين 5 ~~ ‎Se a‏ الخطوة ¢ ٍ يج ® مدا الخطة + ‎OL‏ ليا اال ‎TEL we TOC‏ ب ‎a 5 7 Bf bi o‏ جيب = ‎Gl or‏
الخطوات 2-1 بدءًا من حمض 5-(1- (تيرت- بيوتوكسي كربونيل) بيبيريدين -4-كربونيل)-2- (4-كلورو بتزويل)-3-فلورو بتزويك ‎5-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-carbonyl)-2-(4-‏ ‎chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic acid‏ (الأمثلة 80 و81؛ الخطوة 2(¢ تم إجراء الخطوات 2-1 باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة في المثال 73( الخطوات 3 و4 على التوالي؛ باستثناء أنه تم 0 استخدام بروبيل فوسفونيك لامائي ‎TsP Propylphosphonic anhydride‏ بدلا من ‎HATU‏ في الخطوة ‎oe Yu MeOH, 1‏ 1١-(هيدروكسي‏ ميثيل) سايكلو برويان-1-كريوكساميد ‏ -1 ‎(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxamide‏ في الخطوة 2 للحصول على 3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-4-فلورو -3- ميثوكسي - 6- (بيبيريدين -4-كربونيل)-2 3- داي هيدرو 111 -أيزو إندول -1-ون ‎3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-‏ ‎.fluoro-3-methoxy-6-(piperidine-4-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one 5‏ ‎MS [M+H]* = 527‏ الخطوة 3: تيرت-بيوتيل 2-(4-[1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-7-فلورو - 1-ميثوكسي-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-5-كريونيل] بيبريدين-1-يل)أسيتات ‎tert-butyl 2-{4-[1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro- 1-methoxy-3-‏ ‎0x0-2,3-dihydro-1H-isoindole-5-carbonyl]piperidin-1-yl }acetate 0‏ إلى قارورة التفاعل التي تحتوي على 3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو ‎(did‏ ميثيل]- 4-فلورو -3-ميثوكسي-6- (بيبيريدين -4-كربونيل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-fluoro-3-methoxy-6-(piperidine-4-‏
1.80) ‏و16:00‎ «(d= ‏جم» 3.28 مللي‎ 1.729) carbonyl)-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-one tert-butyl ‏ملليلتر) تمت إضافة تيرت-بيوتيل برومو أسيتات‎ 30) DMF ‏مللي مول)‎ 13.0 can ‏ملليلتر» 3.57 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 0.53) bromoacetate ‏دقيقة ويعد مرور هذه المدة أظهر تحليل 10145 استهلاك المادة البادئة. تم بعد ذلك إزالة المذيب‎ 0 ‏استخلاص الطبقة‎ Wad ‏مشبع. تم‎ NaHCO3 5 ‏ملليلتر)‎ 10) EtOAc ‏وتم تجميع المادة المتبقية في‎ 5 ‏ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة باستخدام‎ 50 x 3( EtOAc ‏المائية باستخدام‎ ‏هذه‎ dai ‏تم بعد ذلك‎ . div) ‏متبقية‎ Bale ‏لامائي ‘ تم ترشيحها ‘ وتم تركيزها للحصول على‎ NaxSOq4 ‏من المنتج‎ (X72) ‏للحصول على 1.505 جم‎ (EtOAc : ‏بترولي‎ ether ‏المادة عبر 5102 (إيثر‎ ‏لاستقطابي للحصول على‎ J ‏الراسيمي . تم بعد ذلك تعريض المنتج الراسيمي إلى الفصل التحضيري‎ . ‏المتشاكلات فى صورة مواد صلبة بلون أبيض‎ 1 0 ‏متشاكل سريع:‎ 'H NMR (400 MHz, CDCls): 8.22 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.28 (5H, d), 7.26-7.18 (4H, m), 4.66 (1H, d), 4.07 (1H, d), 3.31-3.20 (1H, m), 3.19 (2H, s), 3.04 (2H, d), 2.77 (3H, s), 2.50-2.34 (2H, m), 1.99-1.84 (4H, m), 1.49 (9H, s). MS [M+NH4]*= 641. : ‏متشاكل بطيء‎ 15 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.22 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.28 (5H, s), 7.26-7.17 (4H, m), 4.66 (1H, d), 4.07 (1H, d), 3.31-3.21 (1H, m), 3.19 (2H, s), 3.04 (2H, d), 2.77 (3H, s), 2.50-2.34 (2H, m), 2.00-1.84 (4H, m), 1.50 (9H, s). MS [M+NH4]* = 641. ‏الخطوة 4: باستخدام أيزومر التصفية البطئ الذي تم الحصول عليه من الخطوة 3( تم إجراء الخطوة‎ ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 52 الخطوة 1. نتج عن التنقية بواسطة‎ 4 0 ‏التحضيري الا ستقطابي المركبات المطلوية.‎ HPLC ‏المتال 132- مزدوج تجاسم سريع:‎ 'H NMR (400 MHz, ‏:صوص‎ 7.64 (1H, s), 7.32-7.15 (9H, m), 4.61 (1H, d), 4.05 (1H, d), 3.05 (2H, s), 3.01 (1H, d), 2.89 (1H, d), 2.72 (3H, s), 2.16-1.96 (2H, m), 1.91 (2H, q), 1.82 (1H, d), 1.74 (1H, s), 1.71-1.54 (2H, m), 1.44 (10H, s), 1.41-1.31 (1H, m), 0.68 3H, 5 t). MS [M+H]* = 671. : ‏المثال 3- مزدوج تجاسم بطيء‎ 'H NMR (400 MHz, ‏:صوص‎ 7.68 (1H, s), 7.33-7.17 (9H, m), 4.64 (1H, d), 4.06 (1H, d), 3.07 (2H, s), 3.04 (1H, d), 2.90 (1H, d), 2.75 (3H, s), 2.19-2.02 (2H, m), 2.02-1.89 (2H, m), 1.89-1.77 (2H, m), 1.77-1.59 (2H, m), 1.59-1.45 (9H, m), 1.45-1.36 (2H, m), 0.70 0 (3H, t). MS [M+H]* = 671. ‏المثال 1134 حمض 4(1-2-[(15)-1-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-‎
‏7-فلورو -1-ميثوكسي-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-5-يل]-1-هيدروكسي‎ ‏بروبيل] بيبريدين- 1-يل) أسيتيك‎ 2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-1- methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-1-hydroxypropyl]piperidin- 1-yl } acetic acid 5 ‏المثال 1135 حمض 2-(4-[(18)-1-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-‎ ‏7-فلورو -1-ميثوكسي-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-5-يل]-1-هيدروكسي‎ ‏بروبيل] بيبريدين- 1-يل) أسيتيك‎ 2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-1- methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-1-hydroxypropyl]piperidin- 1-yl } acetic 10 acid ‏(*تم تحضيره وتم عزله في صورة أيزومرات مفردة)‎ cl Cl 2 58
HO 1 6 HO 1 9 ‏ممصم‎ YL Cb 0 0 ٍ — ‏بان‎ 0 0 oH 0 0 ‏تم تحضير الأمثلة 134 1355 من الأمثلة 132 1335 على التوالي باستخدام إجراءات‎ .2 ‏مماثة لتلك الموصوفة فى المثال 121( الخطوة‎ 5 :134 ‏المتال‎ ‎'H NMR (400 MHz, 101150-00: 7.68 (1H, s), 7.43-7.32 (3H, m), 7.32-7.21 (4H, m), 7.17 (2H, d), 4.93 (1H, s), 4.45 (1H, d), 4.14 (1H, d), 3.12 (1H, ‏نل‎ 3.00 (1H, d), 2.92 (2H, s), 2.73 (3H, s), 2.33-2.14 (3H, m), 1.86 (2H, q), 1.82-1.67 (2H, m), 1.42-1.23 (2H, m), 1.16 (1H, d), 0.58 (3H, t). MS [M+H]* = 615. 20 1135 ‏المتال‎ ‎11H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.31-7.21 (4H, m), 7.18 (2H, d), 5.15-4.87 (1H, m), 4.46 (1H, d), 4.13 (1H, d), 3.19 (1H, d), 3.03 (3H, s), 2.73 (3H, 5), 2.45-2.26 (3H, m), 1.95-1.69 (4H, m), 1.47-1.31 (2H, m), 1.16 (1H, d), 0.59 (3H, t). MS [M-H*] = 613. 25 ‏المثال 136: ميثيل 3-(18(1-4)-1-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-‎ ‏7-فلورو -1-ميثوكسي-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-5-يل]-1-هيدروكسي‎ ‏بيبريدين-1-يل)برويانوات‎ [dwg
Methyl 3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-1-
methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-1-hydroxypropyl]piperidin- 1- yl }propanoate 1 A 0 I! } 1 3s a : ‏ل‎ ‏محر‎ AA, vimana Or IN ye Ap
OLS, a SAA — Ln
LLL ‏امخطوة ؟!‎ Ef DH o Q * ‏الخطوة‎ To 4 0 + 5 ‏حمض (8)-5-(1-(1-(تيرت- بيوتوكسي كريونيل) بيبريدين-4-يل)-1-‎ Ga le )57-5-01-)1-061- ‏هيدروكسي بروبيل)-2-(4-كلورو بنزويل)-3-فلورو بنزوبك‎ 5 butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1-hydroxypropyl)-2-(4-chlorobenzoyl)-3-fluorobenzoic ‏.تم تحضير المركب‎ ed-chlorobenzylamine ‏(المستحضر 60) و4-كلورو بنزيل أمين‎ 40 ‏المطلوب باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة للمثال 87 (الخطوات 3-1)؛ باستثناء أنه تم استخدام‎
DBU Diazabicycloundecene ‏/ديازا باي سايكلو إنديسين‎ 06171 methacrylate ‏ميثيل ميثاكريلات‎ .3 ‏في الخطوة‎ NaBHiCN ‏بدلا من‎ 0 'H NMR (400 MHz, CDCls): 7.63 (1H, d), 7.31-7.15 (9H, m), 4.61 (1H, d), 4.05 (1H, d), 3.66 (3H, s), 2.96 (1H, d), 2.84 (1H, d), 2.72 (3H, s), 2.69-2.56 (2H, m), 2.47 (2H, 1), 2.07-1.79 (5H, m), 1.79-1.55 (3H, m), 1.40-1.28 (2H, m), 0.67 (3H, t). MS [M+H]* = 643. ‏المتال 137 حمض 3-(4-[(18)-18(1-1)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل) ميثيل]-‎ ‏7-فلورو -1 -ميثوكسي- 3-أكسو -2 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول -5-يل]-1 -هيدروكسي‎ 5 ‏بروبيل] بيبريدين-1-يل برويانويك‎ 3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-1- methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-1-hydroxypropyl]piperidin-1- yl} propanoic acid
AM £1 ; ; ne te ‏بكس‎ ٠ << 5 6 ١ ‏الخَطْوةٍ‎ AT 7s AX gm, TL "AR ‏يسلا‎ ‎SN a 8 ‏اج‎ OH Q gt OH 9 52 al ot ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراء ممائل لذلك الموصوف‎ e136 ‏بدءًا من المثال‎ .)3 ‏في المستحضر 52 (الخطوة‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO): 7.69 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.31-7.21 (3H, m), 7.18 (2H, d), 4.89 (1H, s), 4.46 (1H, d), 4.13 (1H, d), 3.01 (1H, d), 2.87 (1H, d), 2.74 (3H, s), 2.58-2.52 (3H, m), 2.36-2.25 (2H, m), 2.06-1.73 (5H, m), 1.71 (1H, d), 1.35-1.18 (2H, 5 m), 1.09 (1H, ‏.لل‎ 0.57 (3H, t). MS [M-H] = 627.
الاختبارات الحيوية تفاعل ‎MDM2-p53‏ باستخدام تجارب اختبار بأطباق بها 96 عين ‎(ELISA)‏ ‏تم إجراء تجرية ‎ELISA‏ في أطباق مغلفة بستريتافيدين ‎streptavidin‏ والتي تم تحضينها مسبقًا باستخدام 200 ميكرو لتر لكل عين من 1 ميكرو جرام ملليلتر ' من ببتيد 103 معالج بالبيوتينيل لرصنامنط. كانت الأطباق جاهزة للاستتخدام لريط ‎MDM2‏ بعد غسل الطبق بمحلول ملحي منظم بالفوسفات ‎.PBS phosphate buffered saline‏ تم تحضين المركبات ومحاليل المقارنة الموجودة في ‎DMSO‏ والتي تم تقسيمها في أطباق تحتوي على 96 عين مسبقًا بتركيز ‎DMSO‏ نهائي يبلغ 75-2.5 (حجم/حجم) عند درجة حرارة الغرفة (على سبيل المثال 20 درجة مئوية) لمدة 20 دقيقة باستخدام 190 ميكرو لتر من كميات متساوية 0 من تركيزات محسنة من 100112 متحور وراثيًا خارج الخلايا الحية؛ قبل نقل خليط 1,10112-المركب إلى أطباق 5-103 ستريتافيدين ‎cstreptavidin‏ والتحضين عند 4 درجة مئوية لمدة 90 دقيقة. بعد الغسل ثلاث مرات باستخدام ‎PBS‏ لإزالة 1101/2 غير المقيد؛ تم تحضين كل عين عند 20 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة باستخدام محلول ملحي منظم بتربيس ‎tris-buffered saline‏ من العلامة التجارية ‎Ale 50) TBS-Tween (pg‏ مولار من تربس ‎Tris‏ برقم هيدروجيني يبلغ 7.5؛ 150 مللي ‎Nga 5‏ من كلوريد الصوديوم ‎(NaCl Sodium chloride‏ 70.05 من مطهر 20 ‎Tween‏ غير أيوني) منظم من جسم مضاد ل ‎MDM2‏ أولي فأري أحادي النسيلة ‎¢Ab-5)‏ بالعلامة المسجلة ‎«Calbiochem‏ ‏مستخدم بتخفيف يبلغ 10000/1 أو 200/1 بناءً على محلول الجسم المضاد الخام المستخدم)؛ ثم تم غسله ثلاث مرات باستخدام ‎TBS-Tween‏ قبل التحضين لمدة 45 دقيقة عند 20 درجة ‎Lge‏ ‏باستخدام محلول ‎TBS-Tween‏ منظم من جسم مضاد ثانوي مضاد لفأر مأخوذ من الماعز ومترافق مع إنزيم بروكسيداز الفجل الحار ‎HRP horseradish peroxidase‏ (المستخدم بتخفيف يبلغ 1 أو 2000/1 بناءً على محلول الجسم المضاد الخام). تمت إزالة الجسم المضاد الثانوي غير المقيد بواسطة الغسل ثلاث مرات باستخدام «135-1»6©0. تم قياس نشاط ‎HRP‏ غير المقيد بواسطة التألق الكيميائي المحسن ‎‘ECL™) enhanced chemiluminesence‏ مزود من اميرشام بيوسينسز ‎(Amersham Biosciences‏ بواسطة أكسدة ركيزة داي أسيل هيدرازيد ‎diacylhydrazide‏ ‎substrate 5‏ لومينول ‎Juminol‏ لإنتاج إشارة ضوتية قابلة للقياس. يتم حساب النسبة المئوية لتثبيط 2 عند تركيز محدد في صورة [1 = (تم الكشف عن وحدات الضوء النسبية ‎relative light‏
‎RLU units‏ في عينة معالجة بالمركب - ‎RLU‏ لعينة ‎DMSO‏ مقارنة سالبة) + ‎RLU)‏ لعينات ‎DMSO‏ مقارنة ‎Linge‏ وسالبة)] ‎X‏ 100 أو في صورة ‎RLU)‏ تم الكشف عنها في ‎die‏ معالجة بالمركب ‎RLU‏ + لعينات ‎DMSO‏ مقارنة) ‎X‏ 100. تم حساب .16 باستخدام منحنى ل 7 تثبيط
‏2 مقابل التركيز ويمثل متوسط اثنتين أو ثلاث تجارب مستقلة.
‏5 تحليل بقعة وسترن تمت معالجة خلايا سرطانة عظمية للعظام البشرية ‎SISA Human Bone Osteosarcoma Cells‏ لمدة 6 ساعات باستخدام 5؛ 10 و20 ميكرو مولار من المركبات في 70.5 من 01450. تم غسل الخلايا التي تحتوي على عينات مقارنة بها 70.5 من ‎DMS‏ فقط باستخدام محلول ملحي منظم بالفوسفات ‎PBS‏ مبرد بالثلج ونواتج استخلاص البروتين التي تم تحضيرها بواسطة حل الخلايا في 0 محلول ‎SDS‏ منظم )62.5 مللي مولار من تريس ‎Tris‏ برقم هيدروجيني يبلغ 6.8؛ 72 صوديوم دوديسيل سلفات ‎¢SDS sodium dodecyl sulphate‏ 710 جليسيرول ‎(glycerol‏ مع التعريض لموجات فوق صوتية لمدة 2 ‎X‏ 5 ثانية ‎(Soniprep 150ME)‏ لتكسير ‎DNA‏ مرتفع الوزن ‎all‏ ‏وتقليل لزوجة العينات. تم تقدير تركيز البروتين بالعينات باستخدام نظام الاختبار بيرس بي سي ايه ‎Pierce BCA‏ (مزود من شركة بيرس ‎Pierce‏ الموجودة في روكفورد؛ إلينوي) وتم تحليل كميات متساوية بحجم 50 ميكرو جرام من البروتين باستخدام نقل الهلام كهربائيًا ل 5065-بولي أكريلاميد القياسي ‎SDS-PAGE SDS-Polyacrylamide Gel Electrophoresis‏ وإجراءات التبقيع المناعي وسترن. تمت إضافة م-مركابتو إيثانول ‎PB-mercaptoethanol‏ (75) وزرقة البروموفينول ‎bromophenol blue‏ (70.05) والعينات؛ التي تم غليها بعد ذلك لمدة 5 دقائق؛ يليها الطرد المركزي لفترة وجيزة؛ قبل التحميل على هلام ‎SDS‏ أكربلاميد ‎SDS-polyacrylamide‏ منظم بتريس- 0 جليسين ‎Tris-Glycine‏ بتدرج يتراوح بين 720-4 مصبوب مسبقًا (من شركة انتفيتروجين ‎(Invitrogen‏ تم تضمين عينات الرقم الجزيئي القياسية ‎(SeeBlue™)‏ من شركة انتفيتروجين) على كل هلام وتم ‎shal‏ الاستشراد الكهربائي في خزان من العلامة التجارية ‎Novex XL‏ (من شركة انتفيتروجين) عند 180 فولط لمدة 90 دقيقة. تم نقل البروتينات المفصولة رحلانيًا في فترة وجيزة من الهلام على غشاء نيترو سليلوز هاي بوند سي © ‎nitrocellulose Hybond‏ (مزودة من اميرشام) 5 باستخدام خزان الاستشراد الكهربائي من شركة بيوراد ‎BioRad‏ و25 مللي مولار من تريس ‎(Tris‏ ‏0 مللي مولار من جليسين ‎glycine‏ و720 من محلول ميثانول ‎methanol‏ منظم للنقل عند 30
فولط أو لمدة ساعتين عند 70 فولط. تتتمثل الأجسام المضادة الأولية المستخدم في الكشف المناعي عن البروتينات المنقولة في: ‎NCL-p53DO-7‏ فأري أحادي النسيلة (من العلامة التجارية نوفوكاسترا ‎(Novocastra‏ عند 1: 1000؛ ‎<Ab-1) MDM2‏ النسيلة ‎(TF2‏ (جين ورمي ‎(Oncogene‏ عند 1: 0 الجين دبليو ايه اف 1 ‎<Ab-1) WAFL‏ النسيلة 4010) (جين ورمي) عند 1: 100؛ أكتين ‎AC40 Actin 5‏ (من شركة سيغما ‎(Sigma‏ عند 1: 1000. يتمثل الجسم المضاد الثانوي المستخدم في جسم مضاد ‎JU‏ مأخوذ من الماعز مترافق مع إنزيم بروكسيداز ‎peroxidase‏ منقى ‎LDU Gy‏ (من شركة داكو ‎(Dako‏ عند 1: 1000. تم إجراء الكشف عن البروتين تصوره بواسطة التألق الكيميائي المحسن ‎(ECL™)‏ مزود من اميرشام) مع الكشف عن الضوءٍ بواسطة التعرض لغشاء تصوير الإشعاع الذاتي الحساس للون الأزرق ‎¢Super RX) film‏ من شركة فوجي ‎(Fuji‏ ‏0 البروتوكول م: تجارب ‎SN40R2 5 SISA-1‏ كانت سلالات الخلية المضخمة ب 100142 التي تم اختبارها عبارة عن زوج إسوي النمط الجيني من 3 من النوع غير المُعالج وساركوما عظمية مطفرة ‎(SN4OR2 5 STSA-1)‏ على التوالي). تم إنماء جميع مستنبتات الخلية في وسط معهد روزويل بارك التذكاري ‎Roswell Park Memorial Institute‏ ‎RPMI 1640 0‏ (من شركة جيبكو ‎«Gibco‏ الموجودة في بيزلي؛ المملكة المتحدة) مضاف إليه 210 من مصل جنين بقري وتم اختبارها ‎Gig)‏ والتأكيد على أنها سالبة العدوى ‎Sohal‏ ‎infection‏ مصمداممعي. تم قياس نمو الخلايا وتثبيطها باستخدام طريقة سلفو رودامين بي ‎SRB sulphorhodamine B‏ على النحو الموضح مسبقًا ‎٠.‏ تم استزراع 0 ميكرو لتر من 3 ‎x‏ 0% 1/ ملليلتر و2 ‎x‏ *10/ملليلتر من خلايا ‎(SNAOR2 5 SISA-1‏ على التوالي؛ في أطباق مزرعة أنسجة بها 96 عين وتم تحضينها عند 37 درجة مئوية في جهاز حضانة مرطب ب 75 د60 لمدة 24 0 ساعة؛ تم بعد ذلك استبدال الوسط ب 100 ميكرو لتر من وسط اختبار يحتوي على نطاق من تركيزات مضاد ‎MDM2-p53‏ وتم تحضينه لمدة 72 أخرى للسماح بنمو الخلايا قبل إضافة 25 ميكرو لتر من 750 حمض تراي كلورو أسيتيك ‎TCA trichloroacetic acid‏ لتثبيت الخلايا لمدة ساعة واحدة عند 4درجة مئوية. تم غسل ‎TCA‏ باستخدام ‎ele‏ مقطر وتمت إضافة 100 ميكرو لتر من صبغة ‎SRB‏ (70.4 وزن/حجم في 1 من حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ (من شركة سيغما- 5 الدريتش ‎(Sigma-Aldrich‏ الواقعة في بول؛ دورست) إلى كل عين بالطبق. بعد التحضين باستخدام صبغة ‎SRB‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ تم غسل الأطباق باستخدام 71 حمض أسيتيك
‎acetic acid‏ وتم تركها لتجف. تم بعد ذلك إعادة تعليق البروتين المبقع ب 513؛ الذي يمثل قياسًا لعدد الخلايا الموجودة في العين» في 100 ميكرو لتر من 10 ‎(Ae‏ مولار من تريس-1]161 ‎Tris-‏ ‎HCI‏ (رقم هيدروجيني يبلغ 10.5) وتم حساب الامتصاص ‎Ne‏ - 570 نانو متر في كل عين باستخدام القاريء الطبقي ‎Omega‏ «0ا1105. تم حساب ‎Glso‏ بواسطة تحليل الانحسار غير الخطي للبيانات باستخدام البرنامج الإحصائي 74.0 ‎Prism‏ ‏البروتوكول ‎:B‏ تجارب ‎SISA-1‏ و ‎SN40R2‏ ‏تمثل تجرية قدرة الخلايا على البقاء حية ‎GL‏ الضوئي من العلامة المسجلة ‎CellTiter-Glo®‏ ‏طريقة متجانسة لتحديد عدد الخلايا الحية في المزرعة على أساس تقدير كمية ‎ATP‏ الموجودة؛ التي ترسل إشارات تدل على وجود خلايا نشطة أيضيًا ‎٠‏ تم إنماء كل من 5158-1 5 ‎SN40R2‏ في ‎RPMI‏ ‏0 160406 (من شركة لايف تكنولوجيز ‎alias (61870 a8 Life Technologies‏ إليها 710 من مصل بقري جنيني ‎FBS fetal bovine serum‏ (مزود من بيه ايه ايه ‎PAA‏ رقم ايه 204-15 ‎#A15-‏ ‏204( و10 وحدة/ملليلتر من بنسلين 0601011110/ستريتوميسين ‎streptomycin‏ تم استزراع 2000 خلية في 75 ميكرو لتر في كل عين من طبق يحتوي على 96 ‎(pe‏ وتم تركها عند 37 درجة مئوية في جهاز حضانة مرطب ب 75 ,00 لمدة 24 ساعة. تم بعد ذلك إضافة نطاق من تركيزات مضاد ‎MDM2-p53 5‏ في ‎DMSO‏ إلى الخلايا للحصول على تركيز ‎DMSO‏ نهائي يبلغ 70.3؛ وتم تحضينه لمدة 72 أخرى للسماح بنمو الخلايا. تم إضافة 100 ميكرو لتر من مادة من العلامة المسجلة ‎CTG CellTiter-Glo®‏ كاشفة (مزودة من شركة بروميغا ‎Promega‏ رقم جي7573) إلى العيون وتم قياس التألق الضوئي على جهاز 0001©م00. تم تحديد قيم 10.0 من مواءمة منحنى على شكل حرف 5 رباعي المتغيرات باستخدام 161.56 بالإشتراك مع برنامج ‎Activity Base‏ (مزود من أي دي 0 بي اس 1085؛ الموجودة في غلدفورد»؛ سري؛ المملكة المتحدة). نشاط مضاد للتكائر تم قياس تثبيط نمو الخلايا باستخدام ‎dyad‏ زرقة ألأمار ‎Nociari, 11. M, Shalev, ( Alamar Blue‏ ‎٠. (A.
Benias, P., Russo, C.
Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167‏ تعتمد الطريقة على قدرة الخلايا الحية على اختزال الريسازورين ‎resazurin‏ إلى منتج التألق الفلوري الخاص بها المتمثل في ربزورفين 268220710. بالنسبة لكل تجرية تكاثر تم وضع الخلايا في أطباق بها 96 عين وتم السماح لها بالاستخلاص لمدة 16 ساعة قبل إضافة مركبات المثبط (في 1 ‎DMSO‏
حجم/حجم) لمدة 72 أخرى . في نهاية فترة الحضانة تمت إضافة 10 7 (حجم/حجم) من زرقة ا لامار وتم تحضينه لمدة 6 أخرى قبل تحديد منتج التألق الفلوري عند استثارة تبلغ 551535 مولا ر/انبعاث يبلغ 590 نانو مولار. يمكن تحديد الأنشطة المضادة للتكاثر للمركبات الواردة في الاختراع بواسطة قياس قدرة المركبات على تثبيط النمو في سلالات الخلايا السرطانية على سبيل المثال على النحو المتاح_ من المجمع الألماني للكائنات الدقيقة ومستتنبتات الخاديا ‎Deutsche Sammlung von‏ ‎und Zellkulturen‏ دعص تصهع:1/100 .1051/7 المجمع الأوروبي لمستنبت الخلايا المصدق ‎ECACC European Collection of Authenticated Cell Culture‏ أو مجمع ‎cutie‏ الخلايا امريكي ‎ATCC American Type Culture Collection gsi}‏ النتائج 0 الجدول 1 - البيانات البيولوجية التي تم الحصول عليها من التجارب على النحو الموصوف هنا ‎SN40R2‏ ‎SN40R2 SISA1‏ 1050 ‎MDM2‏ | وقعر دور | ‎RICO‏ 650المعدد | (ميكرو مثال براءة : 77# 50م (ميكرو | (ميكرو متر) | متر) متر) مت الاخترا ‎OF‏ | مه البروتوكول ‎(A‏ | (البروتوكول | (البروتوكول | ‎on‏ ‏متر) (البروتوكول ‎(A‏ | (البروتوكول | (البروتوكوا (البروتوكول ‎(B (A (B‏ 0 عند 1 0.012 0.9 0.5 18
2 عند 2 0.0046 0.33 0.6 17 10 ‎rr] 0093‏ ‎rr] 00s‏ ‎EE ET‏ ‎rp pen 6‏ ‎TT oo‏ ‎Tw [om own [wo‏ ‎0p poor 9‏ ‎son [ow‏ ‎Tom‏ 1 1 — ‎ow | os | ows‏ 1 55
I
‏عند‎ /9 ) 27 ‏ا‎ ‎I ‎I ‎— I — I 1 عند اس 0 انا مرا مف | ‎a [ow‏ 24 0.0075 0.37 0.63 21 10 10 — I oem em — I — I
I I
I I een]
I 7 ow
I
I
— I
I I
I
I
6ه نا لان لان أ ‎I‏ ‎EA‏ 0.0010 es
I I I EE
I I I EE
I I I EE
Ea I 0 [om | em ‏ان سمه‎ 17 0.032 0.079 0.00080 50
TT
I I
I I
I I I EE
I I —
TT
I I
I I
I I
I EE I EE Ce [ee
CC ‏6ه ل‎ 10 0.0010
TT
TT I
I I I EE eo em] 0.0010
EE ew
‏ا لي‎ 6 [om 00707] @ “as [ow 7
3 عند 71 0.0020 07 44 10 عند 72 0.0015 0.14 0.17 16
739 73 0.012 36 =
م 3 عند 75 0.12 035 22 12 0.0010 ‎nw [ow‏ 1 عند 77 0.46 37 0.00030 00 ‎we 710‏ 79 0.0022 8.1 = 30 3 عند 0.83 13 0.0010 ‎oom‏ ‎TT [os [| own‏ 9 عند 84 0.065 18 0.00030 ‎[ees [owe‏ 6 عند 010 ‎we we 7‏ 87 2 عند 7 عند 10 41 عند 0.0030 10 ‎xe 1‏ 88 | 0.00079 0.15 0.23 39 10
‏عند‎ 3 36 0.012 we we 7 ‏عند 7 عند 10 6 عند‎ 9 10 0.030 we 7 we 7 ‏عند 0.080 0.059 26 3 عند‎ 8 91 10 0.0010 ‏عند 2 عند‎ 6 36 0.084 0.080 92 10 0.0010 we 7 we 7 ‏عند 5 2 عند‎ 9 9 10 0.030 we 764 = 94 0.10 we 7 we 7 ‏عند 0.036 0.022 16 £21 عند‎ 7 95 10 0.0010 xe 7 19 0.075 0.071 0.00064 10 we 745 = 97 0.10 xe 1 33 0.13 0.081 0.0008 10 ‏عند‎ 4 32 0.012 10 ‏عند‎ 7 17 0.0063 100 10 we 7 we 7 ‏عند 0.026 0.026 18 211 عند‎ 255 ١ 01 3 0.00030 we 726 = 1.4 0.017 102 10 we 718 we 755 = = 103 10 0.030
‎١ 04‏ 270 عند 2 عند 10 5 عند 010 10
‎١ 0s‏ 292 عند 0.022 0.05 33 0 عند 0.0010 10
‎١ 06‏ 257 عند 32 8 عند 0.030 10
‏07 278 عند 0.021 0.038 24 8 عند 0.0010 10
‎we 729
‎=e 10 ‏عند‎ 7 0.0061 108
‏و ‎١‏ 292 عند 0.012 0.02 26 3 عند 0.0010 10
‎١ 0‏ 276 عند 0.026 0.013 17 0 عند 0.0010 10
‏111 £61 عند 0.024 0.037 £51 عند 0.0010 10
‏و ‎١‏ 257 عند 0.02 0 عند 0.0010 10
‏114 £81 عند 0.029 0.063 20 5 عند 0.0010 10
‏0 | 273 عند 0.22 2 عند 0.0010 10
‏8 عند 2 عند
‎44 014 0.08 116
‎10 0.0010
‎١‏ 245 عند 0 عند 10 9 عند 0.03 10
‎١‏ 287 عند 0.36 8 عند 0.0010 10
‏و ‎١‏ 254 عند 02 39 7+ عند 0.0010 10
‎we 176‏ 4 120 = 0.063 0.095 | 740 عند 50 عند 0.0010 10 ‎we 7 we 7‏ و 293-10 عند 0.015 0.015 26 8 عند 0.0010 10 ‎we 7 we 7‏ و ‎١‏ 288 عند 0.024 £20 عند 0.0010 10 ‎we 716 we 7107 : 2‏ 0.030 10 10 ‎we 7 we 7‏ رذ ‎١‏ 280 عند 0.023 0.027 23 3 عند 0.0010 10 ‎we 718‏ 125 = 0.10 7 عند 126 0.0019 061 30
‎we 714‏ 127 0.0045 1.4 = 10 739 128 = 0.10 ‎we we 7‏ وو ‎١‏ 290 عند 0.047 0.048 2 عند 0.0010 10 ‎we 7 we 7‏ ‎١ 0‏ 298 عند 023 7 عند 0.0010 10 9 عند -73 عند 131 0.044 0.093 22 0.0010 10 ‎we 7 we 7‏ وو 1 243 عند 075 4 عند 0.030 10 ‎we 7 we‏ 133 6 عند 7 عند 10 9 عند 010 10 2 عند 134 0.0011 0.78 10
0 عند : 7 عند 135 0 عند 10 0.10 10 6 عند 136 0.3 0.6 10 2 عند 137 0.00057 0.15 10 عند الحصول على أكثر من نقطة بيانات واحدة؛ يعرض الجدول الوارد أعلاه متوسط (على سبيل المثال المتوسط الهندسي أو الرياضي) نقاط البيانات المذكورة. يتم إدراك بطبيعة الحال أنه لا يقصد قصر الاختراع على تفاصيل التجسيدات الواردة أعلاه التي تم وصفها على سبيل المثال فقط. بروتوكول مشترك لتكائر الخلايا يمكن تقييم تأثير مركب له الصيغة )1( (المركب 1) في توليفة مع عامل مضاد للسرطان (المركب 11) باستخدام التقنية التالية. تم استزراع الخلايا التي تم الحصول عليها من سلالات ‎WIA‏ بشرية ‎Je)‏ سبيل المثال 515/8-1) على أطباق مزرعة أنسجة بها 96 عين بتركيز يبلغ 2.5 ‎x‏ 10° 6.0 ‎x‏ 10°( أو 4.0 ‎x‏ 10° خلية/عين على التوالي. تم السماح للخلايا بالاستخلاص لمدة 48-24 0 ساعة قبل إضافة المركب (المركبات) أو ‎due‏ مقارنة عبارة عن ‎sale‏ ناقلة (70.5-0.35 ‎(DMSO‏ ‏كما يلى: تمت إضافة المركبات يبشكل مصاحب لمدة 96-72 ساعة. بعد مرور ما ‎de gana‏ 96-2 ساعة من حضانة المركب؛ تم تثبيت الخلايا باستخدام 710 (وزن/حجم) من حمض تراي كلورو أسيتيك ‎trichloroacetic acid‏ مبرد بالثلج لمدة ساعة واحدة على ثلج ومن ثم تم غسلها أربع مرات بماء ‎distilled water has 15‏ 011:0 باستخدام وسيلة غسل أطباق (من نوع ‎Wellwash Ascent‏ من شركة لاب سيستمز ‎(Labsystems‏ وتم تجفيفها بالهواء. تم بعد ذلك تبقيع الخلايا باستخدام 70.4 (وزن/حجم) سلفو رودامين بي ‎sulphorhodamine B‏ (من شركة سيغما) في 1 حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ لمدة 20 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ومن ثم تم غسلها أريع مرات باستخدام 71 (حجم/حجم) من حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ وتم تجفيفها بالهواء باستخدام 10 ‎(Ale‏ مولار من 0 محلول تريس ‎Tris‏ منظم لإذابة الصبغة. تم تحديد منتج القياس اللوني بواسطة القراءة عند امتصاص يبلغ 0 تانو ‎jie‏ أوامتصاص ‎alu‏ 570 نانومتر على القاريء الطبقي :1771610 ‎Wallac‏ (عداد
متعدد العلامات بالعلامة المسجلة 1420؛ ‎Perkin Elmer‏ من شركة لايف سينسز ‎.(Life Sciences‏
تم تحديد ‎ICs0‏ للمركب ]1 في وجود جرعات متفاوتة من المركب 1. تم تحديد التأزر عند انتقال 0و1
لأسفل في وجود جرعات دون الفعالة من المركب 1. تم تحديد قابلية الإضافة عندما ينتج عن
الاستجابة تجاه المركب ‎TT‏ والمركب 1 معًا تأثير مكافئ لمجموع المركبين على حدة. تم تحديد التأثيرات المضادة كتلك التي تتسبب في انتقال »10 لأعلى؛ أي عندما تكون الاستجابة تجاه المركبين أقل
من مجموع تأثير المركبين على حدة.
أمثلة الصيغ الصيدلية
(1) صيغة القرص
تم تحضير تركيبة قرص تحتوي على مركب له الصيغة (1) بواسطة خلط كمية مناسبة من المركب
0 (على سبيل المثال 250-50 مجم) مع مادة مخففة؛ ماد ‎(dude‏ عامل ضغط و/أو مادة انزلاق مناسبة. يشتمل أحد الأقراص الممكنة على 50 مجم من المركب مع 197 مجم من اللاكتوز ‎lactose‏ ‏7 في صورة مادة مخففة؛ و3 مجم من ستيارات المجنسيوم ‎magnesium stearate‏ في صورة مادة مزلقة وضغطها لتكوين قرص بطريقة معروفة. يمكن على نحو اختياري تغليف القرص المضغوط بغشاء .
5 (2) صيغة الكبسولة تم تحضير صيغة كبسولة بواسطة خلط 250-100 مجم من مركب له الصيغة (1) مع كمية مكافئة من اللاكتوز ‎lactose‏ وتعبئة الخليط الناتج في كبسولات جيلاتينية صلبة قياسية. يمكن تضمين ماد مفتتة و/أو مادة انزلاق مناسبة بكميات ملائمة حسب الحاجة.
)3( صيغة قابلة للحقن ‎I‏
0 يمكن تحضير تركيبة عن طريق الحقن غير المعوي للإعطاء بواسطة الحقن بواسطة إذابة مركب له الصيغة ‎(I)‏ (على سبيل المثال في صورة الملح) في ماء يحتوي على 710 بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ للحصول على تركيز من المركب النشط يبلغ 71.5 بالوزن. يتم بعد ذلك جعل المحلول مساوي ‎gill‏ تعقيمه بالترشيح أو بواسطة التعقيم النهائي؛ تعبئته في أمبولة أو قنينة أو محقنة معبأة مسبقًاء وإحكام إغلاقها.
5 (4) صيغة قابلة للحقن 11
يتم تحضير تركيبة عن طريق الحقن غير المعوي للحقن بواسطة إذابة في الماء مركب له الصيغة )1( (على سبيل المثال في صورة ملح) )2 مجم/ملليلتر) ومانيتول ‎mannitol‏ )50 مجم/ملليلتر)؛ تعقيم المحلول بالترشيح أو بواسطة التعقيم النهائي؛ وتعبئته في قنينات أو امبولات أو محقنة معبأة مسبقًا سعة 1 ملليلتر محكمة الغلق. (5) صيغة قابلة للحقن 111
يمكن تحضير صيغة للتوصيل عبر الوريد بواسطة الحقن أو التسريب بواسطة إذابة المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ (على سبيل المثال في صورة ملح) في ماء بمعدل 20 مجم/ملليلتر ومن ثم ضبطه لجعله مساوي التوتر. يتم بعد ذلك إحكام إغلاق القنينة وتعقيمها بواسطة الأوتوكلاف أو تعبئته في أمبولة أو قنينة أو محقنة معبأة ‎classe‏ وتعقيمها بالترشيح وإحكام إغلاقها.
0 (6) صيغة قابلة للحقن ‎IV‏ ‏يمكن تحضير صيغة للتوصيل عبر الوريد بواسطة الحقن أو التسريب بواسطة إذابة المركب الذي له الصيغة )1( (على سبيل المثال في صورة ملح) في ماء يحتوي على محلول منظم (على سبيل المثال 2 مولات من الأسيتات ‎acetate‏ برقم هيدروجيني يبلغ 4.6) بمعدل 20 مجم/ملليلتر. يتم بعد ذلك إحكام إغلاق القنينة؛ الأمبولة أو المحقنة المعبأة ‎lane‏ وتعقيمها بواسطة الأوتوكلاف أو تعقيمها
5 بالترشيح وإحكام إغلاقها. (7) صيغ الحقن تحت الجلد أو داخل العضل يتم تحضير تركيبة للإعطاء تحت الجل أو داخل العضل بواسطة خلط مركب له الصيغة (1) مع زيت ذرة من الفئة الصيدلية للحصول على تركيز يتراوح بين 50-5 مجم/ملليلتر. يتم تعقيم التركيبة وتعبئتها في وعاء مناسب.
0 (8) صيغة مجففة بالتجميد 1 تم وضع كميات متساوية من مركب مصاغ له الصيغة (1) في قنينات سعة 50 ملليلتر وتم تجفيفها بالتجميد. أثناء التجفيف بالتجميد؛ تم تجميد التركيبات باستخدام بروتوكول تجميد من خطوة واحدة عند (-45 درجة مثوية). تم رفع درجة الحرارة إلى -10 درجة مئوية للتلدين؛ ثم تم خفضها للتجميد عند -45 درجة متوية؛ يليه التجفيف الأولي عند +25 درجة مئوية لمدة حوالي 3400 دقيقة؛ يليه
5 التجفيف الثانوي بخطوات زائدة إذا وصلت درجة حرارة إلى 50 درجة مئوية. تم ضبط الضغط عند التجفيف الأولي والثانوي عند 10.67 باسكال (80 مللي تور).
)9( صيغة مجففة بالتجميد ]1
تم وضع كميات متساوية من مركب مصاغ له الصيغة )1( أو ملح منه على النحو المحدد في قنينات
سعة 50 ملليلتر وتم تجفيفها بالتجميد. أثناء التجفيف بالتجميد؛ تم تجميد التركيبات باستخدام
بروتوكول تجميد من خطوة واحدة عند (-45 درجة مثئوية). تم رفع درجة الحرارة إلى -10 درجة مثوية للتلدين؛ ثم تم خفضها للتجميد عند -45 درجة مئوية؛ يليه التجفيف الأولي عند +25 درجة
‎sie‏ لمدة حوالي 3400 دقيقة؛ يليه التجفيف الثانوي بخطوات زائدة إذا وصلت درجة الحرارة إلى
‏0 درجة مئوية. تم ضبط الضغط عند التجفيف الأولي والثانوي عند 10.67 باسكال )80 مللي
‏(10) صيغة مجففة بالتجميد للاستخدام في الإعطاء عبر الوريد 111
‏0 "تم تحضير محلول منظم مائي بواسطة إذابة مركب له الصيغة 1 في محلول منظم. تمت تعبئة المحلول المنظم؛ بالترشيح لإزالة المواد الدقائقية؛ في وعاء (مثل قنينة زجاجية من النوع 1) التي تم بعد ذلك إحكام إغلاقها ‎Wha‏ (على سبيل المثال بواسطة سدادة من نوع فلوروتيك ع2100:016). إذا كان المركب والصيغة ثابتين بشكل ‎«BIS‏ يتم تعقيم الصيغة بواسطة الأوتوكلاف عند 121 درجة مئوية لفترة زمنية مناسبة. إذا لم تكن الصيغة ثابتة للأوتوكلاف؛ يمكن تعقيمها باستخدام مرشح
‏15 مناسب وتعبئتها في ظل ظروف معقمة في قنينات معقمة. تم نجفيف المحلول بالتجميد باستخدام دورة مناسبة. فور ‎JUS)‏ دورة التجفيف بالتجميد تمت ‎sale)‏ تعبئة القنينات بالنيتروجين ‎nitrogen‏ إلى الضغط الجوي» وتم إغلاقها بسدادة وإحكام إغلاقها (على سبيل المثال باستخدام أداة تغضين من الألومنيوم ‎(aluminium crimp‏ بالنسبة للإعطاء عبر الوريد؛ يمكن إعادة تركيب المادة الصلبة المجففة بالتجميد باستخدام مادة مخففة مقبولة صيدليًا؛ ‎Jie‏ 70.9 محلول ملحي أو 75 دكستروز
‎dextrose 0‏ يمكن إعطاء جرعات من المحلول كما هوء؛ أو يمكن تخفيفه بشكل إضافي في كيس تسربب وريدي (يحتوي على ‎sale‏ مخففة مقبولة صيدليًا؛ مثل 70.9 محلول ملحي أو 75 دكستروز ‎«(dextrose‏ قبل الإعطاء.
‏(11) مسحوق في زجاجة تم تحضير تركيبة للإعطاء عن طريق الفم بواسطة ملء زجاجة أو قنينة بمركب له الصيغة (1). تم 5 بعد ذلك إعادة تركيب التركيبة باستخدام مادة مخففة مناسبة على سبيل المثال ‎cole‏ عصير فاكهة؛
أو مادة ناقلة متوفرة تجاريًا مثل العلامة المسجلة ‎OraSweet‏ أو العلامة المسجلة 5:7580600. يمكن توزيع المحلول المعاد تركيبة في أكواب جرعات أو محاقن فموية للإعطاء.

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- مركب له الصيغة (1): ‎Re‏ ‏م0 3 ‎Pa Nr‏ ‎RS | N‏ ‎OH 0 3‏ ‎(I) —‏ أو ملح مقبول صيدليًا ‎die‏ حيث: يتم اختيار ‎RY‏ على حدة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ نيترى ‎enitro‏ نيتريل ‎nitrile‏ ‏5 ألكيل ‎alkyl‏ به من ذرة إلى 4 ذرات ‎«Cry carbon Os‏ هالو بن ألكيل 1بوللقبرو1فط؛
    هيدروكسي بر ألكيل ‎Cag chydroxyCrualkyl‏ ألكنيل ‎alkenyl‏ بر ألكوكسي ‎alkoxy‏ هالو
    بر الكوكسي ‎chaloC)alkoxy‏ بدن الكينيل الإسوللة ‎—((CR®RY)~ ¢-00,1-(CR*RY),-CO-H‏
    يف ين ألكيل ‎C14)CON=(CR'RY)~ «-(CR*R*),-COxCiualkyl‏ ألكيل)ء ‎(CRR)v‏
    «اوللمب 011)0» ‎-S(0)a-R* «-P(=0)(R*)2‏ مجموعة -:(5)0- ‎Lila‏ غير متجانسة بها من 3 0 إلى 6 ذرات حلقية وو(5)0(»11085-؛
    يتم اختيار 12 من هيدروجين ‎Cry chydrogen‏ ألكيل ‎Co calkyl‏ ألكنيل ‎calkenyl‏ هيدروكسي ‎Ci‏
    4 ألكيل ‎«-(CR*RY)y-CO2H ¢hydroxyCi-salkyl‏ ألكيل 14 ‎-(CR*RY)u-CO2C‏ ل
    توملل و 001177 (20ع)-؛
    يتم اختيار ‎(os dad‏ صفر و1؛ تكون ‎RP‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو 6و( :08)-(ه)-؛
    lg ‏صفر‎ Got dad ‏يتم اختيار‎
    يتم اختيار ‎dad‏ ي من صفرء 1 و2؛
    st es ‏عبارة عن 0880-7( فإنها (1) تكون واحدة على الأقل من‎ RP ‏عندما تكون‎ Cua
    بقيمة بخلاف الصفر و(2) عندما تكون + قيمتها صفر فإن » تكون قيمتها 1 وتكون ‎q‏ بقيمة بخلاف 0 الصفر؛
    تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎Cas‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة ‎dls‏ غير متجانسة بها من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ ‎Cus‏ تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من نيتروجين ‎nitrogen‏ 17 أكسجين ‎oxygen‏ 0 كبريت ‎sulfur‏ 5 وصور مؤكسدة منها؛ يتم اختيار ‎X‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين دعملمط ‎¢-OR” «-CN‏ 11د00-,(1)- - ‎-)02-٠٠‏ دم بن ألكيل المتتلمسم:0.-.وتل)- ‎¢-S(0)4-R*‏ ألكيل ‎-C(=0)-C14‏ -(0-)0- ‎Ciu)N(H)e=S(O)a= «Cialkyl‏ ألكيل الونتداي ‎«NR*CORY -NHSO:R* «-NR*RY‏ و ‎¢C(=O)NR'RY‏ ‏يتم اختيار ‎RO 9 RY‏ على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيتريل ‎Cry enitrile‏ ألكيل ‎calkyl‏ هالو ‎Crs‏ ‏0 ألكيل ‎Cru chaloCiaalkyl‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ وهالو بر ألكوكسي ‎thaloCi alkoxy‏ يتم اختيار 14 و17 على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ مر ألكيل ‎calkyl‏ هالو من ألكيل :1100 الوللد»» مدت الكنيل ‎Co calkenyl‏ ألكينيل الإ رعلله» هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي منت ألكيل ‎<hydroxyCi-salkyl‏ الكيل.00020- ولد 000 -؛ ألكيل 0-0 -ررلت)- ‎-(CH2);-O0-C1-‏ ‎ccalkyl‏ (هيدروكسي مره ‎Cralkyl- NRRY= C16 -(CHa)-O-(hydroxyCiealkyl Jl‏ ‎¢-(CR*RY),-O-CH2-CONR*RY «-(CR*RY),-NR*CORY ¢«-(CR*RY),-CONR*RY «NR*RY 15‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -0-:011- حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -0117-1011- حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛. مجموعة ‎Cre)‏ ألكيل ‎-CH2-N (alkyl‏ حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة ‎-C(=0)NH-‏ حلقية 0 غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ ‎Cag‏ سايكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ سايكلو ألكيل -012- من ‎-CHa-Cs seycloalkyl‏ » سايكلو ألكيل ‎«-CHa-O-Cs seycloalkyl -CH2-0-Cag‏ ومين سايكلو ‎Cua cycloalkenyl Jus‏ يمكن أن يكون السايكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ السايكلو ألكنيل ‎cycloalkenyl‏ أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات “8؛ وحيث في كل ‎Ala‏ تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة 5 أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ 5 وصور مؤكسدة منها؛
    أو يمكن أن تشترك المجموعات ‎RS‏ و87 معاً بالإضافة إلى ذرة الكربون ‎carbon‏ التي ترتبط بهماء لتشكيل مين سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة سايكليل غير متجانس 1666007211 بها من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎«ON‏ 5 وصور مؤكسدة منهاء وحيث ‎(Ka‏ أن تكون ‎Cis‏ ‏5 سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ومجموعات السايكليل غير المتجانس ‎heterocyclyl‏ المذكورة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات ‎(R*‏ ‏يتم اختيار “18و89 على حدة من هيدروجين ‎Cig chydrogen‏ ألكيل ‎calkyl‏ هالو ‎Cre‏ ألكيل :14106 ‎coalkyl‏ هيدروكسي ‎Cig‏ ألكيل ‎chydroxyCiealkyl‏ ألكيل ‎-(CH2)-O-Ci6‏ الوللة». ©-0-(12)-؛ (هيدروكسي ‎Cro‏ ألكيل ‎(hydroxyCrealkyl‏ -0-(12©)-؛ هيدروكسي ‎Cro‏ ألكوكسي :1110:0701 ‎~(CH2)-CO2Crs JS cgalkoxy 0‏ لوللف 0١«0-ومت)ت‏ 00«11-مت) حم ألكيل - ‎2o( SH Crs)N(H)e‏ مدلتوللقب)ء(01 ا ابولله» -» ‎C35~(CHa)—‏ سايكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ ‎C3 5—(CHa)—‏ سايكلى ألكنيل ‎¢cycloalkenyl‏ ‏يتم اختيار ‎RY 9 RY‏ على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ نيترو ‎enitro‏ نيتريل ‎enitrile‏ مره ألكيل ‎alkyl‏ هالو مر ألكيل ‎Ca chaloCisalkyl‏ ألكنيل ‎Cag calkenyl‏ ألكينيل ‎alkynyl 5‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي مر ألكيل ‎chydroxyCrealkyl‏ م ألكوكسي ‎(CH2)-O-Cis SH calkoxy‏ الله ©-0-(11©)-» هيدروكسي ...© الكوكسي ‎hydroxyC-‏ ‏و<ملله ألكيل ‎-COOCrs‏ لولل 000 -.(ت0لا(مت ألكيل الوللدامن -مر ألكيل - ‎Ci14)N(H)e‏ ألكيل)م د مدنانولتلمب) 11 1-ابمللميت ‎C14)C(=O)NH)e~(CH2)k—‏ ألكيل ‎«2e(alkyl‏ مين سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ويد سايكلى ألكنيل ‎¢cycloalkenyl‏ ‏0 أو يمكن أن تشترك المجموعات ‎RY‏ و7 معاً بالإضافة إلى ذرة الكريون ‎carbon‏ أو النيتروجين ‎nitrogen‏ التي ترتبط بهما؛ لتشكيل :© سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة سايكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ مشبعة بها من 3 إلى 6 ذرات حلقية التي يمكن أن تكون مدمجة اختيارياً بمجموعة سايكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ عطرية بها من 3 إلى 5 ذرات حلقية؛ أو عندما تكون موجودة على ذرة كربون ‎carbon‏ يمكن أن تشترك المجموعات “8 ‎las RY‏ لتشكيل مجموعة ميثيلين ‎¢=CH, methylene‏
    يتم اختيار 82 على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ نيترى منص نيتريل ‎enitrile‏ من ألكيل ‎calkyl‏ ‏هالو مرح ‎chaloCiealkyl JS‏ مدت ‎Cos calkenyl Juli‏ ألكينيل ‎alkynyl‏ 0-؛ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي ‎chydroxyCralkyl Jill Ci‏ مر الكوكسي ‎—O—(CHa)i— alkoxy‏ ‎«-(CH2)-O-Crealkyl Cre Sli‏ هيدروكسي م0 ألكوكسي ‎C(=0)~ c<hydroxyCi-salkoxy‏ ‎LH 5‏ منت ‎«-C(=0)Crealkyl‏ -0(6-)ء. ته ألكيل-011 ‎-C(=0)Cisalkyl-OH‏ « -0(0-) ألكيل من - .رلا ألكيل)ءمد >دل اولتقت )ء(11) 2 ابوللهم. روه ‎C14)N(H)(=0)C~‏ ‏أتكيل)ءم مد( اوللمب)ء(0(1101-)- ‎(CH2)-COxCralkyl -(CH2):-CO:Crs SH‏ - ‎«(CH2)-COH‏ يلات ألكيل)ء. ‎Cia)N(H)e~ Crs BSI - N(H)(Craalkyle‏ ‎de gana -Crealkyl-N(H)e(Craalkyl)e 2o( SH‏ سايكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ بها من 0 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ مجموعة سايكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ بها من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من ألكيل ب:©(0ح©- ‎-C(=0)Craalkyl‏ مجموعة سايكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ بها من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من ألكيل ‎-C(=0)0C14‏ -.©0(0-)- ‎cgalkyl‏ مجموعة سايكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ بها من 3 إلى 6 ذرات حلقية تحمل بديل من -©(0-).(01)لا(منت ألكيل)ءد ‎-C(=0)N(H)e(Crsalkyl)ze‏ ¢ مجموعة -(0-)0 سايكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ بها من 3 إلى 6 ذرات حلقية؛ مين سايكلو ألكيل ‎Cag g cycloalkyl‏ سايكلو ‎cycloalkenyl Justi‏ حيث إذا كانت ‎RT‏ عبارة عن بيريدين ‎pyridine‏ فإن 18 عبارة عن أي مجموعة بخلاف ‎¢-NH,‏ ‏يتم اختيار ‎porn ce ed © ca dad‏ على حدة من صفرء 251 يتم اختيار ‎dad‏ »1 و« على حدة من 291 يتم اختيار قيمة « من صفرء 1؛ 2 و3؛ و يتم اختيار قيمة » من صفر و1. 2- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث: تكون م عبارة عن مجموعة سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ بها 3 إلى 6 ذرات ‎carbon OS‏ مي أو مجموعة حلفية غير متجانسة بها من 3 إلى 6 ذرات حلفية؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير 5 المتجانسة على ذرة؛ ذرتين» أو 3 ذرات غير متجانسة يتم اختيارها من نيتروجين ‎«N nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ 0؛ كبريت ‎Sulfur‏ 5 وصور مؤكسدة منها.
    3- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 2© حيث: يتم اختيار 14 و17 على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ مر ألكيل ‎calkyl‏ هالو من ألكيل :1100 الوللد»» مدت الكنيل ‎Co calkenyl‏ ألكينيل الإ رعلله» هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي منت ألكيل ‎<hydroxyCiealkyl‏ ألكيل00090- ‎«-COOC alkyl‏ ألكيل ‎~(CH2);-0-C16‏ -0-0 برت )- للدي (هيدروكسي ‎Cralkyl- NR*R¥=dSIC16 «-(CHa)-O-(hydroxyCialkyl JI Cre‏ ‎¢-(CR*RY),-O-CH2-CONR*RY «-(CR*RY),-NR*CORY ¢-(CR*RY),-CONR*R? «NR'RY‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -:011- حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -0-:011- حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة -0117-1011- حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛. مجموعة ‎Cre)‏ ألكيل ‎-CH2-N (alkyl 0‏ حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ مجموعة ‎-C(=0)NH-‏ حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ ‎Cag‏ سايكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ سايكلو ألكيل -0112- من ‎-CHa-Cs seycloalkyl‏ » سايكلو ألكيل ‎«-CHa-O-Cs seycloalkyl -CH2-0-Cag‏ ومين سايكلو ‎Cua cycloalkenyl Jus‏ يمكن أن يكون السايكلو ألكيل ‎ceycloalkyl‏ السايكلو ألكنيل ‎cycloalkenyl‏ أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة المذكورة لا تحمل بديل أو تحمل بديل من 5 واحدة أو أكثر من مجموعات ‎(R?‏ وحيث في كل حالة تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على ذرة؛ ذرتين أو 3 ذرات من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من نيتروجين ‎«N nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ 0؛ كبربت ‎S Sulfur‏ وصور مؤكسدة منها؛ أو يمكن أن تشترك المجموعات ‎(R75 RO‏ معاً بالإضافة إلى ذرة الكربون ‎carbon‏ التي ترتبط بهماء لتشكيل مي سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة سايكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ من 3 0 إلى 6 ذرات حلقية؛ حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على ذرة؛ ذرتين» أو 3 ذرات من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎IN‏ 0؛ 5 وصور مؤكسدة منهاء وحيث يمكن أن تكون ‎Cag‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ومجموعات السايكليل غير المتجانس ‎heterocyclyl‏ المذكورة ‎Y‏ ‏تحمل بديل أو تحمل بديل من واحدة أو أكثر من مجموعات 17. 4- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎dia‏ 18 هيدروكسي ‎hydroxy‏ هالوجين ‎halogen‏ نيتريل ‎enitrile 5‏ ألكيل ‎alkyl‏ به ذرة إلى 4 ذرات كريون ‎«Cry carbon‏ هالو بن ألكيل الولتقب0 16م هيدروكسي بر ألكيل ‎Cag chydroxyCrualkyl‏ ألكنيل ‎alkenyl‏ بر ألكوكسي ‎alkoxy‏ هالو
    برح الكوكسي ‎¢haloCualkoxy‏ بدن الكينيل البسوللة ‎CO~(CR*RY)y~ ¢-(CH2),-CO-H‏ © بألكيل 1ومللمين :0 -,صعكق) - ‎P(=O)RY): «(alkyl JSICI4)CON=(CH2)=‏ - ‎JIC) 6=a(0)S‏ اواله».:©-(5)0-؛ مجموعة -5)0(0- حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 6 ذرات حلقية أو :5)0(110859-. 5- مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Cus ol‏ تكون ‎RI‏ عبارة عن هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ نيتريل ‎enitrile‏ ألكيل ‎alkyl‏ به ذرة إلى 4 ذرات كربون ‎«Crs‏ بد ألكيثيل ‎calkynyl‏ أو من ألكوكسي ‎.alkoxy‏ ‏6> مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون « قيمتها 1 وتكون لي عبارة عن كلورو ‎chloro‏ أو نيتريل ‎nitrile‏ ‏0 7- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تكون ل عبارة عن كلورو 0110:0. 8- مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎of‏ حيث تكون ‎Sle R?‏ عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ألكيل ‎alkyl‏ ‏به ذرة إلى 4 ذرات كريون ‎«Cig carbon‏ مد ألكنيل ‎«alkenyl‏ أو هيدروكسي ‎Cry‏ ألكيل ‎hydroxyC alkyl‏ أى تتوم .ع2 ) -. 9- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎«-CH2COOH «COOH‏ --011:7- ‎«CO.H 5‏ تشدومفى-ررتل)ت)- ‎~(C(CH3)2)-CO-H sl‏ 0- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون 13 عبارة عن ‎-(A)-(CRR)g-X‏ وتكون ‎A‏ إما عبارة عن مجموعة سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ بها 3 ذرات إلى 6 ذرات ‎carbon GS‏ من أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 5 ذرات حلقية. 1- مركب وفقاً لعنصر الحماية 10 ‎Cun‏ تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة سايكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ ‏0 أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها 5 ذرات حلقية. 2- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون ‏ قيمتها 1. 3- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون ‎X‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎<halogen‏ انف كعف أو ‎.-C(=0)NR'RY‏ ‏4- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب الذي له الصيغة )1( عبارة عن مركب له 5 الصيغة
    0 ‎Ra &‏ 2ج ‎NN‏ ‎RS N‏ ‎Rr?‏ ‎RY,‏ ‎OH 0‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه. 5- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب الذي له الصيغة )1( عبارة عن مركب له الصيغة ‎(I)‏ : 3ج م0 3 ‎RY \‏ ال 0 2ج 62 ‎N‏ فج ‎rR’‏ ‏1 ‎X® n‏ / \ ‎OH‏ ‏5 ب ‎(Ir)‏ ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه. 6- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب عبارة عن مركب له الصيغة ‎(Is)‏ ‏3ج ‏م5 ( زج ‎)s‏ 7 \ جح جل 0 2ج & ‎N‏ فج ‎RY‏ ‎RY,‏ ‎JX"‏ \ ‎OH‏ ‎(Is) RU‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه. 0 17- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون 1 عبارة عن كلورو ‎chloro‏ وتكون ‎m‏ قيمتها 1 وتكون المجموعة البديلة ‎RY‏ عند الموضع بارا ‎para‏ من مجموعة الفينيل ‎.phenyl‏ ‏18— مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث:
    (1) يتم اختيار © من مجموعة حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية ومجموعة - 35-حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات حلقية؛ حيث قد لا تحمل المجموعات الحلقية غير المتجانسة أو تحمل بدائل من مجموعة أو أكثر من ‎«RZ Cle gana‏ وحيث فى كل حالة تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من نيتروجين ‎oN nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ 0؛ كبربت ‎Sulfur‏ 5 وصور مؤكسدة منها؛ و/أو (2) تكون ‎R®‏ عبارة عن ميقيل ‎methyl‏ أو إيقيل الإطاء. 9- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدليًا منه؛ حيث يتم اختيار المركب من: (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-111-3-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2» 3-داي هيدرو -117-أيزو إندول-1- ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one;‏ ‎ 4,5-4)-3-(3R)‏ فينيل)-2-[(4-كلورو ‏ فينيل)ميثيل]-4-فلورو -3-([1-(هيدروكسي 5 ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-fluoro-3-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one;‏ ‏0 (3-68-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]|-3-(2-هيدروكسي إيثوكسي)-6-(2- هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(2-‏ ‎hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-one;‏ (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-3-([3- (هيدروكسي ميثيل)أكسيتان-3- 5 يبل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-{[3-(hydroxymethyl)oxetan-3-‏ ‎ylJmethoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1-one;‏ حمض 1-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-5-(2-هيدروكسي برويان- 2-يل)-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-يل] أكسي)ميثيل)سايكلو برويان-1- كريوكسيلي؛
    I-({[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3- 0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-ylJoxy }methyl)cyclopropane-1-carboxylic acid;
    (31)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(15)-1-(4-كلورو فينيل)إيثيل]-3-(2؛ 3-داي هيدروكسي-2- ميثيل بروبوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2» 3-داي هيدرو -114-أيزو إندول-1- ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-3-(2,3-dihydroxy-2-‏ ‎methylpropoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ ‎ 5,55-4)-3-(3R)‏ فينيل)-18(1-2)-1-(4-كلورو .. فينيل)إيثيل]-1[11-3-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروديل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -11-أيزو 0 1 إندول -1 ‎Uy‏ ¢ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(1S5)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-3-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one;‏ ‏(31)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]|-6-(1؛ 2-داي هيدروكسي بروبان-2- يل)-11-3-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول- 1 -ون؟؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(1,2-dihydroxypropan-2-yl)-3-‏ ‎{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ ‏(3)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(15)-1-(4-كلورو فينيل)إيثيل]|-6-(2-هيدروكسي-1- 0 ميثوكسي برويان-2-يل)-3-(11-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]|ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(1S5)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-6-(2-hydroxy-1-‏ ‎methoxypropan-2-yl)-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one;‏ ‏5 (38)-3-(4-كلورو فينيل)-4([1-2-كلورو فينيل)ميثيل]-6-[1-(داي ميثيل أمينو)-2-هيدروكسي برويان-2-يل]-3-([1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل|ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-[ 1-(dimethylamino)-2-‏ ‎hydroxypropan-2-yl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one; 30‏
    حمض (38)-3-(4-كلورو . فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو . فينيل)-1-[1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] بروياتويك؛ ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-0xo0-2,3-dihydro- 5‏ ‎1H-isoindol-2-yl]propanoic acid;‏ ‎4,5<-4)-3—-(3R)‏ فينيل)-2-[(15)-1-(4-كلورو فينيل)إيثيل]|-6-(1» 2-داي هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-([1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]|ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-6-(1,2-dihydroxypropan-2- 10‏ ‎yD)-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ ‏(3-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]- 3-(3-هيدروكسي - 3-ميثيل بيوتوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-6-‏ ‎(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one; 15‏ (31)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3- [( 011 -بيرازول-4-يل)ميثوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[(1H-‏ ‎pyrazol-4-yl)methoxy]-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-one;‏ 0 1١-(([(1)-1-(4-كلورو‏ فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]|-5-(2-هيدروكسي برويان-2- يل)-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-يل] أكسي)ميثيل)سايكلو بروبان-1-كريو نيتريل؛ ‎I-({[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-‏ ‎0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl]Joxy }methyl)cyclopropane-1-carbonitrile;‏ 1-8 -([(ع1)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]|-5-(2-هيدروكسي برويان- 2-يل)-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-يل] أكسي)ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثيل) ميثانو سلفوناميد؛ ‎N-{[1-({[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-‏ ‎yl)-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-‏ ‎ylJoxy }methyl)cyclopropyl]lmethyl } methanesulfonamide; 30‏
    (3)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-إيثينيل فينيل)ميثيل]-3-([1-(هيدروكسي. ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1- ‎ty‏ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-ethynylphenyl)methyl]-3-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H- 5‏ ‎isoindol-1-one;‏ ‎5)58-4)-3-(3R)‏ فينيل)-2-[(4-إيثينيل فينيل)ميثيل]-4-فلورو -1[0-3- (هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروديل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -11-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-ethynylphenyl)methyl]-4-fluoro-3-{[1- 10‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one;‏ ‏(©3-3-(4-كلورو فينيل)-6-(1 2-داي هيدروكسي بروبان-2-يل)-2-[(4- إيثينيل فينيل)ميثيل]-4-فلورو-3-(11-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو - 117--أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-6-(1,2-dihydroxypropan-2-yl)-2-[(4-ethynylphenyl)methyl]-4-‏ ‎fluoro-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ 4-[(1)-1-(4-كلورو فينيل)- 7-فلورو -1-(11 -[هيدروكسي (:211)ميثيل]|سايكلو بروييل 1 (211)ميثوكسي ( -5- ) 2- هيدروكسي برويان - 2-يل ( -3 -أكسو- 2 3 اي هيدرو -111- 0 أيزو إندول-2-يل]ميثيل) بنزو نيتريل؛ ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-({1-‏ ‎[hydroxy(2ZH2)methyl [cyclopropyl } (2H2)methoxy)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-oxo-‏ ‎2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl } benzonitrile;‏ 1(1-4)-1-(4-كلورو فينيل)-110-1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-5-(2- 5 هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل]ميثيل) بنزو نيتريل؛ ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy }-5-(2-‏ ‎hydroxypropan-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl } benzonitrile;‏ (31)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3- 0 ([[(3-ميثيل أكسيتان-3-يل)ميثوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[(3-‏ ‎methyloxetan-3-yl)methoxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;‏
    18(1-4)-1-(4-كلورو فينيل)-5-(1؛ 2-داي هيدروكسي بروبان-2-يل)-1-([11-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروديل]ميثوكسي)-3-أكسو-2,؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول -2-يل]ميثيل) بنزو نيتريل؛ ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-5-(1,2-dihydroxypropan-2-yl)-1-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2- 5‏ ‎yl]methyl }benzonitrile;‏ ‎-3-(3R)‏ )558-4 فينيل)-2-[(4-كلورو | فينيل)ميثيل]-3-[(1-هيدروكسي .| سايكلو بروبيل)ميثوكسي]-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1- ‎ty‏ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-[(1- 10‏ ‎hydroxycyclopropyl)methoxy]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-‏ ‎one;‏ ‏(31)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3- ([1- (ميثوكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-{[1-‏ ‎(methoxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ ‏(38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-111-3-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بيوتيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -117-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-Chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-{[1- 20‏ ‎(hydroxymethyl)cyclobutylJmethoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one;‏ ‏حمض | 5-كلورو -2-([(18)-1-(4-كلورو. فينيل)-1[0-1-(هيدروكسي . ميثيل)سايكلو بروبيل]|ميثوكسي)-5-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3-أكسو-2» 3-داي هيدرو -111-أيزو 5 إندول-2-يل]ميثيل) بنزويك؛ ‎5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-5-‏ ‎(2-hydroxypropan-2-yl)-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl } benzoic acid;‏ ‎55S 4]1-2-(3R)‏ -2-(مورفولين-4-سلفونيل) فينيل]ميثيل+-3-(4-كلورو فينيل)-3-[1- (هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو 0 -ق113-أيزو إندول-1-ون؛
    (3R)-2-{[4-chloro-2-(morpholine-4-sulfonyl)phenyl]Jmethyl }-3-(4-chlorophenyl)-3-{[1- (hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-one;
    1-([(18)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل|-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5- ) 2- هيدروكسي برويان - 2-يل ( -3 -أكسو- 2 3> اي هيدرو -111 -أيزو إندول -1 -يل] أكسي)ميثيل)سايكلو برويان-1-كريوكساميد؛ ‎I-({[(1R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-‏ ‎5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1-‏ ‎yl]Joxy }methyl)cyclopropane-1-carboxamide;‏ 0 (38)-4(1-2-كلورو-2-ميثان . سلفونيل . فيتيل)ميثيل]-3-(4-كلورو . فينيل)-3-((1- [هيد روكسي (2112)ميثيل]سايكلو بروبيل)(2112)ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-3-({ 1-‏ ‎[hydroxy(2H2)methyl]cyclopropyl } (2H2)methoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-1-one; 15‏ (31)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3- (أكسولان-3-يلوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -11-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-‏ ‎(oxolan-3-yloxy)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ ‏0 (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3- [(أكسولان -3-يل)ميثوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو -11-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-‏ ‎[(oxolan-3-yl)methoxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1-one;‏ (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل]|-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو-6-[1- 5 هيدروكسي-1- (أوكسان-4-يل)إيثيل]-1[0-3-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2,؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[ 1-‏ ‎hydroxy-1-(oxan-4-yl)ethyl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]Jmethoxy}-2,3-dihydro-‏ ‎1H-isoindol-1-one;‏ ‏0 (68)-4(1-2-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو-6-[2- هيدروكسي- 1 - (بيبيرازين-1-يل) بروبان -2-يل]-3-([1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛
    (3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[2- hydroxy-1-(piperazin- 1-yl)propan-2-yl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl methoxy } - 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;
    («3)-3-(4-كلورو فينيل))-18(1-2)-1-(4-كلورو . فينيل)إيثيد]- 38(1-3‏ 48)-4- هيد روكسياًكسولان-3-يل] أكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(1S5)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-3-{[(3S,4R)-4-‏ ‎hydroxyoxolan-3-yl]Joxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(18)-1-(4-كلورو. فينيل)إيثيل]-3-ل[( 38‏ 48)-4- 0 مهيدروكسياكسولان-3-يل] أكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(1S5)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-3-{[(3R,4S)-4-‏ ‎hydroxyoxolan-3-yl]Joxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ (31)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3- 5 ميثوكسي-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-‏ ‎methoxy-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ ‏(3-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-3-(11 - [هيدروكسي (211)ميثيل|سايكلو بروييل)(211)ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول- 1 -ون؟؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-({ 1-‏ ‎[hydroxy(2H2)methyl]cyclopropyl } (2H2)methoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ ‏(31)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-3- 5 (3-هيدروكسيبرويوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-(3-‏ ‎hydroxypropoxy)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ ‏(4(1-2-68-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو-3-([1- (هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو 0 -ق113-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one;‏
    (3-635-(4-كلورو | فينيل)-2-[(4-كلورو .| فينيل)ميثيل]-3-( 2‏ 2-تتفلورو-3- هيدروكسيبروبوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -117-أيزو إندول- ‎Uy 1‏ ¢ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-(2,2-difluoro-3-‏ ‎hydroxypropoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one; 5‏ (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-2[1-3-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بيوتيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -117-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-{[2-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclobutylJmethoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one; 10‏ (38)-3-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-6-[2-هيدروكسي-1-أكسو-1- (بيروليدين-1-يل) برويان-2-يل]-3-(11-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3- داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-[2-hydroxy-1-oxo-1-(pyrrolidin-‏ ‎1-yl)propan-2-yl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-2,3-dihydro-1H- 15‏ ‎isoindol-1-one;‏ ‏18(1-2)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-1-([1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-5-يل]-2-هيدروكسي- !ل ‎“N‏ ‏داي ميثيل برويان أميد؛ ‎2-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-{[1- 20‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-2-‏ ‎hydroxy-N,N-dimethylpropanamide;‏ ‏2-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-1-([1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروديل]ميثوكسي)-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-5-يل]-2-هيدروكسي ‎“N=‏ ‏25 ميثيل برويان أميد؛ ‎2-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-2-‏ ‎hydroxy-N-methylpropanamide;‏ ‎)518-4]1-2-(3R)‏ 5 -2- (ميثيل سلفائيل) فينيل]|ميثيل+-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3-([1- 0 (هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان -2-يل)-2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛
    ‎(3R)-2-{[4-chloro-2-(methylsulfanyl)phenyl methyl }-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-‏ ‎{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-1-one;‏ ‏(38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفينيل فينيل)ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو-3-([1- (هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)6-1-(2-هيدروكسي برويان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛
    (3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfinylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-3-{[1- (hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-one; ‏(38)-4(1-2-كلورو-2-ميثان سلفوثيل فيئيل)ميثيل]-3-(4-كلورو_فيئيل)-4-فلورو-6-(2-‎ 0 ‏هيدروكسي-1-ميثوكسي برويان -2-يل)-117-3- (هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2)؛‎
    3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-(2-‏ ‎hydroxy-1-methoxypropan-2-yl)-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-1-one; 15‏ (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-6-(1 2-داي هيدروكسي برويان-2-يل)-4-فلورو-1[0-3-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2,؛
    3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-6-(1,2-‏ ‎dihydroxypropan-2-yl)-4-fluoro-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-2,3- 20‏ ‎dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ ‏(4(1-2-68-كلورو-2-ميثان سلفونيل فيتيل)ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو-6-[2- هيدروكسي-1-(4-ميثيل بيبيرازين-1-يل) بروبان-2-يل]-3-[(38)- أكسولان-3-يلوكسي]-2؛
    3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[2- 25‏ ‎hydroxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-yl]-3-[(3R)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro-‏ ‎1H-isoindol-1-one;‏ ‏(4(1-2-68-كلورو-2-ميثان سلفونيل فيتيل)ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو-6-[2- هيدروكسي-1-(4-ميثيل بيبيرازين-1-يل) بروبان -2-يل]-3-[(38)- أكسولان -3-يلوكسي]-2؛
    0 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[2-‏ ‎hydroxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-yl]-3-[(35S)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro-‏ ‎1H-isoindol-1-one;‏
    حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-18([1-3)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو-1-[(35)-أكسولان-3-يلوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول- 2-يل] برويانويك؛ ‎(35)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-‏ ‎yD)-3-0x0-1-[(35)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]propanoic acid; 5‏ 1-(18([0)-4[11-2-كلورو -2-(هيدروكسي ميثيل) فينيل]ميثيل+-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو- 5- ) - هيدروكسي برويان - 2-يل ( -3 -أكسو- 2 3 اي هيدرو -111 -أيزو إندول -1 -يل] أكسي)ميثيل)سايكلو بروبان-1-كربو نيتريل؛ ‎I-({[(1R)-2-{[4-chloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methyl }-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-‏ ‎5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol- 1- 10‏ ‎yl]Joxy }methyl)cyclopropane-1-carbonitrile;‏ 1-([(18)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل|-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5- [1[-هيدروكسي -1-(1-ميثيل -111 -بيرازول -4-يل )إيثيل ]-3-أكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-يل] أكسي)ميثيل)سايكلو برويان -1-كريوكساميد؛ ‎I-({[(1R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro- 15‏ ‎5-[1-hydroxy-1-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)ethyl]-3-o0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-‏ ‎yl]Joxy }methyl)cyclopropane-1-carboxamide;‏ (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل]|-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو-6-[1- هيدروكسي--1-(1-ميثيل 111 بيرازول -4- يل )إيثيل]-3-[(1-هيدروكسي سايكلو 0 بروبيل)ميثوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[ 1-‏ ‎hydroxy-1-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)ethyl]-3-[(1-hydroxycyclopropyl)methoxy]-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ ‏(38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل]|-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -6-[2- هيدروكسي-1-(4-ميثيل بيبيرازين-1-يل) بروبان-2-يل]-11-3-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[2-‏ ‎hydroxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-yl]-3-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ ‏30 حمض 5-كلورو -2-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-1-[(1-سيانو سايكلو بروييل)ميثوكسي]-7- فلورو-5-(2-هيدروكسي برويان-2-يل)-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2- ‎{ddl‏ بنزويك؛
    ‎5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-[(1-cyanocyclopropyl)methoxy]-7-fluoro-5-(2-‏ ‎hydroxypropan-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl } benzoic acid;‏ (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل]|-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو-6-[1- هيدروكسي-1-(1-ميثيل بيبريدين -4-يل)إيثيل]-3-([1 - (هيدروكسي ميثيل)سايكلو
    بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[ 1-‏ ‎hydroxy-1-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one;‏ ‏(2-38-([4-كلورو -2- (داي ميثيل فوسفوريل) فينيل|ميثيل)- 3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو -3- 0 ([1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-6-(2-هيدروكسي بروبان-2-يل)-2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-2-{[4-chloro-2-(dimethylphosphoryl)phenyl]methyl }-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-‏ ‎3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy }-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-‏ ‎1H-isoindol-1-one;‏ ‏5 (38)-2-[(4-كلورو -2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل]-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو-6- [هيدروكسي (أوكسان-4-يل)ميثيل]-3-(11-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]ميثوكسي)-2؛ 3- داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون؛ ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-‏ ‎[hydroxy(oxan-4-yl)methyl]-3-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-2,3-dihydro-‏ ‎1H-isoindol-1-one; 20‏ 1-((18(1)-4([1-2-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل]|-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5- [1-هيدروكسي-1-(أوكسان-4-يل)إيثيل]|-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-يل] ‎SIS ae]‏ برويان-1-كريوكساميد؛ ‎I-({[(1R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-‏ ‎5-[1-hydroxy-1-(oxan-4-yl)ethyl]-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-1- 25‏ ‎yl]Joxy }methyl)cyclopropane-1-carboxamide;‏ حمض 5-كلورو-2-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[1-هيدروكسي-1-(1-ميثيل بيبريدين-4-يل)إيثيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل]ميثيل) بنزوبك؛ ‎5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(1-methylpiperidin-4- 30‏ ‎yDethyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl } benzoic acid;‏
    حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-18(1-3)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[1- هيد روكسي - 1 - (أوكسان - 4 ‎J‏ )إيثيل [ - 1 ‎oS gaa‏ - 3 -أكسو - 2 6 3 -د ا يي هيدرو - ‎H‏ 1 -أيزو إندول-2-يل] برويانويك؛ ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yDethyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid; 5‏ 16(1-4)-1-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[1-هيدروكسي-1-(1-ميثيل-111- إميدازول-4-يل)بروبيل]-3-أكسو -1-[(35)-أكسولان -3-يلوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل]-2-هيدروكسي إيثيل] بنزو نيتريل؛ ‎4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(1-methyl-1H-imidazol-4-‏ ‎yl)propyl]-3-ox0-1-[(3S)-0oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl1]-2- 10‏ ‎hydroxyethyl]benzonitrile;‏ ‏18(1-4)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي -1-(1-ميثيل -111-إميدازول -4- يل)بروبيل]-3-أكسو-1-[(35)-أكسولان-3-يلوكسي]-2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2- يل|ميثيل)-3- (هيدروكسي ميثيل) بنزو نيتريل؛ ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[1-hydroxy-1-(1-methyl-1H-imidazol-4- 15‏ ‎yDpropyl]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ylJmethyl }-3-‏ ‎(hydroxymethyl)benzonitrile;‏ ‏18(1-4)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي -1-(1-ميثيل -111-إميدازول -4- يل)بروبيل]-1-([1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]|ميثوكسي)-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو - 0 17-أيزو إندول-2-يل]ميثيل) بنزو نيتريل؛ ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[1-hydroxy-1-(1-methyl-1H-imidazol-4-‏ ‎yDpropyl]-1-{[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy}-3-oxo0-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-2-yl]methyl }benzonitrile;‏ 18(1-4)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[1-هيدروكسي -1-(1-ميثيل -111-إميدازول -4- يل)بروبيل]-3-أكسو -1-[(35)-أكسولان-3-يلوكسي]-2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2- ‎{ddd‏ بنزو نيتريل؛ ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[1-hydroxy-1-(1-methyl-1H-imidazol-4-‏ ‎yDpropyl]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-yloxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-‏ ‎yl]methyl } benzonitrile;‏ حمض (635)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[1-(4-فلورو أوكسان - 4 ‎J‏ ( - 1 - هيدروكسي إيثيل [ - 1 -ميثوكسي - 3 -أكسو - 2 ¢ 3 دا ‎S$‏ هيد رو -111 -أيزو إندول-2-يل] برويانويك؛
    ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-(4-fluorooxan-4-yl)-‏ ‎1-hydroxyethyl]-1-methoxy-3-oxo0-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]propanoic acid;‏ حمض (48)-4-(4-كلورو فينيل)-18(1-4)-1-(4-كلورو . فينيل)-7-فلورو-5-[1- هيدروكسي-1-(1-ميثيل-111-بيرازول-3-يل)بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2,» 3-داي هيدرو
    -1117-أيزو إندول-2-يل]بيوتانويك؛ ‎(4S)-4-(4-chlorophenyl)-4-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[1-hydroxy-1-(1-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-3-yl)propyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-‏ ‎yl]butanoic acid;‏ حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[1-(4-فلورو 0 أوكسان-4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو
    إندول-2-يل] برويانويك؛ ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-(4-fluorooxan-4-yl)-‏ ‎1-hydroxypropyl]-1-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]propanoic acid;‏ حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-5-(1-سايكلو بيوتيل-1- 5 هيدروكسي إيثيل)-7-فلورو-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -11-أيزو إندول-2-يل] برويانوبك؛ ‎(35)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-5-(1-cyclobutyl- 1-hydroxyethyl)-‏ ‎7-fluoro- 1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid;‏ حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(15)-1- هيدروكسي- 1 - (أوكسان - 4-يل)بروبيل] 0 1 -ميثوكسي - 3-أكسو- 2 6 3-د اي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-2-يل] برويانويك؛ ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-‏ ‎(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]propanoic acid;‏ حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-18([1-3)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(18)-1- 5 هيدروكسي-1-(أوكسان-4-يل)بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو ‎SHIH‏ ‏إندول-2-يل] برويانويك؛ ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-hydroxy-1-‏ ‎(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]propanoic acid;‏ حمض (48)-4-(4-كلورو فينيل)-4-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(18)-1- 0 3 هيدروكسي- 1 - (أوكسان - 4-يل)بروبيل] 0 1 -ميثوكسي - 3-أكسو- 2 6 3-د اي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-2-يل إبيوتانويك؛
    ‎(4S)-4-(4-chlorophenyl)-4-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-‏ ‎(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]butanoic acid;‏ حمض (48)-4-(4-كلورو فينيل)-18([1-4)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(18)-1- هيدروكسي- 1 - (أوكسان-4-يل)بروبيل]- 1 -ميثوكسي- 3-أكسو-2 3-داي هيدرو -111 -أيزو إندول-2-يلإبيوتانويك؛ ‎(4S)-4-(4-chlorophenyl)-4-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-hydroxy-1-‏ ‎(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]butanoic acid;‏ حمض (48)-4-(4-كلورو فينيل)-4-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(18)-1-(4- فلورو أوكسان-4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111- 0 أيزو إندول-2-يل]بيوتانويك؛ ‎(4S)-4-(4-Chlorophenyl)-4-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-‏ ‎4-yl)-1-hydroxypropyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]butanoic acid;‏ حمض (358)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(18)-1-(4- فلورو أوكسان-4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل]-1-تراي ديوتيرو ميثوكسي-3-أكسو-2. 3-داي 5 هيدرو -111-أيزو إتدول-2-يل] بروياتوبك؛ ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-‏ ‎4-yl)-1-hydroxypropyl]-1-trideuteromethoxy-3-o0xo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-‏ ‎yl]propanoic acid;‏ حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-1- إيثوكسي-7-فلورو-5- ‎IR)] 20‏ - 1 -(4-فلورو أوكسان-4-يل)- 1 -هيدروكسي بروييل]- 3-أكسو-2 3-داي هيدرو ‎—1H-‏ ‏أيزو إندول-2-يل] بروياتويك؛ ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-ethoxy-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-‏ ‎fluorooxan-4-yl)-1-hydroxypropyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid;‏ حمض (48)-4-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(18)-1-(4-فلورو أوكسان-4-
    5 . يل)-1-هيدروكسي بروييل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل]- 4-(4-ميثوكسي فينيل)بيوتانويك؛ ‎(4S)-4-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-yl)-1-‏ ‎hydroxypropyl]-1-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro- 1H-isoindol-2-yl1]-4-(4-‏ ‎methoxyphenyl)butanoic acid;‏ حمض (48)-4-(4-كلورو فينيل)-4-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-(1- هيدروكسي-1- [ترانس-4-هيدروكسي سايكلو هكسيل]بروييل)-1-ميثوكسي-3-أكسو 2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل]بيوتانويك؛
    (45)-4-(4-chlorophenyl)-4-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-{ 1-hydroxy-1-[trans-4- hydroxycyclohexyl]propyl}-1-methoxy-3-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]butanoic acid;
    حمض 2-(5-كلورو-2-[1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(118)-1-(4-فلورو أوكسان-4-
    يل ( - 1 - هيدروكسي ‎[Jag‏ - 1 -ميثوكسي - 3 -أكسو- 2 ¢ 3 ‎a=‏ اي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول - 2- يل]ميثيل)فينوكسي) أسيتيك؛
    2-(5-chloro-2-{[1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-yl)-1-
    hydroxypropyl]-1-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro- 1H-isoindol-2-ylJmethyl } phenoxy)acetic acid;
    حمض 5-كلورو -18(1-2)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(18)-1-هيدروكسي-[-
    (أوكسان -4-يل )بروبيل ]-1 -ميثوكسي -3 -أكسو- 2 3-د اي هيدرو -111 -أيزو إندول -2-
    ‎{ddl‏ بنزويك؛ ‎S-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yDpropyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]Jmethyl }benzoic acid;‏ 5 حمض 5-كلورو -18([1-2)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(118)-1-هيدروكسي-1- (أوكسان -4-يل )بروبيل ]-1 -ميثوكسي -3 -أكسو- 2 3-د اي هيدرو -111 -أيزو إندول -2-
    ‎{ddl‏ بنزويك؛ ‎S-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yDpropyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]Jmethyl }benzoic acid;‏ حمض 5-كلورو-18(1-2)-1-(4-كلورو فينيل)-1- إيثوكسي-7-فلورو-5-[(18)-1- هيدروكسي 0 1 "- (أوكسان 0 4-يل )بروبيل] 0 3 -أكسو- 2 ¢ 3 د اي هيدرو -111 -أيزو إندول - 2-
    ‎{ddl‏ بنزويك؛ ‎5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-ethoxy-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yDpropyl]-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]Jmethyl }benzoic acid;‏
    ‏25 حمض 2-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(18)-1-(4-فلورو أوكسان-4-يل)-1- هيدروكسي بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -117-أيزو إندول-2-يل]ميثيل)-
    ‏5-ميثيل بنزويك؛ ‎2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-yl)-1-hydroxypropyl]-‏ ‎I-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]Jmethyl }-5-methylbenzoic acid;‏
    ‏30 حمض ‎5,98-4)-1-(IR)}-2‏ فينيل)-7-فلورو-5-[(18)-1-(4-فلورو أوكسان-4-يل)-1- هيدروكسي بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -117-أيزو إندول-2-يل]ميثيل)- 5-ميثوكسي بنزويك؛
    ‎2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-yl)-1-hydroxypropyl]-‏ ‎I-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]Jmethyl }-5-methoxybenzoic acid;‏ حمض 2-(5-كلورو -2-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(15)-1-هيدروكسي-1- (أوكسان -4-يل )بروبيل ]-1 -ميثوكسي -3 -أكسو- 2 3-د اي هيدرو -111 -أيزو إندول -2- يل]ميثيل) فينيل)-2-ميثيل برويانويك؛ ‎2-(5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(15)-1-hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yDpropyl]-1-methoxy-3-ox0-2,3-dihydro- 1H-isoindol-2-yl methyl } phenyl)-2-‏ ‎methylpropanoic acid;‏ حمض 2-(5-كلورو-2-([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(15)-1-هيدروكسي-1- 0 (أوكسان-4-يل)بروييل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛. 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2- يل]ميثيل) فينيل) أسيتيك؛ ‎2-(5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(15)-1-hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yDpropyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-ylJmethyl } phenyl )acetic acid;‏ حمض 2-(5-كلورو -2-([(11)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -5-[(118)-1-هيدروكسي-1- (أوكسان -4-يل )بروبيل ]-1 -ميثوكسي -3 -أكسو- 2 3-د اي هيدرو -111 -أيزو إندول -2- يل]ميثيل) فينيل) أسيتيك؛ ‎2-(5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1R)- 1-hydroxy-1-(oxan-4-‏ ‎yDpropyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-ylJmethyl } phenyl )acetic acid;‏ حمض ‎2S)‏ 35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(18)-1- هيد روكسي - 1 - (أوكسان - 4 ‎J‏ )بروبيل [ 0 1 -ميثوكسي - 3 -أكسو - 2 6 3 -د اي هيد رو ‎-"٠|‏ 11 1 -أيزو إندول-2-يل]-2-ميثيل برويانويك؛ ‎(2S,3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(15)-1-hydroxy-1-‏ ‎(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]-2-methylpropanoic‏ ‎acid;‏ ‏5 حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو -1-[(3-فلورو أكسيتان-3-يل )ميثوكسي] -5-(2- هيد روكسيبيوتان -2-يل) -3-أكسو- 2. 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل] بروياتويك؛ ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-1-[(3-fluorooxetan-3-‏ ‎yDmethoxy]-5-(2-hydroxybutan-2-yl)-3-oxo0-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]propanoic‏ ‎acid; 30‏
    حمض (38)-3-(4-كلورو فينيل)-18([1-3)-1-(4-كلورو فيتيل)-7-فلورو-5-[1- هيدروكسي-1- (بيريدين-2-يل)بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] برويانويك؛ ‎(35)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-hydroxy-1-(pyridin-‏ ‎2-yl)propyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]propanoic acid; 5‏ (38)-2-[(4-كلورو-2-ميثان سلفونيل فينيل)ميثيل]|-3-(4-كلورو فينيل)-4-فلورو-6-[1- (4-فلورو بيبريدين-4-يل)-1-هيدروكسي بروييل]-3-ميثوكسي-2؛ 3-داي هيدرو ‎SHIH‏ ‏إندول-1-ون؛ ‎(3R)-2-[(4-chloro-2-methanesulfonylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-fluoro-6-[ 1-‏ ‎(4-fluoropiperidin-4-yl)- 1-hydroxypropyl]-3-methoxy-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-one; 10‏ 4-[(1)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(18)-1-هيدروكسي-1-(1-ميثيل بيبريدين -4- يل)بروييل]-3-أكسو-1-[سيس-3-هيدروكسي سايكلو بيوتوكسي]-2؛ 3-داي هيدرو ‎TH‏ ‏إندول-2- يل]ميثيل) بنزو نيتريل؛ ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-(1-methylpiperidin-4-‏ ‎yDpropyl]-3-oxo-1-[cis-3-hydroxycyclobutoxy]-2,3-dihydro-1H-isoindol-2- 15‏ ‎yl]methyl } benzonitrile;‏ حمض (35)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[1-(4-فلورو- 1-ميثيل بيبريدين-4-يل)-1-هيدروكسي بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو - 14-أيزو إندول-2-يل] برويانويك؛ ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[ 1-(4-fluoro-1- 20‏ ‎methylpiperidin-4-yl)-1-hydroxypropyl]-1-methoxy-3-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-‏ ‎yl]propanoic acid;‏ تيرت-بيوتيل 2-(18(1-4)-18([1-1)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-7- فلورو- 1 ‎oS gaa‏ -3 -أكسو- 2 3-د اي هيدرو ‎IH-‏ -أيزو إندول -3 -يل] -1- هيدروكسي بروبيل]بيبريدين-1-يل)أسيتات؛ ‎tert-butyl 2-{4-[(15)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-‏ ‎I-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-1-hydroxypropyl]piperidin-1-‏ ‎yl}acetate;‏ ‏تيرت-بيوتيل 2-(18([1-4)-18(1-1)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-7- 0 فلورو-1-ميثوكسي-3-أكسو-2© . 3-داي. هيدرو -111-أيزو إندول-5-يل]-1-هيدروكسي بروبيل]بيبريدين - 1 -يل)أسيتات؛
    ‎tert-butyl 2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-‏ ‎I-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-1-hydroxypropyl]piperidin-1-‏ ‎yl}acetate;‏ ‏حمض 2-(18(1-4)-18([1-1)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-7-فلورو-1- ميثوكسي-3-أكسو-2,؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول -5-يل]-1-هيدروكسي بروبيل]بيبريدين - 1-يل) أسيتيك؛ ‎2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-1-‏ ‎methoxy-3-oxo-2,3-dihydro- 1H-isoindol-5-yl]-1-hydroxypropyl]piperidin-1-yl }acetic‏ ‎acid;‏ ‏10 حمض 2-(18(1-4)-18(1-1)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-7-فلورو-1- ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول -5-يل]-1-هيدروكسي بروبيل]بيبريدين - 1-يل) أسيتيك؛ ‎2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-1-‏ ‎methoxy-3-oxo-2,3-dihydro- 1H-isoindol-5-yl]-1-hydroxypropyl]piperidin-1-yl }acetic‏ ‎acid; 15‏ ‎J‏ 3-(18(1-4)-1-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-7-فلورو-[- ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول -5-يل]-1-هيدروكسي بروبيل]بيبريدين - 1-يل) برويانوات؛ و ‎methyl 3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-1-‏ ‎methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-1-hydroxypropyl]piperidin-1- 20‏ ‎yl}propanoate; and‏ حمض 3-(18(1-4)-18([1-1)-1-(4-كلورو فينيل)-2-[(4-كلورو فينيل)ميثيل]-7-فلورو-1- ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-5-يل]-1-هيدروكسي بروبيل]بيبريدين - 1-يل) برويانويك. ‎3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-1- 25‏ ‎methoxy-3-oxo-2,3-dihydro- 1H-isoindol-5-yl]-1-hydroxypropyl]piperidin-1-‏ ‎yl}propanoic acid.‏ 0- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدليًا منه؛ حيث المركب ‎Ble‏ عن حمض ‎ «25)‏ 8)-3-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-18([1-5)-1- 0 3 هيد روكسي - 1 - (أوكسان - 4 ‎J‏ )بروبيل [ 0 1 -ميثوكسي - 3 -أكسو - 2 6 3 -د اي هيد رو ‎-"٠|‏ 11 1 -أيزو إندول-2-يل]-2ميثيل بروياتويك ‎(2S.3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-‏
    ‎7-fluoro-5-[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-o0xo0-2,3-dihydro-1H-‏
    ‎.1soindol-2-yl]-2-methylpropanoic acid‏ 1- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدليًا منه؛ حيث المركب عبارة عن حمض (3-35-(4-كلورو فينيل)-3-[(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[1-هيدروكسي-1- (أوكسان-4-يل)إيثيل]-1- ميثوكسي-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] برويانويك ‎(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[1-hydroxy-1-‏
    ‎.(oxan-4-yl)ethyl]-1-methoxy-3-o0x0-2,3-dihydro- 1 H-isoindol-2-yl]propanoic acid‏ 2- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدليًا منه؛ حيث المركب ‎Ble‏ عن حمض 2-(5-كلورو -18(1-2)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[(18)-1-هيدروكسي-1- 0 (أوكسان-4-يل)بروبيل]-1-ميثوكسي-3-أكسو-2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2- يل]ميثيل) فينيل)-2-ميثيل بروياتويك ‎2-(5-chloro-2-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-‏ ‎[(1S)-1-hydroxy-1-(oxan-4-yl)propyl]-1-methoxy-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-‏
    ‎.yl]Jmethyl}phenyl)-2-methylpropanoic acid‏ 23 مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول ‎cate Baa‏ حيث المركب عبارة عن 4- 5 ([(18)-1-(4-كلورو فينيل)-7-فلورو-5-[1-هيدروكسي-1-(1-ميثيل-113-إميدازول-4- يل)بروبيل]-1-([1-(هيدروكسي ميثيل)سايكلو بروبيل]|ميثوكسي)-3-أكسو-2؛ 3-داي هيدرو - 1-أيزو إندول-2-يل]ميثيل) بنزو نيتريل ‎4-{[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-7-fluoro-5-[1-‏ ‎hydroxy-1-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-1-{[1-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclopropylJmethoxy}-3-0x0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-‏
    ‎.yllmethyl}benzonitrile 0‏ 4- توليفة تشتمل على مركب له الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية 1 مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الأخرى. 5- توليفة وفقاً لعنصر الحماية 24 حيث يكون واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الأخرى عبارة عن عوامل ‎saline‏ للسرطان ‎.anticancer agents‏
    6- عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدليًا منه والتي تشتمل على: 0( تفاعل مركب له الصيغة التالية مع مادة كاشفة عضوية فلزية ‎rorganometallic reagent‏
    3ج 0 1 1 ‎NN‏ 9 ‎RY), & 2‏ { ‎N‏ ‎RY RY)‏ 0 لا حيث تكون ‎(R!‏ كل قعل كل كل نكل ‎ca‏ ى « وه كما هو محدد فى عنصر الحماية 1؛ و/أو؛ (ب) التفاعل البيني لمركب له الصيغة ‎(I)‏ أو مشتق محمي منه للحصول ‎Wal‏ على مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو مشتق محمي منه؛ و/أو (ج) نزع حماية ‎deprotection‏ المشتق المحمي من المركب الذي له الصيغة (1)؛ و/أو (د) توفير مركب له الصيغة )1( وتكوين ملح مقبول صيدليًا من المركب.
    7- عملية وفقاً لعنصر الحماية 26 حيث تكون المادة الكاشفة العضوية الفلزية ‎organometallic‏ ‎reagent‏ عبارة عن مادة كاشفة غربنيارد ‎Grignard‏ لها الصيغة :5ع15.
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518391218A 2015-09-29 2018-03-28 مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل mdm2-p53 ذات نشاط مضاد للسرطان SA518391218B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1517217.4A GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-09-29 Pharmaceutical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518391218B1 true SA518391218B1 (ar) 2022-12-22

Family

ID=54544291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518391218A SA518391218B1 (ar) 2015-09-29 2018-03-28 مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل mdm2-p53 ذات نشاط مضاد للسرطان

Country Status (28)

Country Link
US (4) US10544132B2 (ar)
EP (2) EP3356350B1 (ar)
JP (2) JP7029387B2 (ar)
KR (1) KR20180081706A (ar)
CN (2) CN115572252B (ar)
AU (2) AU2016330030C1 (ar)
BR (1) BR112018005932B1 (ar)
CA (1) CA2999400A1 (ar)
DK (1) DK3356350T3 (ar)
ES (1) ES2934181T3 (ar)
FI (1) FI3356350T3 (ar)
GB (1) GB201517217D0 (ar)
HK (1) HK1250715A1 (ar)
HR (1) HRP20221487T1 (ar)
HU (1) HUE060638T2 (ar)
IL (1) IL258213B (ar)
LT (1) LT3356350T (ar)
MA (1) MA43032A (ar)
MX (1) MX2018004008A (ar)
NZ (1) NZ780787A (ar)
PH (1) PH12018500610B1 (ar)
PL (1) PL3356350T3 (ar)
PT (1) PT3356350T (ar)
SA (1) SA518391218B1 (ar)
SG (1) SG10201912833XA (ar)
SI (1) SI3356350T1 (ar)
TW (1) TWI761315B (ar)
WO (1) WO2017055860A1 (ar)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517217D0 (en) * 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
CN109729716B (zh) * 2016-09-23 2022-03-15 拜耳制药股份公司 Pi3k-抑制剂的组合产品
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN107118183B (zh) * 2017-05-17 2021-02-02 成都化润药业有限公司 一种四氢-3-呋喃甲醇的合成方法
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
BR112020006669A2 (pt) 2017-10-11 2020-09-24 Aurigene Discovery Technologies Limited formas cristalinas de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído
KR20200084333A (ko) 2017-11-06 2020-07-10 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 면역조절을 위한 병행 요법
CA3092307A1 (en) * 2018-03-20 2019-09-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
CN110194760B (zh) * 2019-05-27 2021-08-17 浙江农林大学暨阳学院 制备3-亚苄基-2-（7’-喹啉）-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法
CN113544130B (zh) * 2019-05-31 2024-01-09 西藏海思科制药有限公司 一种btk抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用
GB201919219D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
US20240287058A1 (en) 2020-04-29 2024-08-29 Relay Therapeutics, Inc. Pi3k-alpha inhibitors and methods of use thereof
CN116194088A (zh) 2020-08-27 2023-05-30 大冢制药株式会社 使用mdm2拮抗剂治疗癌症的生物标志物
CN112022812B (zh) * 2020-11-03 2021-01-29 上海亚盛医药科技有限公司 一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用
GB202103080D0 (en) 2021-03-04 2021-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
CN118302427A (zh) * 2021-12-02 2024-07-05 上海翰森生物医药科技有限公司 稠环类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH374071A (de) 1959-04-30 1963-12-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten
US3466298A (en) 1967-03-14 1969-09-09 American Home Prod Process for the preparation of 2-(2-aminoethyl)isoindolines
US3763178A (en) 1968-09-05 1973-10-02 American Home Prod Imidazolinyl phenyl carbonyl acid addition salts and related compounds
CY786A (en) 1970-02-12 1976-06-01 American Home Prod Novel imidazoline derivatives
AR203996A1 (es) 1972-03-16 1975-11-12 Rhone Poulenc Sa Procedimiento para preparar derivados de(hidroxi-2-amino-3-propoxi)-3-isoindolinona-1
FR2217000B1 (ar) 1973-02-08 1976-04-09 Rhone Poulenc Ind
GB1601701A (en) 1977-07-22 1981-11-04 Delmar Chem Production of heterocyclic benzamide compounds
US4200759A (en) 1978-07-20 1980-04-29 Delmar Chemicals, Limited Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds
US4244966A (en) 1979-09-24 1981-01-13 American Home Products Corporation 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxy-, 2-bromo- or 2-chloroethyl)-2H-isoindol-1-one derivatives
US4312809A (en) 1980-10-31 1982-01-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lactam derivatives of mercaptoacylamino acids
US4331600A (en) 1980-10-31 1982-05-25 Usv Pharmaceutical Corporation Intermediates for the synthesis of phthalimidines
FR2533563A1 (fr) 1982-09-23 1984-03-30 Adir Nouveaux derives de la sulfonyluree, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
HU212435B (en) 1990-06-07 1996-06-28 Sandoz Ag Herbicidal compositions containing substituted phthalides and heterocyclic phthalides as active ingredient and process for preparation of their active ingredients.
US5882864A (en) 1995-07-31 1999-03-16 Urocor Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
TW448172B (en) 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
DE19807423A1 (de) 1998-02-21 1999-08-26 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Subustituierte Isoindolone, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP1199306B1 (en) 1999-07-26 2005-12-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
AU1466001A (en) 1999-11-05 2001-05-14 Phase-1 Molecular Toxicology Methods of determining individual hypersensitivity to an agent
DE10134482A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
RU2305095C2 (ru) 2001-12-18 2007-08-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Цис-2,4,5-трифенилимидазолины и фармацевтическая композиция на их основе
FR2840302B1 (fr) 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2004048332A1 (ja) 2002-11-26 2004-06-10 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. イソインドリン誘導体
JP2004217591A (ja) 2003-01-16 2004-08-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd シス選択的フルオロシクロプロパン誘導体の製造方法
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
JP2005255660A (ja) 2004-03-10 2005-09-22 Katsuhiko Tomooka 多官能基を有するラクタム類とその製法
WO2005095341A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 含窒素複素環化合物
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
AU2006216780B8 (en) 2005-02-22 2010-04-22 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof
US7705021B2 (en) * 2005-05-02 2010-04-27 Fox Chase Cancer Center Isoindolone compounds, compositions containing the same, and methods of use thereof for the treatment of viral infections related to the etiology of cancer
WO2007021309A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008047831A1 (fr) 2006-10-17 2008-04-24 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibiteurs de JAK
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
KR20100033981A (ko) 2007-06-03 2010-03-31 벤더르빌트 유니버시티 벤즈아미드 대사성 글루타민산염 수용체5 양성 알로스테릭 조절자 및 이의 제조 및 사용방법
US20090156735A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-18 General Electric Company Composition, article, and associated method
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
DE102008031517A1 (de) 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
PE20110367A1 (es) 2008-09-18 2011-06-13 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE 4-CIANO-4-FENIL-PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE LA INTERACCION p53-MDM2
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
FR2944282B1 (fr) 2009-04-09 2013-05-03 Sanofi Aventis Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs diverses applications therapeutiques
NZ600430A (en) 2009-11-12 2014-06-27 Univ Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
PT2684880T (pt) 2011-03-10 2018-04-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de dispiropirrolidina
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
KR101401705B1 (ko) 2012-01-31 2014-06-27 울산대학교 산학협력단 로듐 촉매를 이용한 이소인돌린 유도체의 합성방법
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104662018B (zh) 2012-04-20 2017-10-24 阿迪维纳斯治疗有限公司 取代的杂双环化合物、组合物及其医疗应用
SI2914254T1 (sl) 2012-10-30 2020-07-31 Mei Pharma, Inc. Kombinacija terapij za zdravljenje kemorezistentnih rakov
KR101879926B1 (ko) 2013-07-03 2018-08-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 MDM2 길항제를 사용한 환자 암 치료를 개인화하기 위한 mRNA-기반 유전자 발현
WO2015108175A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Gene signatures associated with sensitivity to mdm2 inhibitors
AU2015247646B2 (en) 2014-04-17 2019-06-06 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 inhibitors and therapeutic methods using the same
US20170283885A1 (en) 2014-10-09 2017-10-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Algorithms for gene signature-based predictor of sensitivity to mdm2 inhibitors
US20160108405A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Biomirna Holdings Ltd Lung cancer diagnostics and therapeutics with mir-660
GB201517216D0 (en) * 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
ES2989326T3 (es) 2015-10-21 2024-11-26 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos de benzolactama como inhibidores de la proteína cinasa
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US11339448B2 (en) 2018-07-27 2022-05-24 Ottawa Hospital Research Institute Treatment of acute myeloid leukemia
CN111607647A (zh) 2019-02-24 2020-09-01 苏州亚盛药业有限公司 Mdm2抑制剂的治疗方法和生物标志物
GB201919219D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
CN116194088A (zh) 2020-08-27 2023-05-30 大冢制药株式会社 使用mdm2拮抗剂治疗癌症的生物标志物
GB202103080D0 (en) 2021-03-04 2021-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018005932A2 (pt) 2018-10-09
IL258213A (en) 2018-05-31
EP3356350B1 (en) 2022-11-16
HK1250715A1 (zh) 2019-01-11
KR20180081706A (ko) 2018-07-17
LT3356350T (lt) 2023-01-10
WO2017055860A1 (en) 2017-04-06
US10981898B2 (en) 2021-04-20
NZ740737A (en) 2021-10-29
AU2016330030C1 (en) 2022-03-10
US20250092027A1 (en) 2025-03-20
MX2018004008A (es) 2018-11-09
JP7566806B2 (ja) 2024-10-15
US20190016708A1 (en) 2019-01-17
US20200247789A2 (en) 2020-08-06
US20210276984A1 (en) 2021-09-09
DK3356350T3 (da) 2022-12-19
AU2016330030B2 (en) 2021-02-18
ES2934181T3 (es) 2023-02-17
TWI761315B (zh) 2022-04-21
SG10201912833XA (en) 2020-02-27
SI3356350T1 (sl) 2023-03-31
CN115572252A (zh) 2023-01-06
MA43032A (fr) 2018-08-08
TW201722914A (zh) 2017-07-01
CA2999400A1 (en) 2017-04-06
PH12018500610A1 (en) 2018-09-24
AU2021202962C1 (en) 2023-08-10
FI3356350T3 (fi) 2023-01-13
AU2021202962B2 (en) 2023-01-12
IL258213B (en) 2021-10-31
HRP20221487T1 (hr) 2023-02-03
US10544132B2 (en) 2020-01-28
JP2018534253A (ja) 2018-11-22
JP7029387B2 (ja) 2022-03-03
US20200079761A1 (en) 2020-03-12
JP2022070998A (ja) 2022-05-13
AU2016330030A1 (en) 2018-04-12
EP4151633A1 (en) 2023-03-22
GB201517217D0 (en) 2015-11-11
PL3356350T3 (pl) 2023-01-23
US12071429B2 (en) 2024-08-27
BR112018005932B1 (pt) 2023-11-28
CN115572252B (zh) 2025-02-25
CN108290871A (zh) 2018-07-17
EP3356350A1 (en) 2018-08-08
PH12018500610B1 (en) 2023-11-08
NZ780787A (en) 2024-12-20
AU2021202962A1 (en) 2021-06-03
PT3356350T (pt) 2022-12-27
HUE060638T2 (hu) 2023-04-28
CN108290871B (zh) 2022-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518391218B1 (ar) مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل mdm2-p53 ذات نشاط مضاد للسرطان
US11261171B1 (en) Isoindolinone inhibitors of the MDM2-P53 interaction having anticancer activity
WO2018178691A1 (en) Isoindolinone inhibitors of the mdm2-p53 interaction and process for making them
RU2794333C1 (ru) Изоиндолиноновые ингибиторы взаимодействия mdm2-p53, обладающие противораковой активностью
BR112018005936B1 (pt) Inibidores de isoindolinona da interação de mdm2-p53, composição farmacêutica, seus usos e processo para a preparação do composto
NZ740737B2 (en) Isoindolinone inhibitors of the mdm2-p53 interaction having anticancer activity