SA01220570B1 - طرق ومركبات وسطية لتحضير 7- انتيستروجين مستبدل 7-substituted antiestrogens وخصوصا فولفسترانت fulvestrant - Google Patents

Abstract

الملخص: طريقة لتحضير مركب وسيط intermediate compound للصيغة (٢)حيث X كما تم تعريفها في المواصفات ، وندل R1 علي هالو ألكيل haloalkyl، ألكيل alkyl، ألكينيل alkenyl، ألكيل حلقيcycloalkyl ، كربوكسي ألكيل carboxyalkyl ، ألكوكسي كربونيل ألكيل alkoxycarbonylalkyl، آريل ryl أو آريل ألكيل arylalkyl ، وتدل r5 ، r4 ، r3 ، R2 على مجموعات عضوية كما تم تعريفها في المواصفات ، وتشمل تلك الطريقة على تعطير aromatisation مركب للصيغة (٣)حيث X ، n ، R3 ، R2 ، R1 و r5 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة (٢) ، وتدل R4 على مجموعة r4 أو مجموعة تمهيدية precursor group لها، ويمكن بعد ذلك، إذا كان ضروريا أو مرغوبا ، إجراء واحدة أو أكثر من الخطوتين التاليتين :(١) إزالة أي مجموعات R واقية للهيدروكسي hydroxy protecting group ، (٢) تحويل مجموعة تمهيدية R4 إلى مجموعة R4 ، أو حيثما تدل R4 على مجموعة R4 ، وتحويلها إلى مجموعة مختلفة ٠ المركبات الناتجة هي مواد وسيطة مفيدة ، مثلا ، في تحضير الفولفسترانت fulvestrant . ويحمي هذا الإختراع أيضا موادوسيطة جديدة .

Description

‎Y _‏ -_ طرق ومركبات وسطية لتحضير 7١-انتيستروجين‏ مستبدل ‎7-substituted antiestrogens‏ وخصوصا فولفسترانت ‎fulvestrant‏ ‏الوصف الكامل خلفية الإختراع : يتعلق الإختراع بطرق جديدة مفيدة في تحضير مركبات صيدلية مثل الفولفسترانت ‎fulvestrant‏ ؛ وبمواد وسيطة ‎intermediates‏ جديدة للإستخدام في الطريقة٠‏ تصف براءة الإختراع الأمريكية رقم 117 ؛ مجموعة من مشتقات © سيترويدية ‎steriod‏ ؛ لها فاعلية مضادة لتوليد الإستروجين ‎antioestrogenic activity‏ . الفولفسترانت )780 ,182 ‎(Wakeling AE.

J ( Faslodex, 719238, ICI‏ ‎Steriod Biochemistry 1990c; 37-771-5‏ مجلسة علم الغدد الصماء ‎١١١ ¢ VAY endocrinnology‏ / آر ‎٠١ = ١7‏ وواكيلنج إيه٠‏ ئي٠‏ وآخرون ؛ مجلة كيمياء السيترويد الحيوية ‎(VEY - VE) : 7 ١84 steroid biochemistry‏ هو مثال نوعي لذلك المشتق السيترويدي ‎steroid derivatives‏ وهو الأول في فئة جديدة من مضادات نقية قوية مضادة لتوليد الإستروجين ‎«potent pure antioestrigens‏ تخلو تماماً من الفعالية الشبيهة بالإستروجين المشاركة الجزئية ؛ المصاحبة لمضادات توليد الإستروجين المتوفرة حالياً ‎(ia‏ التاموكسيفين ‎tamoxifen‏ ‏وقد أظهر الفولفسترانت ‎fulvestrant‏ فعالية بالفعل في تجربة الطور 7 في النساء ‎DU ١‏ تطور لديهم سرطان الثدي بعد العلاج بالتاموكسيفين ‎Jtamoxifen therapy‏ هاويل وآخرون « لانسيت ¢ ‎٠ ( ٠١-١19: 740 ¢ Y440‏ للفولفسترانت آلية عمل جديدة ¢ توصف بالمنظم النتزيلي ‎downregualtor‏ لمتقبل الإستروجين ‎astrogen receptor‏ ؛ مع دليل واضح على الفاعلية المضادة للورم ‎anti-tumour‏ في حالات سرطان الثدي ‎breast‏ ‎«dail cancer‏ ‎Y.‏ الإسم الكيميائي للفولفسترانت هو ‎—0c0 oct) ]-Lall—V‏ خماسي فلورو بنتيل سلفينيل ) نونيل ] - إسترا - 1 9 © 0 ‎)٠١(‏ - ثلاثي ين ؛ ‎IY‏ ‎١١‏ بيتا - ثشائي ول « ‎7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)‏ ‎nonyl]- estra-1,3,5 (10) —triene-3,17 alpha-diol,‏ وتمثله الصيغة ‎)١(‏

‎y —‏ — ‎Meg‏ ‏: 8 الكري ; ‎CF.CF,‏ _~_ "8 مم )0( وفي براءة الإختراع الأمريكية رقم 3 مر ‎BY oq‏ ءًً العمود ًٌ وما يليه 6 لوصف طريقة عامة لتحضير مركبات مشابهة لنوع الفولفسترانت ‎٠ fulvestrant‏ ويوصف ملخص © للطريقة العامة كما يمكن إستخدامها لتحضير الفولفسترانت في خطة التفاعل ‎٠ ١‏ توصسف ‎Lad‏ طريقة في باولر جي٠‏ ( مخترع مشارك في براءة الإختراع الأمريكية رقم £104,007( ¢ السيترويدات ‎VY (1441) steriods‏ 49 ¢ وهي طريقة مشابهة لتلك الموضحة في خطة التفاعل ‎voll‏ ‏الوصف العام للإختراع : ‎Ve‏ وجد مقدمو الطلب؛ بصفة خاصة؛ طرقاً محسنة لهذه المركبات ‎٠‏ ‏وفقاً لهذا الإختراع ؛ تقدم طريقة لتحضير مركب وسيط للصيغة ‎(Y)‏ : 4ج ‎RS‏ ‎R3‏ ‏: حم ‎(CH,),‏ ‎RO Sr‏ ‎(Y)‏ ‏حيث حدل ‎X‏ على ‎«SO, «SOS‏ ف ‎NR” « PO)R® « NO)R® «NR?‏ « ‎CSNR® ١ CONR® ١ NR’SO, « COO- ٠‏ « موعت ‎NR'TC(NRHNR®‏ « ‎CO J SO,NR® « NR'CONR® « NRCS‏ « حيث تدل 18 على الهيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل 1-6 ‎alkyl C‏ وتدل ‎R’‏ على الهيدروجين أو ألكيل 1-6 0 وتدل ‎R®‏ ‏على سيانو ‎ccyano‏ الهيدروجين أو نيترو ‎Nitro‏ ؛ وتدل 1 على عدد صحيح من ؟ إلى ‎١4‏ ؛ ‎"٠‏ وتدل ‎R‏ على الهيدروجين أو مجموعة واقية للهيدروكسي ‎hydroxy protecting‏ ‎group‏ ؛ علا١‏

_— ¢ — وتدل ‎RY‏ على هالى ‎halo alkyl Cro JSF‏ « ألكيل م.-:© « ألكينيل ‎Copp‏ ؛ ألكيل حلقي ‎Coup‏ « كربوكسي ألكيل مدر ‎carboxy alkyl‏ ؛ ألكوكسي ‎Crip‏ كربونيل ‎Ciao JST‏ ‎alkoxy carbonyl alkyl‏ آريل ( مثل فينيل ) « آريل ألكيل ‎of ) C110) arylalkyl‏ ثنائي ( ألكيل م.,© ) أو هيدروكسي ؛ ‎٠‏ وتدل 183 على الهيدروجين ؛ ألكيل .© « ألكينيل ‎Cop‏ ألكاينيل ‎Cop‏ ؛ وتدل 187 على هيدروكسي ء ألكانونيل 0,.:0 أكسي ؛ كربوكسي ألكانويل ‎Crip‏ أكسي أو آرويل أكسي ‎aroyloxy‏ ( مثل بنزويل أكسي ‎(benzoyloxy‏ « وتدل ‎R®‏ على ألكيل ‎Cre‏ ؛ وتشتمل تلك الطريقة على تعطير 270108115811017 مركب للصيغة )7( : مج ‎RS Ro‏ ‎R2‏ ‎(CHI‏ ‎SR ١‏ 0 0( حيث ‎5X cn « RP 182 (R!‏ 187 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة (7) ؛ وتدل ‎RY‏ على مجموعة 187 أو مجموعة تمهيدية لها ؛ ويمكن بعد ذلك ؛ إذا كان ضرورياً أو مرغوباً ؛ إجراء واحدة أو أكثر من الخطوتين التاليتين : ‎)١( Yo‏ إزالة أي مجموعات ‎R‏ الواقية للهيدروكسي ؛ ‎(VY)‏ تحويل مجموعة تمهيدية ‎R* 016011175017 Zroup‏ إلى مجموعة ‎R*‏ ؛ أو حيثما ‎Jo‏ ‏7 على مجموعة ‎RY‏ ؛ تحويلها إلى مجموعة مختلفة ‎٠‏ ‏وبالتحديد ؛ تدل ‎RY‏ على مجموعة "!017 ؛ حيث تدل ‎RO‏ على مجموعة واقية ؛ ‎Nia‏ مجموعة واقية للهيدروكسي مثل أسيل أكسي ‎«acyloxy‏ وبالتحديد أسيتيل أكسي ‎acetyloxy Y‏ وفي هذه الحالة ؛ تجرى إزالة المجموعة الواقية بإستخدام طرق تقليدية مثل تلك الموصوفة في "المجموعات الواقية في الإصطناع العضوي ‎organic synthesis‏ ' « الطبعة الثانية ؛ بواسطة جرين وآخرون ؛ المنشور بواسطة جون وايلي وأولاده ‎٠‏ وفي إزالة الوقاية بالتحديد ¢ ‎Sta‏ بالتحليل ‎«hydrolysis Sal‏ ويفضل التحليل المائي القلوي ذا

م ‎alkaline hydrolysis‏ « بواسطة قاعدة مثل هيدروكسي فلز قلوي ‎alkali metal‏ ‎hydroxide‏ ينتج مركب الصيغة ‎(Y)‏ ؛ حيث تدل ‎RY‏ على هدروكسي ‎٠‏ ‏ويمكن إجراء تعطير مركب الصيغة (7) بواسطة طرق تقليدية متعددة ؛ ‎Jia‏ تلك الموصوفة في " السيترويدات ‎VY )١1484( " steriods‏ = 599 " السيترويدات ‎(V49¢€)"‏ ‎١ 177-67١ ©‏ وفي تجسيد مفضل بصفة خاصة ؛ يجرى التفاعل بإستخدام ملح نحاس مثل بروميد النحاسيك ‎٠‏ والأفضل إجراء التفاعل في وجود عامل مؤسيل ‎acylating agent‏ مثل أنهيدريد الخليك ‎acid anhydride‏ ؛ إلى محلول من مركب الصيغة )¥( في مذيب عضوي مثل الأسيتونيتريل ‎cacetonitrile‏ في درجات حرارة معتدلة ‎Mie‏ من صفر - ‎fo‏ ‏أم تقريباً ومن الملائم عند ‎7١‏ م تقريباً ‎٠‏ ومن المناسب إضافة ملح ؛ بالتحديد هاليد فلز قلوي ‎٠‏ ع10ل2ط ‎Jie alkalide metal‏ بروميد الليثيوم ‎cJithium bromide‏ في نفس الوقت من أجل المساعدة في تذويب ‎solubilisation‏ ملح النحاس وبذلك يقل مقدار المذيب المطلوب ‎٠‏ ‏ووجد أن إستخدام عامل مؤستل ‎acetylating‏ مثل أنهيدريد الخليك في خطوة التعطير يقي الفينول ‎phenol‏ موضعياً ويمنع تكون شوائب مهلجنة ‎halogenated‏ « ‎١‏ وبالتحديد شوائب ؟- هالو ؛ مثل شوائب مهلجنة ؛ وبالتحديد شوائب ‎~Y‏ هالو 2-1810؛ ‎Jie‏ ‏شوائب 7- برومو ‎2-bromo‏ للصيغة (أ) : م | ‎RS‏ ‎R?‏ ‎Br‏ ‎H re RI!‏ )1( ويمكن أن يكون ذلك نتيجة لحقيقة إنتاج مجموعات أسيتيل أكسي ‎Ya acetyloxy‏ ‎٠‏ من مجموعات هيدروكسي في المادة الوسيطة ‎Se ٠‏ ؛ وجدت الشائبة :13 - 2 بإستخدام الطريقة المنشورة السابقة للفولفسترانت : الم" ‎Ho 8" _~_ CF,CF,‏ ‎Yvo¥X‏

ووجد أنه من الصعب للغاية إزالة هذه الشائبة بواسطة التبلر ‎crystalisation‏ في تنقية الفولفسترانتت٠‏ وبإستخدام أنهيدريد الخليك في العملية ؛ يمكن بدرجة كبيرة تجنب تكون هذا المنتج٠‏ وبالإضافة إلى ذلك ؛ وبإستخدام عامل مؤستل ‎acetylating‏ في التفاعل ¢ يكون © منتج تفاعل التعطير هو مركب للصيغة (7) ؛ حيث تدل ‎R‏ على أسيتيل ‎٠‏ ومن الأنسب إزالته في خطوة إختيارية ‎)١(‏ ؛ يمكن ؛ حيثما تدل !1 ‎Lad‏ على مجموعة أسيل مثل أسيتيل ؛ جمعها مع الخطوة (7) في تفاعل واحد ‎٠‏ ‏وفي تجسيد مفضل آخر يضاف الشيويوريا ‎thiourea‏ بعد تفاعل التعطير لترسيب فضالة النحاس من خليط التفاعل قبل خطوة إزالة الأستلة ‎.deacetylation‏ ‎IK‏ وهكذا ؛ في تجسيد ‎Al‏ ¢ يقدم لإخترا حََ طريقة لتحضير مركب للصيغة 9 ‎١‏ ( : ‎rs OH -‏ ‎R2‏ ‎(CH —R'‏ ‎HO‏ ‏9( ‏حيث ‎X‏ ؛ 8 > ‎١183 eR? CRY‏ 187 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة ‎(Y)‏ ؛ بتفاعل مركب للصيغة ) ‎Y¢‏ ( : ‎OR%®‏ ‏قم ‎RS‏ ‎R2‏ ‏ال ‎(CHa)‏ ‎yo‏ 0 ‎(V¢)‏ ‏حيث ‎X‏ ؛ 8+ ‎RP CR? CR!‏ 187 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة (7) ؛ وتدل 1829 على الهيدروجين أو مجموعة ‎protecting group Ads‏ وبالتحديد مجموعة أسيتيل ؛ مع ملح نحاس في وجود أنهيدريد خليك ‎acetic anhydride‏ ؛ تم إجراء التحليل المائي ‎٠‏ 1701017518 لمجموعات الأسيتيل أكسي ‎acetyloxy‏ المتكونة هكذا ‎٠‏ ‏عل

‎VY —_‏ — مركب معين للصيغة ) ( ¢ يمكن تحضيره بواسطة طريقة الإختراع هو مادة وسيطة تستخدم في تحضير الفولفسترانت للصيغة ) \ ( ‎٠‏ مثل ذلك المركب هو مركب للصيغة ( ؟ أ ‎١)‏ ‎mes‏ ‎_~_CF.CF,‏ § ~~ ‎HO 7‏ : (-أ) مركبات الصيغة (7) هي مواد وسيطة جديدة وتشكل جابناً آخر للإختراع؛ ومن المناسب تحضير هذه المركبات بتفاعل مركب للصيغة ) ¢ ( : ‎Re‏ : ‎RS‏ ‏3ج ‎oF‏ ‏0 ‏5( ‎٠‏ حيث 82 ؛ ‎١183‏ 187 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة (7) ؛ و ‎RY‏ كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة )7( + مع مركب للصيغة 0 : ‎z= (CHa Rt‏ )¢( حيث ‎X on‏ 18 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة (7) ؛ وتدل ‎Z‏ على مجموعة ‎VAS‏ ‏المجموعات 7 التاركة المناسبة هي مجموعات تقليدية ‎Jie‏ الهالو ‎halo‏ ؛ الميسيلات ‎mesylate‏ والتوسيلات ‎tosylate‏ ولكن في تجسيد مفضل بصفة خاصة ؛ تدل ‎Z‏ على ‎alla‏ فلزي ‎metal halide‏ للصيغة ‎٠ R'"-M‏ حيث تدل ‎M‏ على أيون فلزي ‎metal ion‏ وتدل ‎RY‏ على ذرة هالوجين ‎٠‏ ‏ويفضل إنتقاء ‎M‏ من المغنسيوم ‎magnesium‏ « الزنك ‎ezine‏ الألومينيوم ‎٠‏ والتيتانيوم ‎titanium‏ ؛ وذرة 1/1 فلزية مفضلة هي المغنسيوم٠‏ دلا

‎A —_‏ _ ويفضل إنتقاء ‎R'‏ من ‎chlorine iS‏ « البروم ‎bromine‏ واليود ‎٠ iodine‏ هالو ‎RY‏ مفضل هو البروم٠‏ وهكذا ؛ في تجسيد مفضل ؛ مركب الصيغة )0( هو كاف فلزي عضوي وبالتحديد هو كاشف جرينارد ‎٠‏ ‏ويتم تعزيز تفاعل الإقتران بين الكاشف الفلزي العضوي ‎organometal‏ ‏© +0عع68:(*) ومركب للصيغة )£( بإضافة ملح نحاسوز ‎cuprous salt‏ ؛ مثل هاليد أو سيانيد ‎cyanide‏ ( حيث يفضل أن يكون الملح هو كلوريد ) ؛ معقد إختيارياً ¢ مع ربيطة تحتوي على الكبريت ‎sulphur‏ أو الفوسفور ‎phosphorus‏ ؛ مذابة كلها في ‎Cada‏ مناسب ‎٠‏ ‏وفي تجسيد محدد ؛ وجد أن مقادير حفزية فقط من ملح النحاسوز581 ‎cuprous‏ ؛ ‎Sia‏ أقل من ٠١ر١‏ مول مكافئ ؛ ضروية ‎٠‏ مذيب مناسب هو إثير ؛ ويفضل رباعي ‎٠‏ هيدرو فيوران ‎«tetrahydrofuran‏ ‏وبإستخدام هذا التفاعل ؛ تبين وجود رجحان كبير للشكل الأيزومري ‎isomeric‏ ‏المفضل لمركب الصيغة (©) ‎٠‏ وبالتحديد ؛ يمكن وجود الرابطة المشار إليها بواسطة نجمة في النسخة التالية من الصيغة () في توجيهين كيميائيين مجساميين ‎sterochemical‏ لينتج الشكلان ألفا وبيتا من المنتج؛ هح ‎R2‏ ‎(Chan ~x_ RI Vo‏ - 0 )*( وقد وجد ؛ بالتحديد في حالة الفولفسترانت ؛ أن الشكل ألفا مفضل ‎٠‏ وينتج عن الطريقة المنشورة من قبل لهذا المركب خليط من الشكلين ألفا / بيتا بنسبة 5ر١‏ : ‎١‏ تقريباً ؛ بينما يمكن بإستخدام مركب فلزي عضوي للصيغة )0( كما وصف أعلاه ؛ نسب أعلى من ‎ve‏ الشكل ألفا المفضل ؛ مثلاً بنسبة ألفا / بيتا در : ‎٠ ١‏ وحيثما يكون مركب الصيغة )0( هو ‎ca SS‏ فلزي عضوي ‎organometgal‏ ‎reagent‏ « من الملائم تكوينه بإضافة الفلز العنصري ‎JM‏ هاليد الألكيل للصيغة )1( ‎RI ~(CHy), XL 1‏ )0(

حيث 8 ؛ ل18 و ‎X‏ كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة ‎)١(‏ ؛ و ‎LS R'‏ تم تعريفها أعلاه بالنسبة للصيغة )0( ؛ في مذيب مناسب ؛ مثل رباعي هيدرو فيوران أو إثير:616٠‏ مركبات الصيغة )©( حيث تدل 7 على مجموعة تاركة ‎leaving group‏ ومركبات الصيغة ) ( هي إما مركبات معروفة ) أنظر مثلاً ¢ براءة الإختراع الدولية رقم ‎NYE °‏ /¥ مثال ؛ ج) أو يمكن تحضيرها من مركبات معروفة بواسطة طرق تقليدية ‎٠‏ ‏التفاعل بين مركبات الصيغة )£( و )0( هو طريقة جديدة ويشكل جانبا ‎sal‏ ‏للإختراع ؛ وبصفة خاصة في المركبات )¥( « (©) « )£( » (2) و )1( أعلاء ‎Jase‏ اج على مجموعة هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ وبالتحديد مجموعة للصيغة ‎٠ —(CH,)3CF,CF;3‏ أمثلة ‎R?‏ المناسبة هي الهيدروجين أو ألكيل ,© ؛ ولكن يفضل الهيدروجين ‎٠‏ ‎٠١‏ ويفضل أن تدل 183 على الهيدروجين ‎٠‏ ‏مثال معين لمجوعة “18 تاركة هو هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو الكانويل أكسي ‎alkanoyloxy‏ ؛ ‎Jie‏ أسيتوكسي ‎acetoxy‏ + وبالتحديد في هذه المركبات ؛ تدل ‎RY‏ ‏على هيدروكسي وتدل ‎RY‏ على أسيتوكسي ‎٠‏ ‏ومن المناسب أن تدل 18 على مجموعة ألكيل ,© وبالتحديد ميثيل ‎٠‏ ‎yo‏ وفي هذه المركبات أيضاً ؛ يفضل أن تدل 8 على 4 ‎٠‏ ‏مجموعات ‎X‏ المفضلة هي 5 ؛ 50 ‎٠‏ ولأغراض هذا الإختراع ‏ رغم ذلك ؛ مجموعة ‎X‏ مفضلة بصفة خاصة هي ‎«S‏ ‏مركبات الصيغة ‎(Y)‏ هي مشتقات سيترويدية علاجية ‎therapeutic steroid‏ ‎derivatives‏ ؛ أو مواد وسيطة تستخدم في تحضير تلك المركبات ‎٠‏ وبالتحديد ¢ يمكن ‎٠٠‏ أكسدة مركبات الصيغة (7) حيث تدل ‎X‏ على 8 ؛ وبصفة خاصة بإستخدام عوامل مؤكسدة مثل فوق أكسيد الهيدروجين أو فوق اليودات ؛ لتحويل المجموعة ‎X‏ إلى مجموعة ‎SO‏ ؛ وتعريفها بعد ذلك لتنقية أخرى حسب الضرورة ‎٠‏ ويمكن الحصول على المنتجات على هيئة مركبات طليقة ؛ أملاحها وإستراتها المقبولة صيدلياً أو أي مركبات تذاوب ممكنة لأي منها ‎٠‏ ‏وتشكل الطرق والمواد الوسيطة للإختراع وسيلة إقتصادية جديدة لتحضير مشتقات ‎Yo‏ سيترويدية ‎steroid derivatives‏ معينة ؛ تتضمن الفولفسترانت ‎٠ fulvestrant‏ وتتلخص هذه الوسيلة لتحضير الفلولفسترانت ؛ بصورة مناسبة في خطة التفاعل ‎VERY‏

— . \ — طريقة خطة التفاعل ‎١‏ لها العيوب التالية بالمقارنة بطريقة خطة التفاعل ؟ : ‎-١‏ توجد ‎١‏ خطوات من الوسيط " ثنائي إينون " ‎٠ dienone‏ ‎YY‏ توجد وسائط بلورية بين المادة ‎All)‏ والمنتج النهائي ‎٠‏ ولذلك؛. يصعب إجراء العزل والتتقية بين الخطوات ‎٠‏ ‏© ©- الإنتاجية منخفضة - مما يتطلب نسبة وزنية من ‎١١‏ من ثنائي إيئون تقريباً لإنتاج ‎١‏ ‏من الفولفسترانت ‎٠‏ ‏؛- خطوة إضافة السلسلة الجانبية إلى الموضع 7 في سيترويد ثنائي الإينون ‎dienone‏ ‏10 مرغوبة للموضع ‎Wl‏ المفضل بالمقارنة بالموضع بيتا غير المطلوب بنسبة قر ‎١:‏ ‎١‏ تقدم طريقة خطة التفاعل ‎Vo‏ مزايا عديدة بالمقارنة بطريقة ‎das‏ التفاعل ‎٠ ١‏ ‎-١‏ توجد ؛ خطوات فقط من وسيط ثنائي الإينون ‎+dienone intermediate‏ 7- رغم أنه في حالة الفولفسترانت ؛ لا يمكن تبلر ‎crystalisation‏ أي من المواد الوسيطة ¢ مما يصعب العزل والتنقية ؛ يمكن إجراء التفاعل بالكامل في محلول حتى الحصول على المنتج النهائي الذي يمكن تبلره من المحلول ‎٠‏ ‏40 +- تتحسن الإنتاجية بدرجة كبيرة - مما يتطلب نسبة وزئية 7 من ثنائي الإينون تقريباً لإنتاج ‎١‏ من الفولفسترانت ‎٠‏ ‏؛- تتحسن نسبة ألفا / بيتا إلى حوالي ‎٠ ١ Ye‏ يزل الشكل بيتا غير المرغوب من الفولفسترانت بعد خطوة الأكسدة كخطوة نهائية قبل الثتقية بواسطة ‎«lal sale)‏

أ وفي تجسيد معين ¢ تستخدم طريقة الإختراع لإنتاج مركب للصيغة ‎(TY)‏ كما تم تعريفه أعلاه ‎Jeli‏ مركب للصيغة ‎(A)‏ كما تم تعريفه أدناه ؛ وإزالة المجموعة الواقية ‎٠ 12 protecting group‏ ومن المناسب في هذه الحالة أن ‎Jas‏ “اي على الأسيتيل وأن تزال بالتحليل المائي ‎alkali hydolysiscs si‏ +

وهكذا ؛ في جانب ‎Al‏ ¢ يقدم الإختراع طريقة لتحضير الفولفسترانت ؛ تشتمل على ‎YO‏ إقتران مركب للصيغة ‎PV)‏ ‏هذ

— \ \ — ‎OR12‏ ‎Me‏ ‎A200‏ ‎(v)‏ ‏حيث تدل 182 على مجموعة واقية ؛ مع مركب للصيغة ‎(V+)‏ ؛ ‎CF,CF,‏ رطب 8 ‎Loa‏ ‏: )0( حيث ‎L Ju‏ على ‎de gana‏ تاركة ¢ وإجراء الخطوات الثلاث التالية للمنتج المتكون : ‎)١(‏ تعطير ‎atmatisation‏ الحلقة — ‎٠ A‏ (7) إزالة المجموعة الواقية !18 + ‎(Y)‏ أكسدة السلفيد ‎sulphide‏ إلى السلفوكسيد ‎sulphoxide‏ لتكوين ‎Ye‏ الفولفسترانت ‎٠‏ ‏وبصفة خاصة ¢ تدل ‎L‏ على مجموعة تاركة 7 كما تم تعريفها أعلاه بالنسبة للصيغة ) م( ‎٠‏ ‏المجموعات الواقية “18 المفضلة هي مجموعات الأسيل مثل الأسيتيل ‎٠‏ ‏كما وصف أعلاه ؛ من المناسب إجراء تعطير الحلقة - ‎A‏ في وجود عامل مؤستل ‎٠‏ مثل أنهيدريد الخليك ‎٠‏ ويعمل ذلك على وقاية حلقة الفينول موضعياً ؛ ويقدم أيضاً إنتاج وسيط الصيغة )3( ؛ ‎OR? 0‏ ‎Me‏ ‎S ~~ CF.LCF;‏ ا 5« ‎RO‏ ‏)4( ‏حيث تدل ‎R‏ على أسيتيل و “18 كما تم تعريفها أعلاه ‎٠‏ ثم يمكن إزالة المجموعة ‎R‏ في ‎٠‏ نفس الوقت مع المجموعة “18 في الخطوة (7) وبخاصة عندما تدل الأخيرة على أسيتيل ‎٠‏ ‏علا

‎Y —‏ \ — ويمكن أيضاً إجراء خطوة الأكسدة بواسطة القارئ المتخشصص وفقاً لأساليب معروفة ‎٠‏ ويجب مراعاة ‎seal‏ في إختيار الكواشسف ‎ragents‏ والظطروف المستخدمة لتجنب تكون السلفون ‎٠50101006‏ ويمكن إستخدام أي عامل معروف في الصناعة لأكسدة الكبريتيد إلى السلفوكسيد « ‎Via‏ ؛ فوق أكسيد الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ « حمض © فوقي ( مثل حمض فوق يودات أو *- كلورو فوق أكسي البنزويك أو فوق أكسي الخليك ) ‎٠‏ الأكسجين الغازي في وجود البلاتين أو هالوجينات ‎halogens‏ ومصادر هالوجين موجب ‎Fa‏ تحت كلوريت الصوديوم ‎sodium hyprochlorite‏ وأملاح السيريوم £ ‎serium IV‏ ‎٠‏ وتجرى الأكسدة بصفة عامة تحت ظروف معتدلة بقدر الإمكان من أجل خفض إحتمال حدوث الأكسدة الزائدة ‎٠‏ وفي طريقة مفضلة؛ يستخدم ٠ر7‏ مول مكافئ من فوق أكسيد ‎٠‏ الهيدروجين ‎٠‏ ‏جانب خاص آخر للإختراع هو طريقة لتحضير مركب للصيغة ‎(A)‏ ؛ 0712 ‎Me‏ ‎AE 8 ~~ CF:CF,‏ 0 ‎(A)‏ ‏حيث تدل 182 على مجموعة واقية ؛ تشتمل على إقتران مركب للصيغة ‎(V)‏ ؛ ‎OR12‏ ‎oH‏ ‎Ve‏ 0 ‎v)‏ ‏حيث تدل “18 على مجموعة واقية ؛ مع مركب للصيغة ‎)٠١(‏ : ‎Lo § ~~ CF,CF,‏ )+"( ‎“٠‏ حيث تدل ,1 على مجموعة تاركة مناسبة؛ كما وصف أعلاه٠‏ ‎cally‏ مركب الصيغة ‎)٠١(‏ هو مركب الصيغة ‎)١١(‏ : ‎‘voy‏

‎y —‏ \ — ‎R1-M >< TN S ~~ CF,C Fs‏ ‎(M)‏ ‏حيث تدل ‎M‏ على ذرة فلزية وتدل ‎RM‏ على ذرة هالو ‎٠‏ ومن المناسب إجراء التفاعل كما وصف أعلاه بالنسبة للتفاعل بين مركبات الصيغة )£( و )0( ‎٠‏ وهكذا ؛ يفضل إنتقاء ‎M‏ ‏© من المغنسيوم ؛ الزنك ؛ الألومينيوم ‎aluminium‏ والتيتانيوم ‎titanium‏ ذرة فلزية مفضلة ‎M‏ هي المغنسيوم ‎٠‏ ويفضل إنتقاء ‎RY‏ من الكلور ؛ البروم واليود ‎٠‏ هالو ‎RY‏ مفضل هو البروم ‎٠‏ ويفضل أن يكون الكاشف الفلزي العضوي ‎organometal reagent‏ هو كاشضف جريجنارد 611808170 ‎٠‏ ‏ويتعزز تفاعل الإقتران بين الكاشف الفلزي العضوي للصيغة ‎)١١(‏ ومركب الصيغة ‎٠‏ )3( فإضافة ملح نحاسوز ‎cuprous‏ ¢ مثل هاليد أو سيانيد ‎cyanide‏ ( حيث يفضل أن يكون الملح هو كلوريد ) ؛ معقد إختياريا بواسطة ربيطة تحتوي على الكبريت أو الفسوفور ؛ مذابة كلها في مذيب مناسب ‎٠‏ وقد وجد أن المقادير الحفزية فقط من ملح النحاسوز ضرورية٠‏ مذيب مناسب هو إثير ؛ ويفضل رباعي هيدرو فيوران ‎+tetrahydrofuran‏ ‎Yo‏ ومن المناسب تكون الكاشف الفلزي العضوي ‎١١(‏ ( بإضافة فلز عنصري ‎M‏ إلى هاليد الألكيل ‎alkylhalide‏ للصيغة ‎(VY)‏ ‎S CF CF,‏ تامس م سه ا 00 ‎YS‏ حيث ‎SLSR‏ تعريفها أعلاه ؛ في مذيب مناسب ؛ مثل رباعي هيدرو فيوران أو الإثير ‎٠‏ ‏ويقدم الإختراع أيضاً طريقة لتحضير الفولفسترانت ؛ أو ملح أو إستر منه مقبول صيدلياً ‎٠‏ أو هيدرات أي منها ؛ تشمل على : ( أ ) إقتران مركب للصيغة )3( كما تم تعريفه أعلاه ؛ مع مركب للصيغة ‎)١١(‏ كما تم تعريفه أعلاه ؛ بإضافة ملح نحاسوز ؛ مذابة كلها في مذيب مناسب لتكوين منتج الصيغة ‎(A) Yo‏ ‘

02 ‎Me‏ ‏"© ‎en,‏ 0 )*( (ب) تعطير ‎aromatisation‏ الحلقة — ‎٠ A‏ (ج) إزالة المجموعة الواقية 18 ؛ و ° )2( أكسدة مجموعة الكبريتيد 5010106 إلى السلفوكسيد ‎sulphoxide‏ لتكوين الفلولفسترانت ‎+fulvestrant‏ ‏ويتضمن تجسيد معين آخر تعطيراً وإزالة للأستلة لإنتاج مركبات فولفسترانت وسيطة؛ وبالتحديد ؛ يشتمل على طريقة لتحضير مركب للصيغة ‎١3(‏ أ) : ‎OH‏ ‎Me |‏ ‎HO (Chas SSTNcr er,‏ ‎٠١( Ve‏ أ) بتفاعل مركب للصيغة ( ‎1١4‏ ) : 02 ‎e‏ ‎CF,‏ احرج بح ده ‎p=‏ 0 ‎٠(‏ أ) حيث تدل ‎RY‏ على الهيدروجين أو مجموعة واقية ؛ بالتحديد مجموعة أسيتيل ‎٠‏ مع ملح ‎٠‏ نحاس في وجود أنهيدريد خليك ؛ ثم إجراء التحليل المائي لمجموعات الأسيتيل أكسي ‎acetyloxy‏ المتكونة هكذا ‎٠‏ ‏الوصف التفصيلي : يتم توضيح الإختراع بواسطة الأمثلة التالية غير المقيدة ؛ حيث تظهر الرموز مثل ‎PHS EAS‏ في ‎iba‏ التفاعل ‎١‏ لاحقا ؛

— مج أ _ مثال ‎١‏ ‏تحضير بادئ جريجنارد ‎Grignard Initiator‏ يشير المصطلحان الحجم النسبي ‎relative volume‏ والوزن النسبي ‎relative‏ ‎weight‏ إلى وزن البروميد ‎٠‏

° يضاف البروميد ‎LY ( bromide‏ + مول مكافئ ) إلى برادة المغنسيوم ( ‎YoVe‏ ‏مول مكافئ ) ورباعي هيدرو فيوران ‎YY) tetrahydrofuran‏ حجم نسبي ) ثم يضاف اليود ( ٠٠ر١‏ وزن نسبي ) لبدء التفاعل ‎٠‏ يخفف الخليط بواسطة مزيد من رباعي هيدرو فيوران ( 5/ار؟ حجم نسبي ) وترفع درجة الحرارة إلى £0 م تقريبا ‎٠‏ يضاف المزيد من البروميد ) ‎«OA‏ مول مكافئ ( على عدة دفعات ‎٠‏ يبرد الخليط ؛ ويسمح بترويق الفائض من

‎٠‏ المغنسيوم ويصفق محلول بادئ كاشف جريجنارد ‎JA Grignard reagent‏ الإستخدام في المرحلة التالية ‎٠‏ ‎Y Jus‏ تحضير الفلولفسترانت ‎Fulvestrant EAS‏ ‎Yo‏ يشير المصطلح الحجم النسبي إلى وزن ثنائي الإينون ‎vdeinon‏ ‏إلى محلول من بادئ كاشف جريجنارد ) 6٠ر١‏ مول مكافئ تقريباً ( جرى الإحتفاظ به في جو من النيتروجين ؛ تضاف برادة المغنسيوم ( 9١ر7‏ مول مكافئ ) ورباعي هيدرو فيوران ‎AE)‏ حجم نسبي ) ويسخن الخليط إلى 46 م تقريبا ‎٠‏ يا البروميد ‎Ly )‏ ر ‎٠‏ مول مكافئ ( ‎el‏ التفاعل ¢ ثم يخفف الخليط بواسطة رباعي هيدرو فيوران ‎YY )tetrahydofuran ٠٠‏ حجم نسبي ) ويضاف مزيد من البروميد ‎bromide‏ ) 4 در ‎١‏ ‏مول مكافئ ) على عدة دفعات ؛ مع الإحتفاظ بدرجة الحرارة عند £0 ‎Lua‏ يبرد الخ لخليط ويسمح بترويق الفاتض من المغنسيوم ‎٠‏ ولبدء دفعات لاحقة من كاشف جرينارد يحتجز ‎١١7‏ 96 من المحلول ويصفق ‎AY‏ 96 الباقية من المحلول للإستخدام في المرحلة التالية ؛ ‎Yo‏ ِ ما محلول من كاشف جريجنارد ) © ‎١ Bi‏ مول مكافئ ( في رباعي هيدرو فيوران بواسطة مزيد من رباعي هيدرو فيوران ) ١ر١‏ حجم نسبي ) ويبرد إلى - 4م ‎٠‏ ‏دا

‎١١ -‏ - يضاف كلوريد النحاسيك ‎YA )cuprous chloride‏ +5 + مول مكافئ ) ‎٠‏ متبوعاً بمحلول من ثنائي الإينون ‎dienone‏ ( ١٠ر١‏ مول مكافئ ) في رباعي هيدرو فيوران ( /ار؛ حجم نسبي ) ‎٠‏ يخمد التفاعل بواسطة محلول من حمض الخليك ( 7ر؛ مول مكافئ ) في رباعي هيدرو فيوران ‎pan VV)‏ نسبي ) ويدفاً الخليط إلى ١7م‏ ؛ ثم يخفف بالماء ( 0 ١رلا‏ حجم نسبي ) ‎٠‏ يُزال رباعي هيدرو فيوران بالتقطير ويستخرج المنتج ؛ بعد إضافة مزيد من الماء ( ٠ر؟‏ حجم نسبي ) ؛ إلى الأيزوهكسان ( ٠ره ‎pan‏ نسبي ) ‎٠‏ يفصل الطور العضوي ويُغسل بواسطة ‎YO‏ % وزن / حجم من كلوريد البوتاسيوم المائي ( 3ر؛ حجم نسبي ) ‎٠‏ محلول الفولفسترانت ‎EAS‏ الناتج هكذا مناسب للإستخدام مباشرة في المرحلة التالية ‎٠‏ إنتاجية الفولفسترانت ‎EAS‏ في النطاق 0 - 90 96 ‎٠‏ ‎٠‏ مثال ‎٠‏ ‎pas‏ الفولفسترانت ‎Fulvestrant PHS‏ يشير المصطلح حجم نسبي إلى وزن الفولفسترانت ‎٠ EAS‏ يُقطر الأيزو هكسان ‎isohexane‏ من محلول الفولفسترانت ‎EAS‏ ( إعتبارياً مرا مول مكافئ ) ويستبدل به الأسيتونيتريل ‎aaa ؟ر٠ ( acetonitrile‏ نسبي ) + يضاف ‎Vo‏ محلول من بروميد النحاسيك ‎YF)‏ مول مكافئ) ؛ بروميد الليثيوم ‎lithium bromide‏ ( ‎٠75‏ مول مكافئ ) وأنهيدريد الخليك ( ١١ر١‏ مول مكافئ ) في الأسيتو نيتريل ‎Yor)‏ ‏مول مكافئ ) خلال ¥ ساعات تقريباً ؛ مع الحفاظ على درجة الحرارة عند 20م ‎Lj‏ ‏يضاف جزء ‎AT‏ من أنهيدريد الخليك ‎AO ( acetic anhyride‏ + مول مكافئ ) وبعد ؛ ساعات ؛ يسكب المحلول إلى خليط من الثيويوريا ‎thiourea‏ ( 4لار؟ مول مكافئ ) ؛ ‎٠‏ الطولوين ( ‎Yor‏ حجم نسبي ) والماء ( ٠ره‏ حجم نسبي ) مبرد إلى تحت ١٠م ‎٠‏ يعدل الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للخليط إلى ؟ تقريباً بإضافة هيدروجين فوسفات ثنائي البوتاسيوم ‎dipotassium hydrogen phosphate‏ ( ١٠ر7‏ مول مكافئ ) ويُزال معقد النحاس المترسب بالترشيح ‎٠‏ يُغسل قرص الترشيح بالطولوين ‎toluene‏ ( ٠ر؛‏ حجم نسبي ) ويُغسل محلول الطولوين المحتوي على أسيستيل الفولفسترانت ‎Fulvestrant acetyl‏ ‎PAS Yo‏ ؟ مرات بواسطة محلول كلوريد الصوديوم ‎٠١‏ % وزن / حجم ‎Yor)‏ حجم نسبي ) في 30 م تقريباً ‎٠‏ يُزال الطولوين بالتقطير ويستبدل به الميثانول ‎To)‏ حجم نسبي ) ‎٠‏ ‏يضاف محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ 97؛ 5 وزن / وزن ( لاا

‎١١7 -‏ - ‎YA‏ مول مكافئ ) ويحتفظ بالخليط عند ١م‏ لمدة © ساعات ‎٠‏ عند نهاية التحليل المائي « يستخرج المحلول الميثانولي المائي ‎aqueous methanolic solution so‏ ؟ مرات بواسطة الأيزوهكسان ‎YL)‏ حجم نسبي ) ويعادل بواسطة حمض الخليك ‎Y FV)‏ مول مكافئ ‎١)‏ يُزال الميثانول بالتقطير وتقسم البقية بين الماء ‎VT)‏ حجم نسبي ) وخلات © الإيثيل ‎Eye)‏ حجم نسبي ) ‎٠‏ يُركز الطور العضوي بالتقطير ليقدم الفولفسترانت ‎Fulvestrant PHS‏ كمحلول © 96 وزن / وزن تقريباً في خلات الإيثيل وهو مناسب للإستخدام مباشرة في المرحلة التالية ‎٠‏ إنتاجية الفولفسترانت ‎PHS‏ في النطاق ‎Ao - Av‏ % « ‎Ju‏ ¢ ‎٠‏ تحضير الفولفسترانت ‎Fulvestrant‏ ‏يشير المصطلح حجم نسبي إلى وزن الفولفسترانت ‎Fulvestrant PHS‏ . يخفف محلول الفولفسترانت ‎PHS‏ ( أعتبارياً ١٠ر١‏ مول مكافئ ) في خلات الإيثيل ‎acetate‏ الاطاه بواسطتها )0 ¥ حجم نسبي ) ‎٠‏ يضاف حمض الخليك ( 00ر76 مول مكافئ ؛ متبوعاً بفوق أكسيد الهيدروجين المائي ‎VY‏ % وزن / حجم ( 0٠ر7‏ مول مكافئ ) ‎٠‏ ويحرك الخليط في ‎YF‏ م ‎Asad‏ ساعات ‎٠‏ يضاف جزء آخر من خلات الإيثيل ‎Ye)‏ ‏حجم نسبي ) ويجرى التخلص من فوق أكسيد الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ الزائد بواسطة محلول من كبريتيت الصوديوم ‎sodium sulphite‏ ( ٠٠ر١‏ مول مكافئ ) في الماء ‎Yo)‏ حجم نسبي ) ‎٠‏ يعادل الخليط بواسطة هيدروكسيد الصوديوم المائي ‎aqueous‏ ‎sodium hydroxide‏ المخفف ( ١7”ر+‏ مول مكافئ ) ويفصل الطور الععضوي ويُغسل ‎Ye‏ بالماء ( ٠ر7‏ حجم نسبي ) ‎٠‏ يخفف محلول خلات الإيثيل ويُركز بالتقطير ( إلى حوالي ‎Y 0‏ حجم نسبي ) ؛ ثم يبرد إلى ١٠م‏ مع التبزير لتعزيز التبلر ‎٠‏ تفصل المادة الصلبة بالترشيح وتغسل بواسطة خلات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ الباردة ( ٠ر١‏ حجم نسبي ) ‎٠‏ ‏تجرى عمليات ‎crystalisation ks‏ أخرى من خلات ‎JAY)‏ ( در حجم نسبي تقريياً ( لتحقيق النقاوة المطلوبة ‎٠‏ الإنتاجية الشاملة للفولفسترانت من ‎AB‏ الأينون ‎dienone‏ ‎Yo‏ حوالي ‎٠ 9 ٠١٠‏ دلا

(1) ‏التقامل‎ is 3 H 0 uae ‏“ويم‎ HO AAA ASS OH

I

. | ‏عقي‎ ‎0 ‏ا ا‎ 0 7 ْ«

Br ‏دمص حاب‎ 051 Me, tert-Bu ‏عي‎ ‎0 ‏سمي‎ 05 Me, tert-Bu : OAc 70/3 ratio about 1.9 1 > Me: 0 ‏عر050 ال م‎

HO ‏حي‎ 05 ‏عقي‎ 70 ‏رس‎ CF CF, 050, Me

HO

HN S CF,CF phe ‏و ارحب 7 ال م‎ ‏الاي‎ 0

HO ‏و07 اص قلا‎ -

A

HO SSNS SS OF CF ‏فولفسترين سس‎ ‏نقي فولفستريسن خام‎ ‏07لا‎

- ١ — ) 7 ( ‏خطة التفامل‎

M DAC pres Br a SSN 5 ~~ CF,CF, 0 ٍ Dienone ‏بروميد8]017106 ثنائيٍ اينون‎ ‏في‎ | Grignard, CuCl, -34°C e 0 ‏ار 5 الم‎ 05 ‏تح‎ EAS 70/8 ratio about 2.5 1 . OH 1. CuBr, LiBr, Ac,0

M

HO 5 ‏رس‎ CF. CF,

PHS

OH

Me . | H,0, 9

HO NNT ‏م5‎ CF CF; ‏فولفستثرين خسام‎ ‏فولفسترين > تجا‎

Claims (1)

1. ولا عنصر_ ‎lal‏ ‎-١ ١‏ طريقة لتحضير مركب وسيط ‎intermediate compound‏ للصيغة ‎(Y)‏ ‏مج ‏دج ‎Rs‏ ‏8ج ‏ب ووأ 0 ‎RO ~ Rt‏

   أ

   ¥ حيث دل # على ‎SOS‏ يوي وى كعتن ‎POR® «NOOR‏ .

   NR'C(NR®)NR® (NR'CO ‏كنسى.‎ (CONR® (NR’SO, ‏-وم.‎ ¢

   ‎SONR® (NR’CONR® (NR'CS ©‏ أو ‎«CO‏ حيث تدل ‎R®‏ على الهيدروجين

   ‎hydrogen 1‏ أو ألكيل ‎Cpg‏ ؛ وتدل ‎RT‏ على الهيدروجين أو ألكيل ,© وتدل "18 على ‎ccyano sil 7‏ الهيدروجين أو نيترو 0100 ¢

   ‎VE ‏عدد صحيح من ؟ إلى‎ Jen ‏وتدل‎ A

   ‎hydroxyl protecting ‏على الهيدروجين أو مجموعة 5 48 للهيدروكسي‎ R ‏وتدل‎ q ‏؛‎ group ٠١

   ‎Cao ‏؛ ألكيل حلقي‎ Copp ‏؛ ألكيل .© ء ألكينيل‎ Cro ‏على هالو ألكيل‎ RY ‏وتدل‎ ١ 00 ‏كربونيل ألكيل‎ Cio ‏وجرن ألكوكسي‎ carboxy alkyl ‏كربوكسي ألكيل‎ ¢ YY ( C 1-6 ‏أو —( ) ألكيل‎ ( C 1-10) aryl alkyl ‏فينيل ( ‘ آريل ألكيل‎ Jia ) Sal YY ‏؛‎ shud \R ‏أو هيدروكسي؛‎ Cre ‏وتدل 182 على الهيدروجين؛ الكيل‎ vo Cpe ‏أو ألكاينيل‎ alkenyl ‏ألكينيل ىو‎ « Crip ‏وتدل 83 على الهيدروجين ¢ ألكيل‎ > 5 talkynyl VV ‏كربوكسي‎ ‘ alkanoyloxy ‏وتدل 8 على هيدروكسي ‘ ألكانونيل 01-0 أكسي‎ YA Jie Jaroyloxy ‏أو آرويل أكسي‎ carboxy alkanoyloxy ‏أكسي‎ Cy ‏ألكانويل‎ 14 ¢ (benzoyloxy Sl disin Yo

   ‏ندع

   (Cro ‏وتدل 7 على ألكيل‎ ١ : )©( ‏مركب للصيغة‎ aromatisation ‏وتشتمل تلك الطريقة على تعطير‎ YY ‏هع‎ ‎RS Ro R2 (CH) > R! 0 vy (7) Y¢ RY ‏؛ وتدل‎ (Y) ‏كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة‎ 187 5X en « RP 82 (Ram YO ‏لها في وجود عامل مؤسيل‎ Precursor group ‏على مجموعة 187 أو مجموعة تمهيدية‎ 74 ‏ويمكن بعد ذلك ؛ إذا كان ضرورياً أو مرغوباً ؛ إجراء واحدة أو أكثر من الخطوتين‎ ١ 7" : ‏التاليتين‎ YA hydroxy ‏إزالة أي مجموعات 1# الواقية للهيدروكسمي‎ -)١( YA ¢ protecting groups ٠١ ‏على مجموعة‎ RY ‏أو حيثما تدل‎ (R* ‏إلى مجموعة‎ RY ‏تحويل مجموعة تمهيدية‎ —(Y) ١ ‏؛ وتحويلها إلى مجموعة مختلفة.‎ 18 TY ‎١‏ ؟- طريقة طبقاً لعنصر الحماية ١؛‏ حيث أن العامل المؤسيل ‎acylating agent‏ هو

   ‎.acid anhydride ‏أنهيدريد الخليك‎ Y ‎١‏ *- طريقة طبقاً لعنصر الحماية ‎Cum)‏ أن العامل المؤسيل هو عامل مؤسئل

   ‎.acetylating agent Y ‎OR" ‏على مجموعة‎ RY ‏طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة. حيث تدل‎ —¢ ١ ‏" حيث أن "ل18 هي ‎de gene‏ هيدروكسي واقية ‎‘hydroxy protecting group‏ ‏دلا

   ‎١‏ #- طريقة طبقاً لعنصر الحماية ‎of‏ حيث ‎RY‏ تدل على مجموعة ‎and‏ يمكن إزالتها ¥ بواسطة التحليل المائي القلوي ‎.alkaline hydrolysis‏ ‎١‏ +- طريقة طبقاً لعنصر الحماية ‎of‏ حيث تدل كل من 18و "18 على أسيتيل ‎acetyl‏ ‎Y‏ ويتم ‎of ja)‏ خطوتين إختياريتين ‎)١(‏ و ‎las (Y)‏ في خطوة إزالة أسيلة ‎deacylation‏ ‎y‏ واحدة. ‎١‏ 7- طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يُجرى تعطير ‎aromatisation‏ ‎Y‏ مركب الصيغة )7( في وجود أنهيدريد الخليك ‎acetic anhydride‏ لإنتاج مركب " الصيغة (7) ‎Cus‏ تدل ‎R‏ على أسيتيل ‎acetyl‏ ‎١‏ + طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث يُجرى التعطير بإستخدام ملح ¥ نحاس ‎.copper salt‏ ‎١‏ 4- طريقة طبقاً لعنصر الحماية ‎oA‏ حيث أن ملح النحاس هو بروميد نحاسوز ‎CUPHC‏

   ‎.bromide ¥‏ ‎-٠١ ١‏ طريقة طبقاً لعنصر الحماية ‎A‏ أو 4؛ حيث يُجرى تفاعل التعطير في وجود ملح فلز ¥ قلوي ‎metal salt‏ للفكلة. ‎-١١ ١‏ طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎JA‏ ١٠؛‏ حيث يُستخدم ثيويوريا ‎thiourea "‏ لترسيب فضالة النحاس بعد إجراء التعطير. ‎-١١ ١‏ طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يُحضر مركب الصيغة (©) ‎Y‏ بواسطة تفاعل مركب الصيغة (4).

   اي 7 _ مم8 ‎RS -‏ وج 3 0 ¢ 5 حيث تكون ‎R* ‘ R3 ¢ R?‏ و ‎R’‏ كما ثم تعريفها بعنصر الحماية ‎١‏ ؛ مع 1 مركب الصيغة 0 ‎٠‏ ‎(CH),‏ ‏81 ايح ولو ناج ل ‎A‏ )°( 4 حيث تكون ‎Xen‏ و18 كما تم تعريفها بعنصر الحماية ‎١‏ ؛ وتدل ‎Z‏ على مجموعة ‎٠‏ ثاركة ‎leaving group‏ ‎-١“ ١‏ طريقة طبقاً لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث في مركب الصيغة )0( تدل 7 على هاليد " فلز ‎metal halide‏ للصيغة ‎RM - M‏ حيث تدل ‎M‏ على أيون فلز ‎metal ion‏ وتدل + !لي على ذرة هالوجين ‎halogen‏ ‎-١4 ١‏ طريقة طبقاً لعنصر الحماية ‎OF‏ حيث ‎M JS‏ على مغنسيوم. ‎-١# ١‏ طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١١‏ إلى ‎VE‏ حيث يُجرى تفاعل الإقتران 7 في وجود مقدار حفاز ‎catalytic‏ من ملح نحاسوز ‎salt‏ 000010115. ‎-١١ ١‏ طريقة طبقاً لعنصر الحماية 0 حيث أن ملح النحاسوز هو كلوريد نحاسوز

   ‎.cuprous chloride‏

   X ‏تدل‎ oY) ‏طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث في مركب الصيغة‎ VY) .50 ‏هذا إلى مجموعة‎ oxidised ‏على 5؛ وبعد ذلك يؤكسد‎ " ‏حيث تجرى الأكسدة بإستخدام فوق أكسيد‎ OY ‏طريقة طبقاً لعنصر الحماية‎ VA) .periodate ‏أو فوق أيودات‎ hydrogen peroxide ‏الهيدروجين‎ " (TY) ‏لتحضير مركب الصيغة‎ ١ ‏طريقة طبقا لعنصر الحماية‎ -١# ١ Meg En Y (1Y) 1 (A) ‏مركب للصيغة‎ aromatisation ‏وتشتمل تلك الطريقة على تعطير‎ ¢ 02 Me 0 ‏ابم‎ 5 ON CF,CF, © 4) 1 RZ ‏على مجموعة واقية؛ وإزالة المجموعة الواقية‎ RZ ‏تدل‎ Cua / )١( ‏لتحضير فولفسترانت بالصيغة‎ ٠9 ‏طريقة طبقاً لعنصر الحماية‎ -7١ ١ MH o HO a” SSS ‏ري‎ 00:05 Y (0) ¥ voy

   م ‎Y‏ — والتي تشمل إقتران مركب الصيغة (7)؛ 2 1ج 0 ‎Me |‏ , 0 0° ‎(v) 1‏ ل حيث تدل 2ج على ‎de gana‏ واقية؛ مع مركب الصيغة ) ‎٠ ( ٠١‏ ‎L PNY 5 ~~. CF.CF,‏ ‎A‏ ‏9 )+1( ‎Ye‏ حيث تدل ‎I‏ على مجموعة تاركة ‎leaving group‏ مناسبة وإجراء الخطوات ‎١‏ الثلاث التالية للمنتج المتكون : ‎)١( "١‏ تعطير الحلقة — ‎(A‏ ‎VY‏ (7) إزالة المجموعة الواقية ‎RZ‏ ‏\ (©) أكسدة السلفيد ‎sulphide‏ إلى السلفوكسيد ‎sulphoxide‏ لتكوين ‎Vo‏ الفولفسترانت بالصيغة ‎.)١(‏ ‎-7١ ١‏ طريقة طبقاً لعنصر الحماية ‎١9‏ لتحضير مركب بالصيغة ‎f(A)‏ ‏0 ‎Mes‏ ‎CF LF,‏ ~~ § الم ‎Y‏ 0 ‎Y‏ )4 ¢ حيث تدل “!18 على ‎de gana‏ واقية؛ تشمل إقتران مركب الصيغة 7ء ‎YoY‏

   — ب" ‎Y‏ _ ‎OR?‏ ‏8 ‏0 ‏زم ‏1 9( لا حيث تدل 1:2 على ‎de gana‏ واقية؛ مع مركب الصيغة ‎Nv‏ ‏وأو "ااا سن ا الس حص صر ا ‎A‏ ‎(V+) ?‏ ‎Ve‏ حيث تدل ‎I‏ على مجموعة تاركة ‎AB leaving group‏

   ‎YY ١‏ طريقة طبقاً لعنصر الحماية ‎٠١‏ أو ‎YY‏ حيث أن مركب الصيغة ‎(V0)‏ هو مركب 7 الصيغة (١١)؛‏

   ‎RY -M ‏لي اد ره صر‎ 5. CF CF, v ('Y) ¢ ‏على ذرة هالو.‎ RY ‏على ذرة فلز وتدل‎ M ‏حيث تدل‎ o (1) ‏لتحضير فولفسترانت بالصيغة‎ 7١ ‏طريقة طبقاً لعنصر الحماية‎ -7*“ ١

   ‎Mes ‎oe 5 HO ae SS CF,CF, Y (0) Y : ‏أو ملح أو أستر أو هيدرات منه مقبولة صيدليا والتي تشمل‎ ¢ ‏علا‎

   الا ‎Y‏ — 0 (أ ) إقتران مركب الصيغة (7) كما تم تعريفها بعنصر الحماية ‎Yo‏ مع مركب 1 الصيغة ‎)٠١(‏ كما تم تعريفها بعنصر الحماية ‎(Ve‏ بإضافة ملح نحاسوز 00070115 ل ‎salt‏ وتذاب كلها في مذيب مناسب لتكوين منتج الصيغة ‎(A)‏ ‘ ‎OR".‏ ‎Me‏ ‏ا 0 حل حي 5 0 ‎A‏ ‏1 )4 ‎٠١‏ (ب) تعطير الحلقة - ‎A‏ ؛ ‎١١‏ (ج) إزالة المجموعة الواقية ‎RZ‏ و ‎VY‏ )3( أكسدة مجموعة السلفيد ‎sulphide‏ إلى السلفوكسيد ‎sulphoxide‏ لتكوين 7 الفولفسترانت. ‎١‏ ؛”- طريقة طبقاً لعنصر الحماية ‎١‏ لتحضير مركب الصيغة ‎(VF)‏ ‎OH‏ دع 3ج 2ج يي م (2ا©) ‎HO‏ ‎Y‏ ‏1و )9( ¢ حيث تكون ‎(Ren « X‏ 1282 183و ‎LER?‏ تم تعريفها بالنسبة للصيغة ‎)١(‏ ؛ ‎e‏ بواسطة تفاعل مركب الصيغة )£ 6 ‎٠‏ ‎OR»‏ ‎RS‏ ‎R3‏ ‎R=?‏ ‎R 1‏ سير ‎(C IN‏ 0

   ل ) ‎١‏ ‎A‏ حيث كل 0 18 182 183و 187 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة ‎)١(‏ ؛ وتدل ‎le RP A‏ هيدروجين أو مجموعة واقية؛ بالتحديد مجموعة ‎din‏ مع ملح نحاس ‎copper salt ٠.‏ في وجود أنهيدريد ‎acetic anhydride «lla‏ وبعد ذلك تم إجراء ‎١١‏ التحليل المائي ‎hydrolysis‏ لمجموعات الأسيتيل أكسي ‎acetyloxy‏ المتكونة هكذا. ‎١‏ ©*؟- طريقة طبقاً لعنصر الحماية ؟؟ لتحضير مركب الصيغة ( ‎١“‏ أ ) ‎OH‏ ‎Me‏ ‏ب- ‎{CHa)g‏ ‎CF,‏ عم ص -58 5ج ‎Y‏ ‏1و ‎(Tr)‏ ‏¢ بواسطة تفاعل مركب الصيغة ( ‎١4‏ أ ) ‎OR‏ ‎oh‏ ‎(CH,)‏ ‎CF,CF,‏ الك ااا ‎o 279 ~g‏ ‎o‏ ‏1 )11¢( ‎y‏ حيث تدل "187 على هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة واقية ‎protecting‏ ‎(group A‏ بالتحديد. مجموعة أسيتيل ‎cacetyl‏ مع ملح نحاس في وجود أنهيدريد ‎q‏ خليك ‎cacetic anhydride‏ وبعد ذلك تم إجراء التحليل المائي لمجموعات الأسيتيل ‎٠١‏ أكسي ‎acetyloxy groups‏ المتكونة هكذا دلا