Claims (28)
1. Несодержащие цинк кристаллы инсулина, имеющие диаметр меньше 10 мкм.1. Zinc-free insulin crystals having a diameter of less than 10 microns.
2. Несодержащие цинк кристаллы инсулина по п.1, отличающиеся тем, что имеют кристаллическую структуру, принадлежащую к кубической кристаллической системе. 2. Zinc-free insulin crystals according to claim 1, characterized in that they have a crystalline structure belonging to a cubic crystalline system.
3. Несодержащие цинк кристаллы инсулина по п.1, отличающиеся тем, что представлены в октадекаэдрической или додекаэдрической кристаллических формах. 3. Zinc-free insulin crystals according to claim 1, characterized in that they are presented in octadecahedral or dodecahedral crystalline forms.
4. Несодержащие цинк кристаллы инсулина по любому одному из предшествующих пунктов, имеющие диаметр в диапазоне от 0,2 до 5 мкм, предпочтительно в диапазоне от 0,2 до 2 мкм, более предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 1 мкм. 4. Zinc-free insulin crystals according to any one of the preceding claims, having a diameter in the range of 0.2 to 5 μm, preferably in the range of 0.2 to 2 μm, more preferably in the range of 0.5 to 1 μm.
5. Несодержащие цинк кристаллы инсулина по любому одному из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что инсулин выбирают из группы, состоящей из человеческого инсулина, бычьего инсулина или свиного инсулина. 5. Zinc-free insulin crystals according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that the insulin is selected from the group consisting of human insulin, bovine insulin or porcine insulin.
6. Несодержащие цинк кристаллы инсулина по п.5, отличающиеся тем, что инсулин представляет собой человеческий инсулин. 6. Zinc-free insulin crystals according to claim 5, characterized in that the insulin is human insulin.
7. Несодержащие цинк кристаллы инсулина по любому одному из пп.1-4, отличающиеся тем, что инсулин представляет собой быстродействующий инсулин, предпочтительно дез(В30) человеческий инсулин, AspB28 человеческий инсулин или LysB28ProB29 человеческий инсулин.7. Zinc-free insulin crystals according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the insulin is a fast-acting insulin, preferably des (B30) human insulin, Asp B28 human insulin or Lys B28 Pro B29 human insulin.
8. Несодержащие цинк кристаллы инсулина по любому одному из пп.1-4, отличающиеся тем, что инсулин представляет производное инсулина, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из B29-Nε-миpиcтoил-дeз(В30) человеческого инсулина, В29-Nε-пальмитоил-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-миристоил человеческого инсулина, B29-Nε-пaльмитoил человеческого инсулина, B28-Nε-миристоил LysB28ProB29 человеческого инсулина, B28-Nε-пaльмитoил LysB28ProB29 человеческого инсулина, B30-Nε-миристоил ThrB29LysB29 человеческого инсулина, B30-Nε-пальмитоил ThrB29LysB29 человеческого инсулина, B29-Nε-(N-пальмитоил-γ-глутамил)-дез(В30) человеческого инсулина, В29-Nε-(N-литохолил-γ-глутамил)-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-ω-карбоксигептадеканоил)-дез(В30) человеческого инсулина и B29-Nε-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческого инсулина.8. Zinc-free insulin crystals according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the insulin is a derivative of insulin, preferably selected from the group consisting of B29-N ε- Mirstoil-des (B30) human insulin, B29-N ε - palmitoyl des (B30) human insulin, B29-N ε- myristoyl human insulin, B29-N ε- palmitoyl human insulin, B28-N ε- myristoyl Lys B28 Pro B29 human insulin, B28-N ε- palmitoyl Lys B28 Pro B29 human insulin, B30-N ε- myristoyl Thr B29 Lys B29 human insulin, B30-N ε- palmitoyl Thr B29 Lys B29 human and insulin, B29-N ε - (N-palmitoyl-γ-glutamyl) des (B30) human insulin, B29-N ε - (N-lithocholyl-γ-glutamyl) des (B30) human insulin, B29-N ε ω-carboxyheptadecanoyl) des (B30) human insulin and B29-N ε - (ω-carboxyheptadecanoyl) human insulin.
9. Несодержащие цинк кристаллы инсулина по п.8, отличающиеся тем, что инсулином является LysB29(N-ε-ацилированный)дез(В30) человеческий инсулин.9. Zinc-free insulin crystals of claim 8, wherein the insulin is Lys B29 (N-ε-acylated) des (B30) human insulin.
10. Несодержащие цинк кристаллы инсулина по любому одному из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что дополнительно включают стабилизирующее количество фенольного соединения. 10. Zinc-free insulin crystals according to any one of the preceding claims, characterized in that they further comprise a stabilizing amount of a phenolic compound.
11. Несодержащие цинк кристаллы инсулина по п.10, отличающиеся тем, что включают м-крезол или фенол, или смесь их. 11. Zinc-free insulin crystals of claim 10, characterized in that they include m-cresol or phenol, or a mixture thereof.
12. Терапевтическая препаративная форма в виде порошка, пригодная для легочного введения, включающая несодержащие цинк кристаллы по любому одному из предшествующих пунктов. 12. A therapeutic powder formulation suitable for pulmonary administration, comprising zinc-free crystals according to any one of the preceding claims.
13. Терапевтическая препаративная форма в виде порошка по п.12, отличающаяся тем, что дополнительно включает усилитель, который повышает абсорбцию инсулина в нижних дыхательных путях. 13. The therapeutic formulation in the form of a powder according to claim 12, characterized in that it further includes an enhancer that enhances the absorption of insulin in the lower respiratory tract.
14. Терапевтическая препаративная форма в виде порошка по п.13, отличающаяся тем, что усилителем является поверхностно-активное вещество. 14. The therapeutic formulation in the form of a powder according to claim 13, wherein the enhancer is a surfactant.
15. Терапевтическая препаративная форма в виде порошка по п.14, отличающаяся тем, что поверхностно-активным веществом является соль жирной кислоты, желчная соль или фосфолипид, предпочтительно желчная соль. 15. The therapeutic powder formulation of claim 14, wherein the surfactant is a fatty acid salt, a bile salt or a phospholipid, preferably a bile salt.
16. Терапевтическая препаративная форма в виде порошка по п.15, отличающаяся тем, что поверхностно-активным веществом является таурохолат, предпочтительно таурохолат натрия. 16. The therapeutic powder formulation of claim 15, wherein the surfactant is taurocholate, preferably sodium taurocholate.
17. Терапевтическая препаративная форма в виде порошка по любому одному из пп. 12-16, отличающаяся тем, что дополнительно включает носитель, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из трегалозы, раффинозы, маннита, сорбита, ксилита, инозита, сахарозы, хлорида натрия и цитрата натрия. 17. The therapeutic formulation in powder form according to any one of claims. 12-16, characterized in that it further includes a carrier, preferably selected from the group consisting of trehalose, raffinose, mannitol, sorbitol, xylitol, inositol, sucrose, sodium chloride and sodium citrate.
18. Способ получения несодержащих цинк кристаллов инсулина по любому из пп. 1-11, включающий стадии: a) получение раствора инсулина, имеющего рН между 7,0 и 9,5; b) смешение указанного раствора с раствором соли щелочного металла или соли аммония; и c) выделение образовавшихся кристаллов. 18. The method of producing zinc-free insulin crystals according to any one of paragraphs. 1-11, comprising the steps of: a) preparing an insulin solution having a pH between 7.0 and 9.5; b) mixing said solution with a solution of an alkali metal salt or ammonium salt; and c) isolating the crystals formed.
19. Способ по п. 18, отличавшийся тем, что соль щелочного металла или аммония выбирают из группы, состоящей из гидрохлорида или ацетата натрия, калия, лития или аммония, или смеси их, предпочтителен ацетат натрия. 19. The method according to p. 18, characterized in that the alkali metal or ammonium salt is selected from the group consisting of hydrochloride or acetate of sodium, potassium, lithium or ammonium, or a mixture thereof, sodium acetate is preferred.
20. Способ по п.18 или 19, отличающейся тем, что раствор инсулина и/или раствор соли щелочного металла или соли аммония включает смешивающийся с водой органический растворитель в количестве, которое соответствует 5-25% (об/об) в растворе, полученном после смешения. 20. The method according to p. 18 or 19, characterized in that the insulin solution and / or solution of an alkali metal salt or ammonium salt includes a water-miscible organic solvent in an amount that corresponds to 5-25% (v / v) in the solution obtained after mixing.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что смешивающийся с водой органический растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, метанола, ацетона и 2-пропанола, предпочтительно этанола. 21. The method according to claim 20, characterized in that the water-miscible organic solvent is selected from the group consisting of ethanol, methanol, acetone and 2-propanol, preferably ethanol.
22. Способ по любому одному из пп.18-21, отличающийся тем, что два раствора смешивают в течение периода времени менее, чем 2 ч, предпочтительно менее, чем 1 час, более предпочтительно менее, чем 15 мин, еще более предпочтительно менее, чем 5 мин. 22. The method according to any one of claims 18 to 21, characterized in that the two solutions are mixed for a period of time of less than 2 hours, preferably less than 1 hour, more preferably less than 15 minutes, even more preferably less than 5 min
23. Способ по любому одному из пп.18-22, отличающийся тем, что концентрация инсулина после смешения составляет от 0,5 до 10%, предпочтительно от 0,5% до 5%, более предпочтительно от 0,5% до 2%. 23. The method according to any one of claims 18 to 22, characterized in that the concentration of insulin after mixing is from 0.5 to 10%, preferably from 0.5% to 5%, more preferably from 0.5% to 2% .
24. Способ по любому одному из пп.18-23, отличающийся тем, что концентрация соли после смешения составляет от 0,2М до 2М, предпочтительно около 1М. 24. The method according to any one of claims 18 to 23, characterized in that the salt concentration after mixing is from 0.2 M to 2 M, preferably about 1 M.
25. Способ по любому одному из пп.18-24, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию промывания, в которой полученные кристаллы промывают раствором, включающим вспомогательные вещества, подлежащие включению в конечный сухой порошок, предпочтительно усилитель и/или углевод, и необязательно 5-25% спирта, предпочтительно этанола, 5-50 мМ консерванта, предпочтительно фенола, и 0,1-2М соли, такой как ацетат натрия. 25. The method according to any one of paragraphs.18-24, characterized in that it further includes a washing step in which the obtained crystals are washed with a solution comprising excipients to be included in the final dry powder, preferably an enhancer and / or carbohydrate, and optionally 5 -25% alcohol, preferably ethanol, 5-50 mM preservative, preferably phenol, and 0.1-2 M salts, such as sodium acetate.
26. Применение несодержащих цинк кристаллов по любому одному из пп.1-11 для получения терапевтической препаративной формы в виде порошка, пригодной для введения через легкие при лечении сахарного диабета. 26. The use of zinc-free crystals according to any one of claims 1 to 11 for the preparation of a therapeutic formulation in the form of a powder suitable for administration through the lungs in the treatment of diabetes mellitus.
27. Способ лечения сахарного диабета, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества терапевтической препаративной формы в виде порошка по любому одному из пп.12-17. 27. A method of treating diabetes mellitus, comprising administering to an individual in need of such treatment an effective amount of a therapeutic formulation in powder form according to any one of claims 12-17.
28. Способ лечения сахарного диабета, включающий введение путем доставки через легкие индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества производного инсулина, имеющего длительное начало действия, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из B29-Nε-миpиcтoил-дeз(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-пaльмитoил-дeз(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-миристоил человеческого инсулина, B29-Nε-пальмитоил человеческого инсулина, B28-Nε-миpиcтoил LysB28ProB29 человеческого инсулина, B28-Nε-пaльмитoил LysB28ProB29 человеческого инсулина, B30-Nε-миристоил ThrB29LysB30 человеческого инсулина, B30-Nε-пальмитоил ThrB29LysB30 человеческого инсулина, B29-Nε-(N-пальмитоил-γ-глутамил)-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-(N-литохолил-γ-глутамил)-дез(В30) человеческого инсулина, В29-Nε-(ω-карбоксигептадеканоил)-дез(В30) человеческого инсулина и B29-Nε-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческого инсулина.28. A method for the treatment of diabetes mellitus, comprising administering via pulmonary delivery to an individual in need of such treatment, an effective amount of an insulin derivative having a long-term onset of action, preferably selected from the group consisting of B29-N ε -mirstylodes (B30) human insulin , B29-N ε -palmitoyl des (B30) of human insulin, B29-N ε -myristoyl of human insulin, B29-N ε- palmitoyl of human insulin, B28-N ε -mistroil Lys B28 Pro B29 human insulin, B28-N ε -palmitoil Lys B28 Pro B29 human insulin, B30-N ε -th Istoiya Thr B29 Lys B30 human insulin, B30-N ε -palmitoyl Thr B29 Lys B30 human insulin, B29-N ε - (N - palmitoyl-γ-glutamyl) -des (B30) human insulin, B29-N ε - (N -litocholyl-γ-glutamyl) des (B30) of human insulin, B29-N ε - (ω-carboxyheptadecanoyl) -des (B30) of human insulin and B29-N ε - (ω-carboxyheptadecanoyl) human insulin.