Claims (47)
1. Композиция, содержащая биологически эффективное количество соединения коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора, которое является по меньшей мере в 100 раз менее активным в коагуляции, чем полноразмерный, нативный Тканевый Фактор, и которое было модифицировано для увеличения его биологического полупериода существования, причем эта модификация не состоит из присоединения соединения Тканевого Фактора к антителу или его антигенсвязывающему району, которые связываются с заболевшей клеткой, компонентом связанной с заболеванием сосудистой сети или компонентом связанной с заболеванием стромы.1. A composition containing a biologically effective amount of a coagulation-deficient Tissue Factor compound that is at least 100 times less active in coagulation than a full-sized, native Tissue Factor, and which has been modified to increase its biological half-life, and this modification is not consists of attaching a Tissue Factor compound to an antibody or its antigen binding region, which binds to the diseased cell, a component associated with the disease with a neural network or component of a stromal disease.
2. Композиция по п.1 для использования в активировании коагуляции в сосудистой сети опухоли животного. 2. The composition according to claim 1 for use in activating coagulation in the vascular network of an animal tumor.
3. Использование композиции по п.1 или 2 в приготовлении лекарственного средства для использования в лечении васкуляризованных опухолей путем активировании коагуляции в сосудистой сети опухоли животного. 3. The use of the composition according to claim 1 or 2 in the preparation of a medicinal product for use in the treatment of vascular tumors by activating coagulation in the vascular network of an animal tumor.
4. Использование композиции, содержащей биологически эффективное количество соединения коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора в приготовлении лекарственного средства для использования в лечении васкуляризованных опухолей путем активировании коагуляции в сосудистой сети животного, причем вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является по меньшей мере в 100 раз менее активным в коагуляции, чем полноразмерный, нативный Тканевый Фактор и не является присоединенным к антителу или его антигенсвязывающему району, которые связываются с заболевшей клеткой, компонентом связанной с заболеванием сосудистой сети или компонентом связанной с заболеванием стромы. 4. Use of a composition containing a biologically effective amount of a coagulation-deficient Tissue Factor compound in the preparation of a drug for use in treating vascular tumors by activating coagulation in the animal’s vasculature, the above-mentioned coagulation-deficient Tissue Factor compound being at least 100 times less active in coagulation than full-sized, native Tissue Factor and is not attached to the antibody or its antigen yazyvayuschemu area, which bind to diseased cell, a component associated with the disease of the vasculature or a component associated with the disease stroma.
5. Использование по п.4, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора было модифицировано для увеличения его биологического полупериода существования. 5. The use according to claim 4, in which the above-mentioned coagulation-deficient Tissue Factor compound has been modified to increase its biological half-life.
6. Использование по любому из пп.3, 4 или 5, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора было модифицировано для увеличения его биологического полупериода существования путем присоединения к белковой или небелковой молекуле-носителю. 6. Use according to any one of claims 3, 4 or 5, in which the aforementioned coagulation-deficient Tissue Factor compound has been modified to increase its biological half-life by attachment to a protein or non-protein carrier molecule.
7. Использование по п.6, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора присоединено к молекуле-носителю альбумина или глобулина. 7. The use according to claim 6, in which the aforementioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is attached to an albumin or globulin carrier molecule.
8. Использование по п.6, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора присоединено к антителу или его части. 8. The use according to claim 6, in which the aforementioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is attached to the antibody or part thereof.
9. Использование по п.8, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора присоединено к IgG-антителу, Fc-части антитела или встроено в молекулу IgG вместо Сн3-домена.9. Use according to claim 8, in which the aforementioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is attached to an IgG antibody, an Fc portion of an antibody or is inserted into an IgG molecule instead of a C n 3 domain.
10. Использование по любому из пп.3 - 9, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является в 100 раз - 1000000 раз менее активным в коагуляции чем полноразмерный, нативный Тканевый Фактор. 10. Use according to any one of claims 3 to 9, in which the above-mentioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is 100 times, 1,000,000 times less active in coagulation than the full-sized, native Tissue Factor.
11. Использование по любому из пп.3 - 10, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является в 1000 раз менее активным в коагуляции, чем полноразмерный, нативный Тканевый Фактор. 11. Use according to any one of claims 3 to 10, in which the above-mentioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is 1000 times less active in coagulation than the full-length, native Tissue Factor.
12. Использование по любому из пп.3 - 11, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является в 10000 раз менее активным в коагуляции, чем полноразмерный, нативный Тканевый Фактор. 12. Use according to any one of claims 3 to 11, in which the above-mentioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is 10,000 times less active in coagulation than the full-sized, native Tissue Factor.
13. Использование по любому из пп.3 - 12, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является в 100000 раз менее активным в коагуляции, чем полноразмерный, нативный Тканевый Фактор. 13. Use according to any one of claims 3 to 12, in which the above-mentioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is 100,000 times less active in coagulation than the full-length, native Tissue Factor.
14. Использование по любому из пп.3 - 13, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является в 500000 раз менее активным в коагуляции, чем полноразмерный, нативный Тканевый Фактор. 14. The use according to any one of claims 3 to 13, in which the above-mentioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is 500,000 times less active in coagulation than the full-length, native Tissue Factor.
15. Использование по любому из пп.3 - 14, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является в 1000000 раз менее активным в коагуляции, чем полноразмерный, нативный Тканевый Фактор. 15. The use according to any one of claims 3 to 14, in which the above-mentioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is 1,000,000 times less active in coagulation than the full-length, native Tissue Factor.
16. Использование по любому из пп.3 - 15, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является соединением мутантного Тканевого Фактора, дефектным в его способности активировать Фактор VII. 16. The use according to any one of claims 3 to 15, in which the above-mentioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is a mutant Tissue Factor compound that is defective in its ability to activate Factor VII.
17. Использование по п.16, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является соединением мутантного Тканевого Фактора, которое включает в себя по меньшей мере первую мутацию в аминокислотном районе между положением 157 и положением 167 SEQ ID N0: 1. 17. Use according to claim 16, in which the above-mentioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is a mutant Tissue Factor compound, which includes at least the first mutation in the amino acid region between position 157 and position 167 of SEQ ID N0: 1.
18. Использование по п.17, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является соединением мутантного Тканевого Фактора, в котором Тrр в положении 158 заменен на Arg; Ser в положении 162 заменен на Ala; Gly в положении 164 заменен на Аlа; или в котором Тrр в положении 158 заменен на Arg и Ser в положении 162 заменен на Ala. 18. Use according to claim 17, in which the aforementioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is a mutant Tissue Factor compound, in which Trp at position 158 is replaced by Arg; Ser at position 162 is replaced by Ala; Gly at position 164 is replaced by Ala; or in which Trp in position 158 is replaced by Arg and Ser in position 162 is replaced by Ala.
19. Использование по любому из пп.3 - 18, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является соединением Тканевого Фактора, дефектным в связывании с фосфолипидной поверхностью. 19. Use according to any one of claims 3 to 18, in which the above-mentioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is a Tissue Factor compound defective in binding to a phospholipid surface.
20. Использование по любому из пп.3 - 19, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является соединением укороченного Тканевого Фактора. 20. The use according to any one of claims 3 to 19, in which the aforementioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is a shortened Tissue Factor compound.
21. Использование по любому из пп.3 - 20, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является соединением укороченного Тканевого Фактора с длиной 219 аминокислот. 21. The use according to any one of claims 3 to 20, in which the aforementioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is a shortened Tissue Factor compound with a length of 219 amino acids.
22. Использование по любому из пп.3 - 21, в котором соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является соединением гомодимерного, гетеродимерного или полимерного Тканевого Фактора. 22. Use according to any one of claims 3 to 21, in which the coagulation-deficient Tissue Factor compound is a homodimeric, heterodimeric or polymeric Tissue Factor compound.
23. Использование по любому из пп.3 - 22, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора представляет собой:
(a) соединение мутантного Тканевого Фактора, которое состоит по существу из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9; или
(b) соединение укороченного Тканевого Фактора, которое состоит по существу из аминокислотной последовательности SEQ ID NO : 1.23. Use according to any one of claims 3 to 22, in which the aforementioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is:
(a) a mutant Tissue Factor compound, which consists essentially of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 or SEQ ID NO: 9; or
(b) a shortened Tissue Factor compound, which consists essentially of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1.
24. Использование по любому из пп.3 - 23, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является соединением Тканевого Фактора человека. 24. Use according to any one of claims 3 to 23, in which the above-mentioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is a compound of Human Tissue Factor.
25. Использование по любому из пп.3 - 24, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора является соединением Тканевого Фактора, полученным рекомбинантной экспрессией. 25. Use according to any one of claims 3 to 24, in which the above-mentioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is a Tissue Factor compound obtained by recombinant expression.
26. Использование по любому из пп. 3 - 25, в котором вышеупомянутая композиция содержит второе соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора. 26. Use according to any one of paragraphs. 3-25, in which the aforementioned composition contains the second compound of the coagulation-deficient Tissue Factor.
27. Использование по любому из пп.3 - 26 в сочетании с биологически эффективным количеством по меньшей мере одного Фактора VIIa или активатора Фактора VII. 27. Use according to any one of claims 3 to 26 in combination with a biologically effective amount of at least one Factor VIIa or Factor VII activator.
28. Использование по п.27, в сочетании с Фактором VIIa. 28. Use according to claim 27, in combination with Factor VIIa.
29. Использование по п.28, в котором вышеупомянутый Фактор VIIa состоит по существу из аминокислотной последовательности от аминокислоты 61 до аминокислоты 212 последовательности полипептида Фактора VIIa SEQ ID NO : 14. 29. The use according to claim 28, wherein the above-mentioned Factor VIIa consists essentially of the amino acid sequence from amino acid 61 to amino acid 212 of the sequence of the Factor VIIa polypeptide of SEQ ID NO: 14.
30. Использование по любому из пп.27 - 29, в котором вышеупомянутое соединение коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора объединено с Фактором VIIa в предварительно образованном комплексе Тканевый Фактор-Фактор VIIa. 30. Use according to any one of claims 27 to 29, in which the aforementioned coagulation-deficient Tissue Factor compound is combined with Factor VIIa in the previously formed Tissue Factor Factor VIIa complex.
31. Использование по любому из пп.3 - 30 в сочетании с терапевтически эффективным количеством противоракового агента. 31. The use according to any one of paragraphs.3 to 30 in combination with a therapeutically effective amount of an anti-cancer agent.
32. Использование по п.31, в котором вышеупомянутый противораковый агент является химиотерапевтическим агентом. 32. The method of claim 31, wherein the above-mentioned anti-cancer agent is a chemotherapeutic agent.
33. Использование по п.32, в котором вышеупомянутый противораковый агент является химиотерапевтическим агентом из списка в Таблице II. 33. The method of claim 32, wherein the above-mentioned anticancer agent is a chemotherapeutic agent from the list in Table II.
34. Использование по п.33, в котором вышеупомянутый противораковый агент является этопозидом. 34. The use according to claim 33, wherein the above-mentioned anticancer agent is etoposide.
35. Использование по п.31, в котором вышеупомянутый противораковый агент является конструкцией антитела, содержащей антитело или антигенсвязывающий район, которые специфически связываются с компонентом опухолевой клетки, сосудистой сетью опухоли или стромой опухоли, причем это антитело функционально присоединено к цитотоксическому агенту или к фактору коагуляции. 35. The method of claim 31, wherein said anti-cancer agent is an antibody construct containing an antibody or antigen binding region that specifically binds to a tumor cell component, a tumor vasculature or a stromal tumor, and this antibody is functionally attached to a cytotoxic agent or to a coagulation factor .
36. Использование по п.35, в котором вышеупомянутый противораковый агент является конструкцией антитела, которая специфически связывается с компонентом сосудистой сети опухоли или стромы опухоли. 36. The method of claim 35, wherein the aforementioned anti-cancer agent is an antibody construct that specifically binds to a component of the vasculature of a tumor or tumor stroma.
37. Использование по п.35, в котором вышеупомянутый противораковый агент является конструкцией антитела, содержащей цитотоксический агент. 37. The method of claim 35, wherein the above-mentioned anti-cancer agent is an antibody construct comprising a cytotoxic agent.
38. Использование по п.35, в котором вышеупомянутый противораковый агент является конструкцией антитела, содержащей фактор коагуляции. 38. Use p, in which the above-mentioned anti-cancer agent is the design of the antibody containing the coagulation factor.
39. Использование по п.38, в котором вышеупомянутый противораковый агент является конструкцией антитела, содержащей Тканевый Фактор или производное Тканевого Фактора. 39. The method of claim 38, wherein the above-mentioned anticancer agent is an antibody construct comprising a Tissue Factor or a Tissue Factor derivative.
40. Использование по любому из пп.3 - 39, в котором вышеупомянутое лекарственное средство предназначено для использования в активировании коагуляции в опухолевой сосудистой сети, связанной с васкуляризованной, злокачественной среднего размера или большой опухолью животного. 40. The use according to any one of claims 3 to 39, in which the aforementioned drug is intended for use in activating coagulation in a tumor vascular network associated with a vascularized, malignant medium-sized or large animal tumor.
41. Использование по любому из пп.3 - 40, в котором вышеупомянутое лекарственное средство приготовлено для системного введения вышеупомянутому животному. 41. The use according to any one of claims 3 to 40, wherein the aforementioned drug is prepared for systemic administration to the aforementioned animal.
42. Использование по любому из пп.3 - 41, в котором вышеупомянутое лекарственное средство приготовлено для внутривенной инъекции вышеупомянутому животному. 42. The use according to any one of claims 3 to 41, wherein the aforementioned drug is prepared for intravenous injection to the aforementioned animal.
43. Использование по любому из пп.3 - 42, в котором вышеупомянутое лекарственное средство предназначено для введения человеку. 43. The use according to any one of paragraphs.3 to 42, in which the above-mentioned drug is intended for administration to man.
44. Терапевтический набор, содержащий, в подходящих контейнерах:
(a) биологически эффективную комбинацию композиции по п.1 или 2 и по меньшей мере одного Фактора VIIa, активатора Фактора VII или противоракового агента; или
(b) биологически эффективную комбинацию противоракового агента и соединения коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора, которое по меньшей мере в 100 раз менее активно в коагуляции, чем полноразмерный, нативный Тканевый Фактор, и не присоединено к антителу или его антигенсвязывающему району, которые связываются с заболевшей клеткой, компонентом связанной с заболеванием сосудистой сети или компонентом связанной с заболеванием стромы.44. Therapeutic kit, containing, in suitable containers:
(a) a biologically effective combination of a composition according to claim 1 or 2 and at least one Factor VIIa, an activator of Factor VII or an anti-cancer agent; or
(b) a biologically effective combination of an anti-cancer agent and a coagulation-deficient Tissue Factor compound that is at least 100 times less active in coagulation than a full-sized, native Tissue Factor, and is not attached to the antibody or its antigen-binding region that binds to the diseased cell component associated with the disease of the vascular network or component associated with the disease of the stroma.
45. Набор по п.44, содержащий биологически эффективную комбинацию композиции по п. 1 или 2 и по меньшей мере одного Фактора VII, активатора Фактора VIIa или противоракового агента. 45. The kit according to claim 44, comprising the biologically effective combination of composition according to claim 1 or 2 and at least one Factor VII, an activator of Factor VIIa or an anti-cancer agent.
46. Набор по п.44, содержащий биологически эффективную комбинацию противоракового агента и соединения коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора, которое является по меньшей мере в 100 раз менее активным в коагуляции, чем полноразмерный, нативный Тканевый Фактор, и не присоединено к антителу или его антигенсвязывающему району, которые связываются с заболевшей клеткой, компонентом связанной с заболеванием сосудистой сети или компонентом связанной с заболеванием стромы. 46. The kit according to claim 44, containing a biologically effective combination of an anti-cancer agent and a coagulation-deficient Tissue Factor compound that is at least 100 times less active in coagulation than the full-sized, native Tissue Factor, and is not attached to the antibody or its antigen binding an area that is associated with a diseased cell, a component associated with a disease of the vascular network, or a component associated with a disease of the stroma.
47. Набор по п.44, содержащий биологически эффективную комбинацию (а) соединения коагуляционно-недостаточного Тканевого Фактора, которое является по меньшей мере в 100 раз менее активным в коагуляции, чем полноразмерный, нативный Тканевый Фактор, и не присоединено к антителу или его антигенсвязывающему району, которые связываются с заболевшей клеткой, компонентом связанной с заболеванием сосудистой сети или компонентом связанной с заболеванием стромы; (b) по меньшей мере одного Фактора VIIa или активатора Фактора VII; и (с) противоракового агента. 47. The kit according to claim 44, containing a biologically effective combination of (a) a coagulation-deficient Tissue Factor compound that is at least 100 times less active in coagulation than full-length, native Tissue Factor, and is not attached to the antibody or its antigen-binding an area that is associated with a diseased cell, a component associated with a disease of the vascular network, or a component associated with a disease of the stroma; (b) at least one Factor VIIa or Factor VII activator; and (c) an anti-cancer agent.