RU96104250A

RU96104250A - Бензопираны

Info

Publication number: RU96104250A
Application number: RU96104250/04A
Authority: RU
Inventors: Родерик МакКензи Александр; Марина Монаган Сандра
Original assignee: Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани, Н.В./С.А.
Priority date: 1993-08-04
Filing date: 1994-07-18
Publication date: 1998-06-10

Claims

1. Cоединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль,
где X представляет O, S или NH,
R и R¹ каждый независимо выбран из H и C₁ - C₄ алкила или взятые вместе представляют C₂ - C₆ алкилен;
R² представляет H или C₁ - C₄ алкил;
R³ представляет:
(a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо связано с X через атом углерода в кольце необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в конденсированной бензольной части) C₁ - C₆ алкилом, гидрокси, -OR⁵, галогеном, -S(O)_mR⁵, оксо, амино, -NHR⁵, -N(R⁵)₂, циано, -CO₂R⁵, -CONH₂, -CONHR⁵ или CON(R⁵)₂, при условии, что R³ - не является -N-(C₁ - C₆алкил)пиридонильной группой,
(b) когда X - NH, группу формулы

или
(c), когда X - NH, группу формулы

R⁴ представляет фенил, замещенный гидроксигруппой и далее необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C₁ - C₆алкила, -OR⁵, галогена, циано и нитро;
R⁵ представляет C₁ - C₆алкил;
R⁶ представляет -OR⁵, -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -SR⁵ или -NHR⁹;
R⁷ представляет циано;
R⁸ представляет -OR⁵, -NHR⁵, -N(R⁵)₂ или -NHR⁹;
R⁹ представляет фенил, необязательно замещенный C₁ - C₆алкилом, гидрокси, -OR⁵, галогеном, циано или нитро, и m = 0, 1 или 2.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
X представляет O или NH;
R, R¹ или R² каждый представляет C₁ - C₄алкил;
R³ представляет (a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в конденсированной бензольной части) C₁ - C₄алкилом, гидрокси, галогеном или оксо, (b) группу формулы

или (c) - группу формулы

R⁴ представляет фенил, замещенный 1 или 2 гидроксигруппами,
R⁶ представляет -SR⁵, R⁸ представляет -OR⁵, и R⁵ и R⁷ - такие, как указаны в п.1.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что
X представляет O;
R, R¹ и R² каждый представляет метил;
R³ представляет 1,2-дигидро-2-оксо-1H-пиридин-4-ил, 1,2-дигидро-5,6-диметил-2-оксо-1H-пиридин-4-ил, 3-гидроксипиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-этил-3-оксопиридазин-6-ил, 1,2-дигидро-1-оксо-2H-фталазин-4-ил, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксофталазин-4-ил, 2-хлорпиримидин-4-ил, 3,4-диоксо-2-этоксициклобут-1-ен-1-ил или 3-циано-2-метилизотиоуреидо; и
R⁴ представляет 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил или 3,4-дигидроксифенил.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R³ представляет 1,2-дигидро-2-оксо-1H-пиридин-4-ил или 2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил, и R⁴ представляет 3-гидроксифенил или 4-гидроксифенил.

5. Соединение по пп.1 - 4, отличающееся тем, что имеет формулу

где X, R, R¹, R², R³ и R⁴ - такие, как указаны ранее.

6. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из 3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил) окси-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо (b)пирана и 3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил) окси-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо (b)пирана, или фармацевтически приемлемая соль того или другого из указанных соединений, или (3S, 4R)-стереоизомерная форма любого из них.

7. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из предшествующих пунктов вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

8. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или композиция по любому из пп.1 - 6 и 7 соответственно, полезные в качестве лекарственного средства.

9. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по пп.1 - 6 и 7 соответственно для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, связанного с изменением тонуса и/или сократительной способности гладкой мышцы.

10. Применение по п.9, когда указанным заболеванием является хроническая обструкция дыхательных путей, астма, недержание мочи, синдром раздраженной толстой кишки, заболевание, связанное с образованием дивертикулов, ахалазин (нарушение способности расслабления гладкомышечных сфинктеров) пищевода или гипертензия.

11. Способ лечения или предотвращения заболевания у связанного с изменением тонуса и/или сократительной способности гладкой мышцы, отличающийся тем, что включает лечение человека эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью или композицией по любому из пп.1 - 6 и 7 соответственно.

12. Способ по п.11, когда указанным заболеванием является хроническая обструкция дыхательных путей, астма, недержание мочи, синдром раздраженной толстой кишки, заболевание, связанное с образованием дивертикулов, ахалазия (нарушение способности расслабления гладкомышечных сфинктеров) пищевода или гипертензия.

13. Соединение формулы

где R¹⁰ - фенил, замещенный защищенной гидроксигруппой и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из защищенной гидроксигруппы, C₁ - C₆алкила, -OR⁵, галогена, циано и нитро;
R^10b представляет фенил, замещенный три(C₁ - C₄алкил)силилоксигруппой и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из три(C₁ - C₄алкил)силилокси, гидрокси, C₁ - C₆алкила, -OR⁵, галогена, циано и нитро; и
X, R, R¹, R³, R³, R⁴ и R⁵ - такие, как указаны в п.1.

14. Соединение формулы (VIA) по п.13, где три(C₁ - C₄алкил)силилоксигруппой в определении символа R^10b является трет-бутилдиметилсилилокси, или соединение формулы (II) по п.13, где защищенной гидроксигруппой в определении символа R¹⁰ является C₁ - C₄алкокси или три(C₁ - C₄алкил)силилокси и предпочтительно метокси или трет-бутилдиметилсилилокси.

15. Способ получения соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли,
где X представляет O, S или NH,
R и R¹ каждый независимо выбран из H и C₁ - C₄алкила или взятые вместе представляют C₂ - C₆алкилен,
R² представляет H или C₁ - C₄алкил,
R³ представляет:
(a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо связано с X через атом углерода в кольце, необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в конденсированной бензольной части) C₁ - C₆алкилом, гидрокси, -OR⁵, галогеном, -S(O)_mR⁵, оксо, амино, -NHR⁵, -N(R⁵)₂, циано, -CO₂R⁵, -CONH₂, -CONHR⁵ или CON(R⁵)₂, при условии, что R³ не является N-(C₁ - C₆алкил)пиридонильной группой,
(b), когда X - NH, группу формулы

(c), когда X - NH, группу формулы

R⁴ представляет фенил, замещенный гидроксигруппой и далее необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C₁ - C₆алкила, -OR⁵, галогена, циано и нитро;
R⁵ представляет C₁ - C₆алкил;
R⁶ представляет -OR⁵, -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -SR⁵ или -NHR⁹;
R⁷ представляет циано;
R⁸ представляет -OR⁵, -NHR⁵, -N(R⁵)₂ или -NHR⁹;
R⁹ представляет фенил, необязательно замещенный C₁ - C₆алкилом, гидрокси, -OR⁵, галогеном, циано или нитро, и m = 0, 1 или 2,
отличающийся тем, что
(i) удаляют защитную группу у соединения формулы

где R¹⁰ представляет фенил, замещенный защищенной гидроксигруппой и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из защищенной гидроксигруппы, гидрокси, C₁ - C₆алкила, -OR⁵, галогена, циано и нитро, и X, R, R¹, R², R³ и R⁵ принимают значения, указанные выше для соединения формулы (I) в этом пункте;
(ii) для получения соединения формулы (I), где R³ имеет определение (a), такое, как указано для R³ для соединения формулы (I) в этом пункте, и X, R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы

где R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, либо с соединением формулы
R³XH
или, где это возможно, его таутомером в присутствии основания, либо с основной солью соединения формулы:
R³XH
где X - такой, как указан выше для соединения формулы (I) в этом пункте, и
R³ - такой, как указан для этого способа (ii);
(iii) для получения соединения формулы (I), где R³ имеет такое определение (a), как указанное выше для R³ для соединения формулы (I) в этом пункте, и X, R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы

где R^10b - фенил, замещенный три(C₁ - C₄алкил)силилоксигруппой и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из три(C₁ - C₄алкил)силилокси, гидрокси, C₁ - C₆алкила, -OR⁵, галогена, циано и нитро, и R, R¹, R² и R⁵ - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, либо с соединением формулы
R³XH
или, где это возможно, его таутомером в присутствии основания, либо с основной солью соединения формулы
R³XH
где X - такой, как указан выше для соединения формулы (I) в этом пункте, и R³ - такой, как указан для этого способа (iii);
(iv) для получения соединения формулы (I), где X представляет NH, R³ представляет группу формулы

и R, R¹, R², R⁴, R⁵ и R⁷ - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы

где R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, с соединением формулы
(R⁵S)₂C = NR⁷,
где R⁵ и R⁷ - такие, как указаны для соединения формулы (I) в этом пункте,
(v) для получения соединения формулы (I), где X представляет NH, R³ представляет группу формулы

R⁶ представляет -OR⁵, -NHR⁵, -N(R⁵)₂ или -NHR₉ и R, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁷ и R⁹ - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы (I), где X, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁷ - такие, как указаны для способа (iv) для получения соединений формулы (I) в этом пункте, с основной солью соединения формулы R⁵OH или с одним из соединений формулы R⁵NH₂, (R⁵)₂NH или R⁹NH₂ (или, когда это возможно их подходящей основной солью), где R⁵ и R⁹ - такие, как указаны ваше для соединения формулы (I) в этом пункте,
(vi) для получения соединения формулы (I), где X представляет NH, R³ представляет 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, которое необязательно замещено, как указано выше в определении (a) для R³ для соединения формулы (I) в этом пункте, и R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII), где R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для соединения формулы (VII) в этом пункте, гетероциклическим соединением с 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, которое замещено по атому углерода в ядре на уходящую группу и необязательно далее замещено так, как указано выше для R³ для этого способа (vi), или
(vii) для получения соединения формулы (I), где X представляет NH, R³ представляет группу формулы

и R, R¹, R², R⁴ и R⁸ - такие, как указаны выше для соединения формулы (I) в этом пункте, осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII), где R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для соединения формулы (VII) в этом пункте, с соединением формулы

где Z представляет уходящую группу и R⁸ - такой, как указан для соединения формулы (I) в этом пункте, причем после любого из указанных способов (i) - (vii) соединение формулы (I) необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль.

16. Способ по п.15(i), отличающийся тем, что замещенной гидроксигруппой в определении символа R¹⁰ является C₁ - C₄алкокси или три(C₁ - C₄алкил)силилокси, и предпочтительно метокси или трет-бутилдиметилсилилокси.

17. Способ по п.15(iii), отличающийся тем, что три(C₁ - C₄алкил)силилоксигруппой в определении символа R^10b является трет-бутилдиметилсилилокси.

18. Способ по п. 15(ii) или 15(iii), отличающийся тем, что его осуществляют с использованием соединения формулы
R³XH
или его таутомера в присутствии основания.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что основанием является пиридин или триэтиламин.

20. Способ по п.15, отличающийся тем, что
X представляет O или NH;
R, R¹ и R² каждый представляет C₁ - C₄алкил;
R³ представляет (a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в конденсированной бензольной части) C₁ - C₄алкилом, гидрокси, галогеном или оксо, (b) группу формулы

или (c) группу формулы :

R⁴ представляет фенил, замещенный 1 или 2 гидроксигруппами,
R⁶ представляет -SR⁵, R⁸ представляет -OR⁵, и R⁵ и
R⁷ - такие, как указаны в п.15.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что
X представляет O,
R, R¹ и R² каждый представляет метил,
R³ представляет 1,2-дигидро-2-оксо-1H-пиридин-4-ил, 1,2-дигидро-5,6-диметил-2-оксо-1H-пиридин-4-ил, 3-гидроксипиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-этил-3-оксопиридазин-6-ил, 1,2-дигидро-1-оксо-2H-фталазин-4-ил, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксофталазин-4-ил, 2-хлорпиримидин-4-ил, 3,4-диоксо-2-этоксициклобут-1-ен-1-ил или 3-циано-2-метилизотиоуреидо, и
R⁴ представляет 2-гидроксифенил, 3-гироксифенил, 4-гидроксифенил или 3,4-дигидроксифенил.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что R³ представляет 1,2-дигидро-2-оксо-1H-пиридин-4-ил или 2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил, и R⁴ представляет 3-гидроксифенил или 4-гидроксифенил.

23. Способ по пп.15 - 22, отличающийся тем, что его используют для получения соединения формулы

где X, R, R¹, R², R³ и R⁴ - такие, как указаны в любом из пунктов 15 - 22.

24. Способ по пп.15 - 19, отличающийся тем, что его используют для получения соединения, выбранного из группы, состоящей из 3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксапиридазин-6-ил) окси-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо (b)пирана и 3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил) окси-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо (b)пирана, или их фармацевтически приемлемой соли или (3S,4R)-стереоизомерной формы любого из них.

25. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что соединяют соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, полученное способом по любому из пп.15 - 21, с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.