RU2831791C2 - Pharmaceutical composition containing substance with analgesic activity - Google Patents
Pharmaceutical composition containing substance with analgesic activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2831791C2 RU2831791C2 RU2023113445A RU2023113445A RU2831791C2 RU 2831791 C2 RU2831791 C2 RU 2831791C2 RU 2023113445 A RU2023113445 A RU 2023113445A RU 2023113445 A RU2023113445 A RU 2023113445A RU 2831791 C2 RU2831791 C2 RU 2831791C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- formula
- solid dispersion
- vinylpyrrolidone
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 claims abstract description 16
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 10
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 claims description 2
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 3-substituted 1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-ones Chemical class 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRZLYTLRXDGNJS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O RRZLYTLRXDGNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002586 Polyethylene Glycol 7000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N dibutyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCCCC PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HMRUZCRGFQGPLA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3-propoxy-3H-1,4-benzodiazepin-1-yl)acetate Chemical compound COC(CN1C(C(N=C(C2=C1C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])C1=CC=CC=C1)OCCC)=O)=O HMRUZCRGFQGPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004017 vitrification Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, содержащей вещество с анальгетической активностью в форме твердой дисперсии.The invention relates to the field of the chemical-pharmaceutical industry and concerns a pharmaceutical composition containing a substance with analgesic activity in the form of a solid dispersion.
Создание эффективных и безопасных обезболивающих средств является одной из актуальных задач медицины. Заявителями создан анальгетик нового типа действия, который работает по неопиоидному типу действия и не является антагонистом циклооксигеназы. Действующим веществом нового анальгетика является метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-1-ил)ацетат формулы I:The creation of effective and safe painkillers is one of the urgent tasks of medicine. The applicants have created an analgesic of a new type of action, which works according to the non-opioid type of action and is not a cyclooxygenase antagonist. The active substance of the new analgesic is methyl 2-(7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3-propoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-1-yl)acetate of formula I:
Соединение формулы I описано в ряду 3-замещенных 1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов в патенте RU 2701557. Соединение формулы I проявляет выраженную анальгетическую активность в широком диапазоне доз от 0,01 до 1 мг/кг при пероральном и парентеральном введении грызунам и обладает низкой токсичностью - ЛД50 составляет более 2000 мг/кг.The compound of formula I is described in the series of 3-substituted 1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-ones in patent RU 2701557. The compound of formula I exhibits pronounced analgesic activity in a wide range of doses from 0.01 to 1 mg/kg when administered orally and parenterally to rodents and has low toxicity - LD 50 is more than 2000 mg/kg.
Основным препятствием создания лекарственного препарата на основе соединения формулы I являлась его плохая растворимость как в воде, так и во многих других полярных и неполярных растворителях, включая диметилсульфоксид, метанол, этанол, хлороформ. В частности, растворимость соединения формулы I в воде при рН=7,0 составляет всего 15,3 мг/л, а при рН=2,0 - 10,9 мг/л. Следствием этого являлась низкая биодоступность вещества при его пероральном введении и сложность в получении биодоступных фармацевтических композиций, пригодных для перорального и парентерального применения.The main obstacle to the creation of a drug based on the compound of formula I was its poor solubility both in water and in many other polar and non-polar solvents, including dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, chloroform. In particular, the solubility of the compound of formula I in water at pH=7.0 is only 15.3 mg/l, and at pH=2.0 - 10.9 mg/l. The consequence of this was the low bioavailability of the substance when administered orally and the difficulty in obtaining bioavailable pharmaceutical compositions suitable for oral and parenteral use.
Одним из способов улучшения биодоступности труднорастворимых веществ при разработке лекарственных препаратов является получение аморфных твердых дисперсий, которые проявляют более высокую способность к растворению действующего вещества без ухудшения механических свойств и стабильности при хранении лекарственной формы. Для получения твердых дисперсий используют различные технологические подходы, в частности, технологию экструзии горячего расплава. Обязательными этапами данной технологи является расплавление или подплавление смеси из полимерного связующего и активного фармацевтического ингредиента и, возможно, но не обязательно, дополнительных вспомогательных веществ, и формирование из расплава экструдата.One of the ways to improve the bioavailability of poorly soluble substances in the development of drugs is to obtain amorphous solid dispersions that exhibit a higher ability to dissolve the active substance without deteriorating the mechanical properties and stability during storage of the dosage form. Various technological approaches are used to obtain solid dispersions, in particular, hot melt extrusion technology. The mandatory stages of this technology are melting or submelting a mixture of a polymer binder and an active pharmaceutical ingredient and, possibly, but not necessarily, additional excipients, and forming an extrudate from the melt.
На следующих стадиях экструдат обрабатывается любыми подходящими методами с целью подготовки к формированию готовой лекарственной формы. В результате проведения процесса по данной технологии формируется твердый раствор активного фармацевтического ингредиента в матрице. Существует ряд трудностей при подборе подходящей композиции вспомогательных веществ и технологических параметров.At the following stages, the extrudate is processed by any suitable methods in order to prepare it for the formation of the finished dosage form. As a result of the process using this technology, a solid solution of the active pharmaceutical ingredient is formed in the matrix. There are a number of difficulties in selecting a suitable composition of excipients and process parameters.
Из уровня техники известны способы повышения биодоступности за счет повышения растворимости активной фармацевтической субстанции с помощью создания твердых дисперсных систем на основе полимерных матриц и мезопористых носителей (сорбентов).The prior art provides methods for increasing bioavailability by increasing the solubility of an active pharmaceutical substance using the creation of solid dispersed systems based on polymer matrices and mesoporous carriers (sorbents).
Из уровня техники известны решения для повышения биодоступности малорастворимых в воде действующих веществ.The prior art provides solutions for increasing the bioavailability of active substances that are poorly soluble in water.
В RU 2659693 описана группа изобретений, в рамках которой раскрыта технология и состав для создания твердой дисперсной системы на основе сорбентов, содержащих алюмосиликаты или оксид кремния. Авторы получали дисперсные системы за счет осаждения действующего вещества на частицы из растворителя, либо за счет совместной экструзии действующего вещества, вспомогательных веществ и частиц сорбента, в процессе которой происходило расплавление действующего и вспомогательных веществ и распределение расплава в/на частицах сорбента. После попадания таких частиц в воду или среды желудочно-кишечного тракта человека, высвобождение действующего вещества происходило значительно лучше, чем у аналогов.RU 2659693 describes a group of inventions that disclose a technology and composition for creating a solid dispersion system based on sorbents containing aluminosilicates or silicon oxide. The authors obtained dispersion systems by depositing the active substance on particles from a solvent, or by joint extrusion of the active substance, auxiliary substances and sorbent particles, during which the active substance and auxiliary substances melted and the melt was distributed in/on the sorbent particles. After such particles entered water or the human gastrointestinal tract, the release of the active substance was significantly better than that of analogues.
В WO 2001000175 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозированные формы, которые являются твердыми растворами активных ингредиентов в матрице вспомогательного реагента. Матрица содержит гомополимер или сополимер N-винилпирролидона и жидкое или полужидкое поверхностно-активное вещество.WO 2001000175 discloses mechanically stable pharmaceutical dosage forms which are solid solutions of active ingredients in a matrix of an auxiliary reagent. The matrix comprises a homopolymer or copolymer of N-vinylpyrrolidone and a liquid or semi-liquid surfactant.
В WO 2000057854 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозированные формы для перорального введения, которые содержат, по меньшей мере, одно активное соединение, по меньшей мере, одно термопластично формующееся образующее матрицу вспомогательное вещество и от 10 до 40% поверхностно-активного вещества, которое обладает значением ГЛБ (показатель гидрофильно-липофильного баланса) равным от 2 до 18, является жидким при 20°С или обладает температурой каплепадения, равной от 20 до 50°С.WO 2000057854 discloses mechanically stable pharmaceutical dosage forms for oral administration which comprise at least one active compound, at least one thermoplastically mouldable matrix-forming excipient and 10 to 40% of a surfactant which has an HLB value of 2 to 18, is liquid at 20°C or has a dropping point of 20 to 50°C.
В RU 2508105 раскрыта технология изготовления фармацевтической композиции, в составе которой используется состав, получаемый методом экструзии горячего расплава с целью улучшения технологических свойств и с целью повышения биодоступности действующего вещества в лекарственной форме.RU 2508105 discloses a technology for the manufacture of a pharmaceutical composition that includes a composition obtained by hot melt extrusion in order to improve the technological properties and to increase the bioavailability of the active substance in the dosage form.
В RU 2619840 раскрыт состав и технология получения фармацевтической композиции методом экструзии горячего расплава с целью улучшения фармакокинетических свойств лекарственного препарата.RU 2619840 discloses the composition and technology for producing a pharmaceutical composition using the hot melt extrusion method for the purpose of improving the pharmacokinetic properties of the drug.
На момент публикации авторов патента, в которой была частично раскрыта сущность изобретения, а также апробирована ее применимость [Гусев К.А., Маймистов Д.Н., Павловский В.И., Алиев А.Р., Павловский А.В., Иванова О.В., Цыренов Д.О., Флисюк Е.В. Разработка состава и технологии получения твердой дисперсной системы методом экструзии горячего расплава для повышения биодоступности действующего вещества. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022; 11(4): 108-115. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-4-108-115] не было известно описываемого решения для соединения формулы I.At the time of publication of the patent by the authors, in which the essence of the invention was partially disclosed, and its applicability was tested [Gusev K.A., Maimistov D.N., Pavlovsky V.I., Aliyev A.R., Pavlovsky A.V., Ivanova O.V., Tsyrenov D.O., Flisyuk E.V. Development of the composition and technology for obtaining a solid dispersed system by hot melt extrusion to increase the bioavailability of the active substance. Development and registration of drugs. 2022; 11(4): 108-115. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-4-108-115] the described solution for the compound of formula I was not known.
Технический результатTechnical result
Авторы обнаружили путь решения проблемы низкой растворимости и, как следствие, биодоступности действующего вещества путем получения твердой дисперсной системы полимер-соединение формулы I. Для создания такой системы были применены различные технологические подходы, включая методы осаждения из растворителя и экструзии горячего расплава с различными полимерами-носителями.The authors have discovered a way to solve the problem of low solubility and, as a consequence, bioavailability of the active substance by obtaining a solid dispersion system of a polymer-compound of formula I. To create such a system, various technological approaches were used, including methods of precipitation from a solvent and hot melt extrusion with various carrier polymers.
Были использованы различные растворители и полимеры-носители, однако из-за плохой растворимости соединения формулы I долгое время не удавалось получить аморфную твердую дисперсную систему без примесей кристаллов соединения, которая бы позволяла получать устойчивый водный раствор соединения формулы I.Various solvents and carrier polymers have been used, but due to the poor solubility of the compound of formula I, it has not been possible for a long time to obtain an amorphous solid dispersion system without impurities of the compound crystals, which would make it possible to obtain a stable aqueous solution of the compound of formula I.
Неожиданно было обнаружено, что при получении твердой дисперсной системы на основе сополимера винилпирролидона и винилацетата, содержащей соединение формулы I в определенных соотношениях, удалось значительно улучшить кинетику растворения действующего вещества в водной среде с получением стабильных водных растворов. Так, при исследовании твердой дисперсной системы на основе сополимера винилпирролидона и винилацетата и соединения формулы I (используемых в соотношении 97,5: 2,5), было обнаружено увеличение растворимости соединения формулы I из дисперсии в водном растворе до 3220 мг/л при рН=7,0 и 3045 мг/л при рН=2,0, что в 200-300 раз превышает растворимость соединения формулы I в исходной кристаллической форме - 15,3 мг/л при рН=7,0 и 10,9 мг/л при рН=2,0. При этом полученные водные растворы сохраняли устойчивость (отсутствовало выпадение осадка) не менее 24 ч. Значительное повышение растворимости соединения формулы I в форме твердой дисперсии приводило к значительному увеличению биодоступности соединения формулы I. Так, при внутрижелудочном введении соединения формулы I в высокой дозе (50 мг/кг) в виде суспензии с водой максимальная концентрация вещества в плазме крови (Cmax) составляла всего 84±43 нг/мл, а величина экспозиции (AUC0-∞) 311±223 нг × ч/мл, тогда как при внутрижелудочном введении соединения формулы I в меньшей дозе (10 мг/кг) в виде водного раствора твердой дисперсии в сополимере винилпирролидона и винилацетата величина Cmax составила 305±63 нг/мл, a AUC0-∞ -1924±989 нг × ч/мл. Т.е. биодоступность соединения формулы I при его пероральном введении в форме твердой дисперсии увеличилась примерно в 25 раз.It was unexpectedly discovered that in obtaining a solid dispersion system based on a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate containing a compound of formula I in certain ratios, it was possible to significantly improve the kinetics of dissolution of the active substance in an aqueous medium with the formation of stable aqueous solutions. Thus, in studying a solid dispersion system based on a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate and a compound of formula I (used in a ratio of 97.5: 2.5), an increase in the solubility of the compound of formula I from the dispersion in an aqueous solution to 3220 mg/l at pH=7.0 and 3045 mg/l at pH=2.0 was discovered, which is 200-300 times higher than the solubility of the compound of formula I in the original crystalline form - 15.3 mg/l at pH=7.0 and 10.9 mg/l at pH=2.0. The resulting aqueous solutions remained stable (no precipitation occurred) for at least 24 hours. A significant increase in the solubility of the compound of formula I in the form of a solid dispersion led to a significant increase in the bioavailability of the compound of formula I. Thus, with intragastric administration of the compound of formula I at a high dose (50 mg/kg) in the form of a suspension with water, the maximum concentration of the substance in the blood plasma (C max ) was only 84±43 ng/ml, and the exposure value (AUC 0-∞ ) was 311±223 ng × h/ml, whereas with intragastric administration of the compound of formula I at a lower dose (10 mg/kg) in the form of an aqueous solution of a solid dispersion in a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, the C max value was 305±63 ng/ml, and AUC 0-∞ was 1924±989 ng × h/ml. That is, the bioavailability of the compound of formula I when administered orally in the form of a solid dispersion increased by approximately 25 times.
Авторами изобретения были разработаны технологии получения твердой дисперсной системы действующего вещества с полимером-носителем и составы для получения предпочтительного результата.The authors of the invention developed technologies for obtaining a solid dispersion system of the active substance with a carrier polymer and compositions for obtaining the preferred result.
Кроме того, настоящее изобретение может быть применено посредством использования различных технологий или способов, известных в данной области техники, которые включают в себя гранулирование расплава, экструзию расплава, распылительную сушку и выпаривание растворителя, осаждение на мезопористых носителях (наночастицах, сорбентах), совместную экструзию действующего вещества и мезопористых наночастиц, но не ограничиваются ими.In addition, the present invention can be applied by using various technologies or methods known in the art, which include, but are not limited to, melt granulation, melt extrusion, spray drying and solvent evaporation, deposition on mesoporous carriers (nanoparticles, sorbents), co-extrusion of the active substance and mesoporous nanoparticles.
Согласно лабораторному процессу изготовления, данное изобретение может быть применено посредством отгонки из смеси соединения формулы I с одним или несколькими полимерами, где данная композиция содержит один или несколько нерастворимых в воде полимеров и/или комбинацию одного или нескольких водорастворимых полимеров и одного или нескольких нерастворимых в воде полимеров, где отношение соединение формулы I: полимер находится в диапазоне от 1:1 до 2,5:100, растворителя или смеси органических или неорганических растворителей, таких как этиловый спирт, метиловый спирт, изопропиловый спирт, ацетон и др.According to the laboratory manufacturing process, the present invention can be applied by distilling from a mixture of a compound of formula I with one or more polymers, wherein the composition comprises one or more water-insoluble polymers and/or a combination of one or more water-soluble polymers and one or more water-insoluble polymers, wherein the ratio of compound of formula I:polymer is in the range from 1:1 to 2.5:100, a solvent or a mixture of organic or inorganic solvents, such as ethyl alcohol, methyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone, etc.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, данное изобретение может быть изобретение может быть применено посредством использования технологии экструзии горячего расплава, которая включает в себя экструзию горячего расплава соединения формулы I с одним или несколькими полимерами, где данная композиция содержит один или несколько нерастворимых в воде полимеров и/или комбинацию одного или нескольких водорастворимых полимеров и одного или нескольких нерастворимых в воде полимеров, где отношение соединение формулы I: полимер находится в диапазоне от 1:1 до 2,5:100.According to a preferred embodiment, the invention can be applied by using a hot melt extrusion technique which comprises hot melt extrusion of a compound of formula I with one or more polymers, wherein the composition comprises one or more water-insoluble polymers and/or a combination of one or more water-soluble polymers and one or more water-insoluble polymers, wherein the ratio of compound of formula I:polymer is in the range of from 1:1 to 2.5:100.
Если используют и нерастворимый в воде полимер, и растворимый в воде полимер, предпочтительно, когда отношение соединения формулы I к полному количеству полимера составляет от 1:1 до 2,5:100.If both a water-insoluble polymer and a water-soluble polymer are used, it is preferred that the ratio of the compound of formula I to the total amount of polymer is from 1:1 to 2.5:100.
Дополнительно в качестве матричного полимера твердая дисперсная система может содержать следующие водорастворимые полимеры, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь следующими веществами: гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например поливинилпирролидон (PVP), сополимеры N-винилпирролидона и винилпропионата; высокомолекулярные полиалкилен-оксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как метакриловая кислота/этилакр штатные сополимеры, метакриловая кислота/метилметакрилатные сополимеры, бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилатные сополимеры, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты); полиакриламиды; винил ацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; поливиниловый спирт; олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиаэтилцеллюлозу, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, в частности гидроксипропилцеллюлозу, сукцинаты целлюлозы, в частности сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.Additionally, as a matrix polymer, the solid dispersion system may comprise the following water-soluble polymers suitable for use in the pharmaceutical composition of the present invention, including, but not limited to, the following: homopolymers and copolymers of N-vinyl lactams, especially homopolymers and copolymers of N-vinylpyrrolidone, such as polyvinylpyrrolidone (PVP), copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl propionate; high molecular weight polyalkylene oxides such as polyethylene oxide and polypropylene oxide and copolymers of ethylene oxide and propylene oxide; polyacrylates and polymethacrylates such as methacrylic acid/ethyl acrylate copolymers, methacrylic acid/methyl methacrylate copolymers, butyl methacrylate/2-dimethylaminoethyl methacrylate copolymers, poly(hydroxyalkyl acrylates), poly(hydroxyalkyl methacrylates); polyacrylamides; vinyl acetate polymers such as copolymers of vinyl acetate and crotonic acid; polyvinyl alcohol; oligo- and polysaccharides such as carrageenans; cellulose esters and cellulose ethers, in particular methylcellulose and ethylcellulose, hydroxyalkylcellulose, hydroxyethylcellulose, in particular hydroxypropylmethylcellulose, in particular hydroxypropylcellulose, cellulose succinates, in particular hydroxypropylmethylcellulose succinate or hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate.
Нерастворимые в воде полимеры, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, содержат акриловые сополимеры, например, Eudragit E100 или Eudragit ЕРО; Eudragit L30D-55, Eudragit FS30D, Eudragit RL30D, Eudragit RS30D, Eudragit NE30D, Eudragit NE30D, Acryl-Eze (Colorcon Co.); поливинилацетат, например, Kollicoat SR 30D (BASF Co.); производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, например, Surelease (Colorcon Co.), Aquacoat ECD и Aquacoat CPD (FMC Co.), производные полимеры молочной и гликолевой кислот, а также их сополимеры в различных соотношениях. Наиболее предпочтительно, нерастворимый в воде полимер представляет собой Eudragit Е100.Water-insoluble polymers which can be used according to the present invention comprise acrylic copolymers, for example Eudragit E100 or Eudragit EPO; Eudragit L30D-55, Eudragit FS30D, Eudragit RL30D, Eudragit RS30D, Eudragit NE30D, Eudragit NE30D, Acryl-Eze (Colorcon Co.); polyvinyl acetate, for example Kollicoat SR 30D (BASF Co.); cellulose derivatives such as ethyl cellulose, cellulose acetate, for example Surelease (Colorcon Co.), Aquacoat ECD and Aquacoat CPD (FMC Co.), derivatives of lactic and glycolic acid polymers, as well as their copolymers in various ratios. Most preferably, the water-insoluble polymer is Eudragit E100.
Пластификаторы могут внедряться в зависимости от используемого полимера и требований способа получения твердой дисперсии. Преимущественно пластификаторы применяются в экструзии горячего расплава, так как позволяют снизить температуру стеклования полимера и вязкость расплава в процессе и, тем самым, снизить температуру процесса и скорость вращения шнеков экструдера. Примеры пластификаторов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя полисорбаты, такие как монолаурат сорбита (Span 20), монопальмитат сорбита, моностеарат сорбита, моноизостеарат сорбита; пластификаторы типа цитратных сложных эфиров, такие как триэтилцитрат, цитратфталат; пропиленгликоль; глицерин; полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой (ПЭГ) с молекулярными массами в диапазоне от 400 до 8000, такой как ПЭГ 600, ПЭГ 1000, ПЭГ 1500, ПЭГ 3000, ПЭГ 4000, ПЭГ 6000 или ПЭГ 7000; полиоксиэтиленовые производные касторового масла, такие как полиоксил касторовое масло, полиоксил 35 касторовое масло (Cremophor EL и Cremophor ELP), полиоксил 40 гидрированное касторовое масло (Cremophor RH 40), полиоксил 40 гидрированное касторовое масло (Cremophor RH 60), триацетин; дибутилсебацинат, трибутилсебацинат; дибутилтартрат, дибутилфталат, но не ограничиваются ими. Пластификатор предпочтительно присутствует в диапазоне от 0% до 10% от общей массы состава.Plasticizers can be introduced depending on the polymer used and the requirements of the process for producing a solid dispersion. Plasticizers are mainly used in hot melt extrusion, since they allow to lower the glass transition temperature of the polymer and the viscosity of the melt in the process and, thereby, to lower the process temperature and the rotation speed of the extruder screws. Examples of plasticizers that can be used in the present invention include polysorbates such as sorbitan monolaurate (Span 20), sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monoisostearate; citrate ester plasticizers such as triethyl citrate, citrate phthalate; propylene glycol; glycerin; low molecular weight polyethylene glycol (PEG) with molecular weights ranging from 400 to 8000, such as PEG 600, PEG 1000, PEG 1500, PEG 3000, PEG 4000, PEG 6000 or PEG 7000; polyoxyethylene derivatives of castor oil such as polyoxyl castor oil, polyoxyl 35 castor oil (Cremophor EL and Cremophor ELP), polyoxyl 40 hydrogenated castor oil (Cremophor RH 40), polyoxyl 40 hydrogenated castor oil (Cremophor RH 60), triacetin; dibutyl sebacate, tributyl sebacate; dibutyl tartrate, dibutyl phthalate, but are not limited to them. The plasticizer is preferably present in the range of 0% to 10% of the total weight of the composition.
Экструзию горячего расплава выполняют в лабораторных или промышленных экструдерах, предназначенных для фармацевтического применения. Способ экструзии горячего расплава подразделяется на этапы: приготовление однородного расплава одного или нескольких веществ, включая действующее вещество, полимер и, необязательно, одного или нескольких наполнителей, и охлаждения расплава до его затвердевания. "Плавление" означает переход в жидкое или вязкотекучее состояние, в котором можно с помощью перемешивания равномерно распределять один компонент в другом.Hot melt extrusion is performed in laboratory or industrial extruders designed for pharmaceutical use. The hot melt extrusion process is divided into the following steps: preparing a homogeneous melt of one or more substances, including the active ingredient, a polymer, and optionally one or more fillers, and cooling the melt until it solidifies. "Melting" means the transition to a liquid or viscous state in which one component can be uniformly distributed into another by stirring.
Обычно один компонент (полимер-носитель) будет расплавляться, а другие компоненты будут растворяться в данном расплаве, образуя раствор, либо равномерно распределяться, образуя дисперсию. Плавление обычно включает нагрев выше точки размягчения полимера. Приготовление расплава может происходить множеством путей. Смешивание компонентов может иметь место до, во время или после образования расплава. Например, компоненты могут сначала смешиваться, затем, расплавляться и затем экструдироваться, или могут одновременно смешиваться и экструдироваться. Обычно расплав перед экструзией гомогенизируют, чтобы эффективно диспергировать действующее вещество.Typically, one component (the carrier polymer) will be melted and the other components will either dissolve in the melt to form a solution or be uniformly distributed to form a dispersion. Melting typically involves heating above the softening point of the polymer. Melt preparation can occur in a variety of ways. Mixing of the components may occur before, during, or after melt formation. For example, the components may be mixed first, then melted, and then extruded, or they may be mixed and extruded simultaneously. Typically, the melt is homogenized prior to extrusion to effectively disperse the active ingredient.
В рамках данного изобретения температура расплава находится в интервале от приблизительно 50°С до приблизительно 200°С, предпочтительно от приблизительно 70°С до приблизительно 180°С, более предпочтительно от приблизительно 80°С до приблизительно 160°С.In the context of the present invention, the temperature of the melt is in the range from about 50°C to about 200°C, preferably from about 70°C to about 180°C, more preferably from about 80°C to about 160°C.
Для реализации изобретения могут быть использованы одношнековые экструдеры, двухшнековые экструдеры или многошнековые экструдеры различной конструкции, предпочтительны двухшнековые экструдеры, которые могут иметь сонаправленное или противонаправленное вращение шнеков. Очевидно, что рабочие температуры определяются типом экструдера или вариантом конфигурации зон и шнеков используемого экструдера.To implement the invention, single-screw extruders, twin-screw extruders or multi-screw extruders of various designs can be used, twin-screw extruders are preferred, which can have co-directional or counter-directional rotation of the screws. It is obvious that the operating temperatures are determined by the type of extruder or the configuration option of the zones and screws of the extruder used.
Полученные экструдаты могут иметь форму сфер, гранул, нитей, уплощенных частиц (чешуек), пеллет или цилиндров, кроме того, они могут быть по необходимости переработаны в любую желаемую форму.The resulting extrudates can be in the form of spheres, granules, threads, flattened particles (flakes), pellets or cylinders, and they can also be processed into any desired shape as needed.
Используемый в данном описании термин "экструдаты" относится к растворам твердых продуктов, твердым дисперсиям и стекловидным растворам действующего вещества с одним или несколькими полимерами и, необязательно, фармацевтически приемлемыми наполнителями.As used herein, the term "extrudates" refers to solid solutions, solid dispersions and glassy solutions of the active substance with one or more polymers and, optionally, pharmaceutically acceptable excipients.
Согласно предпочтительному варианту осуществления порошковую смесь действующего вещества и одного или нескольких полимеров, и, необязательно, фармацевтических наполнителей подают в материальный цилиндр экструдера через зону загрузки, затем продавливают с помощью вращающегося шнека или шнеков экструдера через нагретый материальный цилиндр, вследствие чего порошковая смесь плавится, и полученный расплав подается на конвейер, где происходит его остывание, при этом формируется экструдат.According to a preferred embodiment, a powder mixture of the active substance and one or more polymers, and optionally pharmaceutical excipients, is fed into the material barrel of the extruder through a loading zone, then forced by means of a rotating screw or screws of the extruder through a heated material barrel, as a result of which the powder mixture melts, and the resulting melt is fed to a conveyor, where it cools, thereby forming an extrudate.
Экструдат может быть разрезан на части после затвердевания и далее может перерабатываться в подходящую форму. Более предпочтительно, экструдаты, полученные вышеописанным способом, затем перемалывают и измельчают в гранулы с помощью средств, известных специалисту в данной области техники.The extrudate may be cut into pieces after solidification and may be further processed into a suitable form. More preferably, the extrudates obtained by the above-described method are then milled and crushed into pellets by means known to those skilled in the art.
Кроме того, экструзия горячего расплава является быстрым, непрерывным, одностадийным способом получения твердых дисперсных систем, который не требует последующей сушки или дополнительных промежуточных стадий; позволяет обеспечить малое время термический обработки действующего вещества и полимера-носителя; позволяет уменьшить температуру процесса за счет добавления пластификаторов и не требует значимых экономических вложений в оборудование по сравнению с другими способами. Дополнительно в процессе экструзии не используются растворители, а интенсивный процесс механической обработки, плавление и постоянное перемешивание позволяют получать экструдаты с высокой степенью однородности.In addition, hot melt extrusion is a fast, continuous, single-stage method for producing solid dispersed systems that does not require subsequent drying or additional intermediate stages; allows for short thermal treatment times for the active substance and carrier polymer; allows for a reduction in process temperature by adding plasticizers and does not require significant economic investment in equipment compared to other methods. Additionally, no solvents are used in the extrusion process, and the intensive process of mechanical treatment, melting and continuous mixing allow for the production of extrudates with a high degree of homogeneity.
Приведенные ниже примеры служат для более подробного пояснения изобретения и не предназначены каким-либо образом ограничивать объем настоящего изобретения.The following examples serve to further illustrate the invention and are not intended to limit the scope of the present invention in any way.
Пример 1Example 1
Твердую дисперсию соединения формулы I в сополимере винилпирролидона и винилацетата получали методом отгонки растворителя. Вариант состава:A solid dispersion of the compound of formula I in a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate was obtained by distillation of the solvent. Composition variant:
В испарительную колбу для ротационного испарителя помещали 19,5 г Plasdone S-630, 0,5 г соединения формулы I, и 200 мл этилового спирта (95%). Перемешивали суспензию, а затем нагревали до кипения (78°С) с обратным холодильником. Кипятили до полного растворения соединения формулы I. Затем колбу с горячим раствором устанавливали на ротационном испарителе, включали вращение и медленно увеличивали вакуум, чтобы не происходило резкого вскипания смеси. После полного стеклования смеси продолжали отгон этилового спирта в течение 2-2,5 ч до полного прекращения отгона этилового спирта. Колбу снимали с ротационного испарителя, закрывали и давали остыть до температуры 20-25°С. Застеклованную массу снимали со стенок колбы металлическим шпателем, пересыпали в фарфоровую ступку и растирали. Полученную дисперсию соединения формулы I помещали в плотно закрывающуюся стеклянную или пластиковую тару. Выход дисперсии соединения формулы I составил 19,8 г (99%).In an evaporating flask for a rotary evaporator were placed 19.5 g of Plasdone S-630, 0.5 g of a compound of formula I, and 200 ml of ethyl alcohol (95%). The suspension was stirred and then heated to boiling (78 °C) with a reflux condenser. It was boiled until the compound of formula I was completely dissolved. Then the flask with the hot solution was placed on a rotary evaporator, rotation was turned on, and the vacuum was slowly increased to prevent sudden boiling of the mixture. After complete vitrification of the mixture, distillation of ethyl alcohol was continued for 2-2.5 h until complete cessation of distillation of ethyl alcohol. The flask was removed from the rotary evaporator, closed, and allowed to cool to a temperature of 20-25 °C. The vitrified mass was removed from the walls of the flask with a metal spatula, poured into a porcelain mortar, and ground. The resulting dispersion of the compound of formula I was placed in a tightly sealed glass or plastic container. The yield of the dispersion of the compound of formula I was 19.8 g (99%).
Пример 2Example 2
Твердую дисперсию соединения формулы I в сополимере винилпирролидона и винилацетата получали методом экструзии горячего расплава. Вариант состава:A solid dispersion of a compound of formula I in a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate was obtained by hot melt extrusion. Composition variant:
Компоненты взвешивали, смешивали сополимер винилпирролидона и винилацетата с соединением формулы I, гомогенизировали, защищая от влаги воздуха.The components were weighed, the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer was mixed with the compound of formula I, and homogenized, protecting from atmospheric moisture.
Полученную смесь экстрадировало в двухшнековом экструдере при температуре от 130°С до 200°С, полученный экструдат измельчали на конусной мельнице до необходимого фракционного состава.The resulting mixture was extracted in a twin-screw extruder at a temperature of 130°C to 200°C, and the resulting extrudate was ground in a cone mill to the required fractional composition.
Пример 3Example 3
Твердую дисперсию соединения формулы I в смеси сополимера винилпирролидона и винилацетата с полиэтиленгликолем 1500 получали методом экструзии горячего расплава.A solid dispersion of a compound of formula I in a mixture of a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate with polyethyleneglycol 1500 was obtained by hot melt extrusion.
Вариант состава:Composition option:
Компоненты взвешивали, смешивали сополимер винилпирролидона и винилацетата с полиэтиленгликолем 1500, добавляли соединение формулы I, тщательно перемешивали, гомогенизировали, защищая от влаги воздуха.The components were weighed, the copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate with polyethyleneglycol 1500 was mixed, the compound of formula I was added, thoroughly mixed, homogenized, protecting from atmospheric moisture.
Полученную смесь экструдировали в двухшнековом экструдере при температуре от 110°С до 180°С, полученный экструдат измельчали на конусной мельнице до необходимого фракционного состава.The resulting mixture was extruded in a twin-screw extruder at a temperature of 110°C to 180°C, and the resulting extrudate was ground in a cone mill to the required fractional composition.
Пример 4Example 4
Оценивали влияние температурного режима экструзии на параметры качества твердой дисперсии соединения формулы I с полимерами-носителями.The influence of the extrusion temperature regime on the quality parameters of the solid dispersion of the compound of formula I with carrier polymers was assessed.
Для определения оптимальных параметров процесса экструзии горячего расплава для получения твердой дисперсной системы образцы составов из вышеописанных примеров 2 и 3 были экструдированы при различных температурах. При этом оценивались следующие параметры качества: время выпадения осадка после растворения экструдата в воде и содержание суммы примесей соединения формулы I.To determine the optimal parameters of the hot melt extrusion process for obtaining a solid dispersed system, samples of the compositions from Examples 2 and 3 described above were extruded at different temperatures. The following quality parameters were evaluated: the time of precipitation after dissolution of the extrudate in water and the content of the sum of impurities of the compound of formula I.
Образцы экструдата на основе смеси сополимера винилпирролидона и винилацетата с соединением формулы I, полученные при температуре экструзии 160°С и 180°С демонстрировали ограниченную стабильность в водных растворах, (время выпадения осадка составляло 4 ч). Повышение температуры экструзии до 180°С приводило к получению стабильных водных растворов экструдата - время выпадения осадка составляло 36 ч. При любом из изученных температурных режимов содержание примесей превышало 1% (табл. 1).Samples of extrudate based on a mixture of vinylpyrrolidone and vinyl acetate copolymer with a compound of formula I, obtained at an extrusion temperature of 160°C and 180°C, demonstrated limited stability in aqueous solutions (the precipitation time was 4 h). Increasing the extrusion temperature to 180°C resulted in obtaining stable aqueous solutions of the extrudate - the precipitation time was 36 h. At any of the studied temperature conditions, the impurity content exceeded 1% (Table 1).
Образцы экструдата на основе смеси сополимера винилпирролидона и винилацетата с полиэтиленгликолем 1500 и соединением формулы I, полученные при температуре экструзии 160°С и 180°С, демонстрировали высокую стабильность в водных растворах время выпадения осадка составляло соответственно 28 и более 36 ч. При этом, температура экструзии 160°С обеспечивала получение твердой дисперсии с минимальным содержанием примесей - 0,36% (табл. 2).Samples of extrudate based on a mixture of vinylpyrrolidone and vinyl acetate copolymer with polyethyleneglycol 1500 and a compound of formula I, obtained at an extrusion temperature of 160°C and 180°C, demonstrated high stability in aqueous solutions; the precipitation time was 28 and more than 36 hours, respectively. At the same time, an extrusion temperature of 160°C ensured the production of a solid dispersion with a minimum impurity content of 0.36% (Table 2).
Следует понимать, что фразеология и терминология, использованные в данном описании, даны с целью описания и не должны считаться ограничивающими. Использование терминов "включающий в себя", "содержащий" или "имеющий" и их вариаций означает охват предметов, перечисленных после, и их эквивалентов, а также дополнительных предметов.It should be understood that the phraseology and terminology used in this description are for the purpose of description and are not to be considered limiting. Use of the terms "including," "containing," or "having" and variations thereof is intended to include the items listed thereafter and their equivalents, as well as additional items.
Следует заметить, что использованные в этом описании и формуле изобретения формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если контекст ясно не диктует иное. Таким образом, например, ссылка на "полимер" включает в себя единственный полимер, а также два или больше разных полимеров; ссылка на "пластификатор" относится к единственному пластификатору или к комбинации двух или более пластификаторов, и т.п.It should be noted that, as used in this specification and claims, the singular forms include plural references unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, a reference to "a polymer" includes a single polymer as well as two or more different polymers; a reference to "a plasticizer" refers to a single plasticizer or to a combination of two or more plasticizers, etc.
Claims (10)
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2023113445A RU2023113445A (en) | 2024-11-25 |
| RU2831791C2 true RU2831791C2 (en) | 2024-12-13 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996038131A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Glaxo Group Limited | Method of producing a solid dispersion of a poorly water soluble drug |
| US20040028735A1 (en) * | 1997-11-14 | 2004-02-12 | Unchalee Kositprapa | Pharmaceutical formulation |
| RU2423997C2 (en) * | 2005-07-05 | 2011-07-20 | Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ | Composition and dosage form containing solid or semisolid matrix |
| RU2469708C2 (en) * | 2006-07-19 | 2012-12-20 | Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ | Pharmaceutically acceptable solubilising composition and pharmaceutical dosage form containing it |
| RU2701557C2 (en) * | 2017-11-24 | 2019-09-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар") | 1,4-benzodiazepin-2-one derivatives and use thereof |
| RU2792098C1 (en) * | 2022-02-15 | 2023-03-16 | Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" | The method of obtaining a pharmaceutical composition with tacrolimus (variants) and a pharmaceutical composition obtained by these methods |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996038131A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Glaxo Group Limited | Method of producing a solid dispersion of a poorly water soluble drug |
| US20040028735A1 (en) * | 1997-11-14 | 2004-02-12 | Unchalee Kositprapa | Pharmaceutical formulation |
| RU2423997C2 (en) * | 2005-07-05 | 2011-07-20 | Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ | Composition and dosage form containing solid or semisolid matrix |
| RU2469708C2 (en) * | 2006-07-19 | 2012-12-20 | Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ | Pharmaceutically acceptable solubilising composition and pharmaceutical dosage form containing it |
| RU2701557C2 (en) * | 2017-11-24 | 2019-09-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар") | 1,4-benzodiazepin-2-one derivatives and use thereof |
| RU2792098C1 (en) * | 2022-02-15 | 2023-03-16 | Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" | The method of obtaining a pharmaceutical composition with tacrolimus (variants) and a pharmaceutical composition obtained by these methods |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ТЕНЦОВА А.И., Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств (Введение в биофармацию), М.: Медицина, 1974. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6677362B1 (en) | Solid pharmaceutical dispersions | |
| US20110028456A1 (en) | Solid Pharmaceutical Dosage Form | |
| JP6730315B2 (en) | Solid dispersion of compounds using polyvinyl alcohol as carrier polymer | |
| US20100179182A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| KR20090042961A (en) | Method for producing a solid dispersion of a highly crystalline therapeutic compound | |
| RU2713428C1 (en) | Particles containing amorphous empagliflozin, a method for preparing them and a medicinal agent containing them | |
| CA3022878C (en) | Improved drug formulations | |
| WO2020140197A1 (en) | Nanoparticle formulations of decoquinate in the form of solid solution | |
| CA2878689A1 (en) | Crystalline forms of an hcv inhibitor | |
| RU2831791C2 (en) | Pharmaceutical composition containing substance with analgesic activity | |
| JP5758899B2 (en) | Pellets coated with a coating containing the active substance | |
| TWI436765B (en) | Pharmaceutical composition for treating hcv infections | |
| RU2776962C1 (en) | Solid dispersion of cinnarizine | |
| TR2021006624A2 (en) | A TABLET COMPOSITION COMPRISING TOLVAPTAN | |
| WO2024023173A1 (en) | Solid pharmaceutical dosage form comprising a bcs class ii drug and a method for producing the same | |
| KR20220054311A (en) | Drug-Polymer Amorphous Solid Dispersion Using Linear Poly(acrylic acid) Polymer |