RU2829908C2 - Pharmaceutical composition for preventing or treating fibrosis - Google Patents
Pharmaceutical composition for preventing or treating fibrosis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2829908C2 RU2829908C2 RU2023122618A RU2023122618A RU2829908C2 RU 2829908 C2 RU2829908 C2 RU 2829908C2 RU 2023122618 A RU2023122618 A RU 2023122618A RU 2023122618 A RU2023122618 A RU 2023122618A RU 2829908 C2 RU2829908 C2 RU 2829908C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fibrosis
- disease
- ild
- interstitial lung
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 33
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 20
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 claims description 7
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 claims description 5
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000038012 SSc-Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 12
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- 102100026126 Proline-tRNA ligase Human genes 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 108700028939 Amino Acyl-tRNA Synthetases Proteins 0.000 description 6
- 102000052866 Amino Acyl-tRNA Synthetases Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 108010042589 prolyl T RNA synthetase Proteins 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000004071 non-specific interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- -1 aminoacyl adenylate Chemical compound 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 231100000191 repeated dose toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010067472 Organising pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 201000009805 cryptogenic organizing pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010092115 glutamyl-prolyl-tRNA synthetase Proteins 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000003584 silencer Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Область изобретенияField of invention
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения фиброза.The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating fibrosis.
Уровень техникиState of the art
Фиброз относится к явлению, при котором часть органа теряет эластичность по определенной причине, и в качестве типичного заболевания рассматривают фиброз легких или фиброз печени. В случае фиброза легких почти в подавляющем большинстве случаев легкие теряют эластичность вследствие воздействия излучения или наполнения легких водой. Однако фиброз легких может возникать только у некоторых людей. В настоящее время практически не существует полноценного способа терапии симптомов фиброза, и терапевтические способы находятся в стадии разработки и изучения. Типы фиброза включают интерстициальное легочное заболевание (ILD), склеродерму, келоид, гипертрофический рубец, неалкогольную жировую болезнь печени, первичный склерозирующий холангит (PSC), первичный билиарный холангит (РВС), диабетическую ретинопатию, возрастную макулодистрофию (AMD), гипертрофическую кардиомиопатию, инфаркт миокарда, мышечную дистрофию, диабетическую болезнь почек, фокально-сегментарный гломерулосклероз (FSGS), воспалительное заболевание кишечника (IBD) и им подобные. Интерстициальное легочное заболевание включает идиопатический фиброз легких (IPF), интерстициальное легочное заболевание, ассоциированное с системным склерозом, (SSc-ILD) и хроническое фиброзирующее интерстициальное легочное заболевание с прогрессирующим фенотипом (PF-ILD) и им подобные.Fibrosis refers to a phenomenon in which a part of an organ loses elasticity due to a certain reason, and pulmonary fibrosis or liver fibrosis are considered as typical diseases. In the case of pulmonary fibrosis, the lungs almost always lose elasticity due to exposure to radiation or filling the lungs with water. However, pulmonary fibrosis can only occur in some people. At present, there is almost no complete treatment for the symptoms of fibrosis, and therapeutic methods are under development and study. The types of fibrosis include interstitial lung disease (ILD), scleroderma, keloid, hypertrophic scar, non-alcoholic fatty liver disease, primary sclerosing cholangitis (PSC), primary biliary cholangitis (PBC), diabetic retinopathy, age-related macular degeneration (AMD), hypertrophic cardiomyopathy, myocardial infarction, muscular dystrophy, diabetic kidney disease, focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), inflammatory bowel disease (IBD) and the like. Interstitial lung disease includes idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (SSc-ILD) and chronic fibrosing interstitial lung disease with progressive phenotype (PF-ILD) and the like.
Идиопатический фиброз легких (IPF) представляет собой одно из хронически прогрессирующих интерстициальных заболеваний легких, попадающих в категорию редких заболеваний, и известно, что течение заболевания не является благоприятным, и утвержденного способа терапии не существует. До настоящего времени причина точно не установлена, и уровень 5-летней выживаемости после установления диагноза составляет 43%, и уровень 10-летней выживаемости составляет примерно 15%, что неблагоприятно. Несмотря на многочисленные проведенные исследования до сих пор не разработан способ терапии, улучшающий уровень выживаемости. Принимая во внимание то, что другие интерстициальные легочные заболевания, такие как неспецифическая интерстициальная пневмония (NSIP) и идиопатическая организующаяся пневмония (СОР), имеют относительно благоприятный прогноз при правильном лечении, можно сказать, что течение заболевания является неблагоприятным в сравнении с другими интерстициальными легочными заболеваниями. Наиболее частой причиной смерти является дыхательная недостаточность (39%) и порок сердца (27%), и другие включают рак легкого, легочную эмболию и пневмонию. Прогноз более неблагоприятный, если пациент является пожилым или малообеспеченным мужчиной, или если функция легких является недостаточной ко времени диагностики или обнаружено много скоплений фибробластов при биопсии.Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is one of the chronic progressive interstitial lung diseases that falls into the category of rare diseases, and it is known that the disease course is not favorable, and there is no approved therapy. Until now, the exact cause has not been determined, and the 5-year survival rate after diagnosis is 43%, and the 10-year survival rate is about 15%, which is unfavorable. Despite numerous studies, no therapy has been developed to improve the survival rate. Considering that other interstitial lung diseases such as non-specific interstitial pneumonia (NSIP) and idiopathic organizing pneumonia (IOP) have a relatively favorable prognosis with proper treatment, it can be said that the disease course is unfavorable compared with other interstitial lung diseases. The most common causes of death are respiratory failure (39%) and heart disease (27%), and others include lung cancer, pulmonary embolism, and pneumonia. The prognosis is poorer if the patient is elderly or male, or if lung function is poor at the time of diagnosis or many fibroblasts are found on biopsy.
Как и для неспецифической интерстициальной пневмонии (NSIP), в способе терапии идиопатического фиброза легких применяют стероиды и цитотоксические лекарственные средства. В последнее время противофиброзные агенты представляют собой главное средство терапии, и с ними проводили различные исследования. В настоящее время утвержденные лекарственные средства при идиопатическом легочном фиброзе включают Пирфенидон и Нинтеданиб, и эти лекарственные средства представляют собой не полноценный терапевтический агент, а они оказывают действие по замедлению фиброза легких и облегчению симптомов. Следовательно, необходимо разработать более эффективные лекарственные средства, которые могут улучшать качество жизни пациентов.As for non-specific interstitial pneumonia (NSIP), the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis uses steroids and cytotoxic drugs. Recently, anti-fibrotic agents have become the mainstay of therapy, and various studies have been conducted on them. Currently, the approved drugs for idiopathic pulmonary fibrosis include Pirfenidone and Nintedanib, and these drugs are not a complete therapeutic agent, but they have the effect of slowing down pulmonary fibrosis and relieving symptoms. Therefore, it is necessary to develop more effective drugs that can improve the quality of life of patients.
Интерстициальное легочное заболевание, ассоциированное с системным склерозом, (SSc-ILD) представляет собой заболевание, осложнением которого является интерстициальное легочное заболевание (ILD), у пациентов с системным склерозом (SSc), и ухудшение функции легких является ведущей причиной смерти при системном склерозе. В качестве терапевтического агента, одобренного при этом заболевании в Соединенных Штатах, используют Нинтеданиб и Тоцилизумаб, для которых подтверждено действие по уменьшению ухудшения легочной функции, но существует потребность в разработке более эффективных лекарственных средств, способных улучшать качество жизни пациента, как и для идиопатического фиброза легких.Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (SSc-ILD) is a disease that complicates interstitial lung disease (ILD) in patients with systemic sclerosis (SSc), and deterioration of lung function is the leading cause of death in systemic sclerosis. The therapeutic agent approved for this disease in the United States is Nintedanib and Tocilizumab, which have been shown to reduce deterioration of lung function, but there is a need to develop more effective drugs that can improve the patient's quality of life, as in idiopathic pulmonary fibrosis.
Термин "хронические фиброзирующие интерстициальные легочные заболевания с прогрессирующим фенотипом (PF-ILD)" относится к различным прогрессирующим фиброзирующим интерстициальным легочным заболеваниям за исключением идиопатического фиброза легких, включая аутоиммунную интерстициальное легочное заболевание, идиопатическую интерстициальную пневмонию и им подобные. Было подтверждено, что Нинтеданиб обладает действием по уменьшению ухудшения легочной функции у пациентов с различными фиброзными заболеваниями легких, и он одобрен в качестве терапевтического агента в Соединенных Штатах. Поскольку фиброзирующие интерстициальные легочные заболевания могут приводить к развитию прогрессирующего фенотипа, такого как фиброз легких, ухудшение функции легких и плохому качеству жизни, действия по уменьшению ухудшения функции легкого можно ожидать даже при других интерстициальных легочных заболеваниях, когда действие по уменьшению ухудшения функции легких при определенном интерстициальном легочном заболевании проявляется независимо от классификации и основного заболевания.The term "chronic fibrosing interstitial lung diseases with progressive phenotype (PF-ILD)" refers to various progressive fibrosing interstitial lung diseases excluding idiopathic pulmonary fibrosis, including autoimmune interstitial lung disease, idiopathic interstitial pneumonia and the like. Nintedanib has been confirmed to have an effect of reducing the deterioration of lung function in patients with various fibrosing lung diseases and is approved as a therapeutic agent in the United States. Since fibrosing interstitial lung diseases can lead to the development of a progressive phenotype such as pulmonary fibrosis, deterioration of lung function and poor quality of life, an effect of reducing the deterioration of lung function can be expected even in other interstitial lung diseases, when the effect of reducing the deterioration of lung function in a certain interstitial lung disease is manifested regardless of the classification and underlying disease.
Между тем, PRS (пролил-тРНК-синтетаза) относится к семейству аминоацил-тРНК-синтетаз (ARS) и служит для активации аминокислот в синтезе белка. То есть, ARS выполняет функцию по образованию аминоацил-аденилата (АА-АМР) и последующему переносу активированной аминокислоты к 3'-концу соответствующей тРНК при трансляции. Поскольку ARS играет ключевую роль в синтезе белка, ингибирование ARS подавляет рост всех клеток. Поэтому ARS признана перспективной мишенью для антибиотиков или терапевтических агентов, которые должны подавлять сверхэкспрессию в клетках при заболеваниях (Nature, 2013, 494: 121-125).Meanwhile, PRS (prolyl-tRNA synthetase) belongs to the aminoacyl-tRNA synthetase (ARS) family and serves to activate amino acids in protein synthesis. That is, ARS functions to form aminoacyl adenylate (AA-AMP) and then transfer the activated amino acid to the 3' end of the corresponding tRNA during translation. Since ARS plays a key role in protein synthesis, inhibition of ARS suppresses the growth of all cells. Therefore, ARS is recognized as a promising target for antibiotics or therapeutic agents that should suppress overexpression in cells during diseases (Nature, 2013, 494: 121-125).
PRS присутствует в мультисинтетазном комплексе (MSC) в форме глутамил-пролил-тРНК-синтетазы (EPRS) или функционирует в составе такого комплекса. В частности, среди различных MSC EPRS функционирует как сайленсер транскрипции, который подавляет продукцию васкулярно-эндотелиального фактора роста A (VEGF А), представляющего собой ключевой фактор ангиогенеза. Дополнительно сообщалось, что EPRS тесно связан с различными злокачественными солидными опухолями (Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 708-718).PRS is present in the multisynthetase complex (MSC) as glutamyl-prolyl-tRNA synthetase (EPRS) or functions as a component of such a complex. In particular, among various MSCs, EPRS functions as a transcriptional silencer that suppresses the production of vascular endothelial growth factor A (VEGF A), a key factor in angiogenesis. Additionally, EPRS has been reported to be closely associated with various malignant solid tumors (Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 708-718).
Соответственно, автор настоящего изобретения интенсивно изучал способы предупреждения или лечения фиброза, и подтвердил, что эффективное предупреждение или лечение фиброза возможно путем использования специфического ингибитора PRS, описанного далее, по определенной схеме лечения и в определенной дозировке, тем самым выполняя настоящее изобретение.Accordingly, the inventor of the present invention intensively studied methods for preventing or treating fibrosis, and confirmed that effective prevention or treatment of fibrosis is possible by using the specific PRS inhibitor described below in a specific treatment regimen and at a specific dosage, thereby completing the present invention.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Техническая задачаTechnical task
Задачей данного изобретения является предложение фармацевтической композиции для предупреждения или лечения фиброза.The object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of fibrosis.
Техническое решениеTechnical solution
Для решения вышеизложенной задачи предложена следующая фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения фиброза: фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения фиброза, содержащая соединение, представленное следующей Химической Формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль для введения от 100 до 150 мг два раза в сутки (BID)To solve the above problem, the following pharmaceutical composition for preventing or treating fibrosis is proposed: a pharmaceutical composition for preventing or treating fibrosis, containing a compound represented by the following Chemical Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for administration from 100 to 150 mg twice a day (BID)
Соединение, представленное Химической Формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, описанное в Патенте Кореи, зарегистрированном под №10-2084772, и в частности соединение, описанное в Примере 40 описания. Это вещество можно использовать в качестве ингибитора PRS для предупреждения или лечения фиброза.The compound represented by Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound described in Korean Patent Registered No. 10-2084772, and in particular, a compound described in Example 40 of the description. This substance can be used as a PRS inhibitor for preventing or treating fibrosis.
В частности, при введении 100-150 мг два раза в сутки (BID), как в настоящем изобретении, возможно эффективное предупреждение или лечение фиброза. Указанная выше дозировка представляет собой дозировку, которая может предупреждать потенциальные риски в максимальной степени, в то же время увеличивая превентивный или терапевтический эффект соединения, представленного Химической Формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли в отношении фиброза. Далее, площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени (AUCinf) после введения соединения, представленного Химической Формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, то есть времени воздействия на организм, может демонстрировать оптимальные результаты в плане предупреждения или лечения фиброза в зависимости от дозировки.In particular, when administered 100-150 mg twice a day (BID) as in the present invention, it is possible to effectively prevent or treat fibrosis. The above dosage is a dosage that can prevent potential risks to the maximum extent while enhancing the preventive or therapeutic effect of the compound represented by Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof on fibrosis. Further, the area under the plasma concentration-time curve of the drug (AUCinf) after administration of the compound represented by Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that is, the time of exposure to the body, can demonstrate optimal results in preventing or treating fibrosis depending on the dosage.
Между тем, соединение, представленное Химической Формулой 1, можно использовать в форме фармацевтически приемлемой соли. В качестве соли полезна соль присоединения кислоты, образованная фармацевтически приемлемой свободной кислотой. В качестве свободной кислоты можно использовать неорганическую кислоту и органическую кислоту. Примеры неорганической кислоты могут включать соляную кислоту, бромноватую кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и им подобные. Примеры органической кислоты могут включать лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, глюконовую кислоту, метансульфоновую кислоту, янтарную кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту или им подобные. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного Химической Формулой 1, представляет собой гидрохлорид.Meanwhile, the compound represented by Chemical Formula 1 can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt. As the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful. As the free acid, an inorganic acid and an organic acid can be used. Examples of the inorganic acid may include hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Examples of the organic acid may include citric acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, succinic acid, 4-toluenesulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or the like. Preferably, the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Chemical Formula 1 is hydrochloride.
Далее, соединение, представленное Химической Формулой 1, можно получить в кристаллической форме или некристаллической форме. Когда соединение, представленное Химической Формулой 1, получено в кристаллической форме, оно возможно может быть гидратированным или сольватированным. Настоящее изобретение может включать не только стехиометрические гидраты соединения, представленного Химической Формулой 1, но также соединения, содержащие различное количество воды. Сольваты соединения, представленного Химической Формулой 1, включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты.Further, the compound represented by Chemical Formula 1 may be obtained in a crystalline form or a non-crystalline form. When the compound represented by Chemical Formula 1 is obtained in a crystalline form, it may optionally be hydrated or solvated. The present invention may include not only stoichiometric hydrates of the compound represented by Chemical Formula 1, but also compounds containing various amounts of water. Solvates of the compound represented by Chemical Formula 1 include both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.
Между тем, примеры фиброза включают интерстициальное легочное заболевание (ILD), склеродерму, келоид, гипертрофический рубец, неалкогольную жировую болезнь печени, первичный склерозирующий холангит (PSC), первичный билиарный холангит (РВС), диабетическую ретинопатию, возрастную макулодистрофию (AMD), гипертрофическую кардиомиопатию, инфаркт миокарда, мышечную дисрофию, диабетическую болезнь почек, фокально-сегментарный гломерулосклероз (FSGS) или воспалительное заболевание кишечника (IBD). Интерстициальное легочное заболевание (ILD) включает идиопатический фиброз легких (IPF), интерстициальное легочное заболевание, ассоциированное с системным склерозом, (SSc-ILD) или хроническое фиброзирующее интерстициальное легочное заболевание с прогрессирующим фенотипом (PF-ILD).Meanwhile, examples of fibrosis include interstitial lung disease (ILD), scleroderma, keloid, hypertrophic scar, non-alcoholic fatty liver disease, primary sclerosing cholangitis (PSC), primary biliary cholangitis (PBC), diabetic retinopathy, age-related macular degeneration (AMD), hypertrophic cardiomyopathy, myocardial infarction, muscular dystrophy, diabetic kidney disease, focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), or inflammatory bowel disease (IBD). Interstitial lung disease (ILD) includes idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (SSc-ILD), or chronic fibrosing interstitial lung disease with progressive phenotype (PF-ILD).
Термин "предупреждение", как его используют здесь, относится к любому действию по замедлению или ингибированию возникновения, распространения или рецидивирования рака, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или фиброза путем введения композиции по настоящему изобретению, и термин "лечение" относится к любому действию по улучшению или изменению в лучшую сторону симптомов вышеупомянутого заболевания путем введения композиции по настоящему изобретению.The term "prevention" as used herein refers to any action to slow down or inhibit the onset, spread or recurrence of cancer, inflammatory disease, autoimmune disease or fibrosis by administering the composition of the present invention, and the term "treatment" refers to any action to improve or alter for the better the symptoms of the aforementioned disease by administering the composition of the present invention.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно изготавливать в форме препаратов для перорального или парентерального введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Дополнительно к активному компоненту эти композиции могут содержать добавки, такие как фармацевтически приемлемый носитель, адьювант или разбавитель.The pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into oral or parenteral preparations in accordance with standard pharmaceutical practice. In addition to the active component, these compositions may contain additives such as a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or diluent.
Подходящие носители включают, например, физиологический раствор, полиэтиленгликоль, этанол, растительное масло и изопропилмиристат и тому подобное. Разбавители включают, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин и тому подобное, но не ограничиваясь ими. Далее, соединения по настоящему изобретению можно растворять в маслах, пропиленгликоле или других растворителях, обычно используемых при изготовлении инъецируемых растворов. Более того, соединения по настоящему изобретению можно изготавливать в форме мазей или кремов для местного нанесения.Suitable carriers include, for example, physiological saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oil and isopropyl myristate and the like. Diluents include, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine and the like, but are not limited to them. Further, the compounds of the present invention can be dissolved in oils, propylene glycol or other solvents commonly used in the preparation of injectable solutions. Moreover, the compounds of the present invention can be formulated into ointments or creams for topical application.
В фармацевтических дозированных формах соединений по настоящему изобретению их также можно использовать в форме их фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и их можно использовать по отдельности или в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, а также в подходящих комбинациях. В одном примере фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать другие активные компоненты, используемые для предупреждения или лечения фиброза. Примеры таких других активных компонентов включают Пирфенидон или Нинтеданиб. Кроме того, когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит другой активный компонент, массовое соотношение соединения, представленного Химической Формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, и другого активного компонента составляет предпочтительно от 1:0,1 до 1:10.In the pharmaceutical dosage forms of the compounds of the present invention, they can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and they can be used alone or in combination with other pharmaceutically active compounds, as well as in suitable combinations. In one example, the pharmaceutical composition of the present invention may further include other active components used for the prevention or treatment of fibrosis. Examples of such other active components include Pirfenidone or Nintedanib. In addition, when the pharmaceutical composition of the present invention further contains another active component, the weight ratio of the compound represented by Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the other active component is preferably from 1:0.1 to 1:10.
Соединения по настоящему изобретению можно изготавливать в форме инъекций путем растворения, ресуспендирования или эмульгирования соединений в водных растворителях, таких как обычный физиологический раствор или 5%-ный декстрин, или в неводных растворителях, таких как синтетические глицериды жирных кислот, сложные эфиры высших жирных кислот или пропиленгликоль. Композиция по настоящему изобретению может включать традиционные добавки, такие как солюбилизаторы, изотонические агенты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, стабилизаторы и консерванты.The compounds of the present invention can be prepared in the form of injections by dissolving, resuspending or emulsifying the compounds in aqueous solvents such as normal saline or 5% dextrin, or in non-aqueous solvents such as synthetic fatty acid glycerides, higher fatty acid esters or propylene glycol. The composition of the present invention may include conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifying agents, stabilizers and preservatives.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить пероральным или парентеральным путем. В зависимости от способа введения композиция по настоящему изобретению может содержать от 0,001 до 99% по массе, предпочтительно от 0,01 до 60% по массе соединения, представленного Химической Формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли.The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally. Depending on the route of administration, the composition of the present invention may contain from 0.001 to 99% by weight, preferably from 0.01 to 60% by weight of the compound represented by Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, таким как крыса, мышь, домашнее животное, человек, различными путями. Введение можно выполнять любыми возможными способами, например путем перорального, ректального, внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутриматочного, интрацеребровентрикулярного введения.The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, domestic animals, humans, by various routes. The administration can be carried out by any possible methods, such as oral, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine, intracerebroventricular administration.
Полезные эффекты изобретенияBeneficial effects of the invention
Как описано выше, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют в определенной схеме лечения и дозировке, и ее можно с пользой применять для предупреждения или лечения фиброза.As described above, the pharmaceutical composition of the present invention is used in a specific treatment regimen and dosage, and can be advantageously used for the prevention or treatment of fibrosis.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHIC MATERIALS
На Фиг. 1 представлены результаты оценки функции легких из Экспериментального Примера 1-1.Fig. 1 shows the results of lung function evaluation from Experimental Example 1-1.
На Фиг. 2 представлены результаты измерения содержания коллагена в легких из Экспериментального Примера 1-2.Fig. 2 shows the results of measuring the collagen content in the lungs from Experimental Example 1-2.
На Фиг. 3 представлены результаты гистопатологического анализа из Экспериментальных Примеров 1-3.Fig. 3 shows the histopathological analysis results from Experimental Examples 1-3.
На Фиг. 4 представлены результаты анализа инфильтрации клетками воспаления из Экспериментального Примера 1-4.Fig. 4 shows the results of the inflammatory cell infiltration analysis from Experimental Example 1-4.
На Фиг. 5 представлены результаты измерений изменения массы из Экспериментальных Примеров 1-5.Fig. 5 shows the results of mass change measurements from Experimental Examples 1-5.
На Фиг. 6 показано изменение концентрации активного компонента в крови из Экспериментального Примера 3.Fig. 6 shows the change in the concentration of the active component in the blood from Experimental Example 3.
На Фиг. 7 показано изменение концентрации в плазме для однократного введения из Экспериментального Примера 4.Fig. 7 shows the change in plasma concentration for a single administration of Experimental Example 4.
На Фиг. 8 показаны изменения концентрации в плазме для множественных введений из Экспериментального Примера 4.Fig. 8 shows the changes in plasma concentration for multiple administrations from Experimental Example 4.
На Фиг. 9 представлен график, показывающий зависимость AUC от дозы, введенной в Экспериментальном Примере 4.Fig. 9 is a graph showing the dependence of AUC on the dose administered in Experimental Example 4.
На Фиг. 10 показано соотношение между временем появления побочных эффектов, тошноты и рвоты, и временем воздействия на организм в Экспериментальном Примере 5.Fig. 10 shows the relationship between the time of occurrence of the side effects, nausea and vomiting, and the time of action on the body in Experimental Example 5.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙDETAILED DESCRIPTION OF EMBODIMENTS
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно посредством примеров. Однако эти примеры предназначены исключительно для иллюстративных целей, и их не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения каким-либо образом.The present invention will now be described in more detail by means of examples. However, these examples are intended for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the present invention in any way.
ПРИМЕРEXAMPLE
Следующее соединение было получено таким же способом как в Примере 40 Патента Кореи, зарегистрированного под №10-2084772, и здесь и далее оно обозначено как "активный компонент" или "Пример"The following compound was obtained in the same manner as in Example 40 of Korean Patent No. 10-2084772, and hereinafter it is referred to as "active component" or "Example."
1Н NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.67 (s, 1H). 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (m, 1H). 1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.67 (s, 1H). 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (m, 1H).
Экспериментальный Пример 1: Эксперимент на животных по противофиброзной эффективности при введении дозыExperimental Example 1: Animal experiment on anti-fibrotic efficacy at dose administration
70-100 мкл раствора BLM (блеомицин 1-3 мг/кг) вводили в легкое акклиматизированных экспериментальных животных с помощью катетера в течение 5 суток или дольше. В соответствии с задачей теста тестируемое лекарственное средство вводили в течение 7 суток после введения BLM, и лекарственное средство вводили перорально в течение 2 недель до 21-ых суток от введения BLM. Состав экспериментальной группы показан в Таблице 1 ниже. Массу тела, SpO2, гидроксипролин и число клеток воспаления измеряли для определения противофиброзной эффективности активного компонента.70-100 μl of BLM solution (bleomycin 1-3 mg/kg) was injected into the lung of acclimatized experimental animals via a catheter for 5 days or longer. According to the objective of the test, the test drug was administered within 7 days after BLM administration, and the drug was orally administered for 2 weeks up to the 21st day after BLM administration. The composition of the experimental group is shown in Table 1 below. Body weight, SpO2, hydroxyproline, and inflammatory cell count were measured to determine the antifibrotic efficacy of the active component.
В контрольной группе использовали Нинтеданиб (здесь и далее 'NIN') и Пирфенидон (здесь и далее 'PID'), представляющие собой стандартные лекарственные средства (здесь и далее 'SoC') для лечения идиопатического фиброза легких. Используемая эффективная доза NIN подтверждена данными литературы по эффективности in vivo, опубликованными Boehringer Ingelheim, представляющей собой компанию по разработке NIN, и эффективная доза PID для мышей была установлена на основе данных по эффективности (на крысах) и токсичности 2-недельной повторной дозы (для крыс) из "FDA Pharmacology Review".Nintedanib (hereinafter 'NIN') and Pirfenidone (hereinafter 'PID'), which are standard of care (hereinafter 'SoC') drugs for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, were used in the control group. The effective dose of NIN used was confirmed by the in vivo efficacy literature data published by Boehringer Ingelheim, which is the company developing NIN, and the effective dose of PID in mice was established based on the efficacy (in rats) and 2-week repeated dose toxicity (in rats) data from the "FDA Pharmacology Review".
Экспериментальный Пример 1-1: Оценка функции легкихExperimental Example 1-1: Evaluation of Lung Function
Оценка функции легких представляет собой самый прямой и важный оценочный показатель, который оказывает самое большое влияние на симптомы и качество жизни пациентов с фиброзом легких, и представляет собой исследование, которое может наиболее прямо показать действие по улучшению функции легких на животной модели фиброза легких путем измерения концентрации кислорода в организме.Lung function assessment is the most direct and important endpoint that has the greatest impact on symptoms and quality of life in patients with pulmonary fibrosis, and is the test that can most directly show the effect of improving lung function in an animal model of pulmonary fibrosis by measuring the concentration of oxygen in the body.
На 21-е сутки проводили измерения с помощью устройства для измерения SpO2 (Berry, Ветеринарный пульсоксиметр) через брюшную сторону мыши, и результаты показаны в Таблице 2 и на Фиг. 1.On day 21, measurements were taken using a SpO2 measuring device (Berry, Veterinary Pulse Oximeter) through the ventral side of the mouse, and the results are shown in Table 2 and Fig. 1.
Было проведено исследование для подтверждения функции по проникновению кислорода в легкие путем измерения SpO2 в животе мышей. Было подтверждено, что по сравнению с группой носителя эта функция улучшилась на 18% или более в группе обработки 10 мг/кг "активного компонента" и на 28% или более в группе обработки 30 мг/кг. Было подтверждено, что это составляет такую же степень улучшения функции проникновения кислорода, как для имеющегося в наличии вещества SoC. Этот результат подтверждает, что при введении "активного компонента" имеет место прямое действие по улучшению функции легких через увеличение проникновения кислорода, которое было снижено в процессе фиброза легких.A study was conducted to confirm the oxygen permeation function of the lungs by measuring SpO2 in the abdomen of mice. It was confirmed that, compared with the vehicle group, the function was improved by 18% or more in the 10 mg/kg "active ingredient" treatment group and by 28% or more in the 30 mg/kg treatment group. It was confirmed that this is the same degree of improvement in oxygen permeation function as the existing SoC substance. This result confirms that the administration of the "active ingredient" has a direct effect on improving the lung function by increasing oxygen permeation, which was reduced in the process of pulmonary fibrosis.
Экспериментальный Пример 1-2: Измерение общего содержания коллагена в легкомExperimental Example 1-2: Measurement of Total Collagen Content in Lung
Фиброз легких представляет собой накопление коллагена в легких, которое делает их неэластичными. Основная причина фиброза легких заключается в накоплении коллагена, и степень развития фиброза можно предсказать путем измерения содержания коллагена в ткани легкого.Pulmonary fibrosis is the accumulation of collagen in the lungs, making them stiff. The main cause of pulmonary fibrosis is collagen accumulation, and the degree of fibrosis can be predicted by measuring the collagen content of the lung tissue.
В этом экспериментальном примере выполняли анализ с использованием "INSOLUBLE Collagen Assay" (Biocolor, S2000). После умерщвления на 21-ые сутки криоконсервированную ткань легкого измельчали путем добавления 100 мкл Реагента Фрагментации и затем добавляли 100 мкл 37%-ной HCl и инкубировали при 65°С в течение 3 часов. Содержимое пробирки встряхивали через 30-минутные интервалы для облегчения разрушения ткани. После центрифугирования концентрацию доводили до 100 мкл и проводили окрашивание коллагена для получения образца. Поглощение измеряли при 560 нм. Величину соотношения измеряли путем сравнения значения для гидроксипролина с таковым в группе нормы, и результаты показаны в Таблице 3 и на Фиг.2.In this experimental example, the assay was performed using "INSOLUBLE Collagen Assay" (Biocolor, S2000). After sacrifice on the 21st day, the cryopreserved lung tissue was minced by adding 100 μl of Fragmentation Reagent, and then 100 μl of 37% HCl was added and incubated at 65°C for 3 hours. The tube was shaken at 30-minute intervals to facilitate tissue disruption. After centrifugation, the concentration was adjusted to 100 μl, and collagen was stained to obtain a sample. The absorbance was measured at 560 nm. The ratio value was measured by comparing the value for hydroxyproline with that of the normal group, and the results are shown in Table 3 and Fig. 2.
Результаты этого эксперимента подтверждают, что содержание коллагена в легких было значительно снижено в группах обработки 10 и 30 мг/кг "активного компонента" по сравнению с группой носителя, что представляет собой результат, сходный с таковым для PID, представляющим собой имеющееся в наличии вещество SoC. Из результатов этого эксперимента видно, что степень фиброза легких во время введения активного компонента снижалась.The results of this experiment confirm that the collagen content of the lungs was significantly reduced in the 10 and 30 mg/kg "active component" treatment groups compared to the vehicle group, which is a result similar to that of PID, which is the available SoC substance. It is evident from the results of this experiment that the degree of lung fibrosis was reduced during the administration of the active component.
Экспериментальный Пример 1-3: Гистопатологический анализ (шкала Эшкрофта)Experimental Example 1-3: Histopathological Analysis (Ashcroft Score)
Степень фиброза и воспаления ткани легкого визуально наблюдали в микроскоп, и степень фиброза ткани легкого измеряли с помощью индекса фиброза в соответствии с нормализованными критериями. Чем выше значение индекса фиброза, тем тяжелее степень и симптомы фиброза. Можно интерпретировать так, что чем ниже значение, тем легче симптомы.The degree of fibrosis and inflammation of the lung tissue was visually observed under a microscope, and the degree of fibrosis of the lung tissue was measured using the fibrosis index according to normalized criteria. The higher the fibrosis index value, the more severe the degree and symptoms of fibrosis. It can be interpreted that the lower the value, the milder the symptoms.
На 21-ые сутки ткань легкого отделяли и окрашивали красителями Н&Е и МТ и исследовали при 200-кратном увеличении. Наблюдаемые результаты оценивали по Эшкрофту (Hubner et al., 2008). Индекс фиброза рассчитывали путем деления суммы скорректированных баллов полей Эшкрофта на число протестированных полей, и он показан в Таблице 4 и на Фиг. 3.On day 21, lung tissue was dissected and stained with H&E and MT and examined at 200x magnification. The observed results were scored according to Ashcroft (Hubner et al., 2008). The fibrosis index was calculated by dividing the sum of the adjusted Ashcroft field scores by the number of fields tested and is shown in Table 4 and Fig. 3.
В группах 10 и 30 мг/кг "активного компонента" было подтверждено действие по улучшению ткани эквивалентное или более чем эквивалентное, чем для NIN, и было подтверждено превосходное действие по улучшению ткани по сравнению с PID.In the 10 and 30 mg/kg "active ingredient" groups, the tissue improving effect was confirmed to be equivalent or more than equivalent to that of NIN, and the superior tissue improving effect was confirmed to be compared with PID.
Экспериментальный Пример 1-4: Анализ по подсчету клеток воспаленияExperimental Example 1-4: Inflammatory Cell Count Assay
Поскольку фиброз представляет собой хроническое воспалительное заболевание, характеризуемое избыточным отложением коллагена, инфильтрацию клетками воспаления анализировали для определения степени воспаления в ткани легкого.Because fibrosis is a chronic inflammatory disease characterized by excessive collagen deposition, inflammatory cell infiltration was analyzed to determine the degree of inflammation in the lung tissue.
После умерщвления на 21-ые сутки введения клетки BALF (жидкость бронхоальвеолярного лаважа), полученные путем промывания воздухоносных путей мышей, разводили в 1,05 X PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор) и наносили на предметное стекло, и затем это стекло окрашивали красителями Дифф-квик в порядке 1, 2, 3 следующим образом: смачивали красителем и удаляли его через 30 секунд. Подсчет вели на 500 клеток. Макрофаги являются самыми крупными клетками, мононуклеарными и окрашиваются синим. Нейтрофилы и эозинофилы представляют собой многоядерные клетки, но эозинофилы окрашиваются красным эозином и отличаются от нейтрофилов. Лимфоциты имеют очень мало цитоплазмы и являются такими же маленькими по размеру как моноциты. Подсчитывали общее число клеток и переводили в %, и результат показан в Таблице 5 и на Фиг. 4.After sacrifice on the 21st day of administration, BALF cells (bronchoalveolar lavage fluid) obtained by washing the airways of mice were diluted in 1.05 X PBS (phosphate-buffered saline) and applied to a glass slide, and then the slide was stained with Diff-Quick dyes in the order of 1, 2, 3 as follows: wetted with the dye and removed after 30 seconds. The count was made per 500 cells. Macrophages are the largest cells, mononuclear and stain blue. Neutrophils and eosinophils are multinucleated cells, but eosinophils stain red with eosin and are different from neutrophils. Lymphocytes have very little cytoplasm and are as small in size as monocytes. The total number of cells was counted and converted to %, and the result is shown in Table 5 and Fig. 4.
По результатам этого эксперимента можно видеть, что по сравнению с группой носителя общее число клеток было улучшено на 20% или более при использовании 10 мг/кг "активного компонента" и на 30% или более при использовании 30 мг/кг такового, что свидетельствует об уменьшении воспаления ткани легкого. В частности, было подтверждено, что клетки нейтрофилы представляют собой клетки воспаления, которые показывают высокий уровень фибротического воспаления легкого, и число этих клеток было снижено на 20% или более при использовании 10 мг/кг "активного компонента" и на 60% или более при использовании 30 мг/кг по сравнению с группой носителя, так что соотношение основных клеток воспаления было значительно улучшено. Можно видеть, что этот уровень эквивалентен уровню в группе PID, представляющего собой имеющееся в наличии вещество SoC, и является действием, превосходящее таковое NIN.From the results of this experiment, it can be seen that, compared with the vehicle group, the total cell count was improved by 20% or more when using 10 mg/kg of the "active ingredient" and by 30% or more when using 30 mg/kg thereof, indicating a reduction in lung tissue inflammation. In particular, it was confirmed that neutrophil cells are inflammatory cells that show a high level of fibrotic inflammation in the lung, and the count of these cells was reduced by 20% or more when using 10 mg/kg of the "active ingredient" and by 60% or more when using 30 mg/kg compared with the vehicle group, so that the ratio of major inflammatory cells was significantly improved. It can be seen that this level is equivalent to that in the PID group, which is the available SoC substance, and is an effect superior to that of NIN.
Экспериментальный Пример 1-5: Измерение изменения массы телаExperimental Example 1-5: Measuring the Change in Body Weight
Масса тела является непрямым показателем, по которому можно судить о степени улучшения общего физического состояния животной модели. Когда степень потери массы является небольшой, можно считать, что общее физическое состояние или симптомы заболевания улучшены.Body weight is an indirect indicator of the degree of improvement in the general physical condition of the animal model. When the degree of weight loss is small, it can be considered that the general physical condition or disease symptoms have improved.
Массу тела измеряли с помощью весов на 21-ые сутки при завершении введения, и результаты представлены в Таблице 6 ниже и на Фиг. 5.Body weight was measured using a scale on day 21 at the end of administration, and the results are presented in Table 6 below and Fig. 5.
Подтверждено, что степень потери массы тела улучшена в группах 10 мг/кг и 30 мг/кг по сравнению с группой носителя. Подтверждено, что уровень этого улучшения близок к таковому для вещества SoC или больше него, и в целом симптомы улучшены при введении "активного компонента".The rate of weight loss was confirmed to be improved in the 10 mg/kg and 30 mg/kg groups compared to the vehicle group. The level of this improvement was confirmed to be similar to or greater than that of the SoC substance, and overall the symptoms were improved with the administration of the "active component".
На основании результатов описанной выше серии экспериментов можно подтвердить, что при введении мышам "активного компонента" в количестве 10 мг/кг массы организма два раза в сутки уровень терапевтического действия эквивалентен имеющемуся в наличии стандартному лечению IPF.Based on the results of the above series of experiments, it can be confirmed that when mice are administered the "active component" at a dose of 10 mg/kg body weight twice daily, the level of therapeutic effect is equivalent to the currently available standard IPF treatment.
Экспериментальный Пример 2: 2-недельный тест на токсичность повторяющейся дозы у мышейExperimental Example 2: 2-week repeated dose toxicity test in mice
Активный компонент вводили перорально акклиматизированным мышам ICR в течение 7 суток или более в течение 2 недель. Состав экспериментальной группы был таким, как показано в Таблице 7 ниже, и выполняли измерение массы тела, наблюдение общих симптомов, гематологический/биохимический анализ крови, измерение массы органа и гистопатологические тесты.The active ingredient was orally administered to acclimatized ICR mice for 7 days or more within 2 weeks. The composition of the experimental group was as shown in Table 7 below, and body weight measurement, general symptom observation, hematological/blood chemistry analysis, organ weight measurement, and histopathological tests were performed.
После введения в течение 2 недель проводили аутопсию для всех животных. При аутопсии измеряли массу каждого органа. Никакой токсичности или существенных патологических симптомов не было обнаружено во всех результатах, измеренных после введения, повторяющегося в течение 2 недель. Однако, как показано в Таблице 8 ниже, при введении группе 30 мг/кг/сутки или более наблюдали небольшую тенденцию к потере массы только для селезенки и тимуса из всех органов.After administration for 2 weeks, autopsy was performed for all animals. The weight of each organ was measured at autopsy. No toxicity or significant pathological symptoms were found in all the results measured after administration repeated for 2 weeks. However, as shown in Table 8 below, when the group was administered 30 mg/kg/day or more, a slight tendency for weight loss was observed only for the spleen and thymus among all the organs.
Такие результаты считают не связанными с токсичностью, но на основании тенденции к потере массы селезенки и тимуса активную дозу активного компонента устанавливали на 10 мг/кг для предупреждения потенциального риска токсичности при длительном введении.These results are considered not related to toxicity, but based on the tendency for spleen and thymus mass loss, the active dose of the active component was set at 10 mg/kg to prevent the potential risk of toxicity with long-term administration.
Экспериментальный Пример 3: Анализ фармакокинетики/фармакодинамики у животныхExperimental Example 3: Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis in animals
Фармакокинетический тест после однократного перорального введения активного компонента мышам ICR проводили как показано в Таблице 9 ниже. Фармакокинетические параметры рассчитывали с использованием программного обеспечения Excel® и WinNonlin6.1 для концентрации лекарственного средства в крови с учетом изменения с течением времени, измеренной методом LC-MS/MS (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия/масс-спектрометрия), и изменения концентрации активного компонента в крови показаны в Таблице 9 и на Фиг. 6.The pharmacokinetic test after a single oral administration of the active component to ICR mice was performed as shown in Table 9 below. The pharmacokinetic parameters were calculated using Excel® and WinNonlin6.1 software for the drug concentration in blood taking into account the change over time measured by LC-MS/MS (liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry), and the changes in the concentration of the active component in blood are shown in Table 9 and Fig. 6.
Пример получения 1: Получение капсул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих активные компонентыProduction example 1: Production of enteric-coated capsules containing active ingredients
Дозу только основных компонентов без каких-либо дополнительных эксципиентов помещали в капсулы к активному компоненту в форме гидрохлорида, при этом использовали капсулы Vcaps® с энтеросолюбильным покрытием.A dose of only the main components without any additional excipients was placed in capsules with the active component in the form of hydrochloride, using Vcaps® capsules with an enteric coating.
Пример получения 2: Получение таблеток с энтеросолюбильным покрытием, содержащих активный компонентProduction example 2: Production of enteric-coated tablets containing the active ingredient
Микрокристаллическую целлюлозу, гидрат лактозы, кросповидон и стеарат магния смешивали с активным компонентом в форме гидрохлорида, формовали в прессованный продукт в форме пластинки с помощью сухого гранулятора и измельчали в осцилляторе для получения сухих гранул. Микрокристаллическую целлюлозу, гидрат лактозы и стеарат магния дополнительно смешивали с гранулированным материалом, подвергали формованию под давлением для получения таблеток и покрывали энтеросолюбильным покрытием для завершения процесса.Microcrystalline cellulose, lactose hydrate, crospovidone and magnesium stearate were mixed with the active ingredient in the form of hydrochloride, molded into a compressed product in the form of a platelet using a dry granulator and milled in an oscillator to obtain dry granules. Microcrystalline cellulose, lactose hydrate and magnesium stearate were further mixed with the granulated material, compression molded to obtain tablets and coated with an enteric coating to complete the process.
Экспериментальный Пример 4: Анализ фармакокинетики/фармакодинамики у человекаExperimental Example 4: Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis in humans
Для подтверждения безопасности/переносимости/pK в организме человека было разработано рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с однократным введением и постепенным увеличением дозы для 72 здоровых взрослых, как показано в Таблице 11. Композиция, используемая в этом клиническом испытании, была получена таким же способом как в Примерах Получения 1 и 2.To confirm the safety/tolerability/pK in humans, a randomized, double-blind, placebo-controlled, single-dose, step-up study was designed in 72 healthy adults as shown in Table 11. The formulation used in this clinical trial was prepared in the same manner as in Preparation Examples 1 and 2.
В результате описанного выше клинического испытания никакие серьезные патологические признаки или побочные эффекты не были подтверждены.As a result of the above clinical trial, no serious pathological signs or side effects were confirmed.
В результате подтверждения pK для однократного введения, как можно видеть из Таблицы 12 ниже и Фиг. 7, максимальные концентрации в плазме зарегистрированы в промежутке от 1,5 до 8 часов после введения, и геометрическое среднее периода полувыведения находилось в диапазоне от 6,91 часов до 9,90 часов, и концентрации в плазме увеличивались прямо пропорционально дозе.As a result of the confirmation of the pK for single administration, as can be seen from Table 12 below and Fig. 7, the maximum plasma concentrations were recorded between 1.5 and 8 hours after administration, and the geometric mean half-life was in the range of 6.91 hours to 9.90 hours, and the plasma concentrations increased in direct proportion to the dose.
Дополнительно, как можно видеть в Таблице 13 и на Фиг. 8, на 14-ые сутки результаты по подтверждению pK для многократного введения подтвердили, что максимальная концентрация в плазме была зарегистрирована в промежутке от 1,5 до 5 часов в стационарном состоянии после введения, геометрическое среднее периода полувыведения варьировало в диапазоне от 4,4 часов до 12,35 часов, и среднее геометрическое интервала дозы экспозиции in vivo (AUCτ) варьировало от 183,32 до 3012,35 ч нг/мл. Было подтверждено, что концентрации в плазме находятся в линейной зависимости от дозы в диапазоне доз от 25 мг до 200 мг активного компонента.In addition, as can be seen in Table 13 and Fig. 8, on day 14, the results of pK confirmation for multiple administration confirmed that the maximum plasma concentration was recorded in the range of 1.5 to 5 hours at steady state after administration, the geometric mean half-life ranged from 4.4 hours to 12.35 hours, and the geometric mean of the in vivo exposure dose interval (AUCτ) ranged from 183.32 to 3012.35 h ng/mL. It was confirmed that the plasma concentrations were linearly related to the dose in the dose range of 25 mg to 200 mg of the active ingredient.
Следовательно, оптимальные фармакокинетические параметры модели, которые могут объяснить изменения в концентрациях всех доз, наблюдаемых с использованием программного обеспечения Excel® и WinNonlin8.1 оценивали для концентрации лекарственного средства в крови, полученной в многодозовом клиническом испытании на человеке. Уровень воздействия у людей был предсказан при различных перорально вводимых дозах, и основные результаты показаны в Таблице 14 ниже.Therefore, the optimal pharmacokinetic model parameters that can explain the changes in concentrations across all doses observed were estimated using Excel® and WinNonlin8.1 software for blood drug concentrations obtained in a multi-dose human clinical trial. The exposure levels in humans were predicted at different orally administered doses and the main results are shown in Table 14 below.
Результаты эксперимента на экспериментальной модели фиброза легких у мышей из Экспериментального Примера 2 подтвердили, что введение 10 мг/кг один раз в сутки представляет собой эффективную дозу для крыс, и в Экспериментальном Примере 3 значение AUCinf в плазме при эффективной дозе составило 1190 ч⋅нг/мл. Следовательно для предсказания дозы, которая, как ожидается, обеспечит значение AUCinf в организме человека на таком же уровне, как эффективная доза у крыс, была рассмотрена корреляция AUC с введенной дозой, как показано на Фиг. 9, и в результате было подтверждено, что введение 150 мг является необходимым при намерении вводить человеку дозу два раза в сутки.The results of the experimental study on the mouse pulmonary fibrosis model in Experimental Example 2 confirmed that the administration of 10 mg/kg once a day was an effective dose in rats, and in Experimental Example 3, the AUCinf value in plasma at the effective dose was 1190 h⋅ng/mL. Therefore, in order to predict the dose expected to provide the AUCinf value in the human body at the same level as the effective dose in rats, the correlation of AUC with the administered dose was considered as shown in Fig. 9, and as a result, it was confirmed that the administration of 150 mg was necessary when the dose was intended to be administered to humans twice a day.
Экспериментальный Пример 5: Анализ безопасности/переносимости лекарственного средства при введении человекуExperimental Example 5: Analysis of safety/tolerability of a drug when administered to humans
Безопасность и устойчивость к лекарственному средству для соединения по настоящему изобретению при введении человеку были подтверждены таким же образом как в Экспериментальном Примере 4.The safety and drug resistance of the compound of the present invention when administered to humans were confirmed in the same manner as in Experimental Example 4.
В результате исследования безопасности и переносимости при однократном введении было выявлено, что наиболее частыми побочными реакциями были желудочно-кишечные нежелательные побочные эффекты (АЕ), включая тошноту, рвоту, диарею и боль в животе. Среди них тошноту и рвоту оценивали как вносящие существенный вклад в безопасность и устойчивость к лекарственному средству. Было подтверждено, что эти эффекты вызваны самим активным компонентом (АК). В результате исследования зависимости между временем появления этих побочных эффектов в виде тошноты и рвоты и временем воздействия на организм, как показано на Фиг. 10, было подтверждено, что большинство эпизодов происходит до того, как повышается концентрация в крови. Было обнаружено, что тошнота и рвота, возникающие при введении активного компонента, оказывают воздействие на желудочно-кишечный тракт, раздражая блуждающий нерв и, следовательно, активируя рвотный центр, а не вызывают активацию рвотного центра через стимуляцию хеморецептор-индуцируемого сайта в организме при контакте с кровью.As a result of the safety and tolerability study with a single administration, it was found that the most common adverse reactions were gastrointestinal adverse reactions (AEs), including nausea, vomiting, diarrhea and abdominal pain. Among them, nausea and vomiting were assessed as contributing significantly to the safety and tolerance of the drug. It was confirmed that these effects were caused by the active ingredient (AI) itself. As a result of studying the relationship between the time of occurrence of these adverse effects of nausea and vomiting and the time of exposure to the body, as shown in Fig. 10, it was confirmed that most of the episodes occurred before the blood concentration increased. It was found that nausea and vomiting caused by the administration of the active ingredient acted on the gastrointestinal tract by irritating the vagus nerve and thus activating the vomiting center, rather than causing the activation of the vomiting center through stimulation of the chemoreceptor-inducible site in the body upon contact with blood.
Следовательно, можно видеть, что способ введения эффективной дозы, разделенной на два приема в сутки для уменьшения уровня стимуляции блуждающего нерва, действующего на желудочно-кишечный тракт, является более приемлемым для активного компонента.Therefore, it can be seen that the method of administering an effective dose divided into two doses per day to reduce the level of stimulation of the vagus nerve acting on the gastrointestinal tract is more acceptable for the active component.
Экспериментальный Пример 6: Подтверждение терапевтического действия на человекаExperimental Example 6: Confirmation of Therapeutic Effect on Humans
Для подтверждения безопасности и эффективности активного компонента у пациентов с идиопатический фиброзом легких было разработано рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для группы обработки стандартного лечения или группы без обработки, как показано в Таблице 15. Для подтверждения безопасности и переносимости активного компонента после лечения активным компонентом в течение 24 недель его оценивали в сравнении с плацебо. Для подтверждения терапевтического эффекта активного компонента в отношении идиопатического фиброза легких после лечения активным компонентом в течение 24 недель уровень уменьшения форсированной жизненной емкости легких (FVC) относительно базового значения через 24 недели оценивали как первичную переменную оценки эффективности после введения активного компонента в течение 24 недель. В качестве вторичной переменной валидации оценивали: 1) смертность или госпитализацию, связанные с ремпираторными заболеваниями, острое ухудшение IPF, относительное уменьшение значения FVC на 10% или более относительно нормального значения и время до развития заболевания IPF, включая абсолютное уменьшение величины Hgb-скорректированной диффузионной способности минооксида углерода (DLCO) на 15% или более от нормального предсказанного уровня; 2) время, необходимое для незапланированной первой госпитализации во всех случаях в течение 24 недель; 3) изменения функциональной двигательной способности по сравнению с базовым уровнем по оценке расстояния, зарегистрированного в 6-минутном тесте ходьбы (6MWT) на неделе 24; 4) изменение уровней DLCO (с поправкой на Hgb) относительно базового значения на неделе 24; 5) категориальная оценка абсолютного изменения прогностической ценности FVC в процентах относительно базового уровня на неделе 24; 6) изменение количественных значений при компьютерной томографии грудной клетки высокого разрешения (HRCT) относительно базового уровня на неделе 24; 7) изменения по оценке результатов пациентами (PRO) относительно базового уровня по опроснику для больных с респираторными заболеваниями больницы Святого Георгия, SGRQ, и живущих с идиопатический фиброзом легких (L-IPF) на неделе 24, и тому подобное. В качестве экспериментальной переменной оценки валидности оценивали: 1) изменение IPF-специфических биомаркеров по сравнению с базовым уровнем на неделе 24; 2) изменения биомаркеров в крови по сравнению с базовым уровнем через 24 недели. В качестве переменных оценки безопасности оценивали: 1) появление патологических реакций, возникающих после введения активного компонента; 2) данные медицинского осмотра; 3) электрокардиограмму в 12 отведениях; 4) проявления жизненной силы; 5) результаты клинических лабораторных тестов, и тому подобное.To confirm the safety and efficacy of the active component in patients with idiopathic pulmonary fibrosis, a randomized, double-blind, placebo-controlled study was designed for the standard treatment group or the no-treatment group, as shown in Table 15. To confirm the safety and tolerability of the active component after treatment with the active component for 24 weeks, it was evaluated in comparison with placebo. To confirm the therapeutic effect of the active component on idiopathic pulmonary fibrosis after treatment with the active component for 24 weeks, the rate of reduction in forced vital capacity (FVC) from baseline at 24 weeks was assessed as the primary efficacy variable after administration of the active component for 24 weeks. Secondary validation variables assessed were: 1) respiratory disease-related mortality or hospitalization, acute worsening of IPF, relative decrease in FVC of 10% or more from normal, and time to IPF disease development, including absolute decrease in Hgb-corrected diffusing capacity for carbon monoxide (DLCO) of 15% or more from normal predicted level; 2) time to unplanned first hospitalization in all cases within 24 weeks; 3) change from baseline in functional motor capacity as assessed by distance recorded in the 6-minute walk test (6MWT) at week 24; 4) change from baseline in DLCO levels (adjusted for Hgb) at week 24; 5) categorical estimate of absolute percentage change in predictive value of FVC from baseline at week 24; 6) change in quantitative values in high-resolution computed tomography (HRCT) of the chest from baseline at week 24; 7) change in patient-assessed outcome (PRO) from baseline in the St. George's Hospital Respiratory Questionnaire, SGRQ, and Living with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (L-IPF) at week 24, etc. The experimental validity assessment variables were: 1) change in IPF-specific biomarkers from baseline at week 24; 2) change in blood biomarkers from baseline after 24 weeks. The safety assessment variables were: 1) occurrence of pathological reactions occurring after administration of the active component; 2) medical examination data; 3) 12-lead electrocardiogram; 4) manifestations of vital force; 5) results of clinical laboratory tests, etc.
Целевую группу разделяли на пациентов, получающих Пирфенидон в качестве существующего стандарта лечения, пациентов, получающих Нинтеданиб, и пациентов, не получающих никакого лечения, и эффект, возникающий в результате введения активного компонента или плацебо каждой группе пациентов, был подтвержден. Если возникала нежелательная реакция, связанная с активным компонентом, ответ пациента внимательно контролировали и рассматривали уменьшение дозы.The target population was divided into patients receiving Pirfenidone as the current standard of care, patients receiving Nintedanib, and patients receiving no treatment, and the effect resulting from the administration of the active component or placebo to each group of patients was confirmed. If an adverse reaction related to the active component occurred, the patient's response was closely monitored and dose reduction was considered.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2021-0062252 | 2021-05-13 | ||
| KR10-2021-0110520 | 2021-08-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2023122618A RU2023122618A (en) | 2024-01-19 |
| RU2829908C2 true RU2829908C2 (en) | 2024-11-08 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018147626A1 (en) * | 2017-02-07 | 2018-08-16 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same |
| US20190282565A1 (en) * | 2018-03-19 | 2019-09-19 | Gui-Bai Liang | Methods and Compositions for Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis |
| WO2019231281A1 (en) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | 재단법인 아산사회복지재단 | Use of stearic acid for preventing or treating pulmonary fibrosis |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018147626A1 (en) * | 2017-02-07 | 2018-08-16 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same |
| US20190282565A1 (en) * | 2018-03-19 | 2019-09-19 | Gui-Bai Liang | Methods and Compositions for Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis |
| WO2019231281A1 (en) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | 재단법인 아산사회복지재단 | Use of stearic acid for preventing or treating pulmonary fibrosis |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KEVIN R. et all. Safety of Nintedanib Added to Pirfenidone Treatment for Idiopathic Pulmonary Fibrosis// Eur Respir J 2018; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.00230-2018. * |
| LEE C.H. et all. A first-in Class PRS inhibitor, DWN12088, as a novel therapeutic agent for idiopathic pulmonary fibrosis //Am J Respir Crit Med 2020, 201:А2786. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2022272111B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating fibrosis | |
| US20220152053A1 (en) | Methods and compositions for treating various disorders | |
| US12116423B2 (en) | Ang (1-7) derivative oligopeptides and methods for using and producing the same | |
| US10398713B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases | |
| ES2802977T3 (en) | Compound for immune modulation, use thereof and pharmaceutical composition comprising it | |
| US12318361B2 (en) | Methods for treating cardiovascular diseases | |
| US20240350494A1 (en) | Therapeutic modulation of integrins | |
| JP7120691B2 (en) | Pharmaceutical composition for prevention or treatment of non-alcoholic steatohepatitis | |
| BRPI0610498A2 (en) | roflumilast, pharmaceutical composition, combination product and kit for the treatment of pulmonary hypertension | |
| RU2829908C2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating fibrosis | |
| EA035567B1 (en) | Selective progesterone receptor modulator (sprm) regimen | |
| CN109369754B (en) | Nitrate ester compound and application thereof | |
| US20240238278A1 (en) | Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating Fibrosis | |
| TW202308623A (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating fibrosis | |
| JP2022523028A (en) | Methods for treating idiopathic pulmonary fibrosis | |
| AU2022316021B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating systemic sclerosis | |
| WO2024210195A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating inflammatory bowel disease | |
| WO2021204751A1 (en) | Pharmaceutical combination for the treatment of liver diseases | |
| US20230405007A1 (en) | Compound for use in and methods of treatment of fibrotic diseases | |
| HK40032686A (en) | Preventive or therapeutic agent and pharmaceutical composition for inflammatory diseases or bone diseases |