RU2828768C1 - Using liposomes with mitoxantrone hydrochloride and cyclophosphamide, vincristine and prednisone - Google Patents
Using liposomes with mitoxantrone hydrochloride and cyclophosphamide, vincristine and prednisone Download PDFInfo
- Publication number
- RU2828768C1 RU2828768C1 RU2023107001A RU2023107001A RU2828768C1 RU 2828768 C1 RU2828768 C1 RU 2828768C1 RU 2023107001 A RU2023107001 A RU 2023107001A RU 2023107001 A RU2023107001 A RU 2023107001A RU 2828768 C1 RU2828768 C1 RU 2828768C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mitoxantrone
- dose
- liposome
- prednisone
- vincristine
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 104
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 83
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 38
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 31
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 31
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 5
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 4
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 4
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 8
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 2-deoxy-2-fluoro-aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](F)C=O AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000033371 Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100421200 Caenorhabditis elegans sep-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010061809 Cervix carcinoma stage 0 Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000016937 Extranodal nasal NK/T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000036066 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028561 Primary cutaneous T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000009811 bilateral tubal ligation Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000015700 familial long QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- -1 mitoxantrone hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000000814 primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИAREA OF TECHNOLOGY
Настоящее раскрытие относится к области борьбы с опухолями и, в частности, к применению липосомы с гидрохлоридом митоксантрона и циклофосфамида, винкристина и преднизона для получения лекарственного средства для лечения ранее не леченной периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL).The present disclosure relates to the field of tumor control and, in particular, to the use of a liposome with mitoxantrone hydrochloride and cyclophosphamide, vincristine and prednisone for the preparation of a medicament for the treatment of previously untreated peripheral T-cell lymphoma (PTCL).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИLEVEL OF TECHNOLOGY
PTCL представляет собой группу лимфопролиферативных опухолей, происходящих из зрелых посттимусных Т-клеток, с явной гетерогенностью, и большинство из них проявляют агрессивную инвазивность. В соответствии со стандартами классификации ВОЗ, пересмотренными в 2016 году (Swerdlow SH, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016 May 16; 127(20):2375-2390.), PTCL включает четыре основные категории в общей сложности с 30 или более подтипами, в том числе периферическую Т-клеточную лимфому, не охарактеризованную иным образом; ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому; экстранодальную NK/Т-клеточную лимфому, назальный тип; ALK+ систематическую анапластическую крупноклеточную Т-клеточную лимфому; ALK- систематическую анапластическую крупноклеточную Т-клеточную лимфому; фунгоидный микоз/синдром Сезарии т. д.; и сложная патологическая классификация отражает гетерогенность этой группы заболеваний. Существуют региональные различия в плане заболеваемости и распределения патологических подтипов PTCL. Уровень заболеваемости в Азии немного выше, чем в Европе и Соединенных Штатах. В Китае PTCL составляет приблизительно от 25 % до 35 % неходжкинской лимфомы (НХЛ), что значительно выше, чем в странах Европы и Америки (от 10 % до 15 %).PTCL is a group of mature postthymic T cell-derived lymphoproliferative neoplasms with marked heterogeneity, and most of them exhibit aggressive invasiveness. According to the 2016 revised WHO classification standards (Swerdlow SH, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016 May 16; 127(20):2375-2390.), PTCL includes four main categories with a total of 30 or more subtypes, including peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized; angioimmunoblastic T-cell lymphoma; extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type; ALK+ systematic anaplastic large T-cell lymphoma; ALK-systematic anaplastic large T-cell lymphoma; mycosis fungoides/Sesaria syndrome etc.; and the complex pathological classification reflects the heterogeneity of this group of diseases. There are regional differences in the incidence and distribution of pathological subtypes of PTCL. The incidence rate in Asia is slightly higher than that in Europe and the United States. In China, PTCL accounts for approximately 25% to 35% of non-Hodgkin lymphoma (NHL), which is significantly higher than that in European and American countries (10% to 15%).
Следует отметить, что перспективы лечения PTCL не радужные; общая частота ответа на СНОР первой линии (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) или схем на основе СНОР невелика, а PTCL склонна к рецидивам и имеет плохой прогноз. За исключением ALK+ систематической анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), другие подтипы PTCL имеют 5-летнюю выживаемость всего от 14 % до 32 % (Vose J, et al. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008 Sep 1; 26(25): 4124-4130).It should be noted that the treatment outlook for PTCL is not bright; overall response rates to first-line CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone) or CHOP-based regimens are low, and PTCL is prone to relapse and has a poor prognosis. With the exception of ALK+ systemic anaplastic large cell lymphoma (ALCL), other PTCL subtypes have 5-year survival rates of only 14% to 32% (Vose J, et al. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008 Sep 1; 26(25): 4124–4130).
Были проведены отечественные и зарубежные исследования для изучения эффективности схем первой линии без антрациклинов в лечении PTCL, но еще не доказано, что их эффективность выше, чем у схем на основе CHOP (как правило, на основе антрациклинов). Поэтому статус схем первой линии, включающих антрациклин, до сих пор не изменился. Можно видеть, что все еще остается необходимость дальнейшего выявления безопасной и эффективной схемы лечения PTCL первой линии.Domestic and foreign studies have been conducted to investigate the efficacy of first-line regimens without anthracyclines in the treatment of PTCL, but their efficacy has not yet been proven to be higher than that of CHOP-based regimens (usually anthracycline-based). Therefore, the status of first-line regimens including anthracycline has not changed yet. It can be seen that there is still a need to further identify the safe and effective first-line treatment regimen for PTCL.
Митоксантрона гидрохлорид является разновидностью антрациклинов и на сегодняшний день используется более чем в 30 странах мира. Он оказывает терапевтическое воздействие на гематологические опухоли, такие как острый лейкоз и лимфома, и множество солидных опухолей, таких как рак молочной железы. Его побочные реакции в основном представлены миелосупрессией, желудочно-кишечными реакциями и кардиотоксичностью. В клинической практике он используется в основном для лечения острого миелоидного лейкоза.Mitoxantrone hydrochloride is a type of anthracycline and is currently used in more than 30 countries worldwide. It has a therapeutic effect on hematological tumors such as acute leukemia and lymphoma, and many solid tumors such as breast cancer. Its adverse reactions are mainly myelosuppression, gastrointestinal reactions, and cardiotoxicity. In clinical practice, it is mainly used to treat acute myeloid leukemia.
Липосома - это новая форма доставки лекарств. Исследования показали, что липосома может изменить распределение инкапсулированного лекарства in vivo и позволить лекарству накапливаться в основном в опухолевых тканях, тем самым улучшая терапевтический индекс лекарства, уменьшая его терапевтическую дозу и токсичность. Эти особенности привлекают большое внимание к применению липосом, содержащих лекарство, в исследованиях противоопухолевых лекарств. Исследователи изучили липосомальные препараты митоксантрона. Например, в документе WO2008/080367A1, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки, раскрыта липосома с митоксантроном. Исследования показали, что по сравнению с обычными препаратами митоксантрона липосомальные препараты обладают меньшей токсичностью (в частности, кардиотоксичностью) и характеризуются пассивным нацеливанием на опухолевые ткани, что улучшает противоопухолевую активность.Liposome is a new form of drug delivery. Studies have shown that liposome can change the distribution of encapsulated drug in vivo and allow the drug to accumulate mainly in tumor tissues, thereby improving the therapeutic index of the drug, reducing its therapeutic dose and toxicity. These features have attracted much attention to the use of drug-loaded liposomes in antitumor drug research. Researchers have studied liposomal preparations of mitoxantrone. For example, WO2008/080367A1, the entire contents of which are incorporated herein by reference, discloses a liposome with mitoxantrone. Studies have shown that, compared with conventional mitoxantrone preparations, liposomal preparations have lower toxicity (particularly cardiotoxicity) and are characterized by passive targeting to tumor tissues, which improves antitumor activity.
Исследования увеличения дозы и ФК/ФД (фармакокинетика/фармакодинамика) (фаза I) липосомной инъекции гидрохлорида митоксантрона в качестве монотерапии уже были проведены у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями и пациентов с лимфомой. Согласно экспериментальным результатам, данный продукт являлся безопасным и переносимым в диапазоне доз от 6 до 30 мг/м2 и демонстрировал некоторую эффективность. Критическое исследование фазы II липосомной инъекции гидрохлорида митоксантрона в качестве монотерапии проводилось у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной PTCL, и набор участников был завершен (n = 108 случаев, дозировка: 20 мг/м2); в настоящее время частота объективной ремиссии (ORR), оцененная Независимым наблюдательным комитетом (IRC) и подтвержденная эффективностью, составляет 40,7 %. Ввиду хороших терапевтических эффектов настоящего продукта в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной PTCL, данное исследование предназначено для изучения комбинированного введения липосомной инъекции гидрохлорида митоксантрона у пациентов с PTCL, ранее не получавших лечение.Dose escalation and PK/PD (pharmacokinetics/pharmacodynamics) studies (Phase I) of mitoxantrone hydrochloride liposomal injection as monotherapy have already been conducted in patients with advanced solid tumors and patients with lymphoma. According to the experimental results, this product was safe and tolerable in the dose range of 6 to 30 mg/ m2 and showed some efficacy. A critical phase II study of mitoxantrone hydrochloride liposomal injection as monotherapy was conducted in patients with relapsed/refractory PTCL and recruitment was completed (n=108 cases, dosage: 20 mg/ m2 ); currently, the objective remission rate (ORR) assessed by the Independent Review Committee (IRC) and confirmed efficacy is 40.7%. In view of the good therapeutic effects of the present product as monotherapy in patients with relapsed/refractory PTCL, this study is designed to investigate the combined administration of mitoxantrone hydrochloride liposomal injection in previously untreated PTCL patients.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
Если неуказано иное, термин «ранее не получавший лечение», используемый в настоящем описании, соответствует следующему определению:Unless otherwise specified, the term “previously untreated” as used herein is defined as follows:
«ранее не получавший лечения» определяется как впервые диагностированный без получения какого-либо лечения от лимфомы."Previously untreated" is defined as newly diagnosed without receiving any treatment for lymphoma.
«Митоксантрон» включает митоксантрон и его фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли митоксантрона предпочтительно представляют собой гидрохлориды митоксантрона. Липосома с митоксантроном предпочтительно представляет собой липосому с гидрохлоридом митоксантрона."Mitoxantrone" includes mitoxantrone and pharmaceutically acceptable salts thereof. Pharmaceutically acceptable salts of mitoxantrone are preferably mitoxantrone hydrochlorides. The mitoxantrone liposome is preferably mitoxantrone hydrochloride liposome.
Настоящее раскрытие относится к применению липосомы с митоксантроном и циклофосфамида, винкристина и преднизона для получения лекарственного средства для лечения PTCL.The present disclosure relates to the use of a liposome with mitoxantrone and cyclophosphamide, vincristine and prednisone for the preparation of a medicament for the treatment of PTCL.
PTCL предпочтительно представляет собой по меньшей мере один из следующих подтипов: периферическая Т-клеточная лимфома, не охарактеризованная иным образом (PTCL-NOS), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AITL), ALK+ анапластическая крупноклеточная Т-клеточная лимфома (ALCL) и ALK- анапластическая крупноклеточная Т-клеточная лимфома (ALCL).PTCL is preferably at least one of the following subtypes: peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized (PTCL-NOS), angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL), ALK+ anaplastic large T-cell lymphoma (ALCL), and ALK- anaplastic large T-cell lymphoma (ALCL).
В то же время, настоящее раскрытие относится к применению липосомы с митоксантроном для получения лекарственного средства для повышения эффективности циклофосфамида, винкристина и преднизона при лечении PTCL.At the same time, the present disclosure relates to the use of a liposome with mitoxantrone for obtaining a drug for increasing the effectiveness of cyclophosphamide, vincristine and prednisone in the treatment of PTCL.
Настоящее раскрытие также относится к применению комбинации циклофосфамида, винкристина и преднизона для получения лекарственного средства для повышения эффективности липосомы с митоксантроном при лечении PTCL.The present disclosure also relates to the use of a combination of cyclophosphamide, vincristine and prednisone for the preparation of a medicament for enhancing the efficacy of mitoxantrone liposome in the treatment of PTCL.
Кроме того, настоящее раскрытие относится к лекарственному средству для лечения PTCL, содержащему липосому с митоксантроном и циклофосфамид, винкристин и преднизон.In addition, the present disclosure relates to a medicament for the treatment of PTCL comprising a liposome with mitoxantrone and cyclophosphamide, vincristine and prednisone.
PTCL предпочтительно представляет собой PTCL, которую ранее не лечили. Липосома с митоксантроном предпочтительно представляет собой липосому с гидрохлоридом митоксантрона.PTCL is preferably previously untreated PTCL. The mitoxantrone liposome is preferably mitoxantrone hydrochloride liposome.
Предпочтительно, липосома с гидрохлоридом митоксантрона, преднизон, циклофосфамид и винкристин могут присутствовать в одном и том же препарате или в отдельных препаратах. Когда четыре лекарства, описанные выше, присутствуют в отдельных препаратах, их лекарственные формы могут быть или не быть одинаковыми. Лекарственные формы могут представлять собой любую клинически приемлемую лекарственную форму, например инъекционную лекарственную форму или пероральную лекарственную форму. Инъекционная лекарственная форма включает жидкие инъекции, порошок для инъекций, таблетки для инъекций и так далее. Пероральная лекарственная форма включает таблетки, капсулы, пероральные жидкие препараты и т. д. В случае жидкой инъекции липосома с гидрохлоридом митоксантрона содержит от 0,5 до 5 мг/мл, предпочтительно от 1 до 2 мг/мл, более предпочтительно 1 мг/мл активного ингредиента в пересчете на митоксантрон; когда преднизон представляет собой таблетку, доза составляет 5 мг/таблетку; когда циклофосфамид представляет собой порошок для инъекций, доза составляет 0,2 г/флакон, и при использовании из него готовят препарат 200 мг/10 мл раствора; когда винкристин представляет собой порошок для инъекций, доза составляет 1 мг/флакон, и при использовании из него готовят препарат 1 мг/20 мл раствора.Preferably, the mitoxantrone hydrochloride liposome, prednisone, cyclophosphamide and vincristine may be present in the same preparation or in separate preparations. When the four drugs described above are present in separate preparations, their dosage forms may or may not be the same. The dosage forms may be any clinically acceptable dosage form, for example, an injection dosage form or an oral dosage form. The injection dosage form includes liquid injection, powder for injection, tablet for injection, etc. The oral dosage form includes tablets, capsules, oral liquid preparations, etc. In the case of a liquid injection, the mitoxantrone hydrochloride liposome contains 0.5 to 5 mg/ml, preferably 1 to 2 mg/ml, more preferably 1 mg/ml of the active ingredient in terms of mitoxantrone; When prednisone is a tablet, the dose is 5 mg/tablet; when cyclophosphamide is a powder for injection, the dose is 0.2 g/vial, and when used, it is prepared into a 200 mg/10 ml solution; when vincristine is a powder for injection, the dose is 1 mg/vial, and when used, it is prepared into a 1 mg/20 ml solution.
Преднизон в виде таблетки с дозой 5 мг/таблетка означает, что каждая таблетка содержит 5 мг преднизона; циклофосфамид в качестве порошка для инъекций с дозой 0,2 г/флакон означает, что каждый флакон порошка для инъекций содержит 0,2 г циклофосфамида; и винкристин в качестве порошка для инъекций с дозой 1 мг/флакон означает, что каждый флакон порошка для инъекций содержит 1 мг винкристина.Prednisone as a tablet with a dose of 5 mg/tablet means that each tablet contains 5 mg of prednisone; cyclophosphamide as a powder for injection with a dose of 0.2 g/vial means that each vial of powder for injection contains 0.2 g of cyclophosphamide; and vincristine as a powder for injection with a dose of 1 mg/vial means that each vial of powder for injection contains 1 mg of vincristine.
Лекарственное средство может также содержать дополнительное лекарство для лечения PTCL, и это дополнительное лекарство относится к тем, которые одобрены отделами по управлению лекарственными средствами в Китае или других странах и регионах (например, в Соединенных Штатах, Европейском союзе, Японии и Южной Корее) для лечения PTCL.The medicine may also contain an additional medicine for the treatment of PTCL, and this additional medicine is one that has been approved by the drug administration departments in China or other countries and regions (such as the United States, the European Union, Japan, and South Korea) for the treatment of PTCL.
Настоящее раскрытие относится к способу лечения PTCL, при котором пациенту с PTCL вводят терапевтически эффективную дозу липосомы с гидрохлоридом митоксантрона и циклофосфамида, винкристина и преднизона.The present disclosure relates to a method of treating PTCL, comprising administering to a patient with PTCL a therapeutically effective dose of a liposome with mitoxantrone hydrochloride and cyclophosphamide, vincristine and prednisone.
В настоящем раскрытии также предложен способ повышения эффективности схемы лечения циклофосфамидом, винкристином и преднизоном в отношении PTCL, при котором пациенту с PTCL дополнительно вводят терапевтически эффективную дозу липосомы с гидрохлоридом митоксантрона в дополнение к введению циклофосфамида, винкристина и преднизона.The present disclosure also provides a method for enhancing the efficacy of a cyclophosphamide, vincristine and prednisone treatment regimen for PTCL, wherein the patient with PTCL is further administered a therapeutically effective dose of mitoxantrone hydrochloride liposome in addition to administering cyclophosphamide, vincristine and prednisone.
Настоящее раскрытие также относится к способу повышения эффективности липосомы с гидрохлоридом митоксантрона против PTCL, при котором пациенту с PTCL дополнительно вводят терапевтически эффективные дозы циклофосфамида, винкристина и преднизона в дополнение к введению липосомы с гидрохлоридом митоксантрона.The present disclosure also relates to a method for enhancing the efficacy of mitoxantrone hydrochloride liposome against PTCL, wherein the patient with PTCL is further administered therapeutically effective doses of cyclophosphamide, vincristine and prednisone in addition to administering the mitoxantrone hydrochloride liposome.
В способах, описанных выше, липосому с гидрохлоридом митоксантрона, циклофосфамид и винкристин предпочтительно вводят путем инъекции; и преднизон предпочтительно вводят перорально. Терапевтически эффективная доза липосомы с гидрохлоридом митоксантрона предпочтительно составляет от 8 до 30 мг/м2, более предпочтительно от 12 до 24 мг/м2 в пересчете на митоксантрон; в частности, терапевтически эффективная доза липосомы с гидрохлоридом митоксантрона составляет, например, 12 мг/м2, 14 мг/м2, 15 мг/м2, 16 мг/м2, 18 мг/м2, 20 мг/м2 или 24 мг/м2. Доза циклофосфамида составляет 750 мг/м2; доза винкристина составляет 1,4 мг/м2 (максимальная доза на одного пациента не превышает 2 мг в пересчете на площадь поверхности тела); и доза преднизона составляет 100 мг/сутки. Предпочтительно цикл введения составляет один раз каждые 4 недели или 3 недели. В каждом цикле введения липосому с гидрохлоридом митоксантрона, циклофосфамид и винкристин вводят один раз, а преднизон вводят 5 раз подряд. Предпочтительно пациенту с PTCL вводят терапевтически эффективные дозы липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, преднизона, винкристина и циклофосфамида в любой последовательности в День 1 каждого цикла введения, и преднизон продолжают вводить со Дня 2 по День 5. Предпочтительно, в День 1 каждого цикла введения преднизон вводят перед введением липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, винкристин вводят после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, а затем вводят циклофосфамид.In the methods described above, the mitoxantrone hydrochloride liposome, cyclophosphamide and vincristine are preferably administered by injection; and prednisone is preferably administered orally. The therapeutically effective dose of the mitoxantrone hydrochloride liposome is preferably 8 to 30 mg/ m2 , more preferably 12 to 24 mg/ m2, based on mitoxantrone; in particular, the therapeutically effective dose of the mitoxantrone hydrochloride liposome is, for example, 12 mg/ m2 , 14 mg/ m2 , 15 mg/ m2 , 16 mg/ m2 , 18 mg/ m2 , 20 mg/ m2 or 24 mg/ m2 . The dose of cyclophosphamide is 750 mg/ m2 ; the dose of vincristine is 1.4 mg/ m2 (the maximum dose per patient does not exceed 2 mg based on body surface area); and the dose of prednisone is 100 mg/day. Preferably, the administration cycle is once every 4 weeks or 3 weeks. In each administration cycle, mitoxantrone hydrochloride liposome, cyclophosphamide, and vincristine are administered once, and prednisone is administered 5 times in a row. Preferably, the patient with PTCL is administered therapeutically effective doses of mitoxantrone hydrochloride liposome, prednisone, vincristine, and cyclophosphamide in any order on Day 1 of each administration cycle, and prednisone is continued from Day 2 to Day 5. Preferably, on Day 1 of each administration cycle, prednisone is administered before the administration of mitoxantrone hydrochloride liposome, vincristine is administered after the administration of mitoxantrone hydrochloride liposome, and then cyclophosphamide is administered.
В настоящем раскрытии дополнительно предложена композиция для лечения PTCL, содержащая липосому с гидрохлоридом митоксантрона и циклофосфамид, винкристин и преднизон, причем пациенту с PTCL вводят терапевтически эффективные дозы липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, преднизона, винкристина и циклофосфамида в любой последовательности в День 1 каждого цикла введения, а преднизон продолжают вводить со Дня 2 по День 5. Предпочтительно, в День 1 каждого цикла введения преднизон вводят перед введением липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, винкристин вводят после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, а затем вводят циклофосфамид. Предпочтительно цикл введения составляет один раз каждые 4 недели или 3 недели. Предпочтительно, доза липосомы с гидрохлоридом митоксантрона составляет от 8 до 30 мг/м2, более предпочтительно от 12 до 24 мг/м2 в пересчете на митоксантрон. Предпочтительно доза циклофосфамида составляет 750 мг/м2, доза винкристина составляет 1,4 мг/м2 (максимальная доза на одного пациента не превышает 2 мг в пересчете на площадь поверхности тела), а доза преднизона составляет 100 мг/сутки.The present disclosure further provides a composition for the treatment of PTCL comprising a mitoxantrone hydrochloride liposome and cyclophosphamide, vincristine and prednisone, wherein the patient with PTCL is administered therapeutically effective doses of the mitoxantrone hydrochloride liposome, prednisone, vincristine and cyclophosphamide in any order on Day 1 of each administration cycle, and prednisone is continued to be administered from Day 2 to Day 5. Preferably, on Day 1 of each administration cycle, prednisone is administered before the mitoxantrone hydrochloride liposome is administered, vincristine is administered after the mitoxantrone hydrochloride liposome is administered, and then cyclophosphamide is administered. Preferably, the administration cycle is once every 4 weeks or 3 weeks. Preferably, the dose of mitoxantrone hydrochloride liposome is 8 to 30 mg/ m2 , more preferably 12 to 24 mg/ m2 , based on mitoxantrone. Preferably, the dose of cyclophosphamide is 750 mg/ m2 , the dose of vincristine is 1.4 mg/ m2 (the maximum dose per patient does not exceed 2 mg based on body surface area), and the dose of prednisone is 100 mg/day.
Термин «введение в любой последовательности», используемый в настоящем документе, означает, что липосома с гидрохлоридом митоксантрона и циклофосфамид, винкристин и преднизон присутствуют в отдельных препаратах и вводятся отдельно клинически приемлемым образом без обязательного регулирования последовательности введения; соответствующие лекарства не смешиваются in vitro.The term "administration in any order" as used herein means that the mitoxantrone hydrochloride liposome and cyclophosphamide, vincristine and prednisone are present in separate preparations and are administered separately in a clinically acceptable manner without necessarily adjusting the sequence of administration; the corresponding drugs are not mixed in vitro.
Настоящее изобретение дополнительно относится к лекарственному средству для повышения эффективности схемы лечения циклофосфамидом, винкристином и преднизоном при лечении PTCL, причем лекарственное средство содержит липосому с гидрохлоридом митоксантрона, которую вводят в любое время после введения преднизона и до введения винкристина и циклофосфамида. Предпочтительно пациенту с PTCL вводят терапевтически эффективные дозы липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, преднизона, винкристина и циклофосфамида в любой последовательности в День 1 каждого цикла введения, и преднизон продолжают вводить со Дня 2 по День 5. Предпочтительно, в День 1 каждого цикла введения преднизон вводят перед введением липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, винкристин вводят после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, а затем вводят циклофосфамид. Предпочтительно, доза липосомы с гидрохлоридом митоксантрона составляет от 8 до 30 мг/м2, более предпочтительно от 12 до 24 мг/м2 в пересчете на митоксантрон, и липосому с гидрохлоридом митоксантрона вводят один раз каждые 4 недели или 3 недели. Предпочтительно, доза циклофосфамида составляет 750 мг/м2, доза винкристина составляет 1,4 мг/м2 (максимальная доза на одного пациента не превышает 2 мг в пересчете на площадь поверхности тела), а доза преднизона составляет 100 мг/сутки.The present invention further relates to a medicament for enhancing the efficacy of a cyclophosphamide, vincristine and prednisone treatment regimen in the treatment of PTCL, wherein the medicament comprises a mitoxantrone hydrochloride liposome that is administered at any time after prednisone is administered and before vincristine and cyclophosphamide are administered. Preferably, the patient with PTCL is administered therapeutically effective doses of mitoxantrone hydrochloride liposome, prednisone, vincristine and cyclophosphamide in any sequence on Day 1 of each administration cycle, and prednisone is continued to be administered from Day 2 to Day 5. Preferably, on Day 1 of each administration cycle, prednisone is administered before the mitoxantrone hydrochloride liposome is administered, vincristine is administered after the mitoxantrone hydrochloride liposome is administered, and then cyclophosphamide is administered. Preferably, the dose of mitoxantrone hydrochloride liposome is 8 to 30 mg/ m2 , more preferably 12 to 24 mg/ m2 in terms of mitoxantrone, and the mitoxantrone hydrochloride liposome is administered once every 4 weeks or 3 weeks. Preferably, the dose of cyclophosphamide is 750 mg/ m2 , the dose of vincristine is 1.4 mg/ m2 (the maximum dose per patient does not exceed 2 mg in terms of body surface area), and the dose of prednisone is 100 mg/day.
Настоящее раскрытие также относится к лекарственному средству для повышения эффективности липосомы с гидрохлоридом митоксантрона при лечении PTCL, причем лекарственное средство содержит циклофосфамид, винкристин и преднизон, и липосому с гидрохлоридом митоксантрона вводят в любое время после введения преднизона и перед введением винкристина и циклофосфамида. Предпочтительно, пациенту с PTCL вводят терапевтически эффективные дозы липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, преднизона, винкристина и циклофосфамида в любой последовательности в День 1 каждого цикла введения, и преднизон продолжают вводить со Дня 2 по День 5. Предпочтительно, в День 1 каждого цикла введения преднизон вводят перед введением липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, винкристин вводят после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, а затем вводят циклофосфамид. Предпочтительно, доза липосомы с гидрохлоридом митоксантрона составляет от 8 до 30 мг/м2, более предпочтительно от 12 до 24 мг/м2 в пересчете на митоксантрон, и липосому с гидрохлоридом митоксантрона вводят один раз каждые 4 недели или 3 недели. Предпочтительно доза циклофосфамида составляет 750 мг/м2, доза винкристина составляет 1,4 мг/м2 (максимальная доза на одного пациента не превышает 2 мг в пересчете на площадь поверхности тела), а доза преднизона составляет 100 мг/сутки.The present disclosure also relates to a medicament for enhancing the efficacy of mitoxantrone hydrochloride liposome in the treatment of PTCL, wherein the medicament comprises cyclophosphamide, vincristine and prednisone, and the mitoxantrone hydrochloride liposome is administered at any time after prednisone administration and before vincristine and cyclophosphamide administration. Preferably, the patient with PTCL is administered therapeutically effective doses of mitoxantrone hydrochloride liposome, prednisone, vincristine and cyclophosphamide in any sequence on Day 1 of each administration cycle, and prednisone is continued to be administered from Day 2 to Day 5. Preferably, on Day 1 of each administration cycle, prednisone is administered before mitoxantrone hydrochloride liposome administration, vincristine is administered after mitoxantrone hydrochloride liposome administration, and then cyclophosphamide is administered. Preferably, the dose of mitoxantrone hydrochloride liposome is 8 to 30 mg/ m2 , more preferably 12 to 24 mg/ m2 in terms of mitoxantrone, and the mitoxantrone hydrochloride liposome is administered once every 4 weeks or 3 weeks. Preferably, the dose of cyclophosphamide is 750 mg/ m2 , the dose of vincristine is 1.4 mg/ m2 (the maximum dose per patient does not exceed 2 mg in terms of body surface area), and the dose of prednisone is 100 mg/day.
Предпочтительно, при каждом внутривенном введении время инфузии липосомного фармацевтического препарата составляет от 30 мин до 120 мин, предпочтительно от 60 мин до 120 мин, предпочтительнее 90 ± 15 мин.Preferably, for each intravenous administration, the infusion time of the liposomal pharmaceutical preparation is from 30 min to 120 min, preferably from 60 min to 120 min, more preferably 90 ± 15 min.
Все дозы липосомы с гидрохлоридом митоксантрона согласно настоящему изобретению указаны в пересчете на митоксантрон.All doses of the mitoxantrone hydrochloride liposome according to the present invention are indicated in terms of mitoxantrone.
Липосома с гидрохлоридом митоксантрона согласно настоящему раскрытию может быть получена обычным в данной области техники способом, или это может быть липосома с гидрохлоридом митоксантрона, полученная любым из способов, раскрытых в предшествующем уровне техники, например, полученная способом, раскрытым в документе WO2008/080367A1, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.The mitoxantrone hydrochloride liposome according to the present disclosure may be produced by a method conventional in the art, or it may be a mitoxantrone hydrochloride liposome produced by any of the methods disclosed in the prior art, for example, produced by the method disclosed in document WO2008/080367A1, the entire contents of which are incorporated herein by reference.
В некоторых примерах липосома с митоксантроном согласно настоящему раскрытию имеет размер частиц примерно от 30 до 80 нм и содержит: 1) митоксантрон или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, который может образовывать плохо растворимый осадок с поливалентным противоионом в липосоме, и 2) липидный бислой, содержащий липид с температурой фазового перехода (Tm) выше температуры тела, так что температура фазового перехода липосомы выше температуры тела. Липид с Tm выше температуры тела представляет собой фосфатидилхолин, гидрогенизированный фосфатидилхолин сои, гидрогенизированный фосфатидилхолин яичного желтка, дипальмитоилфосфатидилхолин или дистеароилфосфатидилхолин или любую их комбинацию; предпочтительно, липосома с митоксантроном имеет размер частиц примерно от 35 до 75 нм, предпочтительно от 40 до 70 нм, предпочтительнее от 40 до 60 нм, особенно предпочтительно 60 нм. В некоторых примерах липидный бислой содержит гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин, холестерин и модифицированный полиэтиленгликолем 2000 дистеароилфосфатидилэтаноламин в массовом соотношении 3:1:1, размер частиц липосомы составляет около 60 нм, а противоион представляет собой ион сульфата.In some examples, the mitoxantrone liposome of the present disclosure has a particle size of about 30 to 80 nm and comprises: 1) mitoxantrone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient that can form a poorly soluble precipitate with a polyvalent counterion in the liposome, and 2) a lipid bilayer comprising a lipid with a phase transition temperature (Tm) above body temperature, such that the phase transition temperature of the liposome is above body temperature. The lipid with a Tm above body temperature is phosphatidylcholine, hydrogenated soy phosphatidylcholine, hydrogenated egg yolk phosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, or distearoylphosphatidylcholine, or any combination thereof; Preferably, the mitoxantrone liposome has a particle size of about 35 to 75 nm, preferably 40 to 70 nm, more preferably 40 to 60 nm, particularly preferably 60 nm. In some examples, the lipid bilayer comprises hydrogenated soy phosphatidylcholine, cholesterol, and polyethyleneglycol 2000-modified distearoylphosphatidylethanolamine in a weight ratio of 3:1:1, the particle size of the liposome is about 60 nm, and the counterion is a sulfate ion.
В некоторых примерах липосому с гидрохлоридом митоксантрона согласно настоящему раскрытию получают следующим способом: HSPC (гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин), Chol (холестерин) и DSPE-PEG2000 (модифицированный полиэтиленгликолем 2000 дистеароилфосфатидилэтаноламин) взвешивают в массовом соотношении (3:1:1) и растворяют в 95 % этаноле с получением прозрачного раствора (т. е. раствора липидов в этаноле). Раствор липидов в этаноле смешивают с 300 мМ раствором сульфата аммония, встряхивают и гидратируют при 60-65 °С в течение 1 ч с получением гетерогенной многослойной липосомы. После этого размер частиц липосомы уменьшают с помощью микрофлюидизатора. Полученный образец разбавляют в 200 раз раствором 0,9 % NaCl, а затем детектируют с помощью NanoZS. Средний размер частиц составляет около 60 нм, а основной пик сосредотачивается между 40 нм и 60 нм. Затем используют ультрафильтрационное устройство для удаления сульфата аммония из внешней фазы холостой липосомы, а внешнюю фазу заменяют 290 мМ сахарозой и 10 мМ глицином, чтобы получить трансмембранный градиент сульфата аммония. Раствор гидрохлорида митоксантрона (10 мг/мл) добавляют к холостой липосоме при соотношении липид:лекарство 16:1, и лекарство загружают при температуре от 60 °С до 65 °С. После инкубации в течение около 1 ч эффективность инкапсуляции составила, как подтверждено гель-эксклюзионной хроматографией, около 100 %. Продукт, полученный этим методом, назван PLM 60. Массовое соотношение HSPC:Chol:DSPE-PEG2000:митоксантрон в PLM60 составляет 9,58:3,19:3,19:1, а осмотическое давление сахарозно-глицинового раствора близко к физиологическому значению.In some examples, the mitoxantrone hydrochloride liposome of the present disclosure is prepared by the following method: HSPC (hydrogenated soy phosphatidylcholine), Chol (cholesterol) and DSPE-PEG2000 (distearoylphosphatidylethanolamine modified with polyethylene glycol 2000) are weighed in a weight ratio of (3:1:1) and dissolved in 95% ethanol to obtain a clear solution (i.e., a lipid solution in ethanol). The lipid solution in ethanol is mixed with 300 mM ammonium sulfate solution, shaken and hydrated at 60-65 °C for 1 hour to obtain a heterogeneous multilamellar liposome. Thereafter, the particle size of the liposome is reduced using a microfluidizer. The obtained sample was diluted 200-fold with 0.9% NaCl solution and then detected by NanoZS. The average particle size was about 60 nm, and the main peak was centered between 40 nm and 60 nm. Then, an ultrafiltration device was used to remove ammonium sulfate from the outer phase of the blank liposome, and the outer phase was replaced with 290 mM sucrose and 10 mM glycine to obtain a transmembrane gradient of ammonium sulfate. Mitoxantrone hydrochloride solution (10 mg/mL) was added to the blank liposome at a lipid:drug ratio of 16:1, and the drug was loaded at 60 °C to 65 °C. After incubation for about 1 h, the encapsulation efficiency was confirmed to be about 100% by gel exclusion chromatography. The product obtained by this method is called PLM 60. The mass ratio of HSPC:Chol:DSPE-PEG2000:mitoxantrone in PLM60 is 9.58:3.19:3.19:1, and the osmotic pressure of the sucrose-glycine solution is close to the physiological value.
ПреимуществаAdvantages
Комбинированное введение липосомы с гидрохлоридом митоксантрона согласно настоящему раскрытию и циклофосфамида, винкристина и преднизона является безопасным и переносимым для пациентов, имеет низкий уровень токсичности и побочных эффектов и может приводить к высокой ORR у пациентов, не получавших лечения от PTCL. Ожидается, что эффективность будет дополнительно повышена с увеличением цикла введения, тем самым улучшая выживаемость без прогрессирования (PFS) и 5-летнюю общую выживаемость (OS) пациентов.The combined administration of mitoxantrone hydrochloride liposome according to the present disclosure and cyclophosphamide, vincristine and prednisone is safe and tolerable for patients, has low toxicity and side effects, and can lead to high ORR in patients who have not received treatment for PTCL. The efficacy is expected to be further enhanced with increasing administration cycle, thereby improving progression-free survival (PFS) and 5-year overall survival (OS) of patients.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Описанный ниже пример представляет собой конкретное описание настоящего раскрытия и не должен рассматриваться как ограничение объема притязаний.The example described below is a specific description of the present disclosure and should not be construed as limiting the scope of the claims.
Пример 1 Клиническое исследование лечения PTCL, ранее не леченной, путем инъекции липосомы с гидрохлоридом митоксантрона в сочетании с циклофосфамидом, винкристином и преднизономExample 1 Clinical study of treatment of previously untreated PTCL with mitoxantrone hydrochloride liposome injection in combination with cyclophosphamide, vincristine and prednisone
Это исследование представляло собой открытое многоцентровое клиническое исследование Фазы Ib с одной группой, в которое были включены ранее не леченные пациенты с PTCL, и в котором вводили различные дозы инъекции липосомы с гидрохлоридом митоксантрона и фиксированные дозы циклофосфамида, винкристина и преднизона. Целью исследования было изучение безопасности и переносимости схем лечения, описанных выше, определения оптимальной дозировки инъекции липосомы с гидрохлоридом митоксантрона, используемой в этой комбинированной схеме введения, при оценке эффективности и наблюдении за фармакокинетическими характеристиками. Это исследование было разделено на фазу повышения дозы и фазу с применением максимально переносимой дозы, определенной в ходе фазы повышения дозы.This study was a single-arm, open-label, multicenter, Phase Ib clinical trial in previously untreated patients with PTCL, in which different doses of mitoxantrone hydrochloride liposome injection and fixed doses of cyclophosphamide, vincristine, and prednisone were administered. The aim of the study was to investigate the safety and tolerability of the treatment regimens described above, to determine the optimal dose of mitoxantrone hydrochloride liposome injection used in this combination regimen, to evaluate efficacy, and to monitor pharmacokinetic characteristics. The study was divided into a dose escalation phase and a maximum tolerated dose phase, as determined during the dose escalation phase.
I. Схема исследованийI. Research scheme
1. Фаза повышения дозы1. Dose escalation phase
(1) Общая схема(1) General scheme
Исследование включало период скрининга, период лечения и период последующего наблюдения.The study included a screening period, a treatment period, and a follow-up period.
Пациенты подписали форму информированного согласия и завершили все исходные оценки в течение периода скрининга. Пациенты, соответствующие критериям, будут допущены к периоду лечения. Дозировка инъекции липосомы с гидрохлоридом митоксантрона будет постепенно увеличиваться от группы с низкой дозой до группы с высокой дозой каждые 4 недели (28 суток) в виде цикла. DLT (дозолимитирующая токсичность) наблюдалась в первом цикле введения. У всех пациентов взяли образцы крови для анализа ФК в разные моменты времени до и после введения в соответствии с протоколом и выполнили соответствующие исследования, указанные в протоколе, во время лечения, с тем, чтобы изучить безопасность, переносимость и эффективность. Один и тот же пациент мог следовать только схеме лечения и приема одной дозы во время исследования. Период последующего наблюдения пациентов начинали по окончанию периода лечения. Patients signed an informed consent form and completed all baseline assessments during the screening period. Eligible patients will be admitted to the treatment period. The dose of mitoxantrone hydrochloride liposome injection will be gradually increased from the low dose group to the high dose group every 4 weeks (28 days) as a cycle. DLT (dose-limiting toxicity) was observed in the first cycle of administration. All patients had blood samples collected for PK analysis at different time points before and after administration according to the protocol and performed relevant studies specified in the protocol during the treatment in order to study the safety, tolerability and efficacy. The same patient could only follow the treatment regimen and take one dose during the study. The follow-up period of patients began at the end of the treatment period.
(2) Увеличение дозы и режим приема(2) Increasing the dose and regimen
Во время фазы повышения дозы в качестве начальной дозы принимали 12 мг/м2 липосомы с гидрохлоридом митоксантрона (PLM 60) (в пересчете на митоксантон); предварительно устанавливали три группы доз (12 мг/м2, 15 мг/м2 и 18 мг/м2); и вводили PLM 60 путем внутривенной инфузии в День 1 (D1) каждого цикла.During the dose escalation phase, 12 mg/ m2 mitoxantrone hydrochloride liposomes (PLM 60) (calculated as mitoxantrone) was administered as an initial dose; three dose groups (12 mg/ m2 , 15 mg/ m2 , and 18 mg/ m2 ) were pre-set; and PLM 60 was administered by intravenous infusion on Day 1 (D1) of each cycle.
Винкристин: доза 1,4 мг/м2 (в пересчете на площадь поверхности тела максимальная доза на человека не превышала 2 мг); вводили посредством внутривенной инъекции в День 1 после введения липосом с гидрохлоридом митоксантрона.Vincristine: dose 1.4 mg/ m2 (based on body surface area, maximum dose per person did not exceed 2 mg); administered by intravenous injection on Day 1 after administration of mitoxantrone hydrochloride liposomes.
Циклофосфамид: доза составляла 750 мг/м2; вводили путем внутривенной инфузии в D1 после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона и винкристина.Cyclophosphamide: The dose was 750 mg/ m2 ; administered by intravenous infusion at D1 after administration of mitoxantrone hydrochloride liposome and vincristine.
Преднизон: доза составляла 100 мг/сут; вводили перорально с D1 по D5 и вводили до введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона в D1; только преднизон вводили с D2 по D5, пока введение соответствовало клиническим требованиям к введению преднизона при отдельном использовании.Prednisone: The dose was 100 mg/day; administered orally on D1 to D5 and administered before the administration of mitoxantrone hydrochloride liposome on D1; prednisone alone was administered on D2 to D5 as long as the administration met the clinical requirements for prednisone administration when used alone.
Как только у пациента возникнет DLT, первоначальная схема лечения будет прекращена. Соответствующее лечение будет предоставляться исследователями в соответствии со стандартом клинической диагностики и лечения, и пациент будет находиться под наблюдением до тех пор, пока токсичность не вернется к ≤ Степени 1 или к исходному уровню. Если исследователи определяли, что польза, полученная пациентом от продолжения лечения первоначальной схемой лечения, перевешивала риски, пациент мог возобновить свой период лечения (доза была такой же, как и первоначальная доза) с согласия спонсора; если исследователи определяли, что продолжение лечения пациента первоначальной схемой лечения нецелесообразно, пациента исключали из исследования.Once a patient develops a DLT, the original treatment regimen will be discontinued. Appropriate treatment will be provided by the investigators according to the standard of clinical diagnosis and treatment, and the patient will be monitored until toxicity returns to ≤ Grade 1 or to baseline. If the investigators determined that the benefit to the patient from continuing treatment with the original treatment regimen outweighed the risks, the patient could resume their treatment period (at the same dose as the original dose) with sponsor approval; if the investigators determined that continuing the patient with the original treatment regimen was not appropriate, the patient was withdrawn from the study.
(3) Условия продолжения введения(3) Conditions for continued introduction
1) Необходимо выполнить следующие требования: количество нейтрофилов ≥ 1,5×109/л, гемоглобин ≥ 80 г/л и количество тромбоцитов ≥ 75×109/л.1) The following requirements must be met: neutrophil count ≥ 1.5×10 9 /L, hemoglobin ≥ 80 g/L and platelet count ≥ 75×10 9 /L.
2) Негематологическая токсичность (за исключением алопеции) должна вернуться к ≤ Степени 1 или к исходному уровню, независимо от того, вводили ли препарат для лечения токсичности лекарства.2) Non-hematological toxicity (except alopecia) must return to ≤ Grade 1 or baseline, regardless of whether drug was administered to treat the drug toxicity.
3) Если условия, описанные выше, не могли быть выполнены, дозу не уменьшали в принципе, и введение могли отложить не более чем на 14 дней.3) If the conditions described above could not be met, the dose was not reduced at all, and administration could be delayed for no more than 14 days.
4) Если токсичность не вернулась к уровню, который соответствовал условиям введения, как требуется в пп. 1) и 2), и/или введение было отложено более чем на 14 дней, введение может быть продолжено после связи со спонсором, при условии, что исследователи определили, что пациент все еще может получить выгоду от введения.4) If toxicity has not returned to a level consistent with the administration conditions as required in 1) and 2) and/or administration has been delayed for more than 14 days, administration may be continued after contact with the sponsor, provided that the investigators have determined that the patient may still benefit from administration.
2. Фаза с применением максимально переносимой дозы, определенной в ходе фазы повышения дозы2. Phase using the maximum tolerated dose determined during the dose escalation phase
После определения рекомендуемой для фазы II дозы (RP2D) липосом с гидрохлоридом митоксантрона в режиме комбинирования липосом с гидрохлоридом митоксантрона, циклофосфамида, винкристина и преднизона на основании результатов исследования фазы повышения дозы, может быть инициирована фаза с применением максимально переносимой дозы, определенной в ходе фазы повышения дозы.Once the recommended phase II dose (RP2D) of mitoxantrone hydrochloride liposomes in the combination regimen of mitoxantrone hydrochloride liposomes, cyclophosphamide, vincristine and prednisone has been determined based on the results of the dose escalation phase study, the phase can be initiated using the maximum tolerated dose determined during the dose escalation phase.
Исследование включало период скрининга, период лечения и период последующего наблюдения. Инъекция липосом с гидрохлоридом митоксантрона была увеличена с дозой RP2D, а дозы циклофосфамида, винкристина и преднизона были такими же, как и в фазе повышения дозы. Лечение проводилось в двух группах, т. е. в группе Q4W (28 суток) и группе Q3W (21 сутки), с увеличением на 10-20 случаев в каждой группе.The study included a screening period, a treatment period and a follow-up period. Mitoxantrone hydrochloride liposome injection was increased with the dose of RP2D, and the doses of cyclophosphamide, vincristine and prednisone were the same as in the dose-escalation phase. The treatment was given in two groups, i.e., Q4W group (28 days) and Q3W group (21 days), with an increase of 10-20 cases in each group.
Подходящие пациенты были проверены в соответствии с процедурой исследования и включены в группу Q4W или группу Q3W, соответственно, посредством перекрестного набора. Во время лечения каждые 28 суток были циклом для группы Q4W, и каждые 21 сутки были циклом для группы Q3W. Введение планировалось проводить в течение 6 циклов до завершения 6 циклов лечения или появления следующих ситуаций: прогрессирование заболевания, смерть, непереносимая токсичность, необходимость в других видах лечения (в том числе изменение схемы химиотерапии, ASCT (трансплантация аутологичных стволовых клеток), лучевая терапия и т. д.), по мнению исследователей, или добровольный отказ пациента от лечения (в зависимости от того, что произошло раньше). Во время лечения был проведен забор крови для анализа ФК и соответствующих испытаний в соответствии с требованиями протокола, чтобы наблюдать безопасность и эффективность. Пациенты вошли в период последующего наблюдения в конце периода лечения. Eligible patients were screened according to the study procedure and enrolled in the Q4W group or the Q3W group, respectively, through crossover recruitment. During treatment, every 28 days was a cycle for the Q4W group, and every 21 days was a cycle for the Q3W group. The administration was planned to be carried out for 6 cycles until the completion of 6 treatment cycles or the occurrence of the following situations: disease progression, death, intolerable toxicity, the need for other treatments (including change in chemotherapy regimen, ASCT (autologous stem cell transplant), radiotherapy, etc.) according to the investigators' judgment, or voluntary patient withdrawal from treatment (whichever occurred first). During treatment, blood was collected for PK analysis and related tests as required by the protocol to monitor safety and efficacy. Patients entered the follow-up period at the end of the treatment period.
3. Дата окончания исследования3. Date of completion of the study
Последний пациент, завершивший свое последнее посещение в рамках последующего наблюдения, определялся как конец исследования.The last patient to complete their final follow-up visit was defined as the end of the study.
II. Тестовая популяцияII. Test population
(I) Критерии включения(I) Inclusion criteria
Пациенты, которые соответствовали всем следующим критериям, соответствовали критериям включения в это исследование:Patients who met all of the following criteria were eligible for inclusion in this study:
1. пациенты, которые имели достаточное понимание этого исследования, добровольно участвовали в этом исследовании и подписали Форму информированного согласия (ICF);1. patients who had sufficient understanding of this study, voluntarily participated in this study and signed the Informed Consent Form (ICF);
2. в возрасте от 18 до 70 лет (включая верхний предел и нижний предел);2. aged from 18 to 70 years (including the upper limit and the lower limit);
3. ранее не леченная PTCL, подтвержденная гистопатологически как один из следующих подтипов:3. previously untreated PTCL, confirmed histopathologically as one of the following subtypes:
(1) периферическая Т-клеточная лимфома, не охарактеризованная иным образом (PTCL-NOS);(1) peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized (PTCL-NOS);
(2) ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AITL);(2) angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL);
(3) анапластическая крупноклеточная Т-клеточная лимфома (ALCL), ALK+;(3) anaplastic large T-cell lymphoma (ALCL), ALK+;
(4) анапластическая крупноклеточная Т-клеточная лимфома (ALCL), ALK-; и(4) anaplastic large T-cell lymphoma (ALCL), ALK-; and
(5) другие подтипы PTCL, которые исследователи считают подходящими для исследования и которые одобрены спонсором;(5) other PTCL subtypes that the investigators consider appropriate for study and that are approved by the sponsor;
4. PTCL, аффинность которой к фтордезоксиглюкозе (FDG) может быть оценена с помощью PET/CT (позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией);4. PTCL, the affinity of which for fluorodeoxyglucose (FDG) can be assessed using PET/CT (positron emission tomography combined with computed tomography);
5. Оценка по шкале ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа): от 0 до 1;5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score: 0 to 1;
6. лабораторное обследование, отвечающее следующим критериям:6. laboratory examination that meets the following criteria:
(1) абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5×109/л;(1) absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5×10 9 /L;
(2) тромбоциты (PLT) ≥ 75×109/л;(2) platelets (PLT) ≥ 75×10 9 /L;
(3) гемоглобин (HB) ≥ 80 г/л;(3) hemoglobin (HB) ≥ 80 g/L;
(4) общий билирубин сыворотки (TBIL) в ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ULN);(4) total serum bilirubin (TBIL) ≤ 1.5 times the upper limit of normal (ULN);
(5) аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) в ≤ 2,5 раза выше ULN; и(5) alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2.5 times the ULN; and
(6) креатинин сыворотки (Scr) в ≤ 1,5 раза выше ULN;(6) serum creatinine (Scr) ≤ 1.5 times the ULN;
7. пациенты женского пола обязательно отвечают одному из следующих условий:7. female patients must meet one of the following conditions:
(1) постменопаузальные пациенты, пережившие менопаузу в течение по меньшей мере 1 года; и(1) postmenopausal patients who have been postmenopausal for at least 1 year; and
(2) пациенты детородного возраста должны соответствовать следующим условиям:(2) Patients of childbearing age must meet the following conditions:
а) результат анализа крови на беременность был отрицательным до включения в это исследование; и(a) the blood test result for pregnancy was negative prior to inclusion in this study; and
b) согласие на применение признанной и очень эффективной контрацептивной меры [определяемой как возможность постоянного и правильного применения с годовой частотой отказов менее 1 %, например комбинированного гормона (включая эстроген и прогестерон) в сочетании с ингибированием овуляции, прогестероновой контрацепцией в сочетании с ингибированием овуляции, внутриматочным устройством (IUD), внутриматочной системой (IUS), двусторонней перевязкой труб или вазэктомией] в течение всего периода исследования и в течение не менее 12 месяцев после завершения последнего введения;b) agreement to use a recognised and highly effective contraceptive measure [defined as the ability to consistently and correctly use it with an annual failure rate of less than 1%, such as a combined hormone (including estrogen and progesterone) combined with ovulation inhibition, progesterone contraception combined with ovulation inhibition, an intrauterine device (IUD), an intrauterine system (IUS), bilateral tubal ligation or vasectomy] throughout the study period and for at least 12 months after completion of the last administration;
8. пациенты мужского пола или их партнеры, согласные принять одну из очень эффективных мер контрацепции, описанных в п. 7, во время исследования, чтобы обеспечить эффективную контрацепцию в течение всего периода лечения и в течение не менее 12 месяцев после завершения последнего введения.8. male patients or their partners who agree to take one of the highly effective contraceptive measures described in section 7 during the study to ensure effective contraception throughout the treatment period and for at least 12 months after completion of the last administration.
II) Критерии исключенияII) Exclusion criteria
Пациенты, которые соответствовали любому из следующих критериев исключения, не подходили для участия в этом исследовании:Patients who met any of the following exclusion criteria were not eligible to participate in this study:
1. Гистопатология относится к одному из следующих подтипов:1. Histopathology refers to one of the following subtypes:
(1) экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип (NKTCL);(1) extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (NKTCL);
(2) фунгоидный микоз (MF)/синдром Сезари (SS) и первичная кожная Т-клеточная лимфома, такая как первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома; и(2) mycosis fungoides (MF)/Sezary syndrome (SS) and primary cutaneous T-cell lymphoma such as primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma; and
(3) лейкемическая PTCL, такая как Т-клеточный лейкоз/лимфома у взрослых.(3) leukemic PTCL such as adult T-cell leukemia/lymphoma.
2. Пациенты на стадии лимфолейкоза (доля клеток лимфомы при исследовании костного мозга составляла ≥ 20 %), или с поражением центральной нервной системы (ЦНС), или осложненного гемофагоцитарным синдромом.2. Patients at the stage of lymphocytic leukemia (the proportion of lymphoma cells in bone marrow examination was ≥ 20%), or with damage to the central nervous system (CNS), or complicated by hemophagocytic syndrome.
3. Ожидаемое время выживания < 6 месяцев.3. Expected survival time < 6 months.
4. Пациенты с аллергией на антрациклины или препараты на основе липосом в анамнезе.4. Patients with a history of allergy to anthracyclines or liposome-based drugs.
5. Пациенты с противопоказаниями к применению циклофосфамида, винкристина или преднизона.5. Patients with contraindications to the use of cyclophosphamide, vincristine or prednisone.
6. Пациенты, получавшие противолимфозную терапию, за исключением краткосрочного или низкодозового введения глюкокортикоидов (краткосрочное введение глюкокортикоидов определялось как преднизон (или в пересчете на преднизон), вводимый в дозе ≤ 100 мг/сут в течение менее 7 дней; низкодозовое введение глюкокортикоидов определялось как преднизон (или в пересчете на преднизон), вводимый в дозе ≤ 30 мг/сут).6. Patients receiving antilymphatic therapy, excluding short-term or low-dose glucocorticoid administration (short-term glucocorticoid administration was defined as prednisone (or prednisone equivalent) administered at a dose of ≤ 100 mg/day for less than 7 days; low-dose glucocorticoid administration was defined as prednisone (or prednisone equivalent) administered at a dose of ≤ 30 mg/day).
7. Пациенты с нарушением функции сердца или выраженным заболеванием сердца, включая, помимо прочего:7. Patients with impaired cardiac function or significant cardiac disease, including but not limited to:
(1) страдающих инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью и вирусным миокардитом в течение 6 месяцев до скрининга; страдающих сердечными заболеваниями с симптомами, требующими лечения или вмешательства, такими как нестабильная стенокардия и аритмия;(1) those with a history of myocardial infarction, congestive heart failure, and viral myocarditis within 6 months prior to screening; those with cardiac disease with symptoms requiring treatment or intervention, such as unstable angina and arrhythmia;
(2) функции сердца от Класса II до Класса IV (функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)); (2) cardiac functions from Class II to Class IV (New York Heart Association (NYHA) functional classification);
(3) фракция выброса (EF) сердца, определенная ультразвуковой кардиограммой, ниже 50 % или нижнего предела, указанного исследовательским центром; (3) cardiac ejection fraction (EF) determined by ultrasound electrocardiogram is below 50% or the lower limit specified by the study center;
(4) персистирующая кардиомиопатия в анамнезе; и(4) history of persistent cardiomyopathy; and
(5) QTc > 450 мс или страдает врожденным синдромом удлинения интервала QT.(5) QTc > 450 ms or suffers from congenital long QT syndrome.
8. Пациенты, положительные по поверхностному антигену гепатита В и имеющие титр HBV-ДНК выше верхнего предела, указанного исследовательским центром, или пациенты, положительные по антителу к гепатиту С (HCV), или пациенты, положительные по антителу к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), как определено при предварительном скрининге.8. Patients who are hepatitis B surface antigen positive and have an HBV DNA titer above the upper limit specified by the study center, or patients who are hepatitis C virus (HCV) antibody positive, or patients who are human immunodeficiency virus (HIV) antibody positive, as determined by pre-screening.
9. Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 4-6 недель до скрининга или ожидающие серьезной операции в течение периода исследования.9. Patients who have had major surgery within 4-6 weeks prior to screening or are expected to have major surgery during the study period.
10. Пациенты, страдающие серьезной инфекцией в течение 4 недель до скрининга и определенные исследователями как непригодные для химиотерапии.10. Patients with a serious infection within 4 weeks prior to screening and determined by the investigators to be unsuitable for chemotherapy.
11. Пациенты с плохо контролируемой артериальной гипертензией во время скрининга.11. Patients with poorly controlled hypertension at the time of screening.
12. Пациенты с плохо контролируемым диабетом во время скрининга.12. Patients with poorly controlled diabetes at the time of screening.
13. Пациенты с активным висцеральным кровотечением в анамнезе в течение 3 месяцев до скрининга.13. Patients with a history of active visceral bleeding within 3 months prior to screening.
14. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе в течение пяти лет, которые могут повлиять на выполнение протокола исследования или анализ результатов (за исключением излеченной базально-клеточной карциномы кожи, карциномы шейки матки in situ, карциномы молочной железы in situ, гастроинтестинальной внутрислизистой карциномы in situ и локализованного рака предстательной железы).14. Patients with a history of malignancy within five years that may affect the performance of the study protocol or the analysis of results (except for cured basal cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, breast carcinoma in situ, gastrointestinal intramucosal carcinoma in situ and localized prostate cancer).
15. Пациенты, перенесшие трансплантацию солидных органов.15. Patients who have undergone solid organ transplantation.
16. Пациенты с психическим заболеванием или когнитивным расстройством в анамнезе.16. Patients with a history of mental illness or cognitive impairment.
17. Пациенты со злоупотреблением наркотиками в анамнезе (употребление наркотических средств или психотропных препаратов в немедицинских целях) и наркозависимостью в анамнезе (седативные снотворные, анальгетики, анестетики, стимуляторы и психотомиметики и др.).17. Patients with a history of drug abuse (use of narcotic drugs or psychotropic drugs for non-medical purposes) and a history of drug dependence (sedative hypnotics, analgesics, anesthetics, stimulants and psychotomimetics, etc.).
18. Беременные или кормящие женщины.18. Pregnant or lactating women.
19. Пациенты, которые, по мнению исследователей, не подходят для участия в данном исследовании.19. Patients who, in the opinion of the investigators, are not suitable for participation in this study.
III. Результаты исследованияIII. Research results
Исследование находилось в фазе повышения дозы, и в нем было выполнено повышение трех предварительно установленных групп доз, 12 мг/м2, 15 мг/м2 и 18 мг/м2, без прекращения повышения дозы. После общения и обсуждения между исследователями и спонсором была добавлена группа с дозой 21 мг/м2 (в которую было включено 3 случая).The study was in the dose escalation phase and three pre-specified dose groups, 12 mg/ m2 , 15 mg/ m2 and 18 mg/ m2 , were escalated without stopping the dose escalation. Following communication and discussion between the investigators and the sponsor, a 21 mg/ m2 dose group (which included 3 cases) was added.
Оценка эффективности проводилась с помощью PET-CT в соответствии с критериями Lugano 2014.Efficacy assessment was performed using PET-CT according to the Lugano 2014 criteria.
В это исследование было включено в общей сложности 22 пациента с PTCL, ранее не получавших лечение, из которых 18 пациентов проходили лечение и 4 пациента выбыли из исследования (из которых 3 пациента выбыли из-за прогрессирования заболевания и 1 пациент выбыл из-за низкой эффективности). Среди них 13 пациентов, которые прошли одну оценку эффективности (84 суток), были включены в следующие наблюдения.A total of 22 previously untreated PTCL patients were enrolled in this study, of whom 18 patients were treated and 4 patients withdrew from the study (of whom 3 patients withdrew due to disease progression and 1 patient withdrew due to low efficacy). Among them, 13 patients who underwent one efficacy assessment (84 days) were included in the following observations.
Дозы липосомы с гидрохлоридом митоксантрона (PLM 60) перечислены в Таблице 1 ниже;Mitoxantrone hydrochloride liposome (PLM 60) doses are listed in Table 1 below;
доза винкристина (дозировка порошка для инъекций: 1 мг/флакон) составляла 1,4 мг/м2, и его вводили путем внутривенной инъекции в День 1 каждого цикла после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона;The dose of vincristine (injection powder dosage: 1 mg/vial) was 1.4 mg/ m2 , and it was administered by intravenous injection on Day 1 of each cycle after administration of mitoxantrone hydrochloride liposome;
доза циклофосфамида (дозировка порошка для инъекций: 0,2 г/флакон) составляла 750 мг/м2, и его вводили путем внутривенной инфузии в День 1 каждого цикла после введения липосомы с гидрохлоридом митоксантрона и винкристина; иthe dose of cyclophosphamide (injection powder dosage: 0.2 g/vial) was 750 mg/ m2 , and it was administered by intravenous infusion on Day 1 of each cycle after administration of mitoxantrone hydrochloride liposome and vincristine; and
доза преднизона (дозировка таблетки: 5 мг/таблетка) составляла 100 мг/сут, и его вводили перорально с Дня 1 по День 5 каждого цикла и вводили перед введением липосомы с гидрохлоридом митоксантрона в День 1 каждого цикла; только преднизон вводился со Дня 2 по День 5 каждого цикла.The dose of prednisone (tablet dosage: 5 mg/tablet) was 100 mg/day, and it was administered orally from Day 1 to Day 5 of each cycle and administered before the administration of mitoxantrone hydrochloride liposome on Day 1 of each cycle; prednisone alone was administered from Day 2 to Day 5 of each cycle.
Результаты оценки приведены в Таблице 1 ниже.The evaluation results are presented in Table 1 below.
(полная ремиссия)CR
(complete remission)
(частичная ремиссия)PR
(partial remission)
(стабильное заболевание)SD
(stable disease)
(прогрессирование заболевания)P.D.
(disease progression)
(объективная частота ремиссии)ORR
(objective remission rate)
Результаты: Совместное введение липосомы с гидрохлоридом митоксантрона согласно настоящему раскрытию и циклофосфамида, винкристина и преднизона в дозах, описанных выше, было безопасным и переносимым с низким уровнем токсичности и побочных эффектов и могло получить более высокую общую ORR у пациентов с PTCL, ранее не получавших лечения, и эффективность, как правило, повышалась с увеличением дозы липосомы с митоксантроном. Большинство пациентов до сих пор проходили только одну оценку эффективности. Ожидается, что эффективность будет повышаться с увеличением цикла введения. Среди них эффективность в группе, в которой вводили липосому с гидрохлоридом митоксантрона в высоких дозах, была выше, чем эффективность стандартного клинического лечения (схема на основе CHOP).Results: Co-administration of mitoxantrone hydrochloride liposome according to the present disclosure and cyclophosphamide, vincristine and prednisone at the doses described above was safe and tolerable with low toxicity and side effects, and could obtain a higher overall ORR in previously untreated PTCL patients, and the efficacy generally increased with increasing dose of mitoxantrone liposome. Most patients have only undergone one efficacy evaluation so far. The efficacy is expected to improve with increasing administration cycle. Among them, the efficacy in the high-dose mitoxantrone hydrochloride liposome group was higher than that of the standard clinical treatment (CHOP-based regimen).
Claims (18)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010878461.4 | 2020-08-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2828768C1 true RU2828768C1 (en) | 2024-10-17 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008080367A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Shijiazhuang Pharma. Group Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. | Liposome formulation and process for preparation thereof |
| CN110711178A (en) * | 2018-07-11 | 2020-01-21 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | Application of mitoxantrone hydrochloride liposome in treating non-Hodgkin lymphoma |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008080367A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Shijiazhuang Pharma. Group Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. | Liposome formulation and process for preparation thereof |
| CN110711178A (en) * | 2018-07-11 | 2020-01-21 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | Application of mitoxantrone hydrochloride liposome in treating non-Hodgkin lymphoma |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Frank P.J. Peters et al., Treatment of elderly patients with intermediate- and high-grade non-Hodgkin's lymphoma: a retrospective population-based study, Ann Hematol., 2001, Mar; 80 (3): 155-9, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11320900/. * |
| SONNEVELD, P. et al., Full dose chemotherapy in elderly patients with non-Hodgkin's lymphoma: a feasibility study using a mitoxantrone containing regimen, Br J Cancer. 1990, Jul; 62 (1): 105-8, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2390469/. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112384207B (en) | The use of mitoxantrone liposomes in the treatment of non-Hodgkin lymphoma | |
| CN115087436A (en) | Application of mitoxantrone hydrochloride liposome in treating breast cancer | |
| AU2021399438B2 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome | |
| WO2022247921A1 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome in preparation of drugs for treating advanced solid tumors | |
| RU2828768C1 (en) | Using liposomes with mitoxantrone hydrochloride and cyclophosphamide, vincristine and prednisone | |
| AU2021334710B2 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome and cyclophosphamide, vincristine and prednisone | |
| WO2021208842A1 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome | |
| RU2821030C1 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome | |
| JP7546757B2 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposomes and pegaspargase | |
| WO2023036161A1 (en) | Use of mitoxantrone liposome, bortezomib and dexamethasone in treatment of multiple myeloma | |
| CN119677522A (en) | Use of mitoxantrone liposome combined with capecitabine in the treatment of nasopharyngeal carcinoma | |
| JP2024513965A (en) | Application of Mitoxantrone Hydrochloride Liposome | |
| RU2804477C2 (en) | Use of mitoxanthron liposome for the treatment of non-hodgkin's lymphoma | |
| CN119451682A (en) | Use of a pharmaceutical composition comprising mitoxantrone liposomes and cytarabine for treating acute myeloid leukemia | |
| CN117940164A (en) | Use of mitoxantrone liposome combined with anti-angiogenic targeted drugs in the treatment of ovarian cancer | |
| CN119562804A (en) | Application of mitoxantrone hydrochloride liposome |