RU2822516C1 - Новая вакцина против haemophilus parasuis - Google Patents
Новая вакцина против haemophilus parasuis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2822516C1 RU2822516C1 RU2022113459A RU2022113459A RU2822516C1 RU 2822516 C1 RU2822516 C1 RU 2822516C1 RU 2022113459 A RU2022113459 A RU 2022113459A RU 2022113459 A RU2022113459 A RU 2022113459A RU 2822516 C1 RU2822516 C1 RU 2822516C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- protein
- infection
- vaccine
- parasuis
- serotype
- Prior art date
Links
- 241000606807 Glaesserella parasuis Species 0.000 title claims abstract description 88
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 102
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 101
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 29
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 13
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 9
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 241000194021 Streptococcus suis Species 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 3
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010031127 Transferrin-Binding Protein B Proteins 0.000 description 3
- 108010073429 Type V Secretion Systems Proteins 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHLAEBFGWPXFGI-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N NHLAEBFGWPXFGI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710136329 IgM protease Proteins 0.000 description 2
- GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 2
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 2
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 206010036141 Polyserositis Diseases 0.000 description 2
- AJJDPGVVNPUZCR-RHYQMDGZSA-N Pro-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)O AJJDPGVVNPUZCR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- DGHFNYXVIXNNMC-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N DGHFNYXVIXNNMC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010031133 Transferrin-Binding Protein A Proteins 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 102000004567 6-phosphogluconate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020001657 6-phosphogluconate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N Ala-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N Ala-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C)N)O SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- YIGLXQRFQVWFEY-NRPADANISA-N Ala-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YIGLXQRFQVWFEY-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- XLWSGICNBZGYTA-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XLWSGICNBZGYTA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AOJYORNRFWWEIV-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AOJYORNRFWWEIV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KSBHCUSPLWRVEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KSBHCUSPLWRVEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZWASIOHRQWRWAS-UGYAYLCHSA-N Asn-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZWASIOHRQWRWAS-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- QGNXYDHVERJIAY-ACZMJKKPSA-N Asn-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QGNXYDHVERJIAY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N Asn-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- XVBDDUPJVQXDSI-PEFMBERDSA-N Asn-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XVBDDUPJVQXDSI-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ALHMNHZJBYBYHS-DCAQKATOSA-N Asn-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ALHMNHZJBYBYHS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RVHGJNGNKGDCPX-KKUMJFAQSA-N Asn-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RVHGJNGNKGDCPX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)C(=O)N REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WQAOZCVOOYUWKG-LSJOCFKGSA-N Asn-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WQAOZCVOOYUWKG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- VPPXTHJNTYDNFJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VPPXTHJNTYDNFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- SPWXXPFDTMYTRI-IUKAMOBKSA-N Asp-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SPWXXPFDTMYTRI-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- MVRGBQGZSDJBSM-GMOBBJLQSA-N Asp-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(=O)O)N MVRGBQGZSDJBSM-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N Asp-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- 101100136076 Aspergillus oryzae (strain ATCC 42149 / RIB 40) pel1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100030139 Chlamydia pneumoniae pmp10 gene Proteins 0.000 description 1
- MBPKYKSYUAPLMY-DCAQKATOSA-N Cys-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MBPKYKSYUAPLMY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SRZZZTMJARUVPI-JBDRJPRFSA-N Cys-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N SRZZZTMJARUVPI-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101710108755 Extracellular serine protease Proteins 0.000 description 1
- YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RMOCFPBLHAOTDU-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOCFPBLHAOTDU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JTWZNMUVQWWGOX-SOUVJXGZSA-N Gln-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O JTWZNMUVQWWGOX-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- FHPXTPQBODWBIY-CIUDSAMLSA-N Glu-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FHPXTPQBODWBIY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GCYFUZJHAXJKKE-KKUMJFAQSA-N Glu-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GCYFUZJHAXJKKE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PCBBLFVHTYNQGG-LAEOZQHASA-N Glu-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PCBBLFVHTYNQGG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- APHGWLWMOXGZRL-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-His Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O APHGWLWMOXGZRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UERORLSAFUHDGU-AVGNSLFASA-N Glu-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UERORLSAFUHDGU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N Glu-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BXSZPACYCMNKLS-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BXSZPACYCMNKLS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N Glu-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N Glu-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- AIJAPFVDBFYNKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)N AIJAPFVDBFYNKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HKSNHPVETYYJBK-LAEOZQHASA-N Gly-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN HKSNHPVETYYJBK-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- SJLKKOZFHSJJAW-YUMQZZPRSA-N Gly-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN SJLKKOZFHSJJAW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IXHQLZIWBCQBLQ-STQMWFEESA-N Gly-Pro-Phe Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IXHQLZIWBCQBLQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- UMBDRSMLCUYIRI-DVJZZOLTSA-N Gly-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN)O UMBDRSMLCUYIRI-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 1
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- WJGSTIMGSIWHJX-HVTMNAMFSA-N His-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N WJGSTIMGSIWHJX-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- ZRSJXIKQXUGKRB-TUBUOCAGSA-N His-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZRSJXIKQXUGKRB-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 1
- XHQYFGPIRUHQIB-PBCZWWQYSA-N His-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XHQYFGPIRUHQIB-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- VXZZUXWAOMWWJH-QTKMDUPCSA-N His-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VXZZUXWAOMWWJH-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- 101001081176 Homo sapiens Hyaluronan mediated motility receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100027735 Hyaluronan mediated motility receptor Human genes 0.000 description 1
- QADCTXFNLZBZAB-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N QADCTXFNLZBZAB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- UKTUOMWSJPXODT-GUDRVLHUSA-N Ile-Asn-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UKTUOMWSJPXODT-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 1
- NBJAAWYRLGCJOF-UGYAYLCHSA-N Ile-Asp-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N NBJAAWYRLGCJOF-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- UYNXBNHVWFNVIN-HJWJTTGWSA-N Ile-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 UYNXBNHVWFNVIN-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- ZUWSVOYKBCHLRR-MGHWNKPDSA-N Ile-Tyr-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZUWSVOYKBCHLRR-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- BCISUQVFDGYZBO-QSFUFRPTSA-N Ile-Val-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O BCISUQVFDGYZBO-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- VIWUBXKCYJGNCL-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 VIWUBXKCYJGNCL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KOSWSHVQIVTVQF-ZPFDUUQYSA-N Leu-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KOSWSHVQIVTVQF-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- VVQJGYPTIYOFBR-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N VVQJGYPTIYOFBR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HGZHSNBZDOLMLH-DCAQKATOSA-N Lys-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N HGZHSNBZDOLMLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- VUTWYNQUSJWBHO-BZSNNMDCSA-N Lys-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VUTWYNQUSJWBHO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N Lys-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N Lys-Thr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- FSTWDRPCQQUJIT-NHCYSSNCSA-N Met-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N FSTWDRPCQQUJIT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N Phe-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- MJAYDXWQQUOURZ-JYJNAYRXSA-N Phe-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MJAYDXWQQUOURZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XZQYIJALMGEUJD-OEAJRASXSA-N Phe-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XZQYIJALMGEUJD-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- LKRUQZQZMXMKEQ-SFJXLCSZSA-N Phe-Trp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LKRUQZQZMXMKEQ-SFJXLCSZSA-N 0.000 description 1
- MMPBPRXOFJNCCN-ZEWNOJEFSA-N Phe-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MMPBPRXOFJNCCN-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- SMCHPSMKAFIERP-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SMCHPSMKAFIERP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZYJMLBCDFPIGNL-JYJNAYRXSA-N Pro-Tyr-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O ZYJMLBCDFPIGNL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 101710105014 Putative serine protease Proteins 0.000 description 1
- 101100428373 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) POR1 gene Proteins 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N Ser-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CXBFHZLODKPIJY-AAEUAGOBSA-N Ser-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N CXBFHZLODKPIJY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N Ser-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asn Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N Ser-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N Thr-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N Thr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N Thr-Leu-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N)O RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- ISLDRLHVPXABBC-IEGACIPQSA-N Thr-Leu-Trp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ISLDRLHVPXABBC-IEGACIPQSA-N 0.000 description 1
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- NYQIZWROIMIQSL-VEVYYDQMSA-N Thr-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NYQIZWROIMIQSL-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- DIHPMRTXPYMDJZ-KAOXEZKKSA-N Thr-Tyr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O DIHPMRTXPYMDJZ-KAOXEZKKSA-N 0.000 description 1
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- DNUJCLUFRGGSDJ-YLVFBTJISA-N Trp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N DNUJCLUFRGGSDJ-YLVFBTJISA-N 0.000 description 1
- DTPWXZXGFAHEKL-NWLDYVSISA-N Trp-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DTPWXZXGFAHEKL-NWLDYVSISA-N 0.000 description 1
- XXJDYWYVZBHELV-TUSQITKMSA-N Trp-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N XXJDYWYVZBHELV-TUSQITKMSA-N 0.000 description 1
- ZWZOCUWOXSDYFZ-CQDKDKBSSA-N Tyr-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZWZOCUWOXSDYFZ-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- NLMXVDDEQFKQQU-CFMVVWHZSA-N Tyr-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NLMXVDDEQFKQQU-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- HSBZWINKRYZCSQ-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HSBZWINKRYZCSQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JXGUUJMPCRXMSO-HJOGWXRNSA-N Tyr-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JXGUUJMPCRXMSO-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- QPOUERMDWKKZEG-HJPIBITLSA-N Tyr-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 QPOUERMDWKKZEG-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 1
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N Val-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N Val-Glu-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- MHAHQDBEIDPFQS-NHCYSSNCSA-N Val-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C MHAHQDBEIDPFQS-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N Val-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010028188 glycyl-histidyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002887 multiple sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 101150087557 omcB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150040383 pel2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150050446 pelB gene Proteins 0.000 description 1
- 108010072637 phenylalanyl-arginyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940031418 trivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии, ветеринарии. Предложен белок, обладающий по меньшей мере 69% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1, или иммуногенный фрагмент этого белка для применения в профилактическом способе для защиты свиньи от инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и инфекции Haemophilus parasuis серотипа 5 путем введения свинье вакцины, причем вакцина содержит белок или его иммуногенный фрагмент в качестве антигена. Также изобретение относится к вакцине, применению белка, обладающего по меньшей мере 69% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1, или иммуногенного фрагмента этого белка, в качестве антигена для производства вакцины для защиты свиньи от инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и инфекции Haemophilus parasuis серотипа 5 и к способу защиты свиньи от H. parasuis. Изобретение позволяет получить вакцину для профилактического лечения свиньи от инфекции H. parasuis, которая предпочтительно обеспечивает защиту, по меньшей мере настолько же хорошую, как и общепринятая вакцина на основе бактерина, в частности против двух наиболее распространенных серотипов H. parasuis, т.е. серотипов 4 и 5. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.
Description
ОБЩЕЕ ОПИСАНИЕ ОБЛАСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение в общем относится к лечению свиней от инфекции патогенной бактерией Haemohilus parasuis. В частности, изобретение относится к новой вакцине для профилактического лечения свиней от инфекции этой бактерией, которая индуцирует защиту против наиболее распространенных серотипов H. parasuis.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Haemophilus parasuis является одной из наиболее важных бактерий, поражающих свиней. Заболевание, вызываемое этим патогеном, характеризуется полисерозитом и известно как болезнь Глассера. Haemophilus parasuis присутствует во всех основных осуществляющих свиноводство странах и остается значительным патогеном в современных системах свиноводства. Помимо того, что она вызывает заболевание, Haemophilus parasuis часто выделяется из верхних дыхательных путей здоровых свиней. Существуют различные известные серотипы Haemophilus parasuis, каждый из которых может быть идентифицирован с использованием способа иммунодиффузии (Kielstein et al. in J. Clin. Microbiol. 30:862-865; 1992 и Rapp-Gabrielson et al. in AJVR 53:659-664; 1992). С использованием различных типов вакцин была достигнута успешная вакцинация, обеспечивающая снижение смертности.
В настоящее время широко используются вакцины с инактивированными H. parasuis (т.е. бактерин). Все коммерчески доступные вакцины против H. parasuis представляют собой инактивированные вакцины. Большинство из доступных в настоящее время коммерческих вакцин получают путем увеличения в количестве вирулентного штамма H. parasuis с последующей инактивацией штамма. Бактериальные культуры осаждают путем высокоскоростного центрифугирования и ресуспендируют в стерильном фосфатно-солевом буфере, а затем составляют с соответствующим адъювантом, таким как минеральное масло, гидроксид алюминия, Карбопол, сапонин, витамин E ацетат, сквален, сквален и т.д. В дополнение к одновалентным вакцинам, существуют двухвалентные, трехвалентные или четырехвалентные вакцины против H. parasuis, которые включают различные серотипы. Они, как правило, обеспечивают низкий уровень перекрестной защиты, и они являются более эффективными против гомологичных серотипов. Эти инактивированные вакцины, например, такие как Porcilis Glässer (MSD, Boxmeer, Нидерланды), играют важную роль в контроле вспышек болезни Глассера по всему миру.
Стабильно аттенуированные штаммы H. parasuis в теории могут выступать в качестве безопасных и эффективных вакцин. Однако разработка вакцин на основе аттенуированных H. parasuis ограничена вследствие отсутствия информации об основных факторах вирулентности H. parasuis, что затрудняет создание мутантов H. parasuis, которые могли бы служить в качестве потенциальных вакцин. На сегодняшний день отсутствуют генно-модифицированные живые аттенуированные или инактивированные H. parasuis, являющиеся кандидатами для вакцин.
Исследовано несколько субъединичных вакцин, однако существующие данные указывают на то, что мало субъединичных вакцин индуцируют высокие уровни нейтрализующих антител против H. parasuis и защищают свиней от заражения H. parasuis. Однако коммерческие субъединичные вакцины, которые предупреждают и контролируют болезнь Глассера, в настоящее время недоступны. Недавно (Huisheng Liu et al, Veterinary Immunology and Immunopathology, Volume 180, 1 November 2016, pp 53-58) было показано, что субъединичные вакцины, которые содержат вновь идентифицированные защитные антигены, такие как рекомбинантный трансферрин-связывающий белок B (TbpB), составы наружного мембранного белка (OMP), обогащенные TbpB, OMP2 и OMP5, трансферрин-связывающий белок A (TbpA), тримерные аутотранспортеры (VtaA), шесть секретируемых белков (PflA, Gcp, Ndk, HsdS, RnfC и HAPS_0017), три слитых белка глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH), OapA и HPS-0675, различные альтернативные OMP (SmpA, YgiW и FOG), 6-фосфоглюконатдегидрогеназа, субъединицы A, B и C цитолетального растягивающего токсина, и нейраминидаза или липопротеин, обеспечивают частичную защиту от заражения H. parasuis.
На сегодняшний день, также было показано, что ДНК-вакцина способна и обеспечивают некоторую частичную защиту от H. parasuis. Вакцина содержит ДНК, кодирующую GAPDH H. parasuis.
Однако, несмотря на коммерческую доступность вакцин, противомикробные средства все еще широко используются для лечения инфекций H. parasuis в основном вследствие неполной эффективности многих существующих вакцин, в частности, с учетом того, что в различных свиных стадах одновременно присутствуют различные серотипы. Свиньи, которым вводят противомикробные средства на раннем этапе инфекции H. parasuis, обычно способны пережить системную инфекцию. Однако существуют значительные затруднения для снижения количества противомикробных средств, используемых для растущих свиней.
ЗАДАЧА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей изобретения является предоставление альтернативной вакцины для профилактического лечения свиньи от инфекции H. parasuis, которая предпочтительно обеспечивает защиту, по меньшей мере настолько же хорошую, как и общепринятая вакцина на основе бактерина, в частности против двух наиболее распространенных серотипов H. parasuis, т.е. серотипов 4 и 5.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для достижения задачи изобретения, было обнаружено, что белок, обладающий по меньшей мере 69% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1, или иммуногенный фрагмент этого белка, может использоваться в профилактическом способе для защиты свиньи от инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и инфекции Haemophilus parasuis серотипа 5 путем введения свинье вакцины, причем вакцина содержит белок или его иммуногенный фрагмент в качестве антигена.
Тот факт, что этот белок или его иммуногенный фрагмент может использоваться для лечения свиньи от инфекции H. parasuis, был основан на неожиданном открытии, что нативный белок, предполагаемая сериновая протеаза, который является консервативным в различных серотипах H. parasuis (включая вирулентные серотипы 4, 5, 12, 13 и 15), играет ключевую роль в инфицировании H. parasuis. Это смогли установить, поскольку вакцинация (частью) встречающимся в природе белком обеспечивала хорошую защиту от патогенных H. parasuis на уровне, который является даже лучшим, чем защита, которая может быть достигнута посредством общепринятой и испытанной вакцины на основе бактерина. Это демонстрирует, что эта сериновая протеаза играет ключевую роль в патогенности бактерии, и что нейтрализация функции этого белка помогает снижать инфекцию, включая клиническое заболевание в результате нее. В этом отношении, заслуга авторов изобретения состоит в осознании, что эта сериновая протеаза играет ключевую роль в патогенности H. parasuis. Из того, что это стало понятно, следовало, что индукция антител против этого белка может быть эффективной в качестве способа лечения инфекции H. parasuis. Наиболее простым способом индукции таких антител является введение белка или полипептида, который напоминает белок дикого типа. Далее, было обнаружено, что эти антитела также могут обеспечивать гетерологичную защиту, возможно вследствие высокого уровня консервативности этого белка среди различных серотипов, в частности среди наиболее распространенных серотипов 4 и 5.
Что касается самого белка, среди различных серотипов природное варьирование белка в отношении его полной длины составляет приблизительно 69% относительно белка, имеющего аминокислотную последовательность согласно SEQ ID No:1. Таким образом, белок, который удовлетворяет этому уровню идентичности, может использоваться для обеспечения защиты против различных штаммов H. parasuis дикого типа различных серотипов, которые естественным образом продуцируют соответствующий белок.
Хотя для определения значения изобретения белок согласно (полной) SEQ ID No:1 использовали в качестве антигена для индукции антител против природного белка, является общеизвестным, что, когда необходима индукция антител против определенного (встречающегося в природе) белка, обычно необязательно использовать целый белок. Также является возможным использование иммуногенного фрагмента этого белка, который способен, сам по себе или связанный с носителем, например, таким как KLH, индуцировать иммунный ответ против соответствующего белка. Это, в частности, является справедливым для сериновой протеазы по настоящему изобретению. Для начала, белок согласно SEQ ID No:1 уже является только частью встречающегося в природе белка, которая включает бета-бочонок аутотранспортера. Далее, хотя его функция в патогенности H. parasuis остается неизвестной, было обнаружено, что белок является гомологичным белку Mac-1 человека. Это смогли установить посредством так называемого выравнивания Cobalt: инструмент множественного выравнивания последовательностей, который находит набор попарных ограничений, получаемый из базы данных консервативных доменов, базы данных белковых мотивов и сходства последовательностей, с использованием RPS-BLAST, BLASTP и PHI-BLAST, где затем попарные ограничения включают в прогрессивное множественное выравнивание (см. Papadopoulos JS and Agarwala R, Bioinformatics 23:1073-79, 2007; PMID: 17332019). Это было подтверждено посредством поиска в базе данных NCBI для белка "семейства Mac-1" в бактериях "haemophilus", который подтвердил присутствие белка с гомологом домена Mac-1 в H. parasuis. В свою очередь известно, что белок Mac-1 является гомологичным протеазе IgM патогенной бактерии свиней Streptococus suis, как описано в WO 2015/181356 (IDT Biologika GmbH). Как описано в WO 2015/181356, вакцина, направленная против полноразмерного белка или фрагмента, содержащего только высококонсервативный домен Mac-1, способна индуцировать антитела против полноразмерного встречающегося в природе белка, тем самым обеспечивая защиту против соответствующей бактерии. Хотя H. parasuis является абсолютно неродственным S. suis, тот факт, что обе бактерии продуцируют белок с гомологом домена Mac-1, о котором известно, что он обладает активностью пептидазы иммуноглобулинов (см. базу данных PFAM European Molecular Biology Institute, как подтверждено в WO 2015/181356), в сочетании с тем фактом, что заболевания являются клинически сходными (они оба ведут к полисерозиту, обычно являются патогенными только для поросят, и оба индуцируются стрессом, таким как отъем и транспортировка), указывает на то, что также в H. parasuis, подобно Streptococcus suis, соответствующий природный белок вовлечен в ускользание от иммунитета. Более того, тот факт, что в обеих патогенных бактериях домен Mac-1 является высококонсервативным среди серотипов, но что в остальном белки H. parasuis и Streptococcus suis являются полностью неродственными (уровень идентичности на протяжении целого белка, включая домен Mac-1, составляет только 13%), в комбинации с тем фактом, что среди серотипов 3, 4, 5, 9, 12, 13 и 15 H. parasuis идентичность домена Mac-1 составляет даже 100% (в то время как для остальной части белка она является значительно более низкой, вплоть до 69%), даже доказывает то, что домен Mac-1 содержит основной иммуногенный эпитоп(ы), и, таким образом, сам по себе способен индуцировать антитела, которые нейтрализуют встречающуюся в природе сериновую протеазу, которая содержит этот так называемый домен Mac-1. Предпочтительно, фрагмент включает встречающийся в природе домен Mac-1 H. parasuis, т.е. последовательность согласно SEQ ID NO:2. Однако, как общеизвестно, последовательность с небольшим варьированием идентичности 10-20%, даже вплоть до 30%, все еще может быть пригодной в качестве эффективного антигена и способна индуцировать нейтрализующие антитела. Это варьирование может отражаться аминокислотным отличием(ями) общей последовательности или делециями, заменами, инсерциями, инверсиями или вставками аминокислоты(аминокислот) в указанной последовательности. Аминокислотные замены, которые не изменяют существенно биологическую или иммунологическую активность, описаны, например, Neurath et al. в "The Proteins" Academic Press New York (1979). Аминокислотные замены между родственными аминокислотами или замены, которые часто происходили в ходе эволюции, представляют собой, среди прочих, Ser/Ala, Ser/Gly, Asp/Gly, Asp/Asn, Ile/Val (см. Dayhof, M.D., Atlas of Protein sequence and structure, Nat. Biomed. Res. Found., Washington D.C., 1978, vol. 5, suppl. 3). Другие аминокислотные замены включают Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Thr/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Leu/Ile, Leu/Val и Ala/Glu. На основе этой информации, Lipman и Pearson разработали способ быстрого и чувствительного сравнения белков (Science 227, 1435-1441, 1985) и определения функционального сходства между гомологичными белками. Такие аминокислотные замены иллюстративных вариантов осуществления настоящего изобретения, а также варианты, имеющие делеции и/или инсерции, входят в объем изобретения. Таким образом, фрагмент для применения в рамках настоящего изобретения может включать полипептид, который по меньшей мере на 70% идентичен полипептиду согласно SEQ ID NO:2, предпочтительно по меньшей мере на 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% или выше.
В целом, было обнаружено, что с использованием белка согласно изобретению в вакцине можно индуцировать антитела, которые направлены против встречающейся в природе сериновой протеазы H. parasuis серотипов 4 и 5. Это означает, что можно лечить инфекцию (после вакцинации) H. parasuis этих серотипов с использованием только одного антигена одного серотипа, который может представлять собой антиген серотипа 5 или антиген серотипа 4. Затем, исходя из гомологии с белком Mac-1 и продуцирования Streptococcus suis протеазы IgM, содержащей домен Mac-1, понятно, что полипептид, содержащий (по меньшей мере) домен Mac-1 сериновой протеазы (необязательно связанный с иммуногенным носителем, например, таким как KLH), является достаточным, когда он используется в качестве антигена в вакцине для индукции антител против встречающегося в природе белка.
Также вариантом осуществления изобретения является вакцина для защиты свиньи от инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и Haemophilus parasuis серотипа 5, содержащая белок, обладающий по меньшей мере 69% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1, или иммуногенный фрагмент этого белка, и фармацевтически приемлемый носитель.
Также изобретение относится к применению белка, обладающего по меньшей мере 69% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1 или его иммуногенным фрагментом, в качестве антигена для производства вакцины для защиты свиньи от инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и инфекции Haemophilus parasuis серотипа 5.
Далее, изобретение также относится к способу защиты свиньи от инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и инфекции Haemophilus parasuis серотипа 5 путем введения вакцины свинье, причем вакцина содержит в качестве антигена белок, обладающий по меньшей мере 69% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1, или иммуногенный фрагмент этого белка.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Антиген представляет собой антигенный материал, происходящий из микроорганизма, несмотря на то, что антиген в конечном итоге продуцируется искусственным образом. Антиген инициирует и опосредует образование антитела, которое действует против соответствующего встречающегося в природе соединения (как правило, белка). Важными источниками антигенов являются бактерии, вирусы, простейшие и другие микроорганизмы. Они могут представлять собой, например, белки или полисахариды наружных поверхностей клеток (капсульные антигены), внутренней среды клеток (соматические или O-антигены), жгутиков (жгутиковые или H-антигены), или экскретируемых продуктов, включая, например, ферменты и токсины.
Вакцина представляет собой состав, пригодный для применения у животного, содержащий один или несколько антигенов в иммунологически эффективном количестве, т.е. способный стимулировать иммунную систему целевого животного в достаточной степени для индукции иммунного ответа, такого как антитела, против антигенов и вместе с тем против соответствующих встречающих в природе белков, как правило, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем (т.е. биологически совместимый носитель, а именно, носитель, который после введения не индуцирует значительные неблагоприятные реакции в рассматриваемом животном, способный предоставлять антиген иммунной системе животного-хозяина после введения вакцины), таким как жидкость, содержащая воду и/или любой другой биосовместимый растворитель или твердый носитель, такой как те, которые часто используются для получения лиофилизированных вакцин (на основе сахаров и/или белков), необязательно содержащий иммуностимулирующие агенты (адъюванты), которые после введения животному индуцируют иммунный ответ, который способен защитить животных от инфекции (после вакцинации).
Профилактический способ представляет собой способ, предназначенный для защиты от инфекции или соответствующего заболевания путем действия до того, как инфицирование фактически произойдет, как правило, путем введения рассматриваемому животному вакцины до ожидаемого инфицирования рассматриваемого животного.
"Защита свиньи от инфекции H. parasuis" означает способствование предупреждению, облегчению или излечению патогенной инфекции H. parasuis, или способствование предупреждению, облегчению или излечению нарушения, возникающего вследствие этой инфекции, например, для предупреждения или снижения одного или нескольких клинических признаков в результате инфекции H. parasuis.
Иммуногенный фрагмент представляет собой фрагмент белка, который все еще сохраняет его способность индуцировать иммунный ответ у хозяина, т.е. содержит B- или T-клеточный эпитоп. Широко доступны различные способы для идентификации без труда иммуногенных фрагментов (детерминант), в частности, иммуногенных фрагментов белков. Способ, описанный Geysen et al (патентная заявка WO 84/03564, патентная заявка WO 86/06487, патент США № 4833092, Proc. Natl Acad. Sci. 81: 3998-4002 (1984), J. Imm. Meth. 102, 259-274 (1987), так называемый способ PEPSCAN, представляет собой легко проводимый, быстрый и испытанный способ обнаружения иммуногенных эпитопов белков. Способ используется по всему миру и по существу хорошо известен специалисту в данной области. Этот (эмпирический) способ является особенно пригодным для детекции B-клеточных эпитопов. Также, используя последовательность гена, кодирующего какой-либо белок, компьютерные алгоритмы способны указывать конкретные белковые фрагменты в качестве иммунологически важных эпитопов, исходя из соответствия их последовательности и/или структуры эпитопам, которые в настоящее время известны. Определение этих областей основано на комбинации критериев гидрофильности согласно Hopp and Woods (Proc. Natl. Acad. Sci. 78: 38248-3828 (1981)), и аспектах вторичной структуры согласно Chou и Fasman (Advances in Enzymology 47: 45-148 (1987) и патент США 4554101). T-клеточные эпитопы, аналогично, могут быть спрогнозированы из последовательности компьютером с помощью критерия амфифильности Berzofsky (Science 235, 1059-1062 (1987) и патентная заявка США NTIS US 07/005.885). Краткий обзор представлен в: Shan Lu в отношении основных принципов: Tibtech 9: 238-242 (1991), Good et al on Malaria epitopes; Science 235: 1059-1062 (1987), Lu для обзора; Vaccine 10: 3-7 (1992), Berzofsky для эпитопов ВИЧ; The FASEB Journal 5:2412-2418 (1991). Является общеизвестным, что для того, чтобы быть иммуногенными, пептиды должны иметь минимальную длину: 8-11 а.к. для связывания рецептора MHC I, и 11-15 а.к. для связывания рецептора MHC II (рассмотрено, например, R.N. Germain & D.H. Margulies, 1993, Annu. Rev. Immunol., vol. 11, p. 403-450: The biochemistry and cell biology of antigen processing and presentation).
Идентичность последовательностей между двумя полипептидами (или нуклеиновыми кислотами) означает процент идентичных аминокислот (или нуклеотидов) в перекрывающихся областях полипептидов (или нуклеиновых кислот), как установлено посредством программы BLAST с использованием алгоритма blastp с параметрами по умолчанию (см. Tatiana A. Tatusova, Thomas L. Madden FEMS Microbiol. Letters 174: 247-250; 1999).
ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В следующем варианте осуществления белок обладает по меньшей мере 90% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1, даже по меньшей мере 95% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1, вплоть до 100% идентичности последовательности.
В другом варианте осуществления белок или иммуногенный фрагмент используют в способе защиты свиньи от повышенного риска смерти вследствие инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и/или серотипа 5.
В другом варианте осуществления белок или иммуногенный фрагмент используют в способе защиты свиньи от одного или нескольких клинических признаков вследствие инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и/или серотипа 5.
Изобретение далее иллюстрируется с использованием следующих конкретных примеров.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Задача
Задачей этого эксперимента с выравниванием был поиск уровня идентичности последовательностей сериновой протеазы среди различных штаммов H. parasuis различных серотипов и идентификация домена Mac-1 в сериновой протеазе.
Результаты
В таблице, приведенной в настоящем описании ниже, указана идентичность последовательности относительно SEQ ID No:1 для соответствующих сериновых протеазах в других штаммах H. parasuis. Оказалось, что уровень идентичности составляет по меньшей мере 69% среди различных штаммов распространенных серотипов. Для штаммов в группе известных высокопатогенных и наиболее распространенных серотипов 4, 5, 12 и 13, уровень идентичности составляет даже 90% или выше.
Затем идентифицировали домен Mac-1 H. parasuis, и он представлен в настоящем описании как SEQ ID No:2. Белок согласно SEQ ID No:1 происходит из предполагаемой внеклеточной сериновой протеазы Haemophilus parasuis серотипа 5, штамм SH0165 (Genbank № ACL32961.1), имеющей длину 780 аминокислот. После удаления домена аутотранспортера (а.к. 521-780) и проведения идентификации HMMR (см. www.hmmer.org; Robert Finn et al, Nucleic Acids Research, 2011 Jul 1; 39, Web Server issue, W29-W37) домен семейства Mac-1 указывается как начинающийся на а.к. 130 и оканчивающийся на а.к. 221.
| Таблица 1 Идентичность последовательности с SEQ ID No:1 для различных штаммов H. parasuis | |||
| Штамм | Начало | Конец | % идентичность |
| Серотип 3 - штамм SW1 | 1 | 491 | 69 |
| Серотип 4 - штамм GX0 | 1 | 471 | 90 |
| Серотип 4 - штамм HPS | 1 | 523 | 97 |
| Серотип 5 - штамм 297 | 1 | 523 | 99 |
| Серотип 5 - штамм Nag | 1 | 523 | 98 |
| Серотип 5 - штамм SH0 | 1 | 523 | 99 |
| Серотип 9 - штамм D74 | 1 | 727 | 70 |
| Серотип 12 - штамм ZJ | 1 | 523 | 98 |
| Серотип 13 - штамм MN | 1 | 503 | 95 |
| Серотип 15 - штамм 84 | 1 | 523 | 99 |
При сравнении домена Mac-1 H. parasuis с доменом Mac-1 Streptococcus suis идентичность составляет только 17% (с использованием Blastp), что указывает на то, что только малая часть домена является необходимой для связывания антитела и/или протеазной активности. Далее, это является указанием на то, что, хотя домен Mac-1 присутствует с идентичностью 100% в различных серотипах H. parasuis (как указано в настоящем описании выше; несмотря на то, что в других штаммах или серотипах уровень идентичности является более низким), варианты встречающегося в природе белка, вероятно, будут индуцировать эффективные антитела против встречающегося в природе белка, по меньшей мере варианты в пределах уровня идентичности 70% или более.
Пример 2
Задача
Задачей этого исследования бело тестирование эффективности субъединичной вакцины по сравнению с общепринятой вакциной на основе бактерина против заражения H. parasuis серотипа 5. Субъединичная вакцина содержала полипептид согласно SEQ ID No:1, где соответствующую ДНК клонировали из H. parasuis серотипа 5, штамм SH0165 (Genbank № ACL32961.1), экспрессировали в системе экспрессирующего вектора E. coli (pET22b, с сигнальной последовательностью pelB и HIS-меткой). Вакцина на основе бактерина содержала инактивированные клетки бактерий Haemophilus parasuis серотипа 5.
Схема исследования
Для этого испытания использовали тридцать здоровых поросят в возрасте 4 недель. Поросят распределяли на три группы (в равной степени распределенные среди разных пометов) по 10 поросят в каждой. Группу 1 вакцинировали дважды внутримышечно в возрасте 4 и 6 недель 2 мл вакцины, содержавшей субъединицу в количестве 75 мкг/мл, суспендированную в адъюванте типа "масло в воде". Группу 2 вакцинировали дважды внутримышечно вакциной на основе бактерина, содержавшей инактивированные клетки, суспендированные в адъюванте типа "масло в воде", и группу 3 оставляли невакцинированными в качестве контроля заражения. В возрасте 8 недель поросят подвергали интратрахеальному заражению вирулентной культурой H. parasuis серотипа 5.
В течение 10 суток после заражения свиней наблюдали каждые сутки в отношении клинических признаков инфекции H. parasuis, таких как угнетенное состояние, двигательные проблемы и/или неврологические признаки, и оценивали с использованием стандартной оценочной системы. Непосредственно перед каждой вакцинацией и заражением, проводили взятие сыворотки крови для определения антител. С регулярными интервалами до и после заражения проводили взятие крови в гепарин для повторного выделения заражающего штамма. Вскрытие проводили для всех животных, которые были отбракованы до запланированного дня вскрытия, а также для всех выживших животных.
Результаты
До заражения не наблюдали аномалий и не происходило интеркуррентных смертей. Средняя выживаемость в сутках, средние клинические показатели, количество животных, которые необходимо было умертвить до окончания испытания, а также результаты повторного выделения крови, указаны в настоящем описании ниже в таблице 2.
| Таблица 2 Результаты вакцинации - испытание с заражением | ||||
| Группа | Средняя выживаемость (сутки) | Средний клинический показатель | # умерщвленных | # положительных по наличию культуры в крови |
| Субъединица | 7,7 | 27,1 | 3/10 | 3/10 |
| Бактерин | 4,9 | 47,4 | 6/10 | 3/10 |
| Контроль | 2,0 | 71,0 | 9/10 | 6/10 |
Заключение
Результаты указывают на то, что рекомбинантная субъединичная вакцина индуцировала очень хорошую защиту против заражения H. parasuis. Индуцированная защита была лучшей, чем защита, индуцированная вакциной на основе бактерина.
Пример 3
Задача
Задачей этого исследования было тестирование эффективности субъединичной вакцины по сравнению с общепринятой вакциной на основе бактерина против H. parasuis в модели заражения гетерологичным серотипом 4. Использованные вакцины представляют собой те же вакцины, которые описаны в примере 2.
Схема исследования
Для этого исследования использовали тридцать здоровых поросят в возрасте 3 недель. Поросят распределяли на три группы (в равной степени распределенные среди разных пометов) по 10 поросят в каждой. Группу 1 вакцинировали дважды внутримышечно в возрасте 3 и 6 недель 2 мл вакцины, содержавшей субъединицу в количестве 75 мкг/мл, суспендированную в адъюванте типа "масло в воде". Группу 2 вакцинировали дважды внутримышечно вакциной на основе бактерина, содержавшей инактивированные клетки, суспендированные в адъюванте типа "масло в воде", и группу 3 оставляли невакцинированными в качестве контроля заражения. В возрасте 8 недель поросят подвергали интратрахеальному заражению вирулентной культурой H. parasuis серотипа 4.
В течение 10 суток после заражения свиней наблюдали каждые сутки в отношении клинических признаков инфекции H. parasuis, таких как угнетенное состояние, двигательные проблемы и/или неврологические признаки, и оценивали с использованием стандартной оценочной системы. Непосредственно перед каждой вакцинацией и заражением, проводили взятие сыворотки крови для определения антител. С регулярными интервалами до и после заражения проводили взятие крови в гепарин для повторного выделения заражающего штамма. Вскрытие проводили для всех животных, которые были отбракованы до запланированного дня вскрытия, а также для всех выживших животных.
Результаты
До заражения не наблюдали аномалий и не происходило интеркуррентных смертей. Средняя выживаемость в сутках, средние клинические показатели, количество животных, которые необходимо было умертвить до окончания испытания, а также результаты повторного выделения крови, указаны в настоящем описании ниже в таблице 3.
| Таблица 3 Результаты вакцинации - испытание с заражением | ||||
| Группа | Средняя выживаемость (сутки) | Средний клинический показатель | # умерщвленных | # положительных по наличию культуры в крови |
| Субъединица | 10,0 | 0,7 | 0/10 | 0/10 |
| Бактерин | 10,0 | 0,7 | 0/10 | 0/10 |
| Контроль | 9,4 | 6,3 | 1/10 | 2/10 |
Заключение
Результаты указывают на то, что рекомбинантная субъединичная вакцина индуцировала очень хорошую защиту против гетерологичного заражения H. parasuis, таким образом, была показана перекрестная защита между серотипом 4 и 5 для этого субъединичного антигена. Индуцированная защита была лучшей, чем защита, индуцированная вакциной на основе бактерина.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Intervet International BV
<120> НОВАЯ ВАКЦИНА ПРОТИВ HAEMOPHILUS PARASUIS
<130> 24859 24860 24861
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 520
<212> БЕЛОК
<213> Haemophilus parasuis
<400> 1
Met Lys Pro Tyr Leu Ser Lys Ile Val Ile Ala Thr Leu Phe Ser Ser
1 5 10 15
Ser Val Gln Val Val Glu Ala Gln Thr Tyr Trp Ala Ser Gly Val Asn
20 25 30
Gln Asn Ser Gly Trp Thr Ala Asp Leu Gln Tyr Pro Asn Gln Cys Trp
35 40 45
Gly Ala Val Ala Gly Asn Thr Leu Gly Trp Trp Lys Ser Arg Val Lys
50 55 60
Ala Gln Val Glu Phe Asn Glu Asp Thr Pro Lys Asp Ser Lys Ala Ile
65 70 75 80
Ser Gly Trp Ile Tyr Lys Thr Tyr Pro His Ile Gln Gly Gly Leu Gln
85 90 95
Pro Tyr Arg Gly Met Glu Tyr Phe Phe Ser Arg Phe Ala Ser Gly Val
100 105 110
Lys Leu Tyr Glu Glu His Asn Lys Lys Thr Tyr Tyr Glu Ser Glu Arg
115 120 125
Gly Pro Thr Lys Ile Ser Gly Gly Pro Phe Trp Thr Glu Arg Tyr Asp
130 135 140
Ser Asp Ala Lys Leu Val Thr Lys Ser Leu Ile Asp Asn Phe Lys Thr
145 150 155 160
Gly Asn Val Val Ala Ala Leu Thr Ser Gln His His Thr Val Thr Leu
165 170 175
Trp Gly Ile Glu Val Asp Gly Asp Gly Lys Ile Lys Lys Gly Trp Ile
180 185 190
Ser Asp Ser Val Lys Asp Lys Ala Gly Asn Leu Lys Met Val Glu Val
195 200 205
Val Gly Asn Tyr Ala Lys Asp Asn Lys Gly Asn Asp Ile Phe Arg Phe
210 215 220
Leu Tyr Ser Tyr Ala Val Asp Gly Gly Arg Met Tyr Val Thr Asp Leu
225 230 235 240
Tyr Asp Ile Tyr Ser Ile Thr Tyr Leu Ser Ile Asp Glu Ala Arg Asn
245 250 255
Asn Gly Thr Tyr Lys Asp Thr Ser Asn Arg Glu Asp Cys Arg Leu Ser
260 265 270
Leu Ala Pro Gly Val Ser Glu Ser Phe Cys Ser Ile Asn Ser Thr Ala
275 280 285
Thr Asn Thr Thr Lys Val Glu Asn Val Ser Thr Thr Ser Asn Asn Ser
290 295 300
Thr Asn Leu Pro Thr Lys Val Glu Asn Ser Gly His Ser Asn Gln Ala
305 310 315 320
Ile Asn Ala Ala Ser Ala Ser Asp Asp Thr Val Ser Ser Ala Ser Glu
325 330 335
Asn Asn Asp Ser Val Asn Thr Pro Glu Asn Ile Glu Asn Ser Asn Gly
340 345 350
Val Asp Ile Gly Asn Asn Ser Thr Val Ser Ser Ala Asn Val Glu Asn
355 360 365
Ser Ser Asn Glu Val Ser Val Ile Asn Thr Pro Asn Thr Ser Ser Leu
370 375 380
Pro Asn Asp Gln Gly Thr Lys Lys Ile Ile Val Asp Ser Ser Glu Ser
385 390 395 400
Asn Ala Lys Asp Pro Ile Ile Ser Lys Ala Thr Glu Ser Leu Thr Lys
405 410 415
Glu Ile Asn Ser Tyr Pro Glu Leu Ser Phe Ile Thr Lys Asn Met Gly
420 425 430
Asp Val Thr Phe Tyr Ile Val Gln Lys Asp Gly Val Asp Ile Thr Leu
435 440 445
Ile Asn Pro Lys Thr Glu Gln Ser Leu Val Ser Asn Lys Gly Leu Val
450 455 460
Ile Tyr Asp Phe Lys Gln Gly Gln Asn Gly Asn Ile His Ile Thr Lys
465 470 475 480
Ser Pro Asn Gln Ala Ala Ile Lys Glu Ala Asn Glu Val Thr Ser Leu
485 490 495
His Thr Asp Leu Asn His Val Glu Met Asn Asn Leu Asn Lys Arg Met
500 505 510
Gly Glu Leu Arg Gly Ile Asp Ala
515 520
<210> 2
<211> 92
<212> БЕЛОК
<213> Haemophilus parasuis
<400> 2
Pro Thr Lys Ile Ser Gly Gly Pro Phe Trp Thr Glu Arg Tyr Asp Ser
1 5 10 15
Asp Ala Lys Leu Val Thr Lys Ser Leu Ile Asp Asn Phe Lys Thr Gly
20 25 30
Asn Val Val Ala Ala Leu Thr Ser Gln His His Thr Val Thr Leu Trp
35 40 45
Gly Ile Glu Val Asp Gly Asp Gly Lys Ile Lys Lys Gly Trp Ile Ser
50 55 60
Asp Ser Val Lys Asp Lys Ala Gly Asn Leu Lys Met Val Glu Val Val
65 70 75 80
Gly Asn Tyr Ala Lys Asp Asn Lys Gly Asn Asp Ile
85 90
<---
Claims (9)
1. Белок, обладающий по меньшей мере 69% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1, или иммуногенный фрагмент этого белка, для применения в профилактическом способе для защиты свиньи от инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и инфекции Haemophilus parasuis серотипа 5 путем введения вакцины свинье, причем вакцина содержит белок или его иммуногенный фрагмент в качестве антигена.
2. Белок или его иммуногенный фрагмент для применения по п.1, отличающийся тем, что белок обладает по меньшей мере 90% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1.
3. Белок или его иммуногенный фрагмент для применения по п.1 или 2, отличающийся тем, что белок обладает по меньшей мере 95% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1.
4. Белок или его иммуногенный фрагмент для применения по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что белок представляет собой белок согласно SEQ ID No: 1.
5. Белок или его иммуногенный фрагмент для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что способ предназначен для защиты свиньи от повышенного риска смертности вследствие инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и/или серотипа 5.
6. Белок или его иммуногенный фрагмент для применения по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что способ предназначен для защиты свиньи от одного или нескольких клинических признаков вследствие инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и/или серотипа 5.
7. Вакцина для защиты свиньи против инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и инфекции Haemophilus parasuis серотипа 5, причем вакцина содержит белок, обладающий по меньшей мере 69% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1, или иммуногенный фрагмент этого белка, и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Применение белка, обладающего по меньшей мере 69% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1, или иммуногенного фрагмента этого белка, в качестве антигена для производства вакцины для защиты свиньи от инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и инфекции Haemophilus parasuis серотипа 5.
9. Способ защиты свиньи от инфекции Haemophilus parasuis серотипа 4 и инфекции Haemophilus parasuis серотипа 5 путем введения свинье вакцины, причем вакцина содержит в качестве антигена белок, обладающий по меньшей мере 69% идентичностью последовательности с белком согласно SEQ ID No: 1, или иммуногенный фрагмент этого белка.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19210254.9 | 2019-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2822516C1 true RU2822516C1 (ru) | 2024-07-08 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2673715C2 (ru) * | 2013-10-04 | 2018-11-29 | Мериал, Инк. | Вакцина против haemophilus parasuis серологического типа 4 |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2673715C2 (ru) * | 2013-10-04 | 2018-11-29 | Мериал, Инк. | Вакцина против haemophilus parasuis серологического типа 4 |
Non-Patent Citations (1)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2021099458A1 (en) | A novel vaccine against heamophilus parasuis | |
| JP2021506782A (ja) | レンサ球菌感染防御のためのワクチン | |
| AU2013280718A1 (en) | Attenuated Streptococcus suis vaccines and methods of making and use thereof | |
| JP7571015B2 (ja) | 豚レンサ球菌感染防御のためのワクチン | |
| EP4061413A1 (en) | A novel vaccine against heamophilus parasuis | |
| JP2023175815A (ja) | レンサ球菌感染防御のためのワクチン | |
| JP2005514041A (ja) | ミコバクテリウム・パラツベルクローシス感染の診断薬及びワクチン | |
| JP2006500914A (ja) | ブタ赤痢（Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）ワクチン | |
| JP2020529408A (ja) | ストレプトコッカス・スイスに対する防御のためのワクチン | |
| RU2822516C1 (ru) | Новая вакцина против haemophilus parasuis | |
| RU2833948C1 (ru) | Новая вакцина против heamophilus parasuis | |
| US20220387577A1 (en) | A novel vaccine against heamophilus parasuis | |
| US20140248273A1 (en) | Vaccine based on staphylococcal superantigen-like 3 protein (ssl3) | |
| CN115243715A (zh) | 保护以对抗血清型9、序列型16的猪链球菌的疫苗 | |
| RU2775916C2 (ru) | Вакцина для защиты от streptococcus suis | |
| RU2802072C2 (ru) | Вакцина для защиты от streptococcus suis | |
| US20240335520A1 (en) | A vaccine for protection against streptococcus suis of various serotypes | |
| US20240325514A1 (en) | A vaccine for protection against streptococcus suis of various serotypes | |
| US20240366742A1 (en) | A vaccine for protection against streptococcus suis of various serotypes | |
| WO2023203238A1 (en) | Streptococcus suis vaccine composition comprising immunogenic fusion polypeptides | |
| JP2007537715A (ja) | ローソニア・イントラセルラーリスの２６ｋＤサブユニットワクチン | |
| Fisch et al. | Trials in Vaccinology | |
| JP2006506615A (ja) | ワクチンのためのマーカー抗原として、およびＡｍｐｈｉｇｅｎと共同的なアジュバントしてのｒｍＬＴの使用 |