RU2822271C1 - Производные 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)изатина, обладающие антиагрегационной активностью - Google Patents
Производные 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)изатина, обладающие антиагрегационной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2822271C1 RU2822271C1 RU2023134595A RU2023134595A RU2822271C1 RU 2822271 C1 RU2822271 C1 RU 2822271C1 RU 2023134595 A RU2023134595 A RU 2023134595A RU 2023134595 A RU2023134595 A RU 2023134595A RU 2822271 C1 RU2822271 C1 RU 2822271C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- tert
- butyl
- hydroxybenzyl
- activity
- Prior art date
Links
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- IQCTUORWXFMIRE-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methyl]indole-2,3-dione Chemical class CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(CN2C3=CC=CC=C3C(=O)C2=O)=C1 IQCTUORWXFMIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 5
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- -1 1-(3,5-di -tert -butyl-4-hydroxybenzyl)-5-methylisatin Chemical compound 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical group C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010055392 F(ab')2 receptor Proteins 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 2
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- YEDNBEGNKOANMB-REOHCLBHSA-N (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanamide Chemical compound SC[C@H](N)C(N)=O YEDNBEGNKOANMB-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JJQCWPWUHZFKBN-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylidenecyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(=C)C=C(C(C)(C)C)C1=O JJQCWPWUHZFKBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSVICRMDTZSTDC-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O LSVICRMDTZSTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- LHMJLVBSHYEGMN-UHFFFAOYSA-N CC(NN)=O.Br Chemical compound CC(NN)=O.Br LHMJLVBSHYEGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXXSILNSXNPGKG-ZHACJKMWSA-N Crotoxyphos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(C)=C\C(=O)OC(C)C1=CC=CC=C1 XXXSILNSXNPGKG-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 208000025870 aspirin resistance Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- ZPOLOEWJWXZUSP-WAYWQWQTSA-N bis(prop-2-enyl) (z)-but-2-enedioate Chemical compound C=CCOC(=O)\C=C/C(=O)OCC=C ZPOLOEWJWXZUSP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940056984 integrilin Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000005364 simax Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической химии и фармакологии, а именно к производному бромида 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)индол-2-он-3-(4aR,4a1R,5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразино-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло[3,2,1-ij]оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния общей формулы Ia-c, а также к применению указанного соединения в качестве средства, обладающего антиагрегационной активностью. Технический результат изобретения заключается в расширении арсенала биологически активных веществ, проявляющих антиагрегационную активность. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 5 пр.
Description
Группа изобретений относится к органической химии и фармацевтике, медицине, в частности, к фармацевтической химии и фармакологии, а именно к новым соединениям, обладающим антиагрегационной активностью, и может быть использовано для создания новых антиагрегационных препаратов.
Известно, что в качестве антиагрегационных средств последнего поколения разрешены к клиническому применению препараты L-цистеинамид, N6-(аминоиминометил)-N2-(3-меркапто-1-оксопропил)-L-лизилглицил-L-α-аспартил-L-триптофил-L-пролил-, циклический(1-6)-дисульфид («Интегрилин», Glaxo Operations UK Limited, Великобритания), N-(бутилсульфонил)-4-[4-(пиперидил)бутокси]-L-фенилаланин гидрохлорид моногидрат (Тирофибан, «Аграстат», Correvio, Великобритания), F(ab')2 фрагменты мышиных моноклональных антител FRaMon против рецептора фибриногена тромбоцитов - ГП IIb-IIIa («Монафрам®», ЗАО «Фрамон», Россия) [см. Holmes L.E. A randomized trial assessing the impact of three different glycoprotein IIb/IIIa antagonists on glycoprotein IIb/IIIa platelet receptor inhibition and clinical endpoints in patients with acute coronary syndromes / L.E. Holmes, R. Gupta, S. Rajendran, J. Luu, J.K. French, C.P. Juergens // Cardiovasc. Ther. - 2016, N21. doi: 10.1111/1755-5922.12203].
Однако несмотря на то, что данные соединения по результатам клинических исследований оказываются наиболее эффективными в условиях интервенционной кардиологии, применение их ограничено по причине высокой стоимости, развития аутоиммунных реакций [Patrono, C. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis / C. Patrono, F. Andreotti, H. Arnesen // European Heart Journal. - 2011. - Vol. 32. - P. 2922-2932].
Наиболее близким аналогом изобретения и препаратом сравнения является ацетилсалициловая кислота (2-ацетилоксибензойная кислота), которая длительно и успешно применяется в практической медицине и имеет доказанную эффективность в качестве средства профилактики и лечения тромбоза и тромбоэмболических осложнений [2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018 Mar; 49(3):e138. doi: 10.1161/STR.0000000000000163].
Недостатком прототипа является высокая частота аспиринорезистентности, нежелательные клинические явления в виде ульцерогенного и гемморагических эффектов [Patrono, C. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis / C. Patrono, F. Andreotti, H. Arnesen // European Heart Journal. - 2011. - Vol. 32. - P. 2922-2932].
Техническая проблема, на решение которой направлена заявляемая группа изобретений, состоит в расширении арсенала биологически активных веществ, проявляющих антиагрегационную активность.
Техническим результатом являются новые соединения, расширяющие арсенал средств указанного назначения.
Указанная техническая проблема решается, и технический результат достигается впервые синтезированными соединениями - заявляемыми бромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)индол-2-он-3-(4aR,4a1R,-5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразино-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло[3,2,1-ij]-оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния общей формулы (Ia-c):
Также техническая проблема решается, и технический результат достигается применением заявляемых бромид 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)индол-2-он-3-(4aR,4a1R,-5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразино-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло[3,2,1-ij]-оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния общей формулы (Ia-c) в качестве антиагрегационных средств.
Заявляемые соединения синтезируют следующим образом.
Соединение (Ia) синтезируют в этаноле при температуре кипения растворителя в присутствии трифторуксусной кислоты при перемешивании взаимодействием в эквимольном соотношении 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-5-метилизатина, получаемого по методике [A catalyst-free and easy nucleophilic addition of certain isatins to sterically hindered 2,6-di-tert-butyl-4-methylenecyclohexa-2,5-dienone / A.V. Bogdanov, S.V. Bukharov, Yu.N. Oludina, L.I. Musin, G.N. Nugumanova, V.V. Syakaev, V.F. Mironov // ARKIVOC. 2013. - V. III. - Р. 424-435], и бромида (4aR,4a1R,5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразинил-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло-[3,2,1-ij]оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния (II), полученного впервые взаимодействием в эквимольном соотношении бруцина и этилового эфира бромуксусной кислоты в среде этанола, выделением в виде осадка, его фильтрованием, промыванием диэтиловым эфиром, сушкой с дальнейшим взаимодействием полученного белого порошка при перемешивании с водным раствором гидразин гидрата до получения целевого продукта - соединения (Ia) в виде выпавшего осадка с последующим его выделением после охлаждения реакционной массы путем фильтрования, промывания диэтиловым эфиром с последующей сушкой на воздухе при комнатной (20-25°C) температуре.
Соедиение (II) представляет из себя порошок белого цвета, без запаха. Слабо растворим в воде, хорошо растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде.
Соединения (Ib), (Ic) получают аналогично соединению (Ia).
Соединение (Ib) синтезируют в этаноле при температуре кипения растворителя в присутствии трифторуксусной кислоты при перемешивании взаимодействием в эквимольном соотношении 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-5-метоксиизатина [Isatin derivatives containing sterically hindered phenolic fragment and water-soluble acyl hydrazones on their basis: synthesis and antimicrobial activity / A.V. Bogdanov, I.F. Zaripova, A.D. Voloshina, A.S. Strobykina, N.V. Kulik, S.V. Bukharov, V.F. Mironov // Russ. J. Gen. Chem. 2018. - Vol. 88. - No. 1. - P. 57-67] и бромида (4aR,4a1R,5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразинил-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло-[3,2,1-ij]оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния (II) полученного впервые взаимодействием в эквимольном соотношении бруцина и этилового эфира бромуксусной кислоты в среде этанола, выделением в виде осадка, его фильтрованием, промыванием диэтиловым эфиром, сушкой с дальнейшим взаимодействием полученного белого порошка при перемешивании с водным раствором гидразин гидрата до получения целевого продукта - соединения (Ib) в виде выпавшего осадка с последующим его выделением после охлаждения реакционной массы путем фильтрования, промывания диэтиловым эфиром с последующей сушкой на воздухе при комнатной (20-25°C) температуре.
Соединение (Ic) синтезируют в этаноле при температуре кипения растворителя в присутствии трифторуксусной кислоты при перемешивании взаимодействием в эквимольном соотношении 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)изатина [Synthesis of sterically hindered phenolic compounds from indole and its derivatives / G.N. Nugumanova, S.V. Bukharov, R.G. Tagasheva, M.V. Kurapova, N.A. Mukmeneva, P.A. Gurevich, A.R. Burilov // Russ. J. Org. Chem. 2007. - Vol. 43. - No. 12. - P. 1797-1803] и бромида (4aR,4a1R,5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразинил-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло-[3,2,1-ij]оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния (II) полученного впервые взаимодействием в эквимольном соотношении бруцина и этилового эфира бромуксусной кислоты в среде этанола, выделением в виде осадка, его фильтрованием, промыванием диэтиловым эфиром, сушкой с дальнейшим взаимодействием полученного белого порошка при перемешивании с водным раствором гидразин гидрата до получения целевого продукта - соединения (Ic) в виде выпавшего осадка с последующим его выделением после охлаждения реакционной массы путем фильтрования, промывания диэтиловым эфиром с последующей сушкой на воздухе при комнатной (20-25°C) температуре.
Пример 1.
Синтез соединения (II).
К взвеси 3,95 г (10 ммоль) бруцина в 7 мл этанола добавляют 0,44 мл (10 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат на воздухе при комнатной (20-25°C) температуре. К полученному белому порошку при перемешивании при 25°С добавляют 2 мл 80% водного раствора гидразин гидрата. Полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 6 часов. После этого выпавший осадок соединения (II) выделяют путем фильтрования, промывания диэтиловым эфиром с последующей сушкой на воздухе при комнатной (20-25°C) температуре. Получают 4,16 г (76%) соединения (II) в чистом виде. Белый аморфный порошок без запаха, Тпл. 257-259°С.
Элементный анализ.
Найдено, %: C, 54.80; H, 5.67; N, 10.19 - C25H31BrN4O5
Вычислено, %: C, 54.85; H, 5.71; N, 10.23.
Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d 6), δ, м.д.: 1,66-1,68 (1Н, м, CH); 2,13-2,16 (1Н, м, CH); 2,61-2,69 (2Н, м, CH2); 3,74 (3Н, с, OCH3); 3,80 (3Н, с, OCH3); 4,07-4,09 (1Н, м, OCH); 4,13-4,22 (4Н, м, 2CH2); 4,30-4,44 (4Н, м, CH2, OCH2); 4,70 (1Н, уш. с, NCH); 6,40 (1Н, м, =CH); 7,28 (1Н, с, Ar-H); 7,64 (1Н, с, Ar-H); 10,04 (1Н, уш. с, NH).
Спектр ЯМР 13С (DMSO-d 6), δ, м.д.: 24,87 (СН); 29,39 (СН2); 39,05 (СН2); 41,41 (СН); 46,65 (CH); 52,36; 56,21 (СН3); 56,87 (СН3); 59,06 (СН); 60,11 (СН2); 62,84 (СН2); 63,71 (CH2); 63,79 (CH2); 74,08 (СН); 76,39 (СН); 100,84 (СН); 108,04 (CH); 120,55; 133,00; 135,94; 136,55 (СН); 146,48; 150,14; 162,14; 168,93.
Заявляемое соединение представляет собой белый аморфный порошок без запаха, растворимый в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, при нагревании в воде.
Пример 2. Синтез соединения (Ia).
К смеси 0,21 г (0.55 ммоль) 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-5-метилизатина и 0,30 г (0.55 ммоль) бромида N-бруцинияацетогидразида в 7 мл этанола добавляют 3 капли трифторуксусной кислоты. Полученную смесь нагревают при кипении растворителя в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат. Получают 0,48 г (96%) соединения (Ia) в чистом виде. Оранжевый аморфный порошок без запаха, Тпл. 252-254°С.
Элементный анализ.
Найдено, %: C 64,6 H 6,3 N 7,6 - C49H58BrN5O7
Вычислено, %: C 64.8 H 6.4 N 7.7
Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d 6), δ, м.д.: 1,33 (18Н, с, 9СН3 (t-Bu)); 2,33 (3Н, с, CH3); 4,37-4,40 (2Н, м, C(O)CH2); 4,86 (2Н, с, NCH2); 5,43 (1Н, с, OH); 7,13-7,15 (3Н, м, 3Ar-H); 7,29 (1Н, д, J 7,7 Гц, Ar-H); 7,48 (1Н, м, Ar-H); 12,76 (1Н, с, NH) (протоны оксиндола); 1,48-1,49 (1Н, м, CH); 1,70-1,72 (1Н, м, CH); 2,18-2,20 (2Н, м, CH2); 2,37-2,42 (2Н, м, CH2); 2,66-2,69 (2Н, м, CH2); 2,91-2,95 (2Н, м, CH2); 3,75 (3Н, с, OCH3); 3,81 (3Н, с, OCH3); 4,14-4,16 (2Н, м, CH2); 4,24-4,26 (3Н, м, CH2, OCH), 4,48-4,50 (1Н, м, CH), 4,84-4,86 (1Н, м, CH), 6,43 (1Н, м, =CH), 6,96 (1Н, с, Ar-H), 7,66 (1Н, с, Ar-H) (протоны бруциния).
Спектр ЯМР 13С (DMSO-d 6), δ, м.д.: 20,44; 28,96; 30,24; 34,39; 38,63; 40,71; 43,01; 46,15; 52,10; 55,68; 55,97; 58,82; 59,63; 60,63; 62,61; 63,23; 63,50; 74,69; 75,63; 100,30; 107,77; 108,46; 110,58; 118,56; 120,14; 121,71; 124,06; 126,56; 132,53; 134,94; 135,59; 136,15; 139,48; 141,19; 145,97; 149,73; 153,33; 160,51; 166,70; 168,53.
Заявляемое соединение представляет собой оранжевый аморфный порошок без запаха, растворимый в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, при нагревании в воде.
Пример 3. Синтез соединения (Ib).
К смеси 0,22 г (0.55 ммоль) 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-5-метоксиизатина и 0,30 г (0.55 ммоль) бромида N-бруцинияацетогидразида в 7 мл этанола добавляют 3 капли трифторуксусной кислоты. Полученную смесь нагревают при кипении растворителя в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат. Получают 0,33 г (64%) соединения (Ib) в чистом виде. Оранжевый аморфный порошок без запаха, Тпл. 275-277°С.
Элементный анализ.
Найдено, %: C 63,5 H 6,1 N 7,5 - C49H58BrN5O8
Вычислено, %: C 63,6 H 6,3 N 7,6
Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d 6), δ, м.д.: 1,33 (18Н, с, 9СН3 (t-Bu)); 3,75 (3Н, с, OCH3); 4,22-4,25 (2Н, м, C(O)CH2); 4,85 (2Н, с, NCH2); 5,39 (1Н, с, OH); 7,07 (1Н, дд, J 8,9 Гц, J 2,0 Гц, Ar-H); 7,14-7,16 (3Н, м, 3Ar-H); 7,45-7,47 (1Н, м, Ar-H); 12,76 (1Н, с, NH) (протоны оксиндола); 1,49-1,51 (1Н, м, CH); 1,70-1,73 (1Н, м, CH); 2,17-2,20 (1Н, м, CH); 2,64-2,67 (2Н, м, CH2); 2,92-2,95 (4Н, м, 2CH2); 3,80 (6Н, с, 2OCH3); 4,13-4,16 (2Н, м, CH2); 4,22-4,25 (3Н, м, NCH2, OCH); 4,45-4,48 (2Н, м, OCH2); 4,83-4,85 (1Н, м, NCH); 6,43 (1Н, м, =CH); 6,97 (1Н, с, Ar-H); 7,66 (1Н, с, Ar-H) (протоны бруциния).
Спектр ЯМР 13С (DMSO-d 6), δ, м.д.: 28,97 (СН); 30,23 (СН3); 34,40; 38,62 (СН2); 40,78 (СН2); 42,99 (CH2); 46,09 (СН); 51,82; 52,08; 55,68 (СН3); 55,97 (СН); 56,71 (СН); 58,75 (СН2); 59,58; 60,54 (СН2); 61,96 (CH2); 62,19 (СН2); 62,49 (СН2); 63,20 (СН2); 63,51 (СН2); 74,71 (СН); 75,79 (СН); 100,31 (СН); 107,56 (CH); 108,37 (CH); 111,66 (CH); 117,32 (CH); 119,50; 120,11; 124,03 (CH); 126,54; 132,70; 135,61; 136,14 (CH); 137,01; 139,47; 145,95; 149,74; 153,33; 155,94; 160,44; 166,74; 168,50.
Заявляемое соединение представляет собой оранжевый аморфный порошок без запаха, растворимый в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, при нагревании в воде.
Пример 4. Синтез соединения (Ic).
К смеси 0,20 г (0.55 ммоль) 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)изатина и 0,30 г (0.55 ммоль) бромида N-бруцинияацетогидразида в 7 мл этанола добавляют 3 капли трифторуксусной кислоты. Полученную смесь нагревают при кипении растворителя в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат. Получают 0,33 г (64%) соединения (Ic) в чистом виде. Оранжевый аморфный порошок без запаха, Тпл. 230-232°С.
Элементный анализ.
Найдено, %: C, 64.3; H, 6.1; N, 7.7 - C48H56BrN5O7
Вычислено, %: C, 64.4; H, 6.3; N, 7.8
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 1,38 (18Н, с, 9СН3 (t-Bu)); 4,32-4,33 (2Н, м, C(O)CH2); 4,79 (2Н, с, NCH2); 6,80 (1Н, д, J 7,8 Гц, Ar-H); 7,09 (2Н, с, Ar-H); 6,99 (1Н, с, OH); 7,26-7,30 (1Н, м, Ar-H); 7,49-7,53 (1Н, м, Ar-H); 8,30 (1Н, м, Ar-H); 12,92 (1Н, с, NH) (протоны оксиндола); 1,77-1,81 (1Н, м, CH); 2,14-2,17 (1Н, м, CH); 2,63-2,68 (2Н, м, CH2); 3,07-3,14 (2Н, м, CH2); 3,38-3,40 (2Н, м, CH2); 3,88 (6Н, с, 2OCH3); 4,00-4,07 (2Н, м, CH2); 4,22-4,26 (1Н, м, OCH); 4,62-4,66 (2Н, м, OCH2); 4,71 (1Н, уш. с, NCH); 5,44 (1Н, м, =CH); 7,14 (1Н, с, Ar-H); 7,75 (1Н, с, Ar-H) (протоны бруциния).
Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 26,12 (СН2); 30,16 (СН3); 34,26; 39,92 (СН2); 41,81 (СН2); 43,88 (CH2); 44,33 (CH2); 46,80 (СН); 52,92; 56,22 (СН3); 57,53 (СН); 59,44 (СН); 60,97 (СН2); 64,12 (СН2); 64,95 (CH2); 75,26 (СН); 100,74 (СН); 106,95 (CH); 109,73 (CH); 110,87 (CH); 118,61; 124,01 (CH); 124,55 (CH); 125,27; 132,10 (CH); 132,84; 135,43; 136,51; 137,19 (CH); 138,06; 143,46; 147,05; 150,37; 153,62; 160,85; 166,43; 168,45.
Заявляемое соединение представляет собой оранжевый аморфный порошок без запаха, растворимый в хлороформе, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, при нагревании в воде.
При получении и выделении заявляемых соединений используют коммерчески доступные реагенты:
- растворитель этанол (CAS 64-17-5, Acros Organics),
- трифторуксусная кислота (CAS 76-05-1, Acros Organics),
- растворитель диэтиловый эфир (хч, фирмы ДИАМ),
- бруцин (CAS 357-57-3, Sigma-Aldrich),
- этиловый эфир бромуксусной кислоты (CAS 105-36-2, Sigma-Aldrich),
- гидразин гидрат (CAS 302-01-2, Sigma-Aldrich).
При реализации изобретений использованы следующие приборы и оборудование.
Оборудование для фильтрования. Воронка Шотта ПОР 40 (ГОСТ 25336-82, фирмы SIMAX).
Магнитная мешалка. ULAB US-1500D Магнитная мешалка с подогревом (Китай).
ЯМР-спектрометр. ЯМР-Фурье спектрометр AVANCE 600 BRUKER BioSpin (Германия), высокоэффективный цифровой ЯМР спектрометр AVANCE IITM 400МГц BRUKER BioSpin (Германия).
Элементный анализатор. Элементный CHNS-O высокотемпературный анализатор EuroEA 3028-HT-OM Eurovector S.p.A. (Италия).
Прибор Stuart SMP10 (Великобритания) для определения температуры плавления.
Пример 5. Антиагрегационная активность соединений (Ia-c).
Эксперименты в условиях in vitro выполнены на крови здоровых доноров-мужчин в возрасте 18-24 лет. Общее количество доноров составило 22 человека. Забор крови для исследования соединений в отношении системы гемостаза проводился из кубитальной вены с использованием систем вакуумного забора крови BD Vacutainer® (Becton Dickinson and Company, США). В качестве стабилизатора венозной крови использовался 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении 9:1. Все тесты проводились на обогащенной и обедненной тромбоцитами плазме. Образцы богатой тромбоцитами плазмы получали центрифугированием цитратной крови при 1000 об/мин в течение 10 минут, бестромбоцитарной плазмы - при 3000 об/мин в течение 20 минут. В работе использовалась центрифуга ОПН-3.02 (ОАО ТНК "ДАСТАН", Киргизия). Исследование влияния на агрегацию тромбоцитов проводили по методу Born [Born G.G.V. Nature (London). - 1962. - V.194.] на агрегометре “АТ-02” (НПФ "Медтех", Россия). Определение антиагрегационной активности соединений Ia-c и ацетилсалициловой кислоты проводили в конечной концентрации 10-3 моль/л. В качестве индукторов агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 20 мкг/мл и коллаген в концентрации 5 мг/мл производства “Технология-Стандарт” (Россия). Проводили оценку максимальной амплитуды агрегации, скорости агрегации, времени достижения максимальной амплитуды и дезагрегацию в присутствии изучаемых соединений при агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ. При коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов оценивали латентный период, во время которого происходит активация фосфолипазы С (что приводит к образованию вторичных посредников, вследствие чего развивается секреция тромбоцитарных гранул и синтез тромбоксана А2). Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 10,0 (StatSoft Inc, США). Проверку на нормальность распределения фактических данных выполняли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Дисперсионный анализ проводили с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Критический уровень значимости р для статистических критериев принимали равным 0,05.
Установлено, что в присутствии (Ia) на 29,9% (р<0.05), (Ib) на 51,9% (р<0.05) и (Ic) на 53,9% (р<0.05) эффективнее снижется агрегация тромбоцитов по сравнению с ацетилсалициловой кислотой, скорость агрегации тромбоцитов снижается на 76,2% (р<0.05), на 65,7% (р<0.05) и на 249,1% (р<0.05) относительно ацетилсалициловой кислоты соответственно для соединений (Ia-Ic). Время достижения максимальной агрегации увеличивается по сравнению с ацетилсалициловой кислотой на 68,6% (р<0.05) для соединения (Ia), на 88,6% (р<0.05) для соединения (Ib) и на 281,9% (р<0.05) для соединения (Ic). Ацетилсалициловая кислота и соединение (Ia) не влияют на реакцию высвобождения тромбоцитов и уступают соединению (Ib), при действии которого lag-период удлиняется на 25,0% (р<0.05) относительно контроля и 91,6% (р<0.05) в сравнении с соединением (Ia). При этом соединение (Ic) эффективнее и ацетилсалициловой кислоты, и соединений (Ia) и (Ib), пролонгирует реакцию высвобождения тромбоцитов на 14,6% (р<0.05) относительно контроля (таблица).
Таким образом, заявляемые химические соединения (Ia, Ib, Ic), расширяющие арсенал антиагрегационных средств, обладают большей антиагрегационной активностью, чем ацетилсалициловая кислота, а соединение (Ic) эффективнее ацетилсалициловой кислоты подавляет реакцию высвобождения тромбоцитов, что может свидетельствовать о более широком антитромботическом потенциале.
Производные 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-
изатина, обладающие антиагрегационной активностью
Таблица
Показатели антиагрегационной активности соединений Ia-с и ацетилсалициловой кислоты, n=10
| № | Шифр | Латентный период, % к контролю | Максимальная амплитуда, % к контролю | Скорость агрегации, % к контролю | Время достижения МА, % к контролю |
| 1 | Ia | -3,1 (2,7-5,1) | -17,8 (16,9-19,7)**, # | -18,7 (16,5-19,2)**, # | +17,2 (16,4-19,3)**, # |
| 2 | Ib | -25,0 (21,5-28,5)**, ## | -20,7 (17,8-22,4)**, # | -16,9 (14,8-18,3)*, # | +19,3 (17,6-20,5)**, ## |
| 3 | Ic | +14,6 (10,3-19,1)**, # | -25,4 (21,3- 27,6)*, # | -36,7 (32,1-40,2)**, ## | +40,1 (36,2-42,3)** |
| 4 | Ацетилсалициловая кислота | -2,1 (1,1-2,6) | -13,7 (10,8-16,4)* | -10,5 (7,6-12,3)* | +10,5 (8,7-13,4)* |
| Примечание: Латентный период представлен для агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном, остальные параметры для АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. *р≤0.05, **р≤0.001 - в сравнении с контролем; #р≤0.05, ##р≤0.001 - в сравнении с ацетилсалициловой кислотой | |||||
Claims (5)
1. Производное бромида 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)индол-2-он-3-(4aR,4a1R,5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидразино-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло[3,2,1-ij]оксепино[2,3,4-de]пирроло[2,3-h]-6-хинолиния общей формулы
.
2. Применение производного бромида 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)индол-2-он-3-(4aR,4a1R,5aS,8aS,8a1S,15aS)-6-(2-гидра-зино-2-оксоэтил)-10,11-диметокси-14-оксо-4a,4a1,5,5a,6,7,8,8a1,15,15a-декагидро-2H,14H-4,6-метаноиндоло[3,2,1-ij]оксепино[2,3,4-de]пирроло-[2,3-h]-6-хинолиния общей формулы
в качестве средств, обладающих антиагрегационной активностью.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2822271C1 true RU2822271C1 (ru) | 2024-07-03 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2453312C1 (ru) * | 2010-11-10 | 2012-06-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Средство, проявляющее антиагрегантную и антитромбогенную активности |
| RU2486182C2 (ru) * | 2011-07-28 | 2013-06-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" | Средство, проявляющее антиагрегантную активность |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2453312C1 (ru) * | 2010-11-10 | 2012-06-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Средство, проявляющее антиагрегантную и антитромбогенную активности |
| RU2486182C2 (ru) * | 2011-07-28 | 2013-06-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" | Средство, проявляющее антиагрегантную активность |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БОГДАНОВ А.В. и др., СИНТЕЗ, ПРОТИВОМИКРОБНАЯ, АНТИАГРЕГАЦИОННАЯ И АНТИКОАГУЛЯЦИОННАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗАТИНА, СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОАННЕЛИРОВАННЫЙ ИМИДАЗОЛЬНЫЙ ФРАГМЕНТ, ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, Т.58, N 3, с.317-325. PATRONO C. et al, Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis, Eur Heart J, 2011, vol.32, no.23, p.2922-2932. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI615393B (zh) | 丙烯酸類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途 | |
| JP2021073299A (ja) | ピリミジニルチロシンキナーゼ阻害剤 | |
| CA2820362C (en) | Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators | |
| SA97180449A (ar) | لاكتامات وإيميدات حلقية مغايرة أر الكيل وأر الكيليدين . | |
| EP0854869B1 (en) | Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation | |
| KR101238430B1 (ko) | 이미다조［4,5-ｄ］피리미딘, 그들의 용도 및 제조방법 | |
| HRP20050159A2 (en) | Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via 1h-imidazo [4,5-c]quinolin-4-ph-thalimide intermediates | |
| JP6810156B2 (ja) | Ｐａｄ４のアザベンゾイミダゾール阻害剤 | |
| WO2007115409A1 (en) | Compositions and methods for modulating gated ion channels | |
| WO2005009971A1 (ja) | キノロン誘導体又はその塩 | |
| MX2014014582A (es) | Inhibidores pirazolopirimidona y pirazolopiridona de tanquirasa. | |
| JP2009516712A (ja) | 依存性イオンチャネルを調節するための組成物および方法 | |
| JP2019503395A (ja) | ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体およびその利用 | |
| CN1055474C (zh) | 新晶形无水7－([1α,5α,6α]－6－氨基－3－氮杂二环[3.1.0]已－3－基)－6－氟－1－(2,4－二氟苯基)－1,4－二氢－4－氧代－1,8－二氮杂萘－3－羧酸甲磺酸盐 | |
| KR20210045430A (ko) | 이미다조[4,5-c]퀴놀린 유래 NLRP3-조정제 | |
| CA3162605A1 (en) | Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease | |
| JP2012522758A (ja) | ５−ｈｔ受容体調節化合物 | |
| EP0677050B1 (en) | Novel pyridone carboxylic acid derivatives | |
| RU2822271C1 (ru) | Производные 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)изатина, обладающие антиагрегационной активностью | |
| WO2007115403A1 (en) | Compositions and methods for modulating gated ion channels | |
| JP4231107B2 (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
| CN112513027B (zh) | 吲唑胺类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 | |
| FR2919610A1 (fr) | Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques,leur preparation et leur application en therapeutique | |
| RU2500672C1 (ru) | (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения | |
| Gößnitzer et al. | Synthesis and Structure Investigations of Potential Sedative and Anticonvulsant Hydroxy-and Acetoxy-N-(3-oxobutyl)-pyrido [2, 3-d] pyridazinones a |