RU2812653C1

RU2812653C1 - Профилактическое или терапевтическое средство при порфирии

Info

Publication number: RU2812653C1
Application number: RU2023100029A
Authority: RU
Inventors: Цуйоси СУДЗУКИ; Масахиро КОНДО; Фумихиро ТАКАХАСИ; Акихито ОГАСАВАРА; Кадзуми ХИОУДОУ
Original assignee: Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн
Priority date: 2020-06-10
Filing date: 2021-06-10
Publication date: 2024-01-31

Abstract

Лекарственный препарат для лечения или предотвращения порфирии, который содержит в качестве активного ингредиента сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты. В лекарственном препарате для лечения или предотвращения порфирии количество сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты, которое вводится, составляет от 50 до 500 мг/день. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.

Description

Уровень техники изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предотвращения порфирии, содержащей соединение, обладающее агонистической активностью в отношении меланокортинового рецептора (MCR) (агонистическая активность).

Описание предшествующего уровня техники

[0002]

Среди света, излучаемого солнцем, лучи с длиной волны не более 300 нм поглощаются озоновым слоем в стратосфере. Таким образом, солнечный свет, который достигает земли, состоит из ультрафиолетового света с длиной волны не менее 300 нм, видимого света и инфракрасного света. Физиологические реакции, вызванные воздействием солнечного света, включают солнечный дерматит (солнечный ожог) и изменения кожи (морщины, дряблость и появление пигментных пятен), называемые фотостарением, которые происходят вследствие длительного воздействия. С другой стороны, существуют заболевания, называемые фотодерматозами, при которых патологические изменения, такие как дерматит, возникают вследствие светового облучения, даже когда световое облучение находится на уровне, при котором здоровые люди не реагируют. Одним из известных примеров фотодерматозов является порфирия.

[0003]

Порфирия представляет собой заболевание, которое развивается вследствие накопления порфиринов или их предшественников в результате пониженной активности метаболического фермента гема. При порфирии могут проявляться симптомы, такие как фотосенсибилизация (солнечный ожог, ожогоподобные симптомы), и также желудочно-кишечные симптомы и неврологические симптомы. После развития порфирии ее симптомы часто сохраняются на протяжении всей жизни. Поскольку радикального лечения для этого не существует, симптоматическое лечение, такое как светоизоляция проводится в качестве основного терапевтического метода.

[0004]

Например, Патентный документ 1 раскрывает применение пептидов-агонистов MCR, таких как афамеланотид, для лечения фотодерматозов, таких как эритропоэтическая протопорфирия. Однако, поскольку афамеланотид не является MC1R-селективным агонистом, существует опасение возникновения побочных эффектов. Более того, поскольку афамеланотид представляет собой пептид, его нельзя вводить перорально и период его полураспада является коротким. Таким образом, возникает проблема, связанная с необходимостью периодической подкожной имплантации медицинским работником.

[0005]

С другой стороны, Патентный документ 2 раскрывает, что пирролидиновые соединения, такие как 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, сокристаллы и подобные обладают превосходным MCR-, в частности MC1R-активирующим действием. Патентный документ 2 раскрывает, что соединения являются пригодными для предотвращения или лечения заболеваний или симптомов, связанных с активацией MCR, в частности MC1R, и что такие заболевания включают протопорфирию. Однако в документе конкретно не описываются их дозы.

Патентный документ 3 раскрывает сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты. Однако в документе конкретно не описывается доза сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты для применения при лечении порфирии.

Документы предшествующего уровня техники

[Патентные документы]

[0006]

[Патентный документ 1] WO 2008025094

[Патентный документ 2] WO 2015182723

[Патентный документ 3] WO2020/138481

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, которые должно решить изобретение

[0007]

Способы радикального лечения порфирии ограничены, и основным способом предотвращения развития симптомов или облегчения симптомов является предотвращение воздействия на кожу солнечного света. В частности, известно, что пациенты с фотодерматозами, индуцированными видимым светом, как правило, избегают выхода на улицу в дневное время, так что качество жизни (КЖ) пациентов может значительно ухудшиться.

Как описано выше, аналог α-меланоцитостимулирующего гормона (α-МСГ), который является лигандом MCR, был разработан в качестве терапевтического средства для лечения фотодерматозов и подобного, таких как эритропоэтическая протопорфирия (Патентный документ 1). Однако он не является MC1R-селективным агонистом и не может вводиться перорально, поскольку представляет собой пептид. Более того, поскольку он быстро исчезает в организме человека, требуется периодическая имплантация.

Следовательно, требуется фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения порфирии, которая является более безопасной и необременительной для пациентов и которая обеспечивает эффективное лечение.

Средства для решения проблем

[0008]

Чтобы решить вышеуказанные проблемы, авторы настоящего изобретения интенсивно изучали. В результате авторы настоящего изобретения раскрыли дозу 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, доза которых особенно эффективна для клинического применения у человека и оказывает отличный терапевтический или профилактический эффект при порфирии, включая эритропоэтическую протопорфирию (ЭПП) и Х-сцепленную порфирию. В частности, может быть раскрыта доза, при которой может быть получен значительный фармакологический эффект по сравнению с плацебо не только в сезоны с сильным солнечным светом в течение длительного времени, такие как весна и лето в Северном полушарии, но также и в сезоны со слабым солнечным светом в течение короткого времени, такие как осень и зима в Северном полушарии, т. е. доза, при которой эффективное лечение или предотвращение порфирии возможно в течение всего года. В клиническом исследовании было подтверждено, что предшествующий агент афамеланотид оказывает терапевтический эффект на симптомы, возникающие после воздействия прямых солнечных лучей. Напротив, было подтверждено, что в дозе настоящего изобретения 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл оказывает терапевтический эффект не только на симптомы, вызванные воздействием прямого солнечного света, но также и симптомы, вызванные воздействием непрямого солнечного света, которые могут возникать даже внутри здания или подобные. Настоящее изобретение было завершено на основе таких открытий.

[0009]

Настоящее изобретение предоставляет лекарственное средство для лечения или предотвращения порфирии, такой как эритропоэтическая протопорфирия или Х-сцепленная порфирия, лекарственное средство, содержащее 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 100 до 300 мг/день.

[0010]

Настоящее изобретение предоставляет способ лечения или предотвращения порфирии, такой как эритропоэтическая протопорфирия или Х-сцепленная порфирия, при этом способ включает стадию введения эффективного количества 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла объекту, нуждающемуся в лечении или предотвращении, в котором эффективное количество составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 100 до 300 мг/день.

[0011]

Настоящее изобретение предоставляет 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл для лечения или предотвращения порфирии, такой как эритропоэтическая протопорфирия или Х-сцепленная порфирия, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 100 до 300 мг/день.

[0012]

Настоящее изобретение предоставляет применение 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла при изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения порфирии, такой как эритропоэтическая протопорфирия или Х-сцепленная порфирия, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 100 до 300 мг/день.

[0013]

В соответствии с настоящим изобретением лечение или предотвращение порфирии возможно при любых условиях окружающей среды как в помещении, так и на открытом воздухе в течение всего года. 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-Циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл можно вводить перорально, и они проявляют превосходную кинетику в организме человека. Кроме того, поскольку это MC1R-селективное соединение, оно вызывает меньше побочных эффектов и обеспечивает безопасное и эффективное лечение или предотвращение порфирии, не обременяя пациента. В частности, при порфирии, такой как эритропоэтическая протопорфирия или Х-сцепленная порфирия, введение 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла в определенной дозе обеспечивает превосходные терапевтические эффекты, такие как продление времени до появления фототоксичности (другими словами, время до появления симптома, связанного с фототоксичностью, или время до продромальных симптомов), уменьшение болевых явлений и улучшение КЖ как в помещении, так и на открытом воздухе на протяжении всего года.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0014]

Настоящее изобретение описано ниже.

[0015]

<Активный ингредиент>

Активный ингредиент лекарственного средства настоящего изобретения, то есть 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, описан в Патентном документе 2 и может быть получен, например, способом, описанным в Патентном документе 2. Сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты можно получить стандартным способом или, например, способом, описанным в Патентном документе 3.

В этом описании «доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла», или доза или количество «Соединения А» относится дозе или количеству в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты в свободной форме.

[0016]

<Фармацевтическое применение>

Поскольку 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл обладают отличной MC1R-агонистической активностью, они оказывают превосходное терапевтическое и профилактическое действие на порфирию, такое как продление времени до появления фототоксичности, уменьшение болевых явлений и улучшение КЖ при любых условиях окружающей среды в течение всего года.

Кроме того, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл оказывает особенно превосходный эффект на продление времени до появления фототоксичности у конкретной группы пациентов (группы пациентов, у которых исходная медиана уровня эритроцитарного протопорфирина IX составляет не менее 1980,50 мкг/дл), таким образом оказывая превосходное терапевтическое и профилактическое действие на порфирию.

Кроме того, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл оказывает отличный эффект на продление времени до появления фототоксичности у конкретной группы пациентов (группы пациентов, у которых медиана плотности меланина составляет не менее 3,0915), не зависимый от дозы, и оказывает превосходный эффект на продление времени до появления фототоксичности у конкретной группы пациентов (группы пациентов, у которых медиана плотности меланина составляет менее 3,0915) в определенной дозе (предпочтительно в суточной дозе 300 мг), таким образом оказывая превосходное терапевтическое и профилактическое действие на порфирию.

Таким образом, лекарственное средство, содержащее 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, является пригодным для лечения или предотвращения порфирии.

[0017]

Примеры порфирии включают эритропоэтическую протопорфирию, Х-сцепленную порфирию, врожденную эритропоэтическую порфирию, вариегатную порфирию, острую интермиттирующую порфирию, позднюю кожную порфирию и наследственную копропорфирию.

Эритропоэтическая протопорфирия в настоящем описании включает врожденную эритропоэтическую протопорфирию.

[0018]

Время до появления фототоксичности имеет то же значение, что и время до появления связанного с фототоксичностью симптома или просто симптома. Оно также означает время до продромального симптома. Примеры связанного с фототоксичностью симптома, симптома или продромального симптома включают жжение, покалывание, зуд и пощипывание.

[0019]

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота может быть использована в фармацевтике или в свободной форме, или в форме ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла.

В настоящем описании 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл включает любую из внутримолекулярных солей и аддуктов, и их сольваты, гидраты, кристаллические полиморфные модификации, и подобные.

Примеры фармацевтически приемлемых солей, сокристаллов, внутримолекулярных солей и аддуктов включают соли, содержащие: неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или бромистоводородная кислота; или органическую кислоту, такую как уксусная кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота или малеиновая кислота. Наиболее предпочтительными являются сокристаллы с фосфорной кислотой.

[0020]

Один, или два, или более из 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей и сокристаллов можно вводить пациенту в том виде, в котором они есть. Однако, предпочтительно 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл можно смешать с фармакологически и фармацевтически приемлемой(ыми) добавкой(ами), которые должны быть предоставлены в виде состава в форме, хорошо известной специалисту в данной области техники.

[0021]

Примеры фармакологически и фармацевтически приемлемой(ых) добавки(ок) включают соответствующие эксципиенты, разрыхлители, связующие вещества, скользящие вещества, покрывающие агенты, красители, разбавители, основы и изотонические агенты, обычно используемые при изготовлении лекарственных средств. Примеры эксципиентов включают глюкозу, лактозу, D-маннит, крахмал и кристаллическую целлюлозу. Примеры разрыхлителей включают карбоксиметилцеллюлозу, крахмал и кальцийкарбоксиметилцеллюлозу. Примеры связующих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и желатин. Примеры скользящих веществ включают стеарат магния и тальк. Примеры покрывающих агентов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, сахарозу, полиэтиленгликоль и оксид титана. Примеры основ включают вазелин, жидкий парафин, полиэтиленгликоль, желатин, каолин, глицерин, очищенную воду и твердый жир. Кроме того, для составов, подходящих для инъекций или инфузий, в качестве добавок к составу могут использоваться следующие вещества: растворители и солюбилизаторы, которые могут составлять водные растворы для инъекций или могут составлять растворы для инъекций, которые необходимо приготовить перед применением, например, дистиллированная вода для инъекций, физиологический раствор и пропиленгликоль; изотонические агенты, такие как глюкоза, хлорид натрия, D-маннит и глицерин; регуляторы pH, такие как неорганические кислоты, органические кислоты, неорганические основания и органические основания; и подобные.

[0022]

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл вместе с вышеописанными добавками могут быть приготовлены в подходящей лекарственной форме (такой как порошок, раствор для инъекций, таблетка, капсула или препарат для местного применения) и затем может вводиться пациенту (человеку или животному) с использованием соответствующего способа введения в соответствии с лекарственной формой (например, внутривенное введение, пероральное введение, чрескожное введение или местное введение). Среди них пероральное введение является предпочтительным.

[0023]

Доза лекарственного средства, содержащего 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл представляет собой количество, при котором можно безопасно использовать лекарственное средство с низкой токсичностью и при котором можно оказывать терапевтическое или профилактическое действие на порфирию или в помещении, или на открытом воздухе в течение всего года. Доза в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла составляет от 50 до 500 мг/день, более предпочтительно от 80 до 400 мг/день, особенно предпочтительно от 100 до 300 мг/день. Примеры доз включают 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день и дозы между ними.

[0024]

Пероральное введение является наиболее предпочтительным. Доза лекарственного средства, содержащего 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл для перорального введения, в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними. Лекарственное средство наиболее предпочтительно вводят в дозе 100 мг/день, 200 мг/день или 300 мг/день.

[0025]

Еще более предпочтительно сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты вводят в дозе 100 мг/день или 300 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

В другом случае, предпочтительно сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты вводят в дозе 100 мг/день или 200 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

[0026]

В другом способе сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты вводят в дозе 100 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

[0027]

В другом способе сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты вводят в дозе 200 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

[0028]

В другом способе сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты вводят в дозе 300 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

[0029]

Как описано в нижеприведенных Примерах, было показано, что при суточной дозе 100 мг или 300 мг 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл оказывает терапевтические эффекты, такие как продление времени до появления фототоксичности, уменьшение болевых явлений и улучшение КЖ по сравнению с плацебо у пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией. В частности, в группе пациентов, у которых исходная медиана уровня эритроцитарного протопорфирина IX была не менее 1980,50 мкг/дл, статистически значимое влияние на продление времени до появления фототоксичности по сравнению с плацебо было обнаружено при суточной дозе или 100 мг, или 300 мг. В соответствии со сравнением между группой пациентов, у которых медиана плотности меланина была не менее 3,0915, и группой пациентов, у которых медиана плотности меланина была менее 3,0915, первая группа показала аналогичные уровни продления времени до появления фототоксичности при суточных дозах как 100 мг, так и 300 мг, но в последней группе у пациентов с суточной дозой 300 мг наблюдалось лучшее продление времени до появления фототоксичности.

Также в суточных дозах 100 мг и 200 мг проведен тест, который подтверждает терапевтический эффект 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла у пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией.

[0030]

Хотя Патентный документ 2 и Патентный документ 3 описывают эритропоэтическую протопорфирию как целевое заболевание, в этих документах конкретно не описываются дозы. В клиническом исследовании, показанном в настоящем изобретении, было обнаружено, что введение в дозе, включающей 100 мг/день и 300 мг/день, например, от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/день, позволяет оказывать отличные терапевтические эффекты на эритропоэтическую протопорфирию или в помещении, или на открытом воздухе в течение всего года, при этом терапевтические эффекты включают продление времени до появления фототоксичности, уменьшение болевых явлений и улучшение КЖ. Эти выводы вообще не были описаны или предложены в вышеупомянутых документах.

[0031]

Таким образом, один способ настоящего изобретения предоставляет лекарственное средство для введения пациенту с порфирией для лечения или предотвращения порфирии, лекарственное средство, содержащее 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для пациента с порфирией составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними.

[0032]

В другом способе настоящего изобретения лекарственное средство вводят пациенту с эритропоэтической протопорфирией или пациенту с Х-сцепленной порфирией для лечения или предотвращения эритропоэтической протопорфирии или Х-сцепленной порфирии, в котором лекарственное средство содержит 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для пациента с эритропоэтической протопорфирией или пациента с Х-сцепленной порфирией составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними.

[0033]

В другом способе настоящего изобретения лекарственное средство вводят пациенту с эритропоэтической протопорфирией или пациенту с Х-сцепленной порфирией для продления времени до появления фототоксичности и/или уменьшения болевых явлений, в котором лекарственное средство содержит 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для пациента с эритропоэтической протопорфирией или пациента с Х-сцепленной порфирией составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/ день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними.

[0034]

В другом способе настоящего изобретения лекарственное средство вводят пациенту с эритропоэтической протопорфирией или пациенту с Х-сцепленной порфирией для лечения или предотвращения эритропоэтической протопорфирии или Х-сцепленной порфирии, в котором группа пациентов представляет собой группу, у которой исходная медиана уровня эритроцитарного протопорфирина IX составляет не менее 1980,50 мкг/дл, в котором лекарственное средство содержит 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для пациента с эритропоэтической протопорфирией или пациента с Х-сцепленной порфирией составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/ день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними.

[0035]

В другом способе настоящего изобретения лекарственное средство вводят пациенту с эритропоэтической протопорфирией или пациенту с Х-сцепленной порфирией для лечения или предотвращения эритропоэтической протопорфирии или Х-сцепленной порфирии, в котором группа пациентов представляет собой группу, у которой медиана плотности меланина составляет не менее 3,0915, в котором лекарственное средство содержит 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для пациента с эритропоэтической протопорфирией или пациента с Х-сцепленной порфирией составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними.

[0036]

В другом способе настоящего изобретения лекарственное средство вводят пациенту с эритропоэтической протопорфирией или пациенту с Х-сцепленной порфирией для лечения или предотвращения эритропоэтической протопорфирии или Х-сцепленной порфирии, в котором группа пациентов представляет собой группу, у которой медиана плотности меланина составляет менее 3,0915, в котором лекарственное средство содержит 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для пациента с эритропоэтической протопорфирией или пациента с Х-сцепленной порфирией составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/день, более предпочтительно от 200 до 300 мг/день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними, более предпочтительно 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними. ПРИМЕРЫ

[0037]

Настоящее изобретение описано ниже более конкретно с помощью Примеров. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается вариантами осуществления в следующих Примерах.

[0038]

Соединение А, которое использовали в Примерах, представляет собой следующее соединение:

сокристалл, содержащий 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту и фосфорную кислоту.

[0039]

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту получали способом, описанным в Патентном документе 2, и сокристалл с фосфорной кислотой получали следующим способом.

Более конкретно, раствор карбоната калия (3,4 кг) в воде (77,0 л) и воду (19,3 л) последовательно добавляли к суспензии 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты 1/2 этан-1,2-дисульфокислоты (19,3 кг) в этилацетате (86,6 кг) при от 20 до 30°С и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. После оставления смеси отстаиваться водный слой удаляли и органический слой дважды промывали водой (96,3 л). После концентрирования органического слоя до 35 л к нему добавляли этанол (75,9 кг) с последующим концентрированием полученной смеси до 35 л. Полученный концентрат разбавляли этанолом (30,3 кг), и нерастворимое вещество отфильтровывали, и промывали этанолом (75,6 кг). Фильтрат и промывные жидкости объединяли, концентрировали до 35 л и затем разбавляли этанолом (17,9 кг). После последовательного добавления к ней 24% водного раствора гидроксида натрия (6,1 кг) и воды (15,6 кг) при от 20 до 30°С полученную смесь перемешивали при от 20 до 30°С в течение 5 часов. При от 20 до 40°C к ней последовательно добавляли раствор фосфорной кислоты (8,5 кг) в воде (28,9 л) и воду (115,5 л). При от 30 до 40°С к ней добавляли соединение А (0,48 кг) в виде затравочных кристаллов. Полученную смесь перемешивали в течение 19,5 часов и затем охлаждали до 20°С. Твердое вещество собирали фильтрованием и затем промывали водой (96,3 л). Твердое вещество высушивали при температуре не выше 50°С и измельчали в порошок с получением соединения А (17,5 кг).

Полученное соединение А идентифицировали с использованием ИК.

[0040]

Пример 1

Время до появления связанного с фототоксичностью симптома в клиническом исследовании Соединения А у пациентов с эритропоэтической протопорфирией и у пациентов с Х-сцепленной порфирией

Соединение А вводили взрослым пациентам мужского и женского пола с эритропоэтической протопорфирией или Х-сцепленной порфирией в течение 16 недель в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании. В качестве первичной конечной точки для клинического эффекта оценивали время до появления первого симптома вследствие воздействия света, включая непрямой солнечный свет, также как прямой солнечный свет, в течение периода от 1 часа после восхода солнца до 1 часа до захода солнца.

Исходную медиану уровня эритроцитарного протопорфирина IX определяли путем измерения уровня протопорфирина IX во фракции эритроцитов в крови.

Медиану плотности меланина определяли спектрофотометрически для кожи на следующих шести участках: лоб, левая щека, внутренняя сторона правого плеча, внутренняя сторона левого предплечья, правая сторона живота и левая сторона боковой поверхности таза и бедра.

[0041]

В Таблице 1 показаны результаты оценки на 16-й неделе, полученные для 35 случаев, когда давали плацебо, 33 случаев, когда 100 мг соединения А принимали перорально один раз в день, и 34 случаев, когда 300 мг соединения А принимали перорально один раз в день. В группах, которым вводили 100 мг или 300 мг соединения А, период времени составлял 53,8 минуты и 62,5 минуты соответственно, что указывает на значительное увеличение периода времени по сравнению с группой, в которой вводили плацебо.

[0042]

[Таблица 1]

Позиция	Соединение А 100 мг (N=33) по сравнению с плацебо (N=35)	Соединение А 300 мг (N=34) по сравнению с плацебо (N=35)
Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, периода времени (в минутах) до первого появления симптома в день	53,8	62,5
P-значение	0,008	0,003

[0043]

В соответствии с анализом вышеприведенной позиции в группе пациентов, у которых исходная медиана уровня эритроцитарного протопорфирина IX была не менее 1980,50 мкг/дл, при введении 100 мг соединения А среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, времени (в минутах) до первого появления симптома в день составляло 69,3 минуты (Р-значение 0,020) и при введении 300 мг соединения А среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, времени (в минутах) до первого появления симптома в день составляло 82,6 минуты (P-значение 0,003). Таким образом, оба случая показали статистическую значимость. Также в группе пациентов, у которых исходная медиана уровня эритроцитарного протопорфирина IX была менее 1980,50 мкг/дл, время до первого появления симптома в день имело тенденцию к увеличению.

Кроме того, анализ вышеприведенной позиции был проведен после разделения объектов на группу пациентов, у которых медиана плотности меланина была не менее 3,0915, и группу пациентов, у которых медиана плотности меланина была менее 3,0915. В результате в первой группе при введении 100 мг соединения среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, времени (в минутах) до первого появления симптома в день составляло 85,0 минут (P-значение, ˂ 0,001) и при введении 300 мг соединения оно составляло 80,3 минуты (Р-значение, 0,002). В последней группе при введении 100 мг соединения среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, времени (в минутах) до первого появления симптома в день составляло 23,2 минуты (P-значение, 0,499) и при введении 300 мг соединения оно составляло 63,7 минуты (P-значение, 0,051), что указывает на то, что эффект, который продлевает время до появления связанного с фототоксичностью симптома выше при 300 мг.

[0044]

Пример 2

Время до появления связанного с фототоксичностью симптома (клиническая первичная конечная точка) у пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией, оцененное для подгруппы, в которой первоначальная дозировка соединения А проводилась весной или летом, и подгруппы, в которой первоначальная дозировка соединения А проводилась осенью или зимой

Исследование в Примере 2 проводилось в Северном полушарии. В Таблице 2 представлены результаты оценки на 16-й неделе, полученные для подгруппы, в которой начальная дозировка соединения А проводилась весной или летом (20 случаев, когда давали плацебо, 18 случаев, когда 100 мг соединения А принимали перорально один раз в день, и 18 случаев, когда 300 мг соединения А принимали перорально один раз в день), и подгруппы, в которой начальная дозировка соединения А проводилась осенью или зимой (15 случаев, когда давали плацебо, 15 случаев, когда 100 мг соединения А принимали перорально один раз в день, и 16 случаев, когда 300 мг соединения А принимали перорально один раз в день). В весенне-летней подгруппе группы, в которых вводили 100 мг или 300 мг соединения А, показали период времени 54,4 минуты и 42,2 минуты соответственно, что указывает на увеличение периода времени по сравнению с группой, в которой вводили плацебо. В осенне-зимней подгруппе группы, в которых вводили 100 мг или 300 мг соединения А, показали период времени 52,8 минуты и 95,8 минуты соответственно, что указывает на значительное увеличение периода времени по сравнению с группой, в которой вводили плацебо. Таким образом, обе группы, в которых вводили 100 мг или 300 мг соединения А, показали увеличение периода времени независимо от времени года.

[0045]

[Таблица 2]

Позиции	Подгруппа, в которой начальная дозировка соединения А проводилась весной или летом
Позиции	Соединение А 100 мг (N=18) по сравнению с Плацебо (N=20)	Соединение А 300 мг (N=18) по сравнению с Плацебо (N=20)
Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, периода времени (в минутах) до первого появления симптома в день	54,4	42,2
P-значение	0,073	0,168
	Подгруппа, в которой начальная дозировка соединения А проводилась осенью или зимой
	Соединение А 100 мг (N=15) по сравнению с Плацебо (N=15)	Соединение А 300 мг (N=16) по сравнению с Плацебо (N=15)
Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, периода времени (в минутах) до первого появления симптома в день	52,8	95,8
P-значение	0,029	˂0,001

[0046]

Пример 3

Количество болевых явлений, зарегистрированных в электронном дневнике пациентами в течение периода оценки 16 недель в клиническом исследовании соединения А для пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией

Соединение А вводили взрослым пациентам мужского и женского пола с эритропоэтической протопорфирией или Х-сцепленной порфирией в течение 16 недель в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании. В качестве еще одной конечной точки клинического эффекта количество болевых явлений в течение периода оценки 16 недель регистрировалось в электронном дневнике самими пациентами.

[0047]

В Таблице 3 показаны результаты оценки, полученные для 23 случаев, когда давали плацебо, 24 случаев, когда 100 мг соединения А принимали перорально один раз в день, и 24 случаев, когда 300 мг соединения А принимали перорально один раз в день. Частота случаев возникновения боли в течение периода оценки в группе введения плацебо, группе введения 100 мг соединения А и группе введения 300 мг соединения А составляла 7,5, 3,3 и 3,5 соответственно. Таким образом, в группе введения 100 мг соединения А и в группе введения 300 мг соединения А наблюдалось достоверное уменьшение болевых явлений на 60% и 50% соответственно по сравнению с группой введения плацебо (Таблица 3).

[0048]

[Таблица 3]

Позиция	Плацебо	Соединение А 100 мг	Соединение А 300 мг
N (количество)	23	24	24
Частота случаев возникновения боли	7,5	3,3	3,5
Отношение к плацебо	-	0,4	0,5
P-значение	-	0,027	0,028

[0049]

Пример 4

Оценка связанного со здоровьем КЖ у пациентов в клиническом исследовании соединения А для пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией

Соединение А вводили взрослым пациентам мужского и женского пола с эритропоэтической протопорфирией или Х-сцепленной порфирией в течение 16 недель в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании. В качестве вторичной конечной точки для клинического эффекта оценка PGIC (общее впечатление пациента об изменениях), которая представляет собой связанное со здоровьем КЖ каждого пациента на 16-й неделе, регистрировалась самими пациентами. Более конкретно, каждому пациенту была предоставлена анкета для оценки степени улучшения общего физического и психического состояния здоровья по 7-балльной шкале. В этом случае оценка 1 по шкале PGIC указывает на отсутствие каких-либо изменений или на то, что произошло обострение, и оценка 7 указывает на то, что было достигнуто заметное улучшение.

[0050]

В Таблице 4 показаны результаты оценки, полученные для 30 случаев, когда давали плацебо, 25 случаев, когда 100 мг соединения А принимали перорально один раз в день, и 24 случаев, когда 300 мг соединения А принимали перорально один раз в день. Оценки PGIC на 16-й неделе в группе введения плацебо, группе введения 100 мг соединения А и группе введения 300 мг соединения А составляли 2,9, 6,4 и 6,6 соответственно. Таким образом, группа введения 100 мг соединения А и группа введения 300 мг соединения А продемонстрировали значительное увеличение оценки PGIC по сравнению с группой введения плацебо, что указывает на улучшение их общего впечатления (Таблица 4).

[0051]

[Таблица 4]

Позиция	Плацебо	Соединение А 100 мг	Соединение А 300 мг
N (количество)	30	25	24
Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, оценок	2,9	6,4	6,6
P-значение	-	˂0,001	˂0,001

[0052]

Пример 5. Исследование фазы III с использованием соединения А в качестве исследуемого вещества

Объекты: пациенты мужского и женского пола с эритропоэтической протопорфирией или Х-сцепленной порфирией в возрасте в диапазоне от 12 лет до 75 лет.

План исследования: рандомизированное двойное слепое клиническое исследование

В 53 случаях дается плацебо. В 53 случаях 100 мг соединения А принимается перорально один раз в день. В 53 случаях 200 мг соединения А принимается перорально один раз в день.

Исследуемые показатели

(1) Время до появления связанного с фототоксичностью симптома в клиническом исследовании соединения А для пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией

В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании соединение А вводят объектам в течение 26 недель и в зависимости от условий проводят дополнительное введение в течение 26 недель или до 58 недель. В качестве первичной конечной точки для клинического эффекта время до первого появления симптома вследствие воздействия света в течение дня оценивается на 26-й неделе.

(2) Количество болевых явлений, зарегистрированных в электронном дневнике пациентами в течение периода оценки 26 недель в клиническом исследовании соединения А для пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией

В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании соединение А вводят объектам в течение 26 недель и в зависимости от условий проводят дополнительное введение в течение 26 недель или до 58 недель. В качестве еще одной конечной точки для клинического эффекта количество болевых явлений в течение периода оценки 26 недель регистрируется в электронном дневнике самими пациентами.

(3) Оценка связанного со здоровьем КЖ пациентов в клиническом исследовании соединения А для пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией

В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании соединение А вводят объектам в течение 26 недель и в зависимости от условий проводят дополнительное введение в течение 26 недель или до 58 недель. В качестве вторичной конечной точки для клинического эффекта оценка PGIC (общее впечатление пациента об изменениях), которая представляет собой связанное со здоровьем КЖ каждого пациента на 26-й неделе регистрируется самими пациентами. Более конкретно, каждому пациенту предоставляется анкета для оценки степени улучшения общего физического и психического состояния здоровья по 7-балльной шкале. В этом случае самая низкая оценка по шкале PGIC, 1 балл, указывает на «Очень сильное улучшение» и самая высокая оценка, 7 баллов, указывает на «Очень сильное ухудшение».

Claims

1. Применение сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения порфирии, в котором доза сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты составляет от 100 до 300 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

2. Применение по п. 1, в котором доза сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-Циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты составляет 100 мг/день, 200 мг/день или 300 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

3. Применение по п. 1 или 2, в котором порфирия представляет собой эритропоэтическую протопорфирию, Х-сцепленную порфирию, врожденную эритропоэтическую порфирию, вариегатную порфирию, острую интермиттирующую порфирию, позднюю кожную порфирию или наследственную копропорфирию.

4. Применение по п. 3, в котором порфирия представляет собой эритропоэтическую протопорфирию или Х-сцепленную порфирию.

5. Применение сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты для лечения или профилактики порфирии, где доза сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты составляют от 100 до 300 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

6. Применение по п. 5, где доза сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4 -(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты составляет 100 мг/день, 200 мг/день или 300 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

7. Применение по п. 5 или 6, где порфирия представляет собой эритропоэтическую протопорфирию, Х-сцепленную порфирию, врожденную эритропоэтическую порфирию, вариегатную порфирию, острую интермиттирующую порфирию, поздную кожную порфирию или наследственную копропорфирию.

8. Применение по п. 7, где порфирия представляет собой эритропоэтическую протопорфирию или Х-сцепленную порфирию.

9. Способ лечения или профилактики порфирии, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты в качестве активного ингредиента, где доза сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты составляет от 100 до 300 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

10. Способ по п. 9, где доза сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты составляет 100 мг/день, 200 мг/день или 300 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

11. Способ по п. 9 или 10, где порфирия представляет собой эритропоэтическую протопорфирию, Х-сцепленную порфирию, врожденную эритропоэтическую порфирию, вариегатную порфирию, острую интермиттирующую порфирию, позднюю кожную порфирию или наследственную копропорфирию.

12. Способ по п. 11, где порфирия представляет собой эритропоэтическую протопорфирию или Х-сцепленную порфирию.