RU2808034C2 - Liquid dosage form for the treatment and prevention of rhinitis - Google Patents
Liquid dosage form for the treatment and prevention of rhinitis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808034C2 RU2808034C2 RU2022113292A RU2022113292A RU2808034C2 RU 2808034 C2 RU2808034 C2 RU 2808034C2 RU 2022113292 A RU2022113292 A RU 2022113292A RU 2022113292 A RU2022113292 A RU 2022113292A RU 2808034 C2 RU2808034 C2 RU 2808034C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dosage form
- liquid dosage
- rhinitis
- present
- imidazol
- Prior art date
Links
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 23
- MWORBFIKQWWKQH-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]propanediamide Chemical compound C=1N=CNC=1CCNC(=O)CC(=O)NCCC1=CN=CN1 MWORBFIKQWWKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 42
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 8
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 3
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- -1 glycerol) Chemical class 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWMBOBQNPBCYER-UHFFFAOYSA-N 4-[(4,8-dihydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC1C(CO)OC(O)C(O)C1OC1C(O)C(C2O)OCC2O1 JWMBOBQNPBCYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006409 Acacia auriculiformis Species 0.000 description 1
- 244000247812 Amorphophallus rivieri Species 0.000 description 1
- 235000001206 Amorphophallus rivieri Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229920002752 Konjac Polymers 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019558 anosmia Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000000252 konjac Substances 0.000 description 1
- 235000010485 konjac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000010352 nasal breathing Effects 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 description 1
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается новой жидкой лекарственной формы для лечения и профилактики ринита, содержащей N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в эффективном количестве и имеющей рН от 4,5 до 6,5. Настоящее изобретение позволяет получать лекарственные формы N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида с улучшенными свойствами для лечения и профилактики ринита, в том числе, аллергического ринита.The invention relates to the chemical-pharmaceutical industry and medicine and concerns a new liquid dosage form for the treatment and prevention of rhinitis, containing N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide in an effective amount and having a pH of 4.5 to 6.5. The present invention makes it possible to obtain dosage forms of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide with improved properties for the treatment and prevention of rhinitis, including allergic rhinitis.
Уровень техникиState of the art
Ринит - это воспаление слизистой оболочки носа, характеризующееся наличием ежедневно проявляющихся в течение часа и более хотя бы двух из следующих симптомов: заложенность (обструкция) носа, выделения из носа (ринорея), чихание, зуд в носу. Высокая распространенность ринита во всех странах мира, резкий рост числа больных, испытывающих серьезный дискомфорт в связи с болезнью, высокие затраты на лечение по праву позволяют отнести ринит к глобальным проблемам здравоохранения [Астафьева и др., 2018]. Тривиальная на первый взгляд болезнь существенно влияет на качество жизни пациента, сопровождается высокими затратами (прямыми и косвенными) на ведение пациентов.Rhinitis is an inflammation of the nasal mucosa, characterized by the presence of at least two of the following symptoms appearing daily for an hour or more: nasal congestion (obstruction), nasal discharge (rhinorrhea), sneezing, nasal itching. The high prevalence of rhinitis in all countries of the world, the sharp increase in the number of patients experiencing serious discomfort due to the disease, and the high costs of treatment rightfully allow us to classify rhinitis as a global health problem [Astafieva et al., 2018]. A seemingly trivial disease significantly affects the patient’s quality of life and is accompanied by high costs (direct and indirect) for patient management.
Одним из самых распространенных типов ринита является аллергический ринит, выявленный у около четверти населения России, Западной Европы и США и характеризующийся наличием иммунологически обусловленного воспаления слизистой оболочки носа [Ильина, 2002]. Аллергический ринит сопровождается обильной ринореей, затруднением носового дыхания, зудом в полости носа, повторяющимся чиханием и нередко аносмией (потерей обоняния) [Wheatley, Togias, 2015]. Результаты многолетних эпидемиологических исследований свидетельствуют о прогрессирующем возрастании числа пациентов с аллергическим ринитом, при этом пик заболеваемости приходится на возраст от 18 до 24 лет, а наиболее высокая распространенность заболевания отмечается в экологически неблагоприятных регионах [Wheatley, Togias, 2015, Compalati et al., 2010].One of the most common types of rhinitis is allergic rhinitis, detected in about a quarter of the population of Russia, Western Europe and the USA and characterized by the presence of immunologically caused inflammation of the nasal mucosa [Ilyina, 2002]. Allergic rhinitis is accompanied by profuse rhinorrhea, difficulty in nasal breathing, itching in the nasal cavity, repeated sneezing and often anosmia (loss of smell) [Wheatley, Togias, 2015]. The results of long-term epidemiological studies indicate a progressive increase in the number of patients with allergic rhinitis, with the peak incidence occurring between the ages of 18 and 24 years, and the highest prevalence of the disease is observed in environmentally unfavorable regions [Wheatley, Togias, 2015, Compalati et al., 2010 ].
Аллергический ринит часто сочетается с конъюнктивитом, атопической бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и другими аллергическими заболеваниями, кроме того, аллергический ринит является наиболее частым сопутствующим заболеванием астматиков [Compalati et al., 2010]. Данное заболевание оказывает значительное влияние на жизнь пациента, вызывая ограничение повседневной деятельности, расстройства сна, снижение производительности труда и качества жизни пациентов. Аллергический ринит является причиной значительных финансовых затрат, например, прямые расходы на лечение в Европе и США составляют более 3 млрд. евро в год. Несмотря на значительный прогресс в фармакотерапии аллергического ринита, около 20% пациентов с аллергическим ринитом не могут подобрать терапию для контроля наиболее тяжёлых симптомов заболевания [Klimek et al., 2016].Allergic rhinitis is often combined with conjunctivitis, atopic bronchial asthma, atopic dermatitis and other allergic diseases; in addition, allergic rhinitis is the most common concomitant disease of asthmatics [Compalati et al., 2010]. This disease has a significant impact on the patient's life, causing limitation of daily activities, sleep disturbances, decrease in work productivity and quality of life of patients. Allergic rhinitis causes significant financial costs, for example, direct treatment costs in Europe and the USA amount to more than 3 billion euros per year. Despite significant progress in the pharmacotherapy of allergic rhinitis, about 20% of patients with allergic rhinitis cannot find therapy to control the most severe symptoms of the disease [Klimek et al., 2016].
Таким образом, в связи с высокой распространенностью ринита, в том числе аллергического ринита, очевидна потребность в разработке новых более эффективных средств и терапевтических форм для лечения и профилактики данного заболевания.Thus, due to the high prevalence of rhinitis, including allergic rhinitis, there is an obvious need to develop new, more effective drugs and therapeutic forms for the treatment and prevention of this disease.
Одним из перспективных средств для получения композиций для лечения и профилактики ринита является N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид.One of the promising means for obtaining compositions for the treatment and prevention of rhinitis is N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide.
N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид (синоним: N,N'-бис[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пропандиамид) – это производное бисамидов дикарбоновых кислот, раскрытое в патенте RU2725881 (опубл. 07.07.2020) и имеющее следующую структурную формулу:N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide (synonym: N,N'-bis[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]propanediamide) is a derivative of bisamides dicarboxylic acids, disclosed in patent RU2725881 (published 07/07/2020) and having the following structural formula:
Из патента RU2725881 (дата приоритета 12.04.2013) известно применение N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида для профилактики и лечения вирусных и воспалительных заболеваний.From patent RU2725881 (priority date 04/12/2013) the use of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide for the prevention and treatment of viral and inflammatory diseases is known.
В заявке EA202192892 (опубл. 28.02.2022) раскрыто применение N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида для предупреждения и лечения ринита. В заявке EA202192892 предложены составы композиций N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида в форме таблеток и состава для инъекций.Application EA202192892 (published February 28, 2022) discloses the use of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide for the prevention and treatment of rhinitis. Application EA202192892 proposes compositions of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide in the form of tablets and an injection formulation.
В патенте RU2685277 (дата приоритета 24.05.2018) раскрыто применение N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида для предупреждения и лечения расстройств, связанных с активностью гистаминового рецептора третьего типа, в том числе, для терапии аллергических заболеваний, включая аллергический ринит. В патенте RU2685277 предложены составы композиций N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида в форме таблеток, состава для инъекций и составов для интраназального введения.Patent RU2685277 (priority date 05.24.2018) discloses the use of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide for the prevention and treatment of disorders associated with the activity of the third type histamine receptor, including , for the treatment of allergic diseases, including allergic rhinitis. Patent RU2685277 proposes compositions of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide in the form of tablets, a composition for injection and compositions for intranasal administration.
В связи с высокой распространенностью ринита, существует огромная необходимость в поиске новых эффективных средств для лечения и профилактики данного заболевания и его симптомов.Due to the high prevalence of rhinitis, there is a great need to find new effective treatments for the treatment and prevention of this disease and its symptoms.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение новых, улучшенных композиций для профилактики и лечения ринита, в том числе, аллергического ринита.Thus, the objective of the present invention is to obtain new, improved compositions for the prevention and treatment of rhinitis, including allergic rhinitis.
Раскрытие сущности изобретенияDisclosure of the invention
Автор изобретения неожиданно обнаружил, что жидкие лекарственные формы по настоящему изобретению, имеющие рН от 4,5 до 6,5, обладают повышенной эффективностью при лечении и профилактике ринита. В процессе поиска новых, улучшенных композиций для профилактики и лечения ринита автор изобретения неожиданно обнаружил, что получение жидких лекарственных форм N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида с рН в диапазоне от 4,5 до 6,5 позволяет значительно увеличить эффективность указанных форм в лечении ринита. Такой неожиданный эффект в уровне техники не раскрывается или предполагается.The inventor has surprisingly discovered that liquid dosage forms of the present invention having a pH of 4.5 to 6.5 have increased effectiveness in the treatment and prevention of rhinitis. In the process of searching for new, improved compositions for the prevention and treatment of rhinitis, the inventor unexpectedly discovered that the production of liquid dosage forms of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide with a pH in the range of 4. 5 to 6.5 can significantly increase the effectiveness of these forms in the treatment of rhinitis. Such an unexpected effect is not disclosed or suggested in the prior art.
Таким образом, технический результат настоящего изобретения состоит в следующем:Thus, the technical result of the present invention is as follows:
- в расширении арсенала средств для профилактики и лечения ринита, в том числе, аллергического ринита;- expanding the arsenal of drugs for the prevention and treatment of rhinitis, including allergic rhinitis;
- в повышенной эффективности лекарственных форм по настоящему изобретению в лечении и профилактике ринита, в том числе, аллергического ринита;- increased effectiveness of the dosage forms of the present invention in the treatment and prevention of rhinitis, including allergic rhinitis;
- в повышенной стабильности лекарственных форм по настоящему изобретению.- increased stability of the dosage forms of the present invention.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, содержащую N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных веществ, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа введения и дозировки. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами стабилизаторов являются камеди (например, ксантановая, геллановая, конжаковая), жирные кислоты и их соли, пектин и трагакант. Примерами консервантов являются бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами подсластителей являются мальтитол, изомальтит, сукралоза, сахарин, цикламат, аспартам, сорбитол, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли."Pharmaceutical composition" means a composition containing N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount and at least one of the components selected from the group , consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary substances, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, emulsifiers, suspending agents, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents, antibacterial agents, fungicides, the choice and ratio of which depends on nature and method of administration and dosage. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles include water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of stabilizers are gums (eg xanthan, gellan, konjac), fatty acids and their salts, pectin and tragacanth. Examples of preservatives are benzyl alcohol, methenamine, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid, parabens, alkylpyridinium, benzethonium and pharmaceutically acceptable salts thereof. Examples of sweeteners are maltitol, isomaltitol, sucralose, saccharin, cyclamate, aspartame, sorbitol, xylitol, stevioside, mannitol, acesulfame, neotame, lactitol and pharmaceutically acceptable salts thereof. Examples of spreading agents are starch, alginic acid and its salts.
Термин «фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества» означает дополнительные вещества, добавляемые в состав фармацевтических композиций, которые являются нетоксичными для пациентов в применяемых дозировках и концентрациях и могут включать, помимо прочего: антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота и метионин), консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенол, бутиловый или бензиловый спирт, алкилпарабены, катехол, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол и м-крезол), аминокислоты (такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин), низкомолекулярные полипептиды, белки (такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины), полиолы (такие как глицерин), гидрофильные полимеры (такие как поливинилпирролидон), моносахариды, дисахариды и другие углеводы (включая глюкозу, маннозу или декстрины), хелатирующие агенты (такие как ЭДТА), сахара (такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит), солеобразующие противоионы (такие как натрий), комплексы металлов (такие как комплексы Zn-белок), липосомы (например, катионные липиды), носители наночастиц, и/или неионогенные поверхностно-активные вещества (такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ).The term "pharmaceutically acceptable excipients" means additional substances added to pharmaceutical compositions that are non-toxic to patients in the dosages and concentrations used and may include, but are not limited to: antioxidants (such as ascorbic acid and methionine), preservatives (such as octadecyldimethylbenzylammonium chloride , benzalkonium chloride, benzethonium chloride, phenol, butyl or benzyl alcohol, alkylparabens, catechol, resorcinol, cyclohexanol, 3-pentanol and m-cresol), amino acids (such as glycine, glutamine, asparagine, histidine, arginine or lysine), low molecular weight polypeptides , proteins (such as serum albumin, gelatin or immunoglobulins), polyols (such as glycerol), hydrophilic polymers (such as polyvinylpyrrolidone), monosaccharides, disaccharides and other carbohydrates (including glucose, mannose or dextrins), chelating agents (such as EDTA) , sugars (such as sucrose, mannitol, trehalose, or sorbitol), salt-forming counterions (such as sodium), metal complexes (such as Zn-protein complexes), liposomes (such as cationic lipids), nanoparticle carriers, and/or nonionic surface- active substances (such as polyethylene glycol (PEG).
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин."Pharmaceutically acceptable salt" means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases claimed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or specially prepared. In particular, base salts can be prepared specifically starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts obtained in this way are hydrochlorides. Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, whereby metal and amine salts can be synthesized. Metallic salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be prepared include sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. The organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained are amines and amino acids that are sufficiently basic to form a stable salt and suitable for use for medical purposes (in particular, they must have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris(hydroxymethyl)aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. The basic amino acids that can be used as amino acids are lysine, ornithine and arginine.
Термин «эффективное количество» относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» может изменяться, например, в зависимости от того, в какой форме находится вещество, от природы заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или от веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов.The term “effective amount” refers to an amount of a pharmaceutical composition or drug that, when administered to a subject, is sufficient to effect such treatment on the disease, disorder or symptom. The "effective amount" may vary, for example, depending on the form in which the substance is present, the nature of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the severity of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject, to be treated, and/or on the weight of the subject to be treated. The appropriate amount in any particular case will be apparent to one skilled in the art or can be determined by standard experimentation.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество действующего вещества, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.The term “therapeutically effective amount” means an amount of active substance that (1) treats or prevents a specific disease, condition or disorder, (2) reduces, improves or eliminates one or more symptoms of a specific disease, condition or disorder, or (3) prevents or delays the onset of one or more symptoms of a specific disease, condition or disorder set forth herein.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.The term "pharmaceutically acceptable" means that the substance or composition to which the term is applied must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients in the drug and safe for the person being treated with the substance or composition.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.The terms “comprising” and “comprising” mean that the specified combinations, compositions and sets include the listed components, but do not exclude the inclusion of other components.
Термин «дозировка» характеризует содержание одного или нескольких действующих веществ в количественном выражении на единицу дозы, или единицу объема, или единицу массы в соответствии с лекарственной формой, либо для некоторых видов лекарственных форм количество высвобождаемого из лекарственной формы действующего вещества за единицу времени.The term “dosage” characterizes the content of one or more active substances in quantitative terms per unit dose, or unit volume, or unit of mass in accordance with the dosage form, or for some types of dosage forms, the amount of active substance released from the dosage form per unit of time.
Термин «лекарственное средство» (лекарственный препарат) означает пригодные для использования у людей или животных активную фармацевтическую субстанцию или фармацевтическую композицию в виде лекарственной формы.The term “medicine” (medicinal product) means an active pharmaceutical substance or pharmaceutical composition in dosage form suitable for use in humans or animals.
Термин «профилактика» означает воздействие с использованием композиций по настоящему изобретению, применяемое в отношении индивидуума, нуждающемуся в указанном воздействии или имеющему повышенный риск развития ринита, в том числе аллергического ринита, причем указанное воздействие осуществляют до начала проявления симптомов ринита, и эффект воздействия обычно заключается в отсутствии симптомов ринита или в снижении интенсивности симптомов ринита.The term “prophylaxis” means an intervention using the compositions of the present invention, administered to an individual in need of said intervention or who has an increased risk of developing rhinitis, including allergic rhinitis, wherein said intervention is administered before the onset of symptoms of rhinitis, and the effect of the intervention is usually in the absence of rhinitis symptoms or in a decrease in the intensity of rhinitis symptoms.
Термин «ароматизатор» означает ароматические вещества, которые могут быть искусственными, идентичными натуральным или натурального происхождения.The term “flavor” means aromatic substances that may be artificial, nature-identical or of natural origin.
Термин «увлажнитель» означает вещество для замедления гидролиза компонентов композиции. В качестве увлажнителя могут быть использованы пропиленгликоль, гексиленгликоль, бутиленгликоль, глицерил, неоагаробиоза, сорбитол, ксилит, мальтитол, мальтол. Группа не исчерпывается данным списком.The term "humectant" means a substance for retarding the hydrolysis of the components of the composition. Propylene glycol, hexylene glycol, butylene glycol, glyceryl, neoagarobiose, sorbitol, xylitol, maltitol, maltol can be used as a humectant. The group is not limited to this list.
Термин «солюбилизатор» означает вещество, в присутствии которого лучше растворяются труднорастворимые соединения. В качестве солюбилизатора могут быть использованы полисорбаты и поверхностно-активные вещества (ПАВ). Группа не исчерпывается данным списком.The term “solubilizer” means a substance in the presence of which sparingly soluble compounds dissolve better. Polysorbates and surfactants can be used as a solubilizer. The group is not limited to this list.
Термины «содержание вещества в растворе, выраженное в процентах (%)», «концентрация вещества в растворе, выраженная в процентах (%)» означают массо-объемный процент содержания вещества в растворе. То есть указанное содержание вещества (в %) выражает какое количество этого сухого вещества по массе (измеренное в граммах) находится в 100 мл исследуемого раствора.The terms “content of a substance in a solution, expressed as a percentage (%)”, “concentration of a substance in a solution, expressed as a percentage (%)” mean the mass-volume percentage of a substance in a solution. That is, the indicated substance content (in%) expresses how much of this dry substance by mass (measured in grams) is in 100 ml of the test solution.
Термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего действующее вещество и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода.The term "solvate" is used to describe a molecular complex containing the active substance and one or more molecules of a pharmaceutically acceptable solvent, such as ethanol. The term "hydrate" is used when the specified solvent is water.
Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.Unless otherwise specified, all technical and technical terms used in this context have their common meaning in the art.
Предметом настоящего изобретения является жидкая лекарственная форма для лечения и/или профилактики ринита, содержащая N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и, по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, при этом рН жидкой лекарственной формы составляет 4,5-6,5.The subject of the present invention is a liquid dosage form for the treatment and/or prevention of rhinitis containing N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount and at least one pharmaceutically acceptable excipient, the pH of the liquid dosage form being 4.5-6.5.
Предметом настоящего изобретения также является способ лечения и/или профилактики ринита, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, вышеуказанной жидкой лекарственной формы.The present invention also provides a method for treating and/or preventing rhinitis, comprising administering to a subject in need thereof the above liquid dosage form.
Предметом настоящего изобретения также является применение вышеуказанной жидкой лекарственной формы для лечения и/или профилактики ринита.The subject of the present invention is also the use of the above liquid dosage form for the treatment and/or prevention of rhinitis.
В одном из вариантов настоящего изобретения ринит представляет собой аллергический ринит.In one embodiment of the present invention, the rhinitis is allergic rhinitis.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество, которое пригодно и разрешено для медицинского применения.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form further comprises at least one pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient that is suitable and approved for medical use.
В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей стабилизатор, консервант, подсластитель, ароматизатор и воду.In one embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group consisting of stabilizer, preservative, sweetener, flavoring and water.
В одном из вариантов настоящего изобретения носитель может представлять собой разбавитель, например, воду, дистиллированную воду, физиологический раствор, эксципиент или другой носитель, который облегчает введение лекарственной формы.In one embodiment of the present invention, the carrier may be a diluent, such as water, distilled water, saline, excipient, or other carrier that facilitates administration of the dosage form.
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственную форму вводят интраназально, предпочтительно, от 50 до 400 мкл лекарственной формы за одно применение.In one embodiment of the present invention, the dosage form is administered intranasally, preferably from 50 to 400 μl of the dosage form per administration.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма выполнена в форме спрея.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form is in the form of a spray.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма выполнена в форме назального спрея.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form is in the form of a nasal spray.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма имеет рН 4,5-6,5 при температуре измерения 23-26°С, предпочтительно, при температуре 24,0-24,5°С.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form has a pH of 4.5-6.5 at a measuring temperature of 23-26°C, preferably at a temperature of 24.0-24.5°C.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма имеет рН 5,5-6,5 при температуре измерения 23-26°С, предпочтительно, при температуре 24,0-24,5°С.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form has a pH of 5.5-6.5 at a measuring temperature of 23-26°C, preferably at a temperature of 24.0-24.5°C.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма имеет рН 5,2-6,2 при температуре измерения 23-26°С, предпочтительно, при температуре 24,0-24,5°С.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form has a pH of 5.2-6.2 at a measuring temperature of 23-26°C, preferably at a temperature of 24.0-24.5°C.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма имеет рН 5,8-6,2, предпочтительно рН 6,0, при температуре измерения 23-26°С, предпочтительно, при температуре 24,0-24,5°С.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form has a pH of 5.8-6.2, preferably pH 6.0, at a measuring temperature of 23-26°C, preferably at a temperature of 24.0-24.5°C.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит бензиловый спирт в качестве консерванта.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form contains benzyl alcohol as a preservative.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит бензиловый спирт, содержание которого составляет 0,1-0,4%, предпочтительно 0,2-0,3%.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form contains benzyl alcohol, the content of which is 0.1-0.4%, preferably 0.2-0.3%.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит бензиловый спирт, содержание которого составляет 0,25%.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form contains benzyl alcohol, the content of which is 0.25%.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит бензалкония хлорид в качестве консерванта.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form contains benzalkonium chloride as a preservative.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит бензалкония хлорид, содержание которого составляет 0,1-0,4%.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form contains benzalkonium chloride, the content of which is 0.1-0.4%.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит бензалкония хлорид, содержание которого составляет 0,25%.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form contains benzalkonium chloride, the content of which is 0.25%.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в форме сольвата.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form contains N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide in solvate form.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в форме его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form contains N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в форме гидрохлорида.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form contains N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide in hydrochloride form.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в форме дигидрохлорида.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form contains N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide in dihydrochloride form.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в количестве 0,1-10%, предпочтительно 0,5-4,0%, более предпочтительно 1,0-5,0%, более предпочтительно 2,7-3,3%.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form contains N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide in an amount of 0.1-10%, preferably 0.5-4.0%, more preferably 1.0-5.0%, more preferably 2.7-3.3%.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в количестве 3%.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form contains N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide in an amount of 3%.
В одном из вариантов настоящего изобретения одна доза жидкой лекарственной формы содержит 1,5 мг N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида.In one embodiment of the present invention, one dose of the liquid dosage form contains 1.5 mg of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide.
В одном из вариантов настоящего изобретения одна доза жидкой лекарственной формы содержит от 1,35 мг до 1,65 мг N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида.In one embodiment of the present invention, one dose of the liquid dosage form contains from 1.35 mg to 1.65 mg of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide.
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственную форму вводят один, два или три раза в сутки.In one embodiment of the present invention, the dosage form is administered once, twice or three times a day.
В одном из вариантов настоящего изобретения для регулирования рН жидкой лекарственной формы используется соляная кислота.In one embodiment of the present invention, hydrochloric acid is used to adjust the pH of the liquid dosage form.
В одном из вариантов настоящего изобретения для регулирования рН жидкой лекарственной формы используется раствор соляной кислоты 5 моль/л (5N).In one embodiment of the present invention, a 5 mol/L (5N) hydrochloric acid solution is used to adjust the pH of the liquid dosage form.
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственная форма может дополнительно содержать по меньшей мере один консервант в известных в данной области техники концентрациях, выбранный из группы, включающей бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусную кислоту, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, бензоат натрия или калия, сорбат калия или натрия, парабены, такие как пропилпарабен, метилпарабен, этилпарабен и др., алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли. Группа не исчерпывается данным списком.In one embodiment of the present invention, the dosage form may additionally contain at least one preservative in concentrations known in the art, selected from the group consisting of benzyl alcohol, methenamine, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid, sorbic acid, sodium or potassium benzoate, potassium sorbate or sodium, parabens such as propylparaben, methylparaben, ethylparaben, etc., alkylpyridinium, benzethonium and pharmaceutically acceptable salts thereof. The group is not limited to this list.
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственная форма может дополнительно содержать по меньшей мере один антиоксидант в известной в данной области техники концентрации, выбранный из группы, состоящей из витамина Е и аскорбиновой кислоты. Группа не исчерпывается данным списком.In one embodiment of the present invention, the dosage form may further contain at least one antioxidant at a concentration known in the art, selected from the group consisting of vitamin E and ascorbic acid. The group is not limited to this list.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма пригодна для местного применения или нанесения на слизистую оболочку носа, предпочтительно для использования в виде спрея для носа, геля, мази, пены или жидкого раствора, в частности лосьона, раствора или капель для носа.In one embodiment of the present invention, the liquid dosage form is suitable for topical use or application to the nasal mucosa, preferably for use as a nasal spray, gel, ointment, foam or liquid solution, in particular a lotion, solution or nasal drops.
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственная форма может дополнительно содержать по меньшей мере один стабилизатор в известной в данной области техники концентрации, выбранный из группы, состоящей из камеди, в том числе гуаровой камеди, хитозана, жирных кислот и их солей, глицерина, пропиленгликоля, трагаканта. Группа не исчерпывается данным списком.In one embodiment of the present invention, the dosage form may further contain at least one stabilizer in a concentration known in the art, selected from the group consisting of gum, including guar gum, chitosan, fatty acids and their salts, glycerin, propylene glycol, tragacanth. The group is not limited to this list.
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственная форма содержит воду, N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид и бензиловый спирт в следующих концентрациях:In one embodiment of the present invention, the dosage form contains water, N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide and benzyl alcohol in the following concentrations:
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственная форма содержит воду, N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид и бензиловый спирт в следующих концентрациях:In one embodiment of the present invention, the dosage form contains water, N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide and benzyl alcohol in the following concentrations:
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственную форму вводят интраназально.In one embodiment of the present invention, the dosage form is administered intranasally.
Описание фигурDescription of the figures
Фиг.1 Влияние препаратов на объем ноздрей при введении через 5 минут после введения гистамина (среднее±стандартная ошибка среднего, n=9). * - различия статистически значимы по сравнению с контролем (растворитель) (1-way ANOVA, P <0.05).Figure 1 The effect of drugs on the volume of the nostrils when administered 5 minutes after the administration of histamine (mean±standard error of the mean, n=9). * - differences are statistically significant compared to control (solvent) (1-way ANOVA, P <0.05).
Фиг.2 Влияние препаратов на объем ноздрей при введении через 5 минут после введения гистамина (AUC 5-60 мин) (среднее±стандартная ошибка среднего, n=9). * - различия статистически значимы по сравнению с контролем (растворитель) (1-way ANOVA, P <0.05).Figure 2 The effect of drugs on the volume of the nostrils when administered 5 minutes after the administration of histamine (AUC 5-60 min) (mean±standard error of the mean, n=9). * - differences are statistically significant compared to control (solvent) (1-way ANOVA, P <0.05).
Осуществление изобретенияCarrying out the invention
Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение.The present invention is further illustrated, but not limited to, by the following examples, which illustrate the present invention.
Пример 1. Получение жидкой лекарственной формы по настоящему изобретениюExample 1. Preparation of a liquid dosage form according to the present invention
Жидкую лекарственную форму по настоящему изобретению получали следующим способом.The liquid dosage form of the present invention was prepared by the following method.
3 г N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида помещали в стакан, добавляли 60 мл дистиллированной воды, перемешивали на магнитной мешалке в течение 1 мин и при перемешивании добавляли 2 мл (0,01 моль, 1 экв.) 5N раствора соляной кислоты. Затем добавляли 0,25 г бензилового спирта, доводили рН раствора 5N раствором соляной кислоты до требуемого значения рН, после чего путем добавления воды доводили объем полученной смеси до 100 мл.3 g of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide was placed in a glass, 60 ml of distilled water was added, stirred on a magnetic stirrer for 1 min and 2 ml of (0. 01 mol, 1 equiv.) 5N hydrochloric acid solution. Then 0.25 g of benzyl alcohol was added, the pH of the solution was adjusted with a 5N solution of hydrochloric acid to the required pH value, after which the volume of the resulting mixture was adjusted to 100 ml by adding water.
Описанным способом получали лекарственные формы по настоящему изобретению, содержащие 3% N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида и 0,25% бензилового спирта и имеющие рН от 4,5 до 6,5.By the described method, dosage forms of the present invention were prepared containing 3% N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide and 0.25% benzyl alcohol and having a pH of 4.5 to 6, 5.
Аналогичным образом также получали другие варианты лекарственных форм по настоящему изобретению, содержащие различные количества N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида и другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, определенные в описании настоящей заявки.Other dosage forms of the present invention were similarly prepared containing varying amounts of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide and other pharmaceutically acceptable excipients as defined herein.
Примеры составов лекарственных форм по настоящему изобретению приведены ниже в Таблице 1.Examples of formulations of the dosage forms of the present invention are shown below in Table 1.
Таблица 1. Варианты составов лекарственных форм по настоящему изобретениюTable 1. Composition options for dosage forms according to the present invention
Пример 2. Исследование влияния рН на эффективность жидкой лекарственной формыExample 2. Study of the effect of pH on the effectiveness of a liquid dosage form
Эффективность лекарственных форм по настоящему изобретению оценивали в экспериментах на стандартной модели гистамин-индуцированной заложенности носа у собак [Tiniakov et al., 2003] при интраназальном однократном введении. Выбор собак для проведения настоящего исследования объясняется тем, что данный вид животных считается наиболее оптимальным для оценки у них назальной обструкции [Tiniakov et al., 2003].The effectiveness of the dosage forms of the present invention was assessed in experiments on a standard model of histamine-induced nasal congestion in dogs [Tiniakov et al., 2003] with a single intranasal administration. The choice of dogs for this study is explained by the fact that this type of animal is considered the most optimal for assessing nasal obstruction [Tiniakov et al., 2003].
Исследование проводили на самках и самцах собак породы Бигль. В экспериментальные группы отбирали животных без признаков отклонений внешнего вида. Группы формировали методом случайного отбора с использованием массы тела в качестве ведущего признака (разброс по исходной массе между и внутри групп не превышал ±10%).The study was conducted on female and male Beagle dogs. Animals without signs of appearance abnormalities were selected for experimental groups. The groups were formed by random selection using body weight as the leading characteristic (the spread in initial weight between and within groups did not exceed ±10%).
Собакам породы Бигль в носовую полость впрыскивали 5% раствор гистамина в объеме по 250 мкл в каждую ноздрю.Beagle dogs were injected into the nasal cavity with a 5% histamine solution in a volume of 250 μl in each nostril.
В исследовании использовали лекарственные формы по настоящему изобретению, полученные в Примере 1 (Состав 8 в Таблице 1, имеющий рН от 4,6 до 6,4).The dosage forms of the present invention prepared in Example 1 (Composition 8 in Table 1, having a pH of 4.6 to 6.4) were used in the study.
В качестве контроля вводили растворитель, используемый для получения лекарственных форм по настоящему изобретению.As a control, the solvent used to obtain the dosage forms of the present invention was introduced.
Исследуемые лекарственные формы по настоящему изобретению и контрольный раствор вводили собакам интраназально (по 50 мкл в каждую ноздрю) в двух режимах:The test dosage forms of the present invention and the control solution were administered intranasally to dogs (50 μl in each nostril) in two modes:
1) однократно интраназально через 5 минут после введения гистамина;1) once intranasally 5 minutes after histamine administration;
2) однократно интраназально за 8 ч до введения гистамина.2) once intranasally 8 hours before histamine administration.
Для оценки патологии у собак измеряли объем ноздрей, поскольку ринометрия является наиболее распространенным способом количественной оценки назальной обструкции у животных [Ohkawa, 1999; Tiniakov et al., 2003; Al Suleimani et al., 2007]. Измерение проводили с помощью риноманометра до введения гистамина и через 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 минут после введения гистамина. В каждой временной точке измерение проводилось в каждой ноздре пятикратно. Для каждой временной точки считали среднее арифметическое и ошибку среднего значения.Nostril volume was measured to assess pathology in dogs, as rhinometry is the most common way to quantify nasal obstruction in animals [Ohkawa, 1999; Tiniakov et al., 2003; Al Suleimani et al., 2007]. The measurement was carried out using a rhinomanometer before the administration of histamine and 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 minutes after the administration of histamine. At each time point, measurements were taken in each nostril five times. For each time point, the arithmetic mean and the error of the mean were calculated.
Полученные результаты показали, что однократное назальное введение лекарственных форм по настоящему изобретению через 5 минут после введения гистамина приводило к значительному статистически значимому увеличению объема ноздрей, измеренному на промежутке 5-60 мин после введения гистамина, по сравнению с контролем. Наиболее выраженный эффект имела лекарственная форма по настоящему изобретению с pH=6,0 (см. фиг.1,2).The results obtained showed that a single nasal administration of the dosage forms of the present invention 5 minutes after histamine administration resulted in a significant statistically significant increase in nostril volume measured at 5-60 minutes after histamine administration, compared to the control. The most pronounced effect was had by the dosage form of the present invention with pH=6.0 (see Figs. 1 and 2).
Полученные результаты также показали, что однократное назальное введение лекарственных форм по настоящему изобретению за 8 часов до введения гистамина также приводило к значительному статистически значимому увеличению объема ноздрей по сравнению с контролем. Наиболее выраженный эффект имела лекарственная форма по настоящему изобретению с pH=6,0.The results obtained also showed that a single nasal administration of the dosage forms of the present invention 8 hours before the administration of histamine also led to a significant statistically significant increase in the volume of the nostrils compared to the control. The dosage form of the present invention with pH=6.0 had the most pronounced effect.
Таким образом, проведенное исследование показало, что лекарственные формы по настоящему изобретению статистически значимо снижают заложенность носа по сравнению с контролем. При этом эффект от введения лекарственных форм по настоящему изобретению наступает уже через 20 секунд после его введения и длится не менее 8 часов.Thus, the study showed that the dosage forms of the present invention statistically significantly reduce nasal congestion compared to the control. Moreover, the effect of administering the dosage forms of the present invention occurs within 20 seconds after its administration and lasts for at least 8 hours.
Аналогичные результаты были получены для Составов 1-7, 9-10 по настоящему изобретению, а также для лекарственных форм по настоящему изобретению, содержащих N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в форме гидрохлорида и дигидрохлорида.Similar results were obtained for Formulations 1-7, 9-10 of the present invention, as well as for dosage forms of the present invention containing N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide in the form hydrochloride and dihydrochloride.
Таким образом, жидкие лекарственные формы по настоящему изобретению с различными составами (см. Таблицу 1) показывают высокую эффективность, что свидетельствует о том, что эффективность жидкой лекарственной формы N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида обусловлена, главным образом, значением pH, а не составом и содержанием конкретных вспомогательных веществ, которые сильно варьировали (см. Таблицу 1). Таким образом, было неожиданно установлено, что наибольшая эффективность N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида в жидкой лекарственной форме достигается при доведении pH жидкой лекарственной формы до значений 4,5-6,5.Thus, the liquid dosage forms of the present invention with various compositions (see Table 1) show high efficiency, which indicates that the effectiveness of the liquid dosage form of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl) ethyl)malonamide is determined primarily by pH rather than by the composition and content of specific excipients, which varied widely (see Table 1). Thus, it was unexpectedly found that the greatest effectiveness of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide in liquid dosage form is achieved when the pH of the liquid dosage form is adjusted to 4.5-6. 5.
Пример 3.Example 3. Исследование влияния рН на стабильность жидкой лекарственной формыStudy of the influence of pH on the stability of a liquid dosage form
Стабильность жидкой лекарственной формы по настоящему изобретению оценивали методом ускоренного старения согласно ОФС.1.1.0009.15 Сроки годности лекарственных средств, государственной фармакопеи РФ. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается.The stability of the liquid dosage form of the present invention was assessed by the accelerated aging method in accordance with GPM.1.1.0009.15 Shelf life of medicinal products, the State Pharmacopoeia of the Russian Federation. At elevated temperatures, as a rule, the physicochemical processes occurring in medicines are accelerated, leading over time to undesirable changes in quality. Thus, at elevated temperatures, the period of time during which the controlled quality indicators of the medicinal product remain within acceptable limits (experimental shelf life) is artificially reduced.
В качестве предполагаемых условий хранения были выбраны 3 года при температуре не выше 25°С.The expected storage conditions were 3 years at a temperature not exceeding 25°C.
Срок годности (С) при температуре хранения (t хр) связан с экспериментальным сроком годности (С Э ) при повышенной температуре экспериментального хранения (t э) уравнением Вант-Гоффа:The shelf life ( С ) at storage temperature ( tхр ) is related to the experimental shelf life ( СЭ ) at an elevated experimental storage temperature ( tе ) by the Van't Hoff equation :
; ; ; ;
где А – температурный коэффициент, который принимается равным 2.5.where A is the temperature coefficient, which is taken equal to 2.5.
Были выбраны условия хранения в эксперименте ускоренного старения: 21 день при температуре 75oC. Для проведения исследования лекарственные формы в стеклянных или пластиковых флаконах оставляли в климатической камере на 21 день при температуре 75oC. Содержание действующего вещества определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.Storage conditions were chosen for the accelerated aging experiment: 21 days at a temperature of 75 o C. To conduct the study, dosage forms in glass or plastic bottles were left in a climate chamber for 21 days at a temperature of 75 o C. The content of the active substance was determined by HPLC using standards.
В качестве препаратов сравнения использовали композиции с составами, аналогичными лекарственным формам по настоящему изобретению, но имеющими рН=3,0-4,5; 8,0-10,0.Compositions with compositions similar to the dosage forms of the present invention, but having a pH = 3.0-4.5, were used as comparison drugs; 8.0-10.0.
Таблица 2. Оценка стабильности полученной лекарственной формы по настоящему изобретению Состава 8, имеющей рН от 4,5 до 6,5 (см. Таблицу 1) и композиций сравнения, имеющих рН 4,0 и 7,0, методом ускоренного старенияTable 2. Assessment of the stability of the resulting dosage form of the present invention, Composition 8, having a pH from 4.5 to 6.5 (see Table 1) and comparison compositions having a pH of 4.0 and 7.0, by accelerated aging method
Установлено, что после 21 суток хранения в условиях метода ускоренного старения новая жидкая лекарственная форма по настоящему изобретению остается стабильной и химически чистой при значениях pH 4,5-6,5. При повышении pH выше 6,5 или снижении рН ниже 4,5 действующее вещество в составе жидкой лекарственной форме остается химически чистым в течение менее 7 суток, далее содержание действующего вещества значительно уменьшается и увеличивается содержание примесей, что обуславливает выбор оптимальных значений pH новой лекарственной формы по настоящему изобретению для достижения более высокой стабильности при хранении (см. Таблицу 2).It was found that after 21 days of storage under the conditions of the accelerated aging method, the new liquid dosage form of the present invention remains stable and chemically pure at pH values of 4.5-6.5. When the pH increases above 6.5 or the pH decreases below 4.5, the active substance in the liquid dosage form remains chemically pure for less than 7 days, then the content of the active substance decreases significantly and the content of impurities increases, which determines the choice of optimal pH values for the new dosage form according to the present invention to achieve higher storage stability (see Table 2).
Аналогичные результаты были получены для Составов 1-7, 9-10 по настоящему изобретению, а также для лекарственных форм по настоящему изобретению, содержащих N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в форме гидрохлорида и дигидрохлорида.Similar results were obtained for Formulations 1-7, 9-10 of the present invention, as well as for dosage forms of the present invention containing N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide in the form hydrochloride and dihydrochloride.
Таким образом, жидкие лекарственные формы по настоящему изобретению с различными составами (см. Таблицу 1) показывают высокую стабильность, что свидетельствует о том, что стабильность жидкой лекарственной формы N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида обусловлена, главным образом, значением pH, а не составом и содержанием конкретных вспомогательных веществ, которые сильно варьировали (см. Таблицу 1). Таким образом, было неожиданно установлено, что наибольшая стабильность N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида в жидкой лекарственной форме достигается при доведении pH жидкой лекарственной формы до значений 4,5-6,5.Thus, the liquid dosage forms of the present invention with different compositions (see Table 1) show high stability, which indicates that the stability of the liquid dosage form of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl) ethyl)malonamide is determined primarily by pH rather than by the composition and content of specific excipients, which varied widely (see Table 1). Thus, it was unexpectedly found that the greatest stability of N,N'-bis(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)malonamide in liquid dosage form is achieved when the pH of the liquid dosage form is adjusted to 4.5-6. 5.
Настоящее изобретение не ограничивается представленными примерами, которые приведены лишь в качестве иллюстрации настоящего изобретения.The present invention is not limited to the examples presented, which are given only as an illustration of the present invention.
Список цитируемой литературыList of cited literature
RU2725881C2, опубл. 07.07.2020.RU2725881C2, publ. 07.07.2020.
RU2685277, опубл. 17.04.2019.RU2685277, publ. 04/17/2019.
EA202192892, опубл. 28.02.2022.EA202192892, publ. 02/28/2022.
Астафьева, Н. Г., Кобзев, Д. Ю., Гамова, И. В., Перфилова, И. А., Удовиченко, Е. Н., Скучаева, Л. В., & Михайлова, И. Э. (2018). Многоликий ринит: современный взгляд на диагностику и алгоритм лечения. Лечащий врач, №4, стр. 7-18.Astafieva, N. G., Kobzev, D. Yu., Gamova, I. V., Perfilova, I. A., Udovichenko, E. N., Skuchaeva, L. V., & Mikhailova, I. E. ( 2018). The many faces of rhinitis: a modern view of diagnosis and treatment algorithm. Attending Physician, No. 4, pp. 7-18.
Ильина Н. И. Эпидемиология аллергического ринита. // Российская ринология. — 1999. — № 1. — С. 23–24. Клиническая аллергология. Под редакцией акад. Р.М. Хаитова., М, 2002, 623 с.Ilyina N.I. Epidemiology of allergic rhinitis. // Russian rhinology. - 1999. - No. 1. - P. 23–24. Clinical allergology. Edited by acad. R.M. Khaitova., M, 2002, 623 p.
Al Suleimani M., Ying D., Walker M.J.A. A comprehensive model of allergic rhinitis in guinea pigs // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. - 2007. - Vol. 55. - № 2. - P. 127–134.Al Suleimani M., Ying D., Walker M.J.A. A comprehensive model of allergic rhinitis in guinea pigs // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. - 2007. - Vol. 55. - No. 2. - P. 127–134.
Compalati E., Ridolo E., Passalacqua G., Braido F., Villa E., Canonica G.W. The link between allergic rhinitis and asthma: the united airways disease // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 6. - № 3. - P. 413–423.Compalati E., Ridolo E., Passalacqua G., Braido F., Villa E., Canonica G.W. The link between allergic rhinitis and asthma: the united airways disease // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 6. - No. 3. - P. 413–423.
Klimek L., Mullol J., Hellings P., Gevaert P., Mösges R., Fokkens W. Recent pharma-cological developments in the treatment of perennial and persistent allergic rhinitis // Expert Opin. Pharmacother. - 2016. - Vol. 17. - № 5. - P. 657–669.Klimek L., Mullol J., Hellings P., Gevaert P., Mösges R., Fokkens W. Recent pharmacological developments in the treatment of perennial and persistent allergic rhinitis // Expert Opin. Pharmacother. - 2016. - Vol. 17. - No. 5. - P. 657–669.
Ohkawa C. Histamine H1 receptor and reactivity of the nasal mucosa in sensitized guinea pigs // Auris. Nasus. Larynx. 1999. Vol. 26, № 3. P. 293–298.Ohkawa C. Histamine H1 receptor and reactivity of the nasal mucosa in sensitized guinea pigs // Auris. Nasus. Larynx. 1999. Vol. 26, No. 3. P. 293–298.
Tiniakov R.L., Tiniakova O.P., McLeod R.L., Hey J.A., Yeates D.B. Canine model of nasal congestion and allergic rhinitis // J Appl Physiol (1985). - 2003. – V.94(5). – P.1821-1828.Tiniakov R.L., Tiniakova O.P., McLeod R.L., Hey J.A., Yeates D.B. Canine model of nasal congestion and allergic rhinitis // J Appl Physiol (1985). - 2003. – V.94(5). – P.1821-1828.
Wheatley L.M., Togias A. Clinical practice. Allergic rhinitis // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 372. № 5. - P. 456–463.Wheatley L.M., Togias A. Clinical practice. Allergic rhinitis // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 372. No. 5. - P. 456–463.
Claims (20)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2023/050117 WO2023224518A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-05-17 | Liquid pharmaceutical composition containing n,n'-bis[2-(1н-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide for the treatment and/or prophylaxis of rhinitis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2022113292A RU2022113292A (en) | 2023-11-20 |
| RU2808034C2 true RU2808034C2 (en) | 2023-11-22 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014168523A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives |
| RU2685277C1 (en) * | 2018-05-24 | 2019-04-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Фарминтерпрайсез Аллерджи" | Use of the bisamide malonic acid derivative for treating allergic and other human and animal diseases |
| RU2725881C2 (en) * | 2018-08-06 | 2020-07-07 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Bisamides derivative of dicarboxylic acids, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, methods for production thereof |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014168523A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives |
| RU2685277C1 (en) * | 2018-05-24 | 2019-04-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Фарминтерпрайсез Аллерджи" | Use of the bisamide malonic acid derivative for treating allergic and other human and animal diseases |
| RU2725881C2 (en) * | 2018-08-06 | 2020-07-07 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Bisamides derivative of dicarboxylic acids, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, methods for production thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11191838B2 (en) | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease | |
| ES2626134T3 (en) | Bepotastin compositions | |
| EP2046727B1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of diclofenac with very fast skin penetration rate | |
| US7652030B2 (en) | Compositions for treatment of common cold | |
| US20190350881A1 (en) | Stabilization of epinephrine formulations | |
| JP2019142964A (en) | Epinephrine-based ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof | |
| CN103747786A (en) | Fixed dose combination of bimatoprost and brimonidine | |
| US20080221144A1 (en) | Controlled Release Formulations | |
| US7259180B2 (en) | Methods and compositions for treatment of macular and retinal disease | |
| RU2808034C2 (en) | Liquid dosage form for the treatment and prevention of rhinitis | |
| KR20100017166A (en) | N-halogenated amino acid formulations | |
| JP6962990B2 (en) | Use of 1,3-propanedisulfonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof to treat sarcoidosis | |
| US20200246311A1 (en) | Nasal decongestant compositions comprising dexpanthenol and sodium hyaluronate | |
| WO2007107835A2 (en) | Stable liquid formulations of antiepileptic agents | |
| AU2024201523A1 (en) | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease | |
| WO2014059363A1 (en) | Oral solution formulations of aripiprazole | |
| KR20100065360A (en) | Dheas inhalation compositions | |
| WO2012108489A1 (en) | Aqueous composition having improved hydrophilic drug penetrability | |
| RU2818073C2 (en) | Pharmaceutical composition of n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide | |
| WO2023224518A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition containing n,n'-bis[2-(1н-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide for the treatment and/or prophylaxis of rhinitis | |
| WO2007100079A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for allergic ophthalmic disease or allergic nasal disease comprising tricyclic triazolobenzoazepine derivative | |
| AU2002329578B2 (en) | Compositions for treatment of common cold | |
| CN107106486A (en) | Composition containing finafloxacin and Tris | |
| CA3213365A1 (en) | Prevention and treatment of coronavirus infection | |
| JP4096363B2 (en) | Nose or eye hyperemia treatment |