RU2807862C1 - Hemostatic agent based on chitosan - Google Patents
Hemostatic agent based on chitosan Download PDFInfo
- Publication number
- RU2807862C1 RU2807862C1 RU2023110244A RU2023110244A RU2807862C1 RU 2807862 C1 RU2807862 C1 RU 2807862C1 RU 2023110244 A RU2023110244 A RU 2023110244A RU 2023110244 A RU2023110244 A RU 2023110244A RU 2807862 C1 RU2807862 C1 RU 2807862C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chitosan
- hemostatic
- hemostatic agent
- composition
- impregnated
- Prior art date
Links
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 95
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 21
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 claims description 10
- -1 indolylmethylaminoethanol Chemical compound 0.000 claims description 10
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 9
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 9
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 9
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 9
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 9
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 abstract description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 27
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 27
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 24
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 15
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 15
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 12
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 206010060964 Arterial haemorrhage Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 5
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 5
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000004964 aerogel Substances 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 description 4
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- 206010065441 Venous haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 238000000352 supercritical drying Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 3
- 239000004953 Aliphatic polyamide Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003231 aliphatic polyamide Polymers 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 2
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003043 Cellulose fiber Polymers 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 description 1
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical class C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000018341 negative regulation of fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к местным гемостатическим средствам для контролируемой атравматичной остановки наружных кровотечений, в том числе массивных венозных и артериальных, и может применяться для оказания скорой медицинской помощи в полевых и стационарных условиях при ранениях и травмах, включаться в состав аптечек и укладок различного назначения. The invention relates to the field of medicine, namely to local hemostatic agents for controlled atraumatic stoppage of external bleeding, including massive venous and arterial bleeding, and can be used to provide emergency medical care in field and stationary conditions for wounds and injuries, be included in first aid kits and installations for various purposes.
На сегодняшний день представлен широкий спектр местных гемостатических средств (МГС) различного исполнения, которые применяются для остановки кровотечений. В медицинской практике к таким средствам предъявляются следующие основные требования: эффективная остановка наружного кровотечения в течение периода не более трех-пяти минут, предотвращение повторного кровотечения, удобство в использовании, биосовместимость, минимальное количество побочных эффектов. Длительное время наиболее часто применялись МГС в форме порошков, частиц или гранул. Среди наиболее известных изделий можно выделить такие средства как «Гемостоп», Гемоспас», «Гемоспас Био», «Элларга» «Гепоглос», «QuikClot», «Celox». Необходимо отметить, что накопленный практический опыт применения МГС на основе цеолитов выявил их негативные эффекты, выражавшиеся в термическом воздействии на ткани человека, что сильно ограничило область его использованияВ качестве родоначальника подобных средств рассматривается американсоке МГС «QuickClot». Today there is a wide range of local hemostatic agents (LHA) of various designs that are used to stop bleeding. In medical practice, the following basic requirements are imposed on such drugs: effective stopping of external bleeding for a period of no more than three to five minutes, prevention of re-bleeding, ease of use, biocompatibility, minimal side effects. For a long time, MGS were most often used in the form of powders, particles or granules. Among the most famous products are such products as “Gemostop”, “Gemospas”, “Gemospas Bio”, “Ellarga” “Gepoglos”, “QuikClot”, “Celox”. It should be noted that the accumulated practical experience in the use of zeolite-based MGS has revealed their negative effects, expressed in the thermal effect on human tissue, which has greatly limited the scope of its use. The American MGS “QuickClot” is considered as the founder of such products.
В последнее время наибольшее распространение получили МГС на основе природного биополимера хитозана, который в силу своих структурных особенностей сам по себе может выступать в качестве коагулянта. Кроме того, хитозан является полностью безопасным для человека и обладает умеренной антимикробной активностью. В основе механизма гемостатического действия лежат следующие эффекты:Recently, MGS based on the natural biopolymer chitosan, which, due to its structural characteristics, can itself act as a coagulant, have become most widespread. In addition, chitosan is completely safe for humans and has moderate antimicrobial activity. The mechanism of hemostatic action is based on the following effects:
- сорбция жидкой части плазмы;- sorption of the liquid part of plasma;
- коагуляции эритроцитов;- coagulation of erythrocytes;
- адгезии, агрегации и активации тромбоцитов.- adhesion, aggregation and activation of platelets.
Хитозан может поглощать от 50 до 300% жидкости от его начальной массы, при этом скорость сорбции зависит от молекулярной массы и степени деацетилирования хитозана. Эритроциты в присутствии хитозана теряют двуяковогнутую форму, что приводит к уменьшению расстояния между ними, а сорбция плазмы приводит к концентрации эритроцитов и тромбоцитов в поврежденном месте. Коагуляция в присутствии хитозана объясняется «сшиванием» (связыванием) эритроцитов цепями полимера с образованием «решетки», захватывающей элементы крови, что связано с положительным зарядом молекулы хитозана, притягивающей эритроциты, мембраны которых заряжены отрицательно (электростатическим эффектом). Дополнительный гемостатический эффект хитозана связан с адгезией, агрегацией и активацией тромбоцитов, которая может быть связана с поверхностными свойствами молекулы хитозана.Chitosan can absorb from 50 to 300% of liquid from its initial mass, and the rate of sorption depends on the molecular weight and degree of deacetylation of chitosan. Red blood cells in the presence of chitosan lose their biconcave shape, which leads to a decrease in the distance between them, and plasma sorption leads to a concentration of red blood cells and platelets in the damaged area. Coagulation in the presence of chitosan is explained by the “cross-linking” (binding) of red blood cells with polymer chains to form a “lattice” that captures blood elements, which is associated with the positive charge of the chitosan molecule, which attracts red blood cells whose membranes are negatively charged (electrostatic effect). The additional hemostatic effect of chitosan is associated with adhesion, aggregation and platelet activation, which may be associated with the surface properties of the chitosan molecule.
Важной особенностью МГС на основе хитозана является отсутствие экзотермической реакции при растворении или контакте с кровью и сорбции ее компонентов, что позволяет избежать такого сильного побочного эффекта как ожог, характерного для МГС на основе цеолитов.An important feature of chitosan-based MGS is the absence of an exothermic reaction upon dissolution or contact with blood and sorption of its components, which avoids such a strong side effect as a burn, which is characteristic of zeolite-based MGS.
Фактором, ограничивающим применение МГС в форме порошков или гранул, является неудобство их использования в полевых условиях (при воздействии факторов внешней среды, таких как ветер и осадки), а также при фонтанирующих кровотечениях. Кроме того, применение подобных МГС затрудняет последующую хирургическую обработку из-за необходимости извлечения из раны остатков порошка/гранул. В связи с этим наибольший интерес представляют МГС в форме повязок, бинтов, полотен, губок, пластырей.A factor limiting the use of MGS in the form of powders or granules is the inconvenience of their use in field conditions (under the influence of environmental factors such as wind and precipitation), as well as during gushing bleeding. In addition, the use of such MGS complicates subsequent surgical treatment due to the need to remove powder/granules from the wound. In this regard, MGS in the form of dressings, bandages, sheets, sponges, and plasters are of greatest interest.
Известно гемостатическое медицинское изделие (Патент на изобретение №2681184, опубл. 04.03.2019 г.), выполненное в виде гемостатической губки, которая состоит из поперечно сшитого эпоксидной смолой хитозана, глицерина и антисептического препарата. При этом количественное соотношение компонентов должно быть следующим, мас.%: сшитый хитозан 75-85, глицерин 14,5-24,5, антисептический препарат - до 100. Изобретение обеспечивает усиление поглотительной способности губки за счет определенного соотношения выбранных компонентов в составе. A hemostatic medical product is known (Patent for invention No. 2681184, published on March 04, 2019), made in the form of a hemostatic sponge, which consists of chitosan cross-linked with epoxy resin, glycerin and an antiseptic drug. In this case, the quantitative ratio of the components should be as follows, wt.%: cross-linked chitosan 75-85, glycerin 14.5-24.5, antiseptic drug - up to 100. The invention enhances the absorption capacity of the sponge due to a certain ratio of the selected components in the composition.
К недостаткам данного изделия можно отнести использование эпоксидной смолы для проведения процесса сшивки хитозана. Одно из часто наблюдаемых вредных влияний эпоксидных смол — раздражение покровов тела, что способно вызвать появление аллергического контактного дерматита. В качестве отвердителей эпоксидных смол чаще всего используют амины, которые тоже проявляют токсичность и раздражающее действие. Использование данного прекурсора для изготовления МГС может являться фактором риска при его применении у пациентов, заключающегося во возникновении нежелательных побочных эффектов в виде местного раздражения. Кроме того, основное предназначение губок – использование при проведении хирургических операций и остановка кровотечений в условиях стационаров. Их применение в полевых условиях ограничено высокой стоимостью и отсутствием вариантов исполнения, которые могут эффективно применяться при массивных артериальных и венозных кровотечениях.The disadvantages of this product include the use of epoxy resin for the chitosan crosslinking process. One of the commonly observed harmful effects of epoxy resins is irritation of the body, which can cause allergic contact dermatitis. Amines are most often used as hardeners for epoxy resins, which also exhibit toxicity and irritation. The use of this precursor for the manufacture of MGS may be a risk factor when used in patients, which consists in the occurrence of unwanted side effects in the form of local irritation. In addition, the main purpose of sponges is to use them during surgical operations and stop bleeding in hospitals. Their use in the field is limited by high cost and the lack of design options that can be effectively used for massive arterial and venous bleeding.
Известно гемостатическое медицинское изделие (Патент на ПМ №181203, опубл. 05.07.2018 г.), выполненное в виде гемостатического пластыря, состоящего из полимерной подложки, впитывающего слоя, расположенного на подложке по центру, клейкого вещества, нанесенного на подложку со стороны впитывающего слоя по краям, и защитного покрытия, закрывающего поверхность пластыря со стороны впитывающего слоя, причем впитывающий слой содержит композицию, включающую соль хитозана и полигексаметиленгуанидин гидрохлорид, ковалентно сшитые полифункциональным соединением из ряда глицидиловых эфиров.A hemostatic medical product is known (Patent for PM No. 181203, publ. 07/05/2018), made in the form of a hemostatic patch consisting of a polymer substrate, an absorbent layer located on the substrate in the center, an adhesive substance applied to the substrate from the side of the absorbent layer along the edges, and a protective coating covering the surface of the patch on the side of the absorbent layer, wherein the absorbent layer contains a composition including a chitosan salt and polyhexamethylene guanidine hydrochloride, covalently cross-linked with a polyfunctional compound from a series of glycidyl ethers.
Недостатками данного изделия являются относительной узкий спектр его применения в силу низкой сорбционной способности, а также ограничение возможных размеров изделия, что определяет невозможность его использования в случае тяжелых и обширных ранений, сопровождающихся фонтанирующим кровотечением. The disadvantages of this product are the relatively narrow range of its application due to low sorption capacity, as well as the limitation of the possible dimensions of the product, which makes it impossible to use it in the case of severe and extensive wounds accompanied by gushing bleeding.
Известно гемостатическое медицинское изделие (Патент на ПМ №135921, опубл. 27.12.2013 г.), выполненное в виде односторонней или двухсторонней многослойной повязки и состоящей, по меньшей мере, из подложки и активного слоя из нетканого материала на основе нановолокон хитозана. Активный гемостатический слой размещен с одной стороны на поверхности подложки, представляющей собой нетканый материал с удельным весом не более 15 г/м2, состоящий из, по меньшей мере, нановолокон хитозана, полученных электроформованием. Подложка состоит из одного или нескольких слоев и содержит, по меньшей мере, один технологический и/или контактный слой, причем каждый контактный слой размещен в непосредственной близости к активному слою и представлен нетканым материалом, состоящим из нановолокон алифатического полиамида, полученных электроформованием. Технологический слой выполнен из целлюлозного или синтетического материала. Между контактным и активным слоем может быть размещен гелеобразующий слой, представляющий собой нетканый материал, состоящий из нановолокон карбоксиметилцеллюлозы, полученных электроформованием.A hemostatic medical product is known (Patent for PM No. 135921, published on December 27, 2013), made in the form of a one-sided or two-sided multilayer dressing and consisting of at least a substrate and an active layer of nonwoven material based on chitosan nanofibers. The active hemostatic layer is placed on one side on the surface of the substrate, which is a non-woven material with a specific gravity of not more than 15 g/ m2 , consisting of at least chitosan nanofibers obtained by electrospinning. The substrate consists of one or more layers and contains at least one technological and/or contact layer, with each contact layer placed in close proximity to the active layer and represented by a nonwoven material consisting of aliphatic polyamide nanofibers obtained by electrospinning. The technological layer is made of cellulose or synthetic material. A gel-forming layer, which is a non-woven material consisting of carboxymethylcellulose nanofibers obtained by electrospinning, can be placed between the contact and active layers.
Недостатком данного изделия является трудоемкий процесс получения нановолокон хитозана и алифатического полиамида путем электроформования. Кроме того, рядом специалистов отмечается относительно низкий гемостатический эффект при массивных артериальных кровотечениях. The disadvantage of this product is the labor-intensive process of obtaining chitosan and aliphatic polyamide nanofibers by electrospinning. In addition, a number of specialists note a relatively low hemostatic effect in case of massive arterial bleeding.
Особое место в ряду эффективных средств для остановки кровотечений занимают МГС на основе хитозановых аэрогелей. Данные изделия обладают такими свойствами как высокая удельная площадь поверхности (от 200 м2/г и выше), высокая пористость (98-99%) и сорбционная ёмкость, низкая плотность (0,3-0,03 г/см3), а также биологическая совместимость с тканями и органами человека. Хитозановые аэрогели способны интегрировать в себе уникальные физико-химические и структурные характеристики аэрогелей в совокупности с природными свойствами самого хитозана, что позволяет достигать усиления гемостатического эффекта, более выраженного по сравнению с уже существующими изделиями.A special place among effective means for stopping bleeding is occupied by MGS based on chitosan aerogels. These products have such properties as high specific surface area (from 200 m 2 /g and above), high porosity (98-99%) and sorption capacity, low density (0.3-0.03 g/cm 3 ), and also biological compatibility with human tissues and organs. Chitosan aerogels are capable of integrating the unique physicochemical and structural characteristics of aerogels in combination with the natural properties of chitosan itself, which makes it possible to achieve an enhanced hemostatic effect that is more pronounced compared to existing products.
Известно ранозаживляющее и гемостатическое средство (Патент на изобретение №2709462, опубл. 18.12.2019 г.), представленное в виде сферических частиц хитозанового аэрогеля с удельной поверхностью от 200 до 600 м2/г, пористостью от 95 до 99% с сочетанием мезопор 1-20 нм до 1-2 см3/г и макропор размером более 50 нм до 20-30 см3/г. Группа изобретений обеспечивает создание высокоэффективного ранозаживляющего и гемостатического средства на основе хитозана, обладающего биосовместимостью с тканями человека, отсутствием цитотоксичности, легкостью удаления с поверхности раны, без нанесения дополнительных повреждений. A wound healing and hemostatic agent is known (Patent for invention No. 2709462, published on December 18, 2019), presented in the form of spherical particles of chitosan airgel with a specific surface area from 200 to 600 m 2 /g, porosity from 95 to 99% with a combination of mesopores 1 -20 nm up to 1-2 cm 3 /g and macropores larger than 50 nm up to 20-30 cm 3 /g. The group of inventions ensures the creation of a highly effective wound-healing and hemostatic agent based on chitosan, which is biocompatible with human tissue, lacks cytotoxicity, and is easy to remove from the wound surface without causing additional damage.
Отличительной особенностью данного изобретения является впервые доказанный гемостатический эффект изделий на основе хитозановых аэрогелей. Основным недостатком является непосредственно форма гемостатического средства, а именно сферические частицы малого размера. Как было указано ранее, местные гемостатические средства в форме частиц являются низкоэффективными, неудобными в применении, особенно в военно-полевых и экстремальных условиях. Низкая плотность представленных частиц хитозанового аэрогеля дополнительно создает сложности при его применении (возможность приобретения электростатического заряда, что вызывает «налипание частиц»). При использовании средств, в которых частицы или гранулы хитозана наносятся на какую-либо основу (подложку), отмечается их осыпание. Совокупность указанных недостатков говорит о низком потенциале при использовании в качестве местного гемостатического средства для остановки массивных кровотечений. A distinctive feature of this invention is the first proven hemostatic effect of products based on chitosan aerogels. The main disadvantage is the direct form of the hemostatic agent, namely small spherical particles. As stated earlier, local hemostatic agents in the form of particles are low-effective and inconvenient to use, especially in military field and extreme conditions. The low density of the presented chitosan airgel particles additionally creates difficulties in its use (the possibility of acquiring an electrostatic charge, which causes “particle sticking”). When using products in which particles or granules of chitosan are applied to any base (substrate), their shedding is noted. The combination of these disadvantages indicates a low potential when used as a local hemostatic agent to stop massive bleeding.
Наиболее близким техническим решением является «Гемостатическое средство на основе хитозанового аэрогеля» (Патент на изобретение №2743425, опубл. 18.02.2021 г.), которое представляет собой комплексное медицинское изделие, а именно нетканый материал, модифицированный за счет нанесения хитозанового аэрогеля. Такое средство может быть выполнено в виде бинта, салфетки или повязки. Модификация осуществляется за счет способа пропитки исходного материала гелем хитозана с последующим применением технологии сверхкритической сушки. Указанное изделие отличается тем, что для его получения используют нетканый материал с поверхностной плотностью от 20 г/м2 до 105 г/м2, пропитанный аэрогелем хитозана, и относится к способу получения гемостатического средства на основе хитозана, который заключается в подготовке раствора хитозана с последующим проведением сверхкритической сушки, отличающемуся тем, что готовым раствором хитозана концентрацией от 1 до 4 моль/л заливают носитель из нетканого материала для формирования геля хитозана в течение не менее 6 часов, после чего проводят отмывку средства до нейтрального рН и замену растворителя с пошаговым увеличением концентрации растворителя 10-50-70-90-100-100-100% масс и последующим высушиванием гемостатического средства с применением процесса сверхкритической сушки.The closest technical solution is the “Hemostatic agent based on chitosan airgel” (Patent for invention No. 2743425, published on February 18, 2021), which is a complex medical product, namely a non-woven material modified by applying chitosan airgel. Such a product can be made in the form of a bandage, napkin or bandage. The modification is carried out through the method of impregnating the source material with chitosan gel, followed by the use of supercritical drying technology. This product is distinguished by the fact that for its production a non-woven material with a surface density of 20 g/m 2 to 105 g/m 2 is used, impregnated with chitosan airgel, and relates to a method for producing a hemostatic agent based on chitosan, which consists of preparing a solution of chitosan with subsequent supercritical drying, characterized in that a ready-made chitosan solution with a concentration of 1 to 4 mol/l is poured into a nonwoven material carrier to form a chitosan gel for at least 6 hours, after which the product is washed to a neutral pH and the solvent is replaced with a step-by-step increase solvent concentration of 10-50-70-90-100-100-100% by weight and subsequent drying of the hemostatic agent using a supercritical drying process.
Недостатками существующих технических решений являются:The disadvantages of existing technical solutions are:
• Ограничение количества хитозана, которое может включаться в состав одного изделия, что не позволяет добиться оптимальной гемостатической активности. Например, в МГС, изготовленном в соответствии с изобретением-прототипом (патент на изобретение №2743425), количество хитозана не превышает 15-20 %масс., в то время как для коммерчески доступного МГС «Celox», полученного с применением технологии термоскрепления хитозана с нетканым полотном (технология, отличная от технологии получения гемостатического материала, применяемого в настоящем изобретении) количество хитозана составляет в среднем 26 %масс. Указанный недостаток снижает гемостатическую активность МГС, которая определяется содержанием хитозана в изделии;• Limitation of the amount of chitosan that can be included in one product, which does not allow achieving optimal hemostatic activity. For example, in the MGS manufactured in accordance with the prototype invention (patent for invention No. 2743425), the amount of chitosan does not exceed 15-20% by weight, while for the commercially available MGS "Celox", obtained using the technology of thermal bonding of chitosan with non-woven fabric (a different technology from the technology for producing the hemostatic material used in the present invention), the amount of chitosan is on average 26% by weight. This disadvantage reduces the hemostatic activity of MGS, which is determined by the chitosan content in the product;
• Ограничение поверхностной плотности исходного нетканого материала, используемого для изготовления гемостатического средства, не превышающей 105 г/м2, и толщины исходного нетканого материала, которая напрямую связана с поверхностной плотностью и не превышает 1 мм. Указанные ограничения снижают механические свойства готового изделия (прочность и плотность) и уменьшают компрессионное воздействие на источник кровотечения при размещении средства в ране;• Limitation of the surface density of the original nonwoven material used for the manufacture of a hemostatic agent, not exceeding 105 g/m 2 , and the thickness of the original nonwoven material, which is directly related to the surface density and does not exceed 1 mm. These restrictions reduce the mechanical properties of the finished product (strength and density) and reduce the compression effect on the source of bleeding when placing the product in the wound;
• Низкие показатели адсорбции местных гемостатических средств на основе хитозана, что снижает гемостатическую активность за счет недостаточного эффекта гемоконцентрации, связанного с впитыванием жидкой части плазмы;• Low rates of adsorption of local hemostatic agents based on chitosan, which reduces hemostatic activity due to the insufficient effect of hemoconcentration associated with the absorption of the liquid part of the plasma;
• Отсутствие в составе гемостатического средства дополнительных компонентов, обладающих собственной кровоостанавливающей активностью, которые могут усилить гемостатический эффект за счет прямого и опосредованного влияния на системы свертывания крови и фибринолиза, а также уменьшить общую кровопотерю при ранении за счет сосудосуживающего эффекта в отношении мелких сосудов раневой полости;• The absence of additional components in the hemostatic agent that have their own hemostatic activity, which can enhance the hemostatic effect due to direct and indirect effects on the blood coagulation and fibrinolysis systems, as well as reduce the total blood loss during injury due to the vasoconstrictor effect on small vessels of the wound cavity;
• Использование в процессе гелеобразования раствора хитозана гидроксида натрия, который относится к вредным веществам 2-го класса опасности (ГОСТ 12.1.005-76). Кроме того, использование гидроксида натрия как сшивающего агента не позволяет получать материал с контролируемой внутренней структурой, что впоследствии снижает гемостатический эффект конечного изделия;• Use of chitosan sodium hydroxide solution in the gelation process, which is a hazardous substance of the 2nd hazard class (GOST 12.1.005-76). In addition, the use of sodium hydroxide as a cross-linking agent does not allow obtaining a material with a controlled internal structure, which subsequently reduces the hemostatic effect of the final product;
• Трудоемкий и низко производительный процесс пропитки исходного нетканого материала, заключающийся в прямой заливке раствора хитозана в специальных емкостях, в результате чего для пропитки каждого изделия необходимо отдельно заливать его раствором исходных веществ в пределах одной емкости на срок не менее 6 ч, после чего в этих же емкостях проводить процесс гелеобразования. Указанный процесс практически не подходит для промышленного производства изделий на основе нетканого материала, пропитанного хитозаном;• A labor-intensive and low-productivity process of impregnation of the original nonwoven material, which consists of directly pouring a chitosan solution into special containers, as a result of which, to impregnate each product, it is necessary to separately fill it with a solution of the initial substances within one container for a period of at least 6 hours, after which in these carry out the gelation process in the same containers. This process is practically unsuitable for the industrial production of products based on nonwoven material impregnated with chitosan;
• Неравномерное распределение хитозана по поверхности и в толще нетканого материала, что крайне негативно сказывается на качестве конечного изделия и появлению брака (появление областей с недостаточным или, наоборот, излишнем количеством кровоостанавливающего агента; заломы полотна; высокий процент осыпаемости с зон избыточного содержания кровоостанавливающего агента и пр.). • Uneven distribution of chitosan over the surface and in the thickness of the nonwoven material, which has an extremely negative impact on the quality of the final product and the appearance of defects (the appearance of areas with insufficient or, conversely, excessive amounts of hemostatic agent; fabric creases; high percentage of shedding from areas of excess hemostatic agent and etc.).
Технической проблемой является необходимость создания эффективного МГС на основе нетканого материала, пропитанного хитозаном, модифицированного за счет использования безопасных сшивающих агентов и введения дополнительных компонентов, позволяющего получить МГС с развитой внутренней структурой и большой удельной площадью поверхности, обладающее высокой гемостатической активностью. Дополнительной задачей является увеличение прочности, плотности и адсорбирующей способности готового изделия.The technical problem is the need to create an effective MGS based on nonwoven material impregnated with chitosan, modified through the use of safe cross-linking agents and the introduction of additional components, which makes it possible to obtain MGS with a developed internal structure and a large specific surface area, with high hemostatic activity. An additional objective is to increase the strength, density and absorbent capacity of the finished product.
Техническим результатом является значительное повышение эффективности гемостатического средства за счет увеличения количества хитозана в готовом изделии, использования нетканого материала на основе целлюлозы, обладающей собственной гемостатической активностью, модификации структуры гемостатического материала и введения в его состав дополнительных компонентов, обладающих собственной кровоостанавливающей активностью, а также повышение плотности готового изделия по сравнению с исходным нетканым материалом в совокупности с расширением диапазона поверхностной плотности и толщины исходного нетканого материала.The technical result is a significant increase in the effectiveness of the hemostatic agent due to an increase in the amount of chitosan in the finished product, the use of non-woven material based on cellulose, which has its own hemostatic activity, modification of the structure of the hemostatic material and the introduction of additional components into its composition, which have their own hemostatic activity, as well as increasing the density of the finished product compared to the original nonwoven material in conjunction with an expansion of the range of surface density and thickness of the original nonwoven material.
Технический результат достигается тем, что гемостатическое средство на основе хитозана, включающее нетканый материал на основе целлюлозы, пропитанный композицией с нанопористым хитозаном, согласно изобретению, обладает поверхностной плотностью 106-200 г/м2, при этом содержание хитозана в композиции, которой пропитан нетканый материал, составляет не менее 25%, а в состав композиции могут включаться дополнительные компоненты, обладающие собственной кровоостанавливающей активностью. The technical result is achieved by the fact that a chitosan-based hemostatic agent, including a cellulose-based nonwoven material impregnated with a composition with nanoporous chitosan, according to the invention, has a surface density of 106-200 g/ m2 , while the chitosan content in the composition with which the nonwoven material is impregnated , is at least 25%, and the composition may include additional components that have their own hemostatic activity.
В предпочтительном варианте реализации изобретения используют хитозан с молекулярной массой от 60 до 600 кДа и степенью деацетилирования от 70 до 99 %. Также в предпочтительном варианте реализации изобретения используют нетканый материал толщиной 0,5-2,0 мм, содержащий не менее 50% волокон целлюлозы. Также в предпочтительном варианте реализации изобретения содержание целлюлозы в готовом изделии составляет не менее 25%. Также в предпочтительном варианте в качестве дополнительного компонента в состав гемостатического средства включается неселективный адреномиметик, например эпинефрин, или селективный альфа-адреномиметик, например индолилметиламиноэтанол или дексмедетомидин, или ингибитор фибринолиза, например аминометилбензойная кислота.In a preferred embodiment of the invention, chitosan with a molecular weight of 60 to 600 kDa and a degree of deacetylation of 70 to 99% is used. Also, in a preferred embodiment of the invention, a non-woven material with a thickness of 0.5-2.0 mm containing at least 50% cellulose fibers is used. Also in a preferred embodiment of the invention, the cellulose content in the finished product is at least 25%. Also in a preferred embodiment, a non-selective adrenergic agonist, for example epinephrine, or a selective alpha-agonist, for example indolylmethylaminoethanol or dexmedetomidine, or a fibrinolysis inhibitor, for example aminomethylbenzoic acid, is included as an additional component in the hemostatic agent.
Также технический результат достигается тем, что в ходе осуществления способа получения гемостатического средства готовят раствор с хитозаном для пропитки нетканого материала и раствор гелеобразующего агента в специальных емкостях, после чего последовательно пропускают нетканый материал через указанные емкости. Затем осуществляют отмывку полученного материала от непрореагировавших соединений и замену водного растворителя на изопропиловый спирт, после чего полученный материал подвергают экстракции жидким диоксидом углерода под избыточным давлением. Также в предпочтительном варианте в качестве гелирующего (сшивающего) агента используют трифосфат натрия (полифосфат натрия).Also, the technical result is achieved by the fact that during the implementation of the method for producing a hemostatic agent, a solution with chitosan is prepared for impregnation of the nonwoven material and a solution of the gelling agent in special containers, after which the nonwoven material is sequentially passed through the indicated containers. Then the resulting material is washed from unreacted compounds and the aqueous solvent is replaced with isopropyl alcohol, after which the resulting material is subjected to extraction with liquid carbon dioxide under excess pressure. Also in a preferred embodiment, sodium triphosphate (sodium polyphosphate) is used as a gelling (cross-linking) agent.
Предложенное изобретение обеспечивает получение высокоэффективного гемостатического средства за счет модификации его состава и структуры, повышения плотности готового изделия по сравнению с исходным нетканым материалом в совокупности с расширением диапазона поверхностной плотности и толщины исходного нетканого материала.The proposed invention ensures the production of a highly effective hemostatic agent by modifying its composition and structure, increasing the density of the finished product compared to the original non-woven material in combination with expanding the range of surface density and thickness of the original non-woven material.
Повышение эффективности гемостаза при использовании предложенного изобретения обусловлено следующими факторами:The increase in the efficiency of hemostasis when using the proposed invention is due to the following factors:
(1) увеличением концентрации хитозана, обладающего выраженным гемостатическим эффектом, в готовом изделии;(1) increasing the concentration of chitosan, which has a pronounced hemostatic effect, in the finished product;
(2) применением для изготовления гемостатического средства нетканого материала на основе целлюлозы, обладающей дополнительным гемостатическим эффектом; (2) the use of non-woven material based on cellulose, which has an additional hemostatic effect, for the manufacture of a hemostatic agent;
(3) применением для получения готового изделия нетканого материала с поверхностной плотностью более 105 г/м2 и толщиной более 1 мм, что приводит к улучшению механических свойств готового изделия по сравнению с исходным нетканым материалом (повышение прочности и плотности) и увеличению компрессионного воздействия гемостатического средства на источник кровотечения;(3) the use of non-woven material with a surface density of more than 105 g/ m2 and a thickness of more than 1 mm to obtain the finished product, which leads to an improvement in the mechanical properties of the finished product compared to the original non-woven material (increased strength and density) and an increase in the compression effect of hemostatic remedies for the source of bleeding;
(4) применением в качестве сшивающего агента трифосфата натрия, что позволяет получить более развитую внутреннюю поверхность готового материала и обеспечивает увеличение удельной площади его поверхности. Это способствует увеличению площади контакта гемостатического средства с кровью;(4) the use of sodium triphosphate as a cross-linking agent, which makes it possible to obtain a more developed internal surface of the finished material and ensures an increase in its specific surface area. This helps to increase the area of contact of the hemostatic agent with the blood;
(5) применением исходного нетканого материала большей плотности и толщины, что позволяет достичь увеличения сорбционной емкости готового изделия;(5) the use of an initial nonwoven material of greater density and thickness, which makes it possible to achieve an increase in the sorption capacity of the finished product;
(6) применением в качестве дополнительного компонента, которым пропитывается нетканый материал, неселективного адреномиметика, например эпинефрина, или селективного альфа-адреномиметика, например индолилметиламиноэтанола, обладающего сосудосуживающим действием в отношении мелких кровеносных сосудов раневой полости, связанным с активацией альфа-1-адренорецепторов, или дексмедетомидина, дополнительно способствующего опосредованной агрегации тромбоцитов, связанной с активацией альфа-2-адренорецепторов;(6) using, as an additional component with which the nonwoven material is impregnated, a non-selective adrenergic agonist, for example epinephrine, or a selective alpha-adrenergic agonist, for example indolylmethylaminoethanol, which has a vasoconstrictor effect on small blood vessels of the wound cavity associated with the activation of alpha-1 adrenergic receptors, or dexmedetomidine, which additionally promotes indirect platelet aggregation associated with activation of alpha-2 adrenergic receptors;
(7) применением в качестве дополнительного компонента, которым пропитывается нетканый материал, ингибитора фибринолиза, например аминометилбензойной кислоты, способствующей активации плазминогена и плазмина, торможению фибринолиза и опосредованно индуцирующей агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов.(7) using, as an additional component with which the nonwoven material is impregnated, a fibrinolysis inhibitor, for example aminomethylbenzoic acid, which promotes the activation of plasminogen and plasmin, inhibition of fibrinolysis and indirectly inducing aggregation and adhesion of platelets and erythrocytes.
Применение предложенного изобретения обеспечит более эффективную остановку массивных венозных и артериальных кровотечений, в том числе за счет активации собственных процессов свертываний крови и усиления компрессионного воздействия изделия, размещенного в полости раны, на источник кровотечения. Это обеспечит более быстрое наступление гемостаза без риска возникновения повторных кровотечений, а также более предпочтительное состояние раны после применения гемостатического средства, что облегчит выполнение хирургической обработки и ускорит выздоровление. Заявленное гемостатическое средство удобно в применении за счет равномерного пропитывания, что исключает его осыпание. The use of the proposed invention will provide a more effective stop of massive venous and arterial bleeding, including by activating one's own blood clotting processes and increasing the compressive effect of the product placed in the wound cavity on the source of bleeding. This will ensure a faster onset of hemostasis without the risk of re-bleeding, as well as a more favorable wound condition after using a hemostatic agent, which will facilitate surgical treatment and speed up recovery. The claimed hemostatic agent is convenient to use due to uniform impregnation, which prevents its shedding.
Заявляемое гемостатическое средство представляет собой модифицированное комплексное медицинское изделие, а именно нетканый материал на основе целлюлозы, с нанесенной композицией, состоящей из нанопористого хитозана и дополнительных добавок, с развитой внутренней поверхностью. Такое средство может быть выполнено в различном исполнении: бинт, повязка, салфетка, губка. The inventive hemostatic agent is a modified complex medical product, namely a non-woven material based on cellulose, with an applied composition consisting of nanoporous chitosan and additional additives, with a developed internal surface. This product can be made in various designs: bandage, bandage, napkin, sponge.
Модификация достигается за счет применения трифосфата натрия (полифосфата натрия) в качестве сшивающего агента, а также за счет изменения технологии пропитки нетканого материала и введения дополнительных добавок на стадии замены растворителя, с последующей экстракцией жидким диоксидом углерода под избыточным давлением. The modification is achieved through the use of sodium triphosphate (sodium polyphosphate) as a cross-linking agent, as well as by changing the technology of impregnation of the nonwoven material and introducing additional additives at the solvent replacement stage, followed by extraction with liquid carbon dioxide under excess pressure.
Благодаря модификации гемостатического средства обеспечивается более эффективная остановка кровотечения при его попадании на раневую поверхность или в полость раны, в совокупности с дальнейшим благоприятным течением процесса заживления раны.Thanks to the modification of the hemostatic agent, a more effective stop of bleeding is ensured when it enters the wound surface or into the wound cavity, in conjunction with a further favorable course of the wound healing process.
Способ получения гемостатического средства на основе нанопористого хитозанаMethod for producing a hemostatic agent based on nanoporous chitosan
Получение модифицированного гемостатического средства, представляющего собой нетканый материал, пропитанный нанопористым хитозаном, осуществляется в несколько стадий.The production of a modified hemostatic agent, which is a non-woven material impregnated with nanoporous chitosan, is carried out in several stages.
(1) растворение сухой субстанции хитозана. В рамках данной стадии сухой порошок хитозана растворяют в водном растворе кислоты. Для приготовления указанного водного раствора кислоты могут быть использованы слабые органические кислоты, например, уксусная, молочная, щавелевая и др. Водный раствор кислоты готовят так, чтобы обеспечить pH раствора в пределах от 2 до 5 единиц, именно в указанных пределах возможно растворение хитозана. Важно отметить, что pH водного раствора кислоты выбирают в зависимости от молекулярной массы хитозана. Чем выше молекулярная масса, тем ниже необходимый pH водного раствора кислоты. Таким образом, в водный раствор кислоты заданного состава вносят заданное количество порошка хитозана, который растворяется при интенсивном перемешивании на протяжении не менее 6-ти часов. После этого, при наличии в растворе твердого осадка, его отфильтровывают.(1) dissolution of the dry substance of chitosan. In this stage, dry chitosan powder is dissolved in an aqueous acid solution. To prepare the specified aqueous solution of the acid, weak organic acids can be used, for example, acetic, lactic, oxalic, etc. The aqueous solution of the acid is prepared so as to ensure the pH of the solution in the range from 2 to 5 units, it is within these limits that chitosan can be dissolved. It is important to note that the pH of the aqueous acid solution is selected depending on the molecular weight of chitosan. The higher the molecular weight, the lower the required pH of the aqueous acid solution. Thus, a given amount of chitosan powder is added to an aqueous solution of an acid of a given composition, which dissolves with vigorous stirring for at least 6 hours. After this, if there is a solid precipitate in the solution, it is filtered off.
(2) приготовление гелирующего (сшивающего) агента.(2) preparation of a gelling (cross-linking) agent.
(3) приготовление раствора для отмывки от непрореагировавших соединений.(3) preparation of a solution for washing off unreacted compounds.
(4) пропитка нетканого материала раствором хитозана. На данной стадии реализован непрерывный процесс пропитки, который проводится на специальной установке. Установка включает в себя ванну, систему подачи нетканого материала, устройство для отделения лишнего раствора. Ванна заполнена раствором хитозана. Нетканый материал подается непосредственно в ванну с помощью системы вальцов и пропитывается в ней раствором хитозана. Далее пропитанный материал проходит через устройство для отделения лишнего раствора, чтобы сформировать необходимую толщину материала.(4) impregnation of the nonwoven material with a chitosan solution. At this stage, a continuous impregnation process is implemented, which is carried out in a special installation. The installation includes a bath, a nonwoven material supply system, and a device for separating excess solution. The bath is filled with a chitosan solution. The nonwoven material is fed directly into the bath using a roller system and is impregnated with a chitosan solution. Next, the impregnated material passes through a device to separate excess solution to form the required thickness of the material.
(5) гелеобразование. Нетканый материал, пропитанный раствором хитозана, после отделения лишнего раствора поступает на установку для гелеобразования. Она состоит из ванны и узла намотки. Ванна заполнена раствором гелирующего агента (трифосфат натрия), узел намотки также погружен в соответствующий раствор. Пропитанный материал проходит через ванну с гелирующим агентом, где материал по всей своей толщине превращается в твердый гель. Далее он скручивается в рулон с помощью узла намотки.(5) gelation. The non-woven material impregnated with a chitosan solution, after separating the excess solution, is sent to a gelation unit. It consists of a bath and a winding unit. The bath is filled with a solution of a gelling agent (sodium triphosphate), and the winding unit is also immersed in the appropriate solution. The impregnated material passes through a bath of gelling agent, where the entire thickness of the material turns into a solid gel. It is then rolled into a roll using a winding unit.
(6) отмывка пропитанного материала и замена растворителя. Полученный материал далее проходит стадию отмывки от непрореагировавших соединений и замену водного растворителя на изопропиловый спирт. (6) washing the impregnated material and replacing the solvent. The resulting material then goes through the stage of washing from unreacted compounds and replacing the aqueous solvent with isopropyl alcohol.
Для успешного проведения замены растворителя концентрацию спирта увеличивают пошагово: 10-50-70-90-100-100-100 %масс. Такая пошаговая замена позволяет получить удовлетворительную усадку геля в ходе замены, то есть сохранить заданные структурные характеристики материала и увеличить эффективность конечного продукта;To successfully replace the solvent, the alcohol concentration is increased step by step: 10-50-70-90-100-100-100 wt%. Such a step-by-step replacement allows for satisfactory shrinkage of the gel during replacement, that is, maintaining the specified structural characteristics of the material and increasing the efficiency of the final product;
(7) введение дополнительных добавок. При необходимости введения в состав изделия дополнительных добавок они растворяются в специальной ванне, через которую пропускается пропитанный материал после замены растворителя. При пропитывании эпинефрином, индолилметиламиноэтанолом, аминометилбензойной кислотой и дексмедетомидином готовили спиртовые растворы указанных веществ, концентрацию которых подбирали для достижения следующих количеств в готовом изделии:(7) introduction of additional additives. If it is necessary to introduce additional additives into the product, they are dissolved in a special bath through which the impregnated material is passed after replacing the solvent. When impregnated with epinephrine, indolylmethylaminoethanol, aminomethylbenzoic acid and dexmedetomidine, alcoholic solutions of these substances were prepared, the concentration of which was selected to achieve the following quantities in the finished product:
- для эпинефрина: 50-100 мкг;- for epinephrine: 50-100 µg;
- для индолилметиламиноэтанола и аминометилбензойной кислоты – 100-200 мг;- for indolylmethylaminoethanol and aminomethylbenzoic acid – 100-200 mg;
- для дексмедетомидина: 30-70 мкг.- for dexmedetomidine: 30-70 mcg.
Содержание веществ подбирали таким образом, чтобы в одном изделии содержалось количество вещества, не превышающее высшую терапевтическую дозу при введении человеку.The content of the substances was selected so that one product contained an amount of the substance that did not exceed the highest therapeutic dose when administered to a person.
Данная стадия может отсутствовать, если готовое изделие не предполагает модификацию за счет введения дополнительных компонентов.This stage may be absent if the finished product does not involve modification by introducing additional components.
(8) экстракция жидким диоксидом углерода под избыточным давлением. Полученный в ходе выполнения предыдущих стадий материал, пропитанный модифицированным гелем хитозана, далее подвергают экстракции жидким диоксидом углерода под избыточным давлением в проточном режиме. Расход диоксида углерода выбирают в зависимости от объема аппарата так, чтобы обеспечить продолжительность экстракции не более 6 часов.(8) extraction with liquid carbon dioxide under excess pressure. The material obtained during the previous stages, impregnated with a modified chitosan gel, is then subjected to extraction with liquid carbon dioxide under excess pressure in a flow mode. The carbon dioxide consumption is selected depending on the volume of the apparatus so as to ensure an extraction duration of no more than 6 hours.
Готовое гемостатическое средство хранится в стерильной упаковке.The finished hemostatic agent is stored in sterile packaging.
Для получения гемостатического средства используется хитозан с молекулярной массой от 60 до 600 кДа и степенью деацетилирования от 70 до 99 %. Носителем хитозана в рамках изобретения является нетканый материал на основе целлюлозы, с концентрацией целлюлозы не менее 50 %, поверхностная плотность которого должна находиться в пределах от 20 до 300 г/м2 (предпочтительно от 60 до 175 г/м2 и толщиной от 0,5 до 2,0 мм).To obtain a hemostatic agent, chitosan with a molecular weight from 60 to 600 kDa and a degree of deacetylation from 70 to 99% is used. The carrier of chitosan within the framework of the invention is a non-woven material based on cellulose, with a cellulose concentration of at least 50%, the surface density of which should be in the range from 20 to 300 g/ m2 (preferably from 60 to 175 g/m2 and a thickness of 0.5 up to 2.0 mm).
Заявляемое гемостатическое средство используют следующим образомThe inventive hemostatic agent is used as follows
При обнаружении кровотечения накладывают кровоостанавливающий жгут или турникет выше кровоточащей раны или, при невозможности этого, останавливают кровотечение пальцевым прижатием. Затем очищают рану от кровяных сгустков и инородных тел стерильным бинтом. Далее вскрывают упаковку с заявляемым гемостатическим средством и накладывают его, вводя в глубину раны как можно ближе к источнику кровотечения. Поверх раны накладывают пакет перевязочный медицинский (по ГОСТ 1179-93) и обеспечивают ручную или иной вид компрессии раны в течение 1-3 мин. Затем поверх раны накладывают давящую повязку марлевым или другим бинтом. На этапе оказания специализированной медицинской помощи заявляемое гемостатическое средство полностью удаляют из раны. В большинстве случаев это происходит атравматично без болевых ощущений и травматизации подлежащих тканей. При этом после извлечения гемостатического средства рана остается чистой, поскольку частицы действующего состава не осыпаются в рану, а сгустки крови адсорбируются на поверхности гемостатического средства; цвет подлежащих тканей после извлечения гемостатического средства не изменен. Рецидива кровотечения после извлечения гемостатического средства, связанного с несостоятельностью или отрывом тромба в месте повреждения сосуда, не наблюдается. При удалении прилипшего к ране средства рекомендуется ее увлажнение для меньшей травматизации тканей раны и устранения болевых эффектов у пациентов. If bleeding is detected, apply a hemostatic tourniquet or tourniquet above the bleeding wound or, if this is not possible, stop the bleeding with finger pressure. Then clean the wound from blood clots and foreign bodies with a sterile bandage. Next, open the package with the inventive hemostatic agent and apply it, injecting it into the depth of the wound as close as possible to the source of bleeding. A medical dressing package (according to GOST 1179-93) is applied over the wound and manual or other type of wound compression is provided for 1-3 minutes. Then a pressure bandage with gauze or other bandage is applied over the wound. At the stage of providing specialized medical care, the inventive hemostatic agent is completely removed from the wound. In most cases, this occurs atraumatically without pain or trauma to the underlying tissues. Moreover, after removing the hemostatic agent, the wound remains clean, since particles of the active composition do not fall into the wound, and blood clots are adsorbed on the surface of the hemostatic agent; the color of the underlying tissues after removal of the hemostatic agent is not changed. There is no recurrence of bleeding after removal of the hemostatic agent associated with failure or detachment of a blood clot at the site of vessel damage. When removing a product adhering to a wound, it is recommended to moisturize it to reduce trauma to the wound tissue and eliminate pain effects in patients.
Средство в виде бинта удобно использовать для остановки массивных кровотечений. Средство в варианте салфетки или повязки удобно использовать при наложении на рану с легким или средним кровотечением. При этом после снятия салфетки рана остается чистой, поскольку частицы действующего состава остаются на поверхности салфетки и не попадают в рану. При использовании салфетки необходимо прикладывать ее к ране и держать до полной остановки кровотечения.The product in the form of a bandage is convenient to use to stop massive bleeding. The product in the form of a napkin or bandage is convenient to use when applied to a wound with light or moderate bleeding. Moreover, after removing the napkin, the wound remains clean, since particles of the active composition remain on the surface of the napkin and do not enter the wound. When using a napkin, you must apply it to the wound and hold it until the bleeding stops completely.
Заявляемое изобретение поясняется примерами.The claimed invention is illustrated by examples.
Пример 1Example 1
Получение различных вариантов гемостатического средства на основе хитозана, включающего нетканый материал, пропитанный композицией с нанопористым хитозаном.Preparation of various variants of a chitosan-based hemostatic agent, including a nonwoven material impregnated with a composition with nanoporous chitosan.
Варьировали плотность, толщину и содержание целлюлозы в исходном нетканом материале, а также молекулярную массу и степень деацетилирования хитозана, используемого для пропитки нетканого материала.The density, thickness and cellulose content of the original nonwoven material were varied, as well as the molecular weight and degree of deacetylation of the chitosan used to impregnate the nonwoven material.
В начале способа подготовили раствор с хитозаном для пропитки нетканого материала, после чего последовательно осуществляли пропитку нетканого материала и гелеобразование, затем осуществили отмывку полученного материала от непрореагировавших соединению и замену водного растворителя на изопропиловый спирт. Завершающей стадией получения гемостатического материала была экстракция изопропилового спирта жидким диоксидом углерода. В результате получали гемостатический материал, в котором варьировали показатели плотности, содержание хитозана и целлюлозы, со следующими параметрами (табл. 1).At the beginning of the method, a solution with chitosan was prepared for impregnation of the non-woven material, after which the non-woven material was impregnated and gelled, then the resulting material was washed from unreacted compounds and the aqueous solvent was replaced with isopropyl alcohol. The final stage of obtaining hemostatic material was the extraction of isopropyl alcohol with liquid carbon dioxide. As a result, a hemostatic material was obtained, in which the density indicators, chitosan and cellulose content were varied, with the following parameters (Table 1).
Таблица 1. Параметры приготавливаемых гемостатических средствTable 1. Parameters of prepared hemostatic agents
У полученных образцов проводили изучение основных параметров, характеризующих гемостатическую активность в условиях in vitro. Оценивали сорбционную емкость по воде (1), сорбционную емкость по крови (2) и время коагуляции крови при добавлении к образцу гемостатического материала / средства стандартного размера (3). В качестве образцов сравнения использовали коммерчески доступные местные гемостатические средства на основе хитозана: «Повязку Celox Z-сложенную гемостатическую» - образец сравнения 1 (нетканый материал, на поверхность которого нанесен хитозан методом термоскрепления) и «Средство перевязочное гемостатическое «Гемотекс» - образец сравнения 2 (нетканый материал, пропитанный аэрогелем хитозана, изготовленный на основании патента RU 2743425, который в данном изобретении использован в качестве прототипа).The obtained samples were studied for the main parameters characterizing hemostatic activity under in vitro conditions. The sorption capacity for water (1), the sorption capacity for blood (2) and the blood coagulation time when adding a hemostatic material/agent of a standard size (3) to the sample were assessed. Commercially available local hemostatic agents based on chitosan were used as comparison samples: “Celox Z-folded hemostatic dressing” - comparison sample 1 (non-woven material on the surface of which chitosan is applied by thermal bonding) and “Hemotex hemostatic dressing agent” - comparison sample 2 (non-woven material impregnated with chitosan airgel, manufactured on the basis of patent RU 2743425, which is used as a prototype in this invention).
Для оценки эффективности образцов в условиях in vitro применяли следующие методики:To evaluate the effectiveness of samples in vitro, the following methods were used:
1) Проверка сорбционной емкости по воде.1) Checking the sorption capacity for water.
Из средства гемостатического вырезают образец размером 5*5 см (площадь 25 см2) и взвешивают (масса сухого образца - W1), после чего помещают его в сухую чашку Петри. Для работы используют пинцет медицинский. К образцу добавляют 20 мл дистиллированной воды, предварительно нагретой до температуры 37 °С, и оставляют на 30 мин в термостате при 37 °С. Через 30 мин образец извлекают и взвешивают (масса образца с жидкостью - W2). Сорбционная емкость образца рассчитывается по формуле:A sample measuring 5*5 cm (area 25 cm2) is cut out from the hemostatic agent and weighed (weight of the dry sample - W1), after which it is placed in a dry Petri dish. For work, use medical tweezers. 20 ml of distilled water, preheated to a temperature of 37 °C, is added to the sample and left for 30 minutes in a thermostat at 37 °C. After 30 minutes, the sample is removed and weighed (weight of the sample with liquid - W2). The sorption capacity of the sample is calculated using the formula:
Сорбционная емкость по воде = (W2 - W1)*4,Sorption capacity for water = (W2 - W1)*4,
и выражается в массе жидкости в граммах, поглощенной образцом с S=100 см2.and is expressed as the mass of liquid in grams absorbed by the sample with S = 100 cm2.
Анализ проводили для пяти образцов идентичного состава, для каждого рассчитывали медиану, 1-й и 3-й квартили. Удовлетворительным считали значение показателя не менее 12 г/100 см2. Полученные значения для образцов, разработанных в соответствии с предлагаемым изобретением, сравнивали с образцом сравнения 1 («Celox») и образцом сравнения 2 («Гемотекс») по методу Вилкоксона. Значимыми считали различия при р<0,05.The analysis was carried out for five samples of identical composition; the median, 1st and 3rd quartiles were calculated for each. A value of at least 12 g/100 cm2 was considered satisfactory. The obtained values for samples developed in accordance with the present invention were compared with comparison sample 1 (Celox) and comparison sample 2 (Hemotex) using the Wilcoxon method. Differences were considered significant at p<0.05.
2) Проверка сорбционной емкости по крови.2) Checking the sorption capacity of the blood.
Впитывающую способность определяли согласно методике [Terrill P., Sussman G., Bailey M. Absorption of blood by most wound healing dressings // Primary Intension. 2003. 11(1): 7–10, 12–17].Absorbency was determined according to the method [Terrill P., Sussman G., Bailey M. Absorption of blood by most wound healing dressings // Primary Intension. 2003. 11(1): 7–10, 12–17].
Из средства гемостатического вырезают образец размером 5*5 см (площадь 25 см2) и взвешивают (масса сухого образца - W1), после чего помещают его в сухую чашку Петри. Для работы используют пинцет медицинский. К образцу добавляют 20 мл цельной донорской крови, содержащей антикоагулянт натрия цитрат в соотношении 1:9, и оставляют на 30 мин в термостате при 37 °С. Через 30 мин образец извлекают и взвешивают (масса образца с жидкостью - W2). Сорбционная емкость образца рассчитывается по формуле:A sample measuring 5*5 cm (area 25 cm 2 ) is cut out from the hemostatic agent and weighed (weight of dry sample - W1), after which it is placed in a dry Petri dish. For work, use medical tweezers. 20 ml of whole donor blood containing the anticoagulant sodium citrate in a ratio of 1:9 is added to the sample and left for 30 minutes in a thermostat at 37 °C. After 30 minutes, the sample is removed and weighed (weight of the sample with liquid - W2). The sorption capacity of the sample is calculated using the formula:
Сорбционная емкость по крови = (W2 - W1)*4, Sorption capacity for blood = (W2 - W1)*4 ,
Впитывающая способность выражается в массе жидкости в граммах, поглощенной образцом с S=100 см2.Absorbency is expressed in the mass of liquid in grams absorbed by a sample with S = 100 cm 2 .
Анализ проводили для пяти образцов идентичного состава, для каждого рассчитывали медиану, 1-й и 3-й квартили. Удовлетворительным считали значение показателя не менее 12 г/100 см2. Полученные значения для образцов, разработанных в соответствии с предлагаемым изобретением, сравнивали с образцом сравнения 1 («Celox») и образцом сравнения 2 («Гемотекс») по методу Вилкоксона. Значимыми считали различия при р<0,05.The analysis was carried out for five samples of identical composition; the median, 1st and 3rd quartiles were calculated for each. A value of at least 12 g/100 cm2 was considered satisfactory. The obtained values for samples developed in accordance with the present invention were compared with comparison sample 1 (Celox) and comparison sample 2 (Hemotex) using the Wilcoxon method. Differences were considered significant at p<0.05.
3) Определение времени коагуляции.3) Determination of coagulation time.
Для определения времени коагуляции использовали модифицированную методику [Wu Sh., Huang Zh., Yue J. et al. The efficient hemostatic effect of Antarctic krill chitosan is related to its hydration property // Carbohydrate Polymers 132 (2015). P. 295-303].To determine the coagulation time, a modified method was used [Wu Sh., Huang Zh., Yue J. et al. The efficient hemostatic effect of Antarctic krill chitosan is related to its hydration property // Carbohydrate Polymers 132 (2015). P. 295-303].
Образец МГС размерами 1 см * 1 см укладывают на дно пробирки / флакона. Далее к исследуемому образцу при 37°С добавляют 1 мл цельной донорской крови (без ингибиторов свертывания) и 100 мкл 0,2М раствора кальция хлорида, перемешивают и включают секундомер. Пробирки наклоняют каждые 30 с, фиксируют время образования сгустка.A sample of MGS measuring 1 cm * 1 cm is placed at the bottom of the test tube/vial. Next, 1 ml of whole donor blood (without coagulation inhibitors) and 100 μl of 0.2 M calcium chloride solution are added to the test sample at 37°C, mixed and the stopwatch is turned on. The tubes are tilted every 30 s and the time of clot formation is recorded.
Анализ проводили для пяти образцов идентичного состава, для каждого рассчитывали медиану, 1-й и 3-й квартили. Удовлетворительным считали значение показателя не более 15 мин. Полученные значения для образцов, разработанных в соответствии с предлагаемым изобретением, сравнивали с образцом сравнения 1 («Celox») и образцом сравнения 2 («Гемотекс») по методу Вилкоксона. Значимыми считали различия при р<0,05.The analysis was carried out for five samples of identical composition; the median, 1st and 3rd quartiles were calculated for each. An indicator value of no more than 15 minutes was considered satisfactory. The obtained values for samples developed in accordance with the present invention were compared with comparison sample 1 (Celox) and comparison sample 2 (Hemotex) using the Wilcoxon method. Differences were considered significant at p<0.05.
Дополнительно для всех образцов оценивали прирост температуры при увлажнении, который во всех случаях не превышал 5 °С, и потерю массы при высушивании, которая не превышала 10 %.Additionally, for all samples, the temperature increase during humidification, which in all cases did not exceed 5 °C, and the weight loss during drying, which did not exceed 10%, were assessed.
К числу предпочтительных относили образцы с наименьшим временем коагуляции, далее выявляли образцы с наибольшими значениями сорбционной емкости по воде и крови (табл. 2).Samples with the shortest coagulation time were considered preferable; then samples with the highest values of sorption capacity for water and blood were identified (Table 2).
Таблица 2. Результаты испытаний полученных гемостатических средствTable 2. Test results of the obtained hemostatic agents
(«Celox»)Comparison sample 1
("Celox")
* - различия с группой «образец сравнения 1» достоверны при р<0,05 (ухудшение показателя относительно образца сравнения 1);
** - различия с группой «образец сравнения 1» достоверны при р<0,05 (улучшение показателя относительно образца сравнения 1);
# - различия с группой «образец сравнения 2» достоверны при р<0,05 (ухудшение показателя относительно образца сравнения 2);
## - различия с группой «образец сравнения 2» достоверны при р<0,05 (улучшение показателя относительно образца сравнения 2)Notes:
* - differences with the group “comparison sample 1” are significant at p<0.05 (deterioration of the indicator relative to comparison sample 1);
** - differences with the group “comparison sample 1” are significant at p<0.05 (improvement of the indicator relative to comparison sample 1);
# - differences with the “comparison sample 2” group are significant at p<0.05 (deterioration of the indicator relative to comparison sample 2);
## - differences with the group “comparison sample 2” are significant at p<0.05 (improvement of the indicator relative to comparison sample 2)
Полученные результаты позволили сделать следующие выводы:The results obtained allowed us to draw the following conclusions:
- наилучшие показатели эффективности in vitro были получены для образцов 1-6, 1-11, 1-15, 1-16. Для указанных образцов значение времени коагуляции были статистически достоверно меньше, для образцов сравнения 1 и 2, сорбционная емкость по крови была сопоставима с образцами сравнения, а сорбционная емкость по воде была выше, чем для образца сравнения 2;- the best in vitro efficiency indicators were obtained for samples 1-6, 1-11, 1-15, 1-16. For these samples, the coagulation time value was statistically significantly less, for comparison samples 1 and 2, the sorption capacity for blood was comparable to the comparison samples, and the sorption capacity for water was higher than for comparison sample 2;
- для образцов 1-5, 1-7 – 1-10, 1-12, 1-14, 1-17, 1-20 значение времени коагуляции было статистически достоверно меньше, чем для образца сравнения 1, и не отличалось от образца сравнения 2. Для указанных образцов сорбционная емкость по крови была сопоставима с соответствующими значениями для образцов сравнения 1 и 2, а сорбционная емкость по воде была не хуже, чем для образца сравнения 2;- for samples 1-5, 1-7 – 1-10, 1-12, 1-14, 1-17, 1-20, the coagulation time value was statistically significantly less than for comparison sample 1, and did not differ from the comparison sample 2. For these samples, the sorption capacity for blood was comparable to the corresponding values for comparison samples 1 and 2, and the sorption capacity for water was no worse than for comparison sample 2;
- для образцов 1-13, 1-18, 1-19, 1-21 значения времени коагуляции и сорбционной емкости по крови были сравнимы с образцами сравнения 1 и 2, а сорбционная емкость по воде была не хуже, чем для образца сравнения 2;- for samples 1-13, 1-18, 1-19, 1-21, the values of coagulation time and sorption capacity for blood were comparable with comparison samples 1 and 2, and the sorption capacity for water was no worse than for comparison sample 2;
- для образцов 1-1, 1-2, 1-3, 1-4 значение времени коагуляции было статистически достоверно больше, а сорбционная емкость по крови – ниже, чем для образцов сравнения 1 и 2.- for samples 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, the coagulation time was statistically significantly longer, and the sorption capacity for blood was lower than for comparison samples 1 and 2.
Таким образом, наилучшие результаты, превосходящие образцы сравнения по показателям эффективности in vitro, были получены для образцов 1-6, 1 11, 1-15, 1-16. Результаты оценки эффективности для образцов 1-5, 1-7 - 1-10, 1-12 – 1-14, 1-17 – 1-21 были удовлетворительными, что подтверждает возможность их применения для производства МГС. Результаты оценки эффективности для образцов 1-1 – 1-4 были неудовлетворительными, что не позволяет рекомендовать их для производства местных гемостатических средствThus, the best results, superior to comparison samples in terms of in vitro efficiency, were obtained for samples 1-6, 1 11, 1-15, 1-16. The efficiency assessment results for samples 1-5, 1-7 - 1-10, 1-12 - 1-14, 1-17 - 1-21 were satisfactory, which confirms the possibility of their use for the production of MGS. The results of the effectiveness assessment for samples 1-1 – 1-4 were unsatisfactory, which does not allow us to recommend them for the production of local hemostatic agents
На основании полученных результатов можно заключить, что оптимальная эффективность гемостатического средства достигается с следующих случаях: (1) нетканый материал, применяемый для изготовления гемостатического средства, должен иметь толщину от 0,5 до 2,0 мм, (2) содержание целлюлозы в исходном нетканом материале должно быть не менее 50%, (3) содержание целлюлозы в готовом изделии должно быть не менее 25%, (4) для изготовления гемостатического средства должен применяться хитозан с молекулярной массой от 60 кДа до 600 кДа и степенью деацетилирования от 70 % до 99 %.Based on the results obtained, we can conclude that the optimal effectiveness of the hemostatic agent is achieved in the following cases: (1) the non-woven material used for the manufacture of the hemostatic agent must have a thickness of 0.5 to 2.0 mm, (2) the cellulose content in the original non-woven the material must be at least 50%, (3) the cellulose content in the finished product must be at least 25%, (4) for the manufacture of a hemostatic agent, chitosan with a molecular weight of 60 kDa to 600 kDa and a degree of deacetylation from 70% to 99 must be used %.
Пример 2Example 2
Получение различных вариантов гемостатического средства на основе хитозана, включающего нетканый материал, пропитанный композицией с нанопористым хитозаном, и дополнительные компоненты, обладающие собственной гемостатической активностью.Preparation of various variants of a chitosan-based hemostatic agent, including a nonwoven material impregnated with a composition with nanoporous chitosan, and additional components that have their own hemostatic activity.
Варьировали дополнительный компонент, который включался в состав гемостатического средства, для чего использовали эпинефрин (неселективный адреномиметик), индолилметиламиноэтанол (селективный альфа-1-адреномиметик), дексмедетомидин (селективный альфа-2-адреномиметик) и аминометилбензойную кислоту (ингибитор фибринолиза).The additional component included in the hemostatic agent was varied, for which epinephrine (non-selective adrenomimetic), indolylmethylaminoethanol (selective alpha-1-adrenomimetic), dexmedetomidine (selective alpha-2-adrenomimetic) and aminomethylbenzoic acid (fibrinolysis inhibitor) were used.
В начале способа подготовили раствор с хитозаном для пропитки нетканого материала, после чего провели непрерывный процесс пропитки с последующим гелеобразованием, при котором нетканый материал последовательно проходил через ванну с раствором хитозана и затем через ванну с гелеобразующим агентом, после чего осуществили отмывку полученного материала от непрореагировавших соединений и замену водного растворителя на изопропиловый спирт. После этого материал пропускали через ванну, в которой предварительно готовили спиртовой раствор одного из дополнительных компонентов, концентрацию которых подбирали для достижения следующих количеств веществ в готовом изделии:At the beginning of the method, a solution with chitosan was prepared for impregnation of the nonwoven material, after which a continuous impregnation process was carried out, followed by gelation, in which the nonwoven material sequentially passed through a bath with a chitosan solution and then through a bath with a gelling agent, after which the resulting material was washed from unreacted compounds and replacing the aqueous solvent with isopropyl alcohol. After this, the material was passed through a bath in which an alcohol solution of one of the additional components was previously prepared, the concentration of which was selected to achieve the following amounts of substances in the finished product:
- для эпинефрина: 50-100 мкг;- for epinephrine: 50-100 mcg;
- для индолилметиламиноэтанола и аминометилбензойной кислоты – 100-200 мг;- for indolylmethylaminoethanol and aminomethylbenzoic acid – 100-200 mg;
- для дексмедетомидина: 30-70 мкг.- for dexmedetomidine: 30-70 mcg.
Завершающей стадией получения гемостатического материала была экстракция изопропилового спирта жидким диоксидом углерода.The final stage of obtaining hemostatic material was the extraction of isopropyl alcohol with liquid carbon dioxide.
Для изготовления гемостатического средства применяли нетканый материал, в котором соотношение целлюлозы и штапельного волокна составило 50:50; для пропитки использовали хитозан с молекулярной массой 300 кДа и степенью деацетилирования 80 %, плотность готового изделия составила 125 г/м2.For the manufacture of a hemostatic agent, a non-woven material was used in which the ratio of cellulose and staple fiber was 50:50; Chitosan with a molecular weight of 300 kDa and a degree of deacetylation of 80% was used for impregnation; the density of the finished product was 125 g/m2.
В результате получали гемостатический материал, в который были введены дополнительные компоненты: эпинефрин (образец 2-1), индолилметиламиноэтанол (образец 2-2), дексмедетомидин (образец 2-3), аминометилбензойная кислота (образец 2-4).As a result, a hemostatic material was obtained, into which additional components were introduced: epinephrine (sample 2-1), indolylmethylaminoethanol (sample 2-2), dexmedetomidine (sample 2-3), aminomethylbenzoic acid (sample 2-4).
Проводили испытания эффективности полученных образцов гемостатических средств в условиях in vitro в соответствии с методиками, представленными в примере 1. В качестве образцов сравнения использовали МГС «Celox» - образец сравнения 1, МГС «Гемотекс» - образец сравнения 2, а также образец 1-6 из примера 1, показавший наилучшую эффективность по результатам ранее проведенных испытаний, в состав которого не включались дополнительные компоненты - образец сравнения 3 (табл. 3).The effectiveness of the obtained samples of hemostatic agents was tested in vitro in accordance with the methods presented in example 1. As reference samples, we used MGS "Celox" - comparison sample 1, MGS "Hemotex" - comparison sample 2, as well as sample 1-6 from example 1, which showed the best efficiency according to the results of previously conducted tests, which did not include additional components - comparison sample 3 (Table 3).
Таблица 3. Результаты испытаний полученных гемостатических средствTable 3. Test results of the obtained hemostatic agents
* - различия с группой «образец сравнения 1» достоверны при р<0,05 (ухудшение показателя относительно образца сравнения 1);
** - различия с группой «образец сравнения 1» достоверны при р<0,05 (улучшение показателя относительно образца сравнения 1);
# - различия с группой «образец сравнения 2» достоверны при р<0,05 (улучшение показателя относительно образца сравнения 2)
Δ - различия с группой «образец сравнения 3» достоверны при р<0,05 (улучшение показателя относительно образца сравнения 3)Notes:
* - differences with the group “comparison sample 1” are significant at p<0.05 (deterioration of the indicator relative to comparison sample 1);
** - differences with the group “comparison sample 1” are significant at p<0.05 (improvement of the indicator relative to comparison sample 1);
# - differences with the group “comparison sample 2” are significant at p<0.05 (improvement of the indicator relative to comparison sample 2)
Δ - differences with the group “comparison sample 3” are significant at p<0.05 (improvement of the indicator relative to comparison sample 3)
Полученные результаты позволили сделать следующие выводы:The results obtained allowed us to draw the following conclusions:
- введение в состав гемостатического средства дополнительных компонентов несколько ухудшает сорбционные свойства материала в отношении воды и крови, хотя достоверных отличий с образцом сравнения 3 (тот же материал, в состав которого дополнительные компоненты не включались) не было ни для одного из испытанных вариантов;- the introduction of additional components into the composition of the hemostatic agent somewhat worsens the sorption properties of the material in relation to water and blood, although there were no significant differences with comparison sample 3 (the same material, which did not include additional components) for any of the tested options;
- для всех испытанных образцов отмечено улучшение показателя «время коагуляции» по сравнению с образцами сравнения 1 и 2, а для образца 2-4 отмечено статистически значимое улучшение указанного показателя от образца сравнения 3.- for all tested samples there was an improvement in the “coagulation time” indicator compared to comparison samples 1 and 2, and for sample 2-4 there was a statistically significant improvement in this indicator compared to comparison sample 3.
На основании полученных результатов можно заключить, что включение в состав гемостатического средства эпинефрина, индолилметиламиноэтанола, дексмедетомидина, аминометилбензойной кислоты позволяет повысить эффективность МГС, при этом наилучшие результаты были получены при включении в состав МГС аминометилбензойной кислоты.Based on the results obtained, we can conclude that the inclusion of epinephrine, indolylmethylaminoethanol, dexmedetomidine, and aminomethylbenzoic acid in the hemostatic agent can increase the effectiveness of MGS, and the best results were obtained when aminomethylbenzoic acid was included in the MGS.
Пример 3Example 3
Изучение эффективности местных МГС, полученных в соответствии с изобретением, в экспериментах in vivo проводили на адаптированной модели повреждения бедренной артерии, описанной B. Kheirabadi и соавт. [Kheirabadi B.S., Scherer M.R., Estep J.S. [et al.]. Safety evaluation of new hemostatic dressing in a model of extremity arterial hemorrhage in swine // J. trauma injury, infection and critical care. 2009. Vol. 67, N 3. P. 450–459], в модификации Самохвалова И.М. и соавт. [Самохвалов И.М., Рева В.А., Денисов А.В. и др. Усовершенствование экспериментальной модели для изучения эффективности местных гемостатических средств // Военно-медицинский журнал. – 2015. - № 3. – С. 19-25], на взрослых половозрелых баранах-самцах. Применение образцов МГС было выполнено после свободного артериального кровотечения продолжительностью 30 с. После размещения образца МГС в ране осуществляли компрессию на область раны двумя руками с использованием трех режимов: на протяжении 1-й минуты, на протяжении 2-х минут и на протяжении 3-х минут. После окончания компрессии осуществляли тугую тампонаду раны. Через 5 мин проводили оценку первичного гемостаза, после чего на область раны накладывали давящую повязку. Через 180 мин после оценки первичного гемостаза снимали тампоны, закрывающие рану, и проводили оценку вторичного гемостаза. После этого бинт извлекали из раны и выполняли «маршевую пробу» (5 сгибательно-разгибательных движений задней конечности). После окончания «маршевой пробы» проводили окончательную оценку гемостаза. The study of the effectiveness of local MGS obtained in accordance with the invention in in vivo experiments was carried out on an adapted model of femoral artery damage described by B. Kheirabadi et al. [Kheirabadi B.S., Scherer M.R., Estep J.S. [et al.]. Safety evaluation of new hemostatic dressing in a model of extremity arterial hemorrhage in swine // J. trauma injury, infection and critical care. 2009. Vol. 67, N 3. P. 450–459], modified by Samokhvalov I.M. et al. [Samokhvalov I.M., Reva V.A., Denisov A.V. and others. Improvement of the experimental model for studying the effectiveness of local hemostatic agents // Military Medical Journal. – 2015. - No. 3. – P. 19-25], on adult sexually mature male rams. Application of MGS samples was performed after free arterial bleeding lasting 30 s. After placing the MGS sample in the wound, compression was applied to the wound area with both hands using three modes: for 1 minute, for 2 minutes and for 3 minutes. After compression was completed, a tight tamponade of the wound was performed. After 5 minutes, primary hemostasis was assessed, after which a pressure bandage was applied to the wound area. 180 minutes after assessing primary hemostasis, the tampons covering the wound were removed and secondary hemostasis was assessed. After this, the bandage was removed from the wound and a “march test” was performed (5 flexion-extension movements of the hind limb). After the “march test” was completed, a final assessment of hemostasis was performed.
Оценку эффективности МГС проводили по скорости остановки кровотечения и наличию рецидива кровотечения. В ходе проведения экспериментов регистрировали:The effectiveness of MGS was assessed by the rate of bleeding control and the presence of recurrent bleeding. During the experiments the following was recorded:
- наличие первичного гемостаза;- presence of primary hemostasis;
- наличие вторичного гемостаза;- presence of secondary hemostasis;
- наличие окончательного гемостаза (отсутствие кровотечения после выполнения «маршевой пробы»);- presence of final hemostasis (absence of bleeding after performing the “march test”);
- примерный объем кровопотери (путем взвешивания перевязочного материала до и после эксперимента).- approximate volume of blood loss (by weighing the dressing material before and after the experiment).
Для проведения испытаний in vivo использовали два образца гемостатического материала, которые показали наилучшую эффективность в условиях in vitro. Образцы гемостатического материала нарезали в виде бинтов размерами 8,0*150 см и складывали Z-образно. Для сравнения использовали коммерчески доступное МГС «Celox». (табл. 4).For in vivo testing, two samples of hemostatic material were used, which showed the best effectiveness in vitro. Samples of hemostatic material were cut into bandages measuring 8.0*150 cm and folded in a Z-shape. For comparison, we used the commercially available Celox MGS. (Table 4).
Таблица 4. Параметры образцов гемостатического материала, использованных для оценки эффективности in vivoTable 4. Parameters of hemostatic material samples used to evaluate in vivo effectiveness
* - параметр неизвестен (не может быть определен на готовом изделии)
# - расчетный показатель, полученный для 4-х МГС «Celox»Notes:
* - parameter unknown (cannot be determined on the finished product)
# - calculated indicator obtained for 4 MGS "Celox"
Эффективность бинтов, изготовленных в соответствии с заявленным изобретением, была изучена при трех режимах компрессии. Для МГС «Celox» инструкцией по применению предусмотрена компрессия продолжительностью не менее 3-х минут, в связи с чем для образца сравнения был выбран один режим компрессии – 3 минуты (табл. 5).The effectiveness of bandages made in accordance with the claimed invention was studied under three compression modes. For the Celox MGS, the instructions for use provide for compression lasting at least 3 minutes, and therefore one compression mode was chosen for the comparison sample - 3 minutes (Table 5).
Таблица 5. Оценка эффективности МГС в экспериментах in vivoTable 5. Evaluation of the effectiveness of MGS in in vivo experiments
млvolume of blood loss,
ml
млvolume of blood loss,
ml
млvolume of blood loss,
ml
(n=13)84.6
(n=13)
(n=13)100
(n=13)
(n=13)92.3
(n=13)
(n=6)83.3
(n=6)
(n=3)66.7
(n=3)
(n=9)100
(n=9)
(n=6)100
(n=6)
(n=3)100
(n=3)
(n=6)66.7
(n=6)
(n=6)100
(n=6)
(n=6)83.3
(n=6)
На основании проведенных экспериментов было установлено:Based on the experiments conducted, it was established:
- бинты серии 2 были эффективны на модели in vivo при всех изученных режимах компрессии в 100% случаев, и для данных бинтов время компрессии при применении для остановки кровотечения может быть определено на уровне 1-й мин;- series 2 bandages were effective in the in vivo model with all studied compression modes in 100% of cases, and for these bandages the compression time when used to stop bleeding can be determined at the level of 1 minute;
- бинты серии 1 были менее эффективны и обеспечивали вторичный гемостаз в 100% только при времени компрессии в 3 мин. При времени компрессии не менее 2-х мин они обеспечивали первичный гемостаз, вторичный и окончательный гемостаз – в 83% случаев, что позволяет определить достаточное время компрессии для данных бинтов на уровне 2-х мин;- series 1 bandages were less effective and provided 100% secondary hemostasis only with a compression time of 3 minutes. With a compression time of at least 2 minutes, they provided primary hemostasis, secondary and final hemostasis in 83% of cases, which allows us to determine the sufficient compression time for these bandages at the level of 2 minutes;
- по показателям эффективности бинты серии 2 превосходят МГС «Celox» при любом времени компрессии, хотя выявленные различия статистически не значимы, а бинты серии 1 сопоставимы с образцом сравнения.- in terms of efficiency indicators, series 2 bandages are superior to the Celox MGS at any compression time, although the identified differences are not statistically significant, and series 1 bandages are comparable to the comparison sample.
Параллельно с оценкой эффективности гемостаза, регистрировали субъективное состояние раны после применения бинтов серий 1 и 2, а также МГС «Celox». Под субъективно хорошим состоянием раны («сухая» рана) понимали отсутствие отделяемого, сгустков, застойной крови; отсутствие мелких кровоизлияний в мышцах, окружающих сосудистый пучок; неизмененный цвет прилежащих тканей. In parallel with assessing the effectiveness of hemostasis, the subjective state of the wound was recorded after using bandages of series 1 and 2, as well as Celox MGS. The subjectively good condition of the wound (“dry” wound) was understood as the absence of discharge, clots, and stagnant blood; absence of small hemorrhages in the muscles surrounding the vascular bundle; unchanged color of adjacent tissues.
При применении бинтов серии 2 субъективно хорошее состояние раны отмечалось в 100 % случаев (n=9), при применении бинтов серии 1 - в 76,9 % случаев (n=13), при применении МГС «Celox» - в 83,3 % случаев. При отсутствии «сухой» раны в раневых карманах выявлялись тромбы и сгустки крови, а также жидкое отделяемое.When using bandages of series 2, subjectively good wound condition was noted in 100% of cases (n=9), when using bandages of series 1 - in 76.9% of cases (n=13), when using MGS "Celox" - in 83.3% cases. In the absence of a “dry” wound, blood clots and blood clots, as well as liquid discharge, were detected in the wound pockets.
Кроме эффективности и изучения состояния раны, оценивали удобство применения МГС. Применение бинтов серий 1 и 2 было более удобным по сравнению с МГС «Celox» по следующим причинам:In addition to the effectiveness and study of the wound condition, the ease of use of MGS was assessed. The use of series 1 and 2 bandages was more convenient compared to Celox MGS for the following reasons:
- бинты были более мягкими – по сравнению с МГС «Celox», и не имели жесткого «царапающего» (раздражающего) покрытия, а при сгибании не образовывали острых и жестких граней;- the bandages were softer compared to the Celox MGS, and did not have a hard “scratching” (irritating) coating, and when bent they did not form sharp and hard edges;
- бинты легко принимали форму раны, что позволяло лучше «выполнить» все раневые полости и карманы;- bandages easily took the shape of the wound, which made it possible to better “fill” all wound cavities and pockets;
- бинты легче проходили через раневое отверстие, что субъективно обеспечивало их более быстрое применение;- bandages passed through the wound opening more easily, which subjectively ensured their faster use;
- при применении бинтов практически не отмечали осыпания состава, которым был пропитан бинт.- when using bandages, there was practically no shedding of the composition with which the bandage was impregnated.
Claims (10)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2807862C1 true RU2807862C1 (en) | 2023-11-21 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2829819C1 (en) * | 2023-12-04 | 2024-11-06 | Общество с ограниченной ответственностью "МЕДИПЛАСТ" | Haemostatic medical device |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101897989A (en) * | 2004-02-23 | 2010-12-01 | 洛马林达大学医学中心 | Hemostatic agents for topical and internal use |
| RU2709462C1 (en) * | 2019-03-15 | 2019-12-18 | Наталья Васильевна Меньшутина | Wound healing and haemostatic agent based on chitosan and a method for production thereof |
| RU2743425C1 (en) * | 2020-03-27 | 2021-02-18 | Общество с ограниченной ответственностью "ГЕМОТЕКС" | Hemostatic agent based on chitosan aerogel |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101897989A (en) * | 2004-02-23 | 2010-12-01 | 洛马林达大学医学中心 | Hemostatic agents for topical and internal use |
| RU2709462C1 (en) * | 2019-03-15 | 2019-12-18 | Наталья Васильевна Меньшутина | Wound healing and haemostatic agent based on chitosan and a method for production thereof |
| RU2743425C1 (en) * | 2020-03-27 | 2021-02-18 | Общество с ограниченной ответственностью "ГЕМОТЕКС" | Hemostatic agent based on chitosan aerogel |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЗАБИВАЛОВА Н. М., ЮДИН А. Б., Основные механизмы гемостатического действия хитозана (обзор литературы) // Прикладные вопросы военной медицины, Материалы Всероссийской межведомственной научно-практической конференции. Санкт-Петербург, 2021, стр. 226-232. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2829819C1 (en) * | 2023-12-04 | 2024-11-06 | Общество с ограниченной ответственностью "МЕДИПЛАСТ" | Haemostatic medical device |
| RU2829818C1 (en) * | 2023-12-04 | 2024-11-06 | Общество с ограниченной ответственностью "МЕДИПЛАСТ" | Method of making haemostatic medical device |
| RU2829819C9 (en) * | 2023-12-04 | 2024-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "МЕДИПЛАСТ" | Haemostatic medical device |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7321210B2 (en) | hemostatic device | |
| CN104023741B (en) | Composition and dressing for treatment of wounds | |
| Fan et al. | Morphology-controllable cellulose/chitosan sponge for deep wound hemostasis with surfactant and pore-foaming agent | |
| JP4903308B2 (en) | Collagen hemostatic fiber | |
| CN107454851A (en) | Hemostatic composition and hemostatic device (variants) | |
| CN102552964B (en) | Nano silver chitosan composite antibacterial composition, adhesive bandage and preparation method of adhesive bandage | |
| RU2641031C2 (en) | Bandage with prolonged detection of active substances | |
| JP6716841B2 (en) | Hemostatic material | |
| KR102144897B1 (en) | Medical Dressing Patch with Chitosan Fabric Sponge Structure Using Chitosan and Method for Preparing the Same | |
| RU135921U1 (en) | HEMOSTATIC MEDICAL PRODUCT | |
| JP2022550247A (en) | A swelling hemostatic agent composed of oxidized cellulose | |
| US20120282320A1 (en) | Hemostatic dressing | |
| RU2807862C1 (en) | Hemostatic agent based on chitosan | |
| RU2806364C1 (en) | Method of obtaining hemostatic agent based on chitosan | |
| CN109731128A (en) | A kind of biocompatible hemostatic material of absorbable and degradable and preparation method thereof | |
| CN108042839A (en) | A kind of chitosan complexes bandage and preparation method thereof | |
| RU2743425C1 (en) | Hemostatic agent based on chitosan aerogel | |
| RU2826069C1 (en) | Multilayer combined local haemostatic agent | |
| RU2827960C1 (en) | Haemostatic solution, haemostatic product and method for obtaining thereof | |
| RU2829819C9 (en) | Haemostatic medical device | |
| RU2829819C1 (en) | Haemostatic medical device | |
| KR20110055535A (en) | A composition comprising cholesteryl sulfate as a hemostatic agent | |
| CN107281539A (en) | A kind of preparation method of soluble paper-like alginates compound hemostatic film | |
| TWI498134B (en) | Composite dressing | |
| TWI400075B (en) | Spinning solution and method for manufacturing biomaterial fibers |