RU2785779C1

RU2785779C1 - Use of ethyl-4-(4-hydroxy-2-oxo-4-(thiophene-2-yl)but-3-enthioamido)benzoate for treatment of diseases caused by golden staphylococcus

Info

Publication number: RU2785779C1
Application number: RU2022119870A
Authority: RU
Inventors: Александр Евгеньевич Рубцов; Екатерина Рамилевна Насибуллина; Рамиз Рагибович Махмудов; Светлана Юрьевна Баландина
Filing date: 2022-07-20
Publication date: 2022-12-13

Abstract

FIELD: organic chemistry; pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to the field of organic chemistry and pharmaceutics, namely to the use of a new biologically active derivative of 2,4-dioxothiobutane acid amide. The use of ethyl-4-(4-hydroxy-2-oxo-4-(thiophene-yl)but-3-enthioamido)benzoate for the treatment of diseases caused by golden staphylococcus is disclosed.

EFFECT: provision of effective treatment of diseases caused by golden staphylococcus with low toxicity.

1 cl, 1 tbl, 1 ex

Description

Изобретения относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса амидов 2,4-диоксотиобутановых кислот, а именно к этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоата формулы 1:The invention relates to the field of organic chemistry, to new biologically active substances of the class of amides of 2,4-dioxothiobutanoic acids, namely, ethyl-4-(4-hydroxy-2-oxo-4-(thiophen-yl)but-3-entioamido) formula 1 benzoate:

обладающего противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства против заболеваний, вызываемых золотистым стафилококком.possessing antimicrobial activity, which suggests its use in medicine as a drug against diseases caused by Staphylococcus aureus.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является N-бензил-2,4-диоксо-4-фенибутанамид 2, обладающий противомикробной активностью [Pharmaceutical Chemistry Journal, 1996, Volume 30, Issue 11, Pages 685 - 689] формулы:The structural analogue of the claimed compound is N-benzyl-2,4-dioxo-4-phenibutanamide 2, which has antimicrobial activity [Pharmaceutical Chemistry Journal, 1996, Volume 30, Issue 11, Pages 685 - 689] of the formula:

Приведены данные по противомикробной активности соединения 2:Data on the antimicrobial activity of compound 2 are given:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:The standard of comparison was phenyl salicylate of the formula:

который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2010. - с. 472].which is widely used in medical practice, and are analogues in action [Mashkovsky M.D. Medicines. - 16th ed., revised, corrected. and additional - M.: New Wave LLC, 2010. - p. 472].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных амидов 2,4-диоксотиобутановых кислот веществ с выраженным противомикробным и действием, и низкой токсичностью.The objective of the invention is to search in a number of derivatives of amides of 2,4-dioxothiobutanoic acids, substances with a pronounced antimicrobial and action, and low toxicity.

Поставленная задача достигается получением этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоата (1), который обладает противомикробной активностью.This task is achieved by obtaining ethyl 4-(4-hydroxy-2-oxo-4-(thiophen-yl)but-3-entioamido)benzoate (1), which has antimicrobial activity.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием этил 4-((3-оксо-5-(тиофен-2-ил)фуран-2(3H)-илиден)амино)бензоата (3) сThe claimed compound 1 is synthesized by the interaction of ethyl 4-((3-oxo-5-(thiophen-2-yl)furan-2(3H)-ylidene)amino)benzoate (3) with

сероводородом и последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:hydrogen sulfide and subsequent isolation of the target product by known methods according to the scheme:

Пример 1. Этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоат (1). Через раствор 0.327 г (1 ммоль) соединения 3 в 30 мл безводного хлороформа пропускали сухой сероводород в течение 10 мин. Растворитель упаривали, осадок перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 0.209 г (58%), оранжевые кристаллы, т.пл. 143-145°С (ацетонитрил). ИК спектр, v, см-1: 3254 (NH), 1707 (С=O), 1608 (С=O). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (300 МГц, ДМСО-_d6): 1.39 (3Н, т, СН₃, J 6.9 Гц), 4.38 (2Н, к, СН₂, J 6.9 Гц), 7.13 (1Н, с, СН), 7.21-8.15 (8Н, гр.с, H_Ar), 9.02 (1Н, с, NH), 10.91 (1Н, с, ОН). Найдено, %: С 56.49; Н 4.18; N 3.88; S 17.74. C₁₇H₁₅NO₄S₂. Вычислено, %: С 56.51; Н 4.16; N 3.88; S 17.73. М361.44Example 1 Ethyl 4-(4-hydroxy-2-oxo-4-(thiophen-yl)but-3-entioamido)benzoate (1). Dry hydrogen sulfide was passed through a solution of 0.327 g (1 mmol) of compound 3 in 30 ml of anhydrous chloroform for 10 min. The solvent was evaporated, the precipitate was recrystallized from acetonitrile. Yield 0.209 g (58%), orange crystals, mp. 143-145°C (acetonitrile). IR spectrum, v, cm-1: 3254 (NH), 1707 (C=O), 1608 (C=O). 1H NMR spectrum, δ, ^ppm (300 MHz, DMSO- _d6 ): 1.39 (3Н, t, CH3 _, J 6.9 Hz), 4.38 (2Н, q, _CH2 , J 6.9 Hz), 7.13 (1Н, s, CH), 7.21-8.15 ( 8H, gr.s, H _Ar ), 9.02 (1H, s, NH), 10.91 (1H, s, OH). Found, %: С 56.49; H 4.18; N 3.88; S 17.74. C ₁₇ H ₁₅ NO ₄ S ₂ . Calculated, %: С 56.51; H 4.16; N 3.88; S 17.73. M361.44

Полученное соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, хлороформе, горячем ацетонитриле, не растворимое в воде и гексане.The resulting compound 1 is an orange crystalline substance, soluble in DMSO, DMF, acetone, chloroform, hot acetonitrile, insoluble in water and hexane.

Пример 2. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест - культурах: Staphylococcus aurous, штамм 906 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест -культуры (5*10⁵ микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали растворы соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде.Example 2. Determination of antimicrobial activity was carried out by the method of two-fold serial dilutions [Pershin G.N. "Methods of experimental chemotherapy, 1971, p. 109] on museum test cultures: Staphylococcus aurous, strain 906 (FGBU "Scientific Center for Expertise of Medicinal Products", Moscow). In the experiments, 18 hour agar test cultures (5*10 ⁵ microbial bodies in 1 ml of medium) were used. Solutions of compound 1 in dimethylformamide (DMF) were taken for the study. The maximum concentration tested was 1000 µg/ml. The tubes were incubated at 37°C, followed by inoculation after 20 hours and 7 days in tubes with beveled beef agar. The results were recorded according to the presence and characteristic growth of cultures of microorganisms on a nutrient medium.

Пример 3.Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-11.7 (1971.)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2%крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1000 мг/кг,Example 3. Acute toxicity (LD ₅₀ , mg/ml) of compound 1 was determined by the method of G. N. Pershin [Pershin G. N. Methods of experimental chemotherapy // M., S. 100, 109-11.7 (1971.)]. Compound 1 was administered intraperitoneally to white mice weighing 16–18 g as a suspension in 2% starch mucus, and the behavior and death of the animals were observed for 10 days. For test compound 1, LD ₅₀ is > 1000 mg/kg,

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].According to the classification of the toxicity of drugs, compound 1 belongs to the V class of practically non-toxic drugs [Izmerov N.F., Sanotsky I.V., Sidorov K.K. Parameters of toxicometry of industrial poisons at a single exposure: a Handbook. M., 1977. - p. 196].

Противомикробная активность соединения 1.Antimicrobial activity of compound 1.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) по отношению к St. aureus. Таким образом, этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоат 1 проявляет более высокую и активность, по сравнению с аналогом (2), что делает возможным использовать его для создания новых лекарственных средств против заболеваний, вызываемых золотистым стафилококком.As can be seen from the table, the claimed compound 1 exceeds the reference drug (Phenyl salicylate) in antimicrobial activity in relation to St. aureus. Thus, ethyl 4-(4-hydroxy-2-oxo-4-(thiophen-yl)but-3-entioamido)benzoate 1 exhibits higher activity and activity compared to analogue (2), which makes it possible to use it to create new drugs against diseases caused by Staphylococcus aureus.

Claims

Application of ethyl 4-(4-hydroxy-2-oxo-4-(thiophen-2-yl)but-3-entioamido)benzoate

for the treatment of diseases caused by Staphylococcus aureus.