RU2783521C1 - Ингибиторы цитохрома 11В2 человека - Google Patents
Ингибиторы цитохрома 11В2 человека Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783521C1 RU2783521C1 RU2021129717A RU2021129717A RU2783521C1 RU 2783521 C1 RU2783521 C1 RU 2783521C1 RU 2021129717 A RU2021129717 A RU 2021129717A RU 2021129717 A RU2021129717 A RU 2021129717A RU 2783521 C1 RU2783521 C1 RU 2783521C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- independently selected
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 title description 3
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 229
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 109
- -1 1-(4-((4-( pyridine-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-yl)sulfonyl)phenyl)ethane-1-on Chemical compound 0.000 claims abstract description 99
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 82
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 70
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 55
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 48
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 claims abstract description 39
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 21
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 claims description 18
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 18
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 claims description 17
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical group CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 12
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 5
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 5
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 claims description 5
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004489 Familial hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 33
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023328 G-protein coupled estrogen receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101100219207 Homo sapiens CYP11B2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000829902 Homo sapiens G-protein coupled estrogen receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006117 ST-elevation myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- ZHKSWKOYMANKCN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromopyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1Br ZHKSWKOYMANKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000006532 (C3-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane Chemical compound C1CNCCOC1 ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HFSXHZZDNDGLQN-ZVIOFETBSA-N 18-hydroxycorticosterone Chemical compound C([C@]1(CO)[C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 HFSXHZZDNDGLQN-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003804 Adrenodoxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000187 Adrenodoxin Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 101150070803 Cyp11b2 gene Proteins 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000928259 Homo sapiens NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SSFSVKVWAURAAM-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F SSFSVKVWAURAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=N1 GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбирается независимо и представляет собой: (С1-С5)-алкил, который замещен нитрильной группой, (С3-С7)-циклоалкил, 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 атом кислорода и/или 1 атом азота и необязательно замещенный 1-2 заместителями R2, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 атом серы и/или 1-2 атома азота и необязательно замещенный 1-2 заместителями R3, С6-арил, необязательно замещенный 1-4 заместителями R4, бицикл, состоящий из фенильного кольца, соединенного с 5-членным гетероциклом, содержащим -С(=О)-, 1 атом азота и необязательно замещенный 1-3 заместителями R5; R2 выбирается независимо и представляет собой водород, -С(=О)-СН3; R3 выбирается независимо и представляет собой водород, (С1-С3)-алкил или частично или полностью галогенированный (С1-С3)-алкил; R4 выбирается независимо представляет собой водород, галоген, (С1-С3)-алкил, -О(С1-С3)-алкил, -CONR6''R7''; R5 выбирается независимо и представляет собой водород, (С1-С3)-алкил; R6'' выбирается независимо и представляют собой (С2-С3)-алкил; R7'' выбирается независимо и представляют собой (С2-С3)-алкил; альтернативно R6'' и R7'' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы; Q1 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, галогеном; Q2 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, необязательно замещенный водородом; Q3 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом, причем (С1-С3)-алкил может быть необязательно частично или полностью галогенированный; Q4 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом; Q5 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом; n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2; пунктирные связи означают, что кольцо ароматическое; или соединение 1-(4-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)сульфонил)фенил)этан-1-он с формулой 
Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I). Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое опосредовано или поддерживается гиперсинтезом альдостерона. 6 н. и 39 з.п. ф-лы, 2 табл., 18 пр.
Description
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии, медицине, а именно изобретение относится к соединениям для применения с целью ингибирования активности цитохрома 11B2 человека (CYP11B2) и их применению в лечении и/или профилактике различных заболеваний и расстройств, которые опосредованы или поддерживаются активностью гормона альдостерона. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению, и способам получения этих соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Альдостерон - это стероидный гормон, основная физиологическая роль которого заключается в поддержании баланса натрия и калия путем регулирования катионного обмена (реабсорбции Na+ и секреции K+) в дистальном нефроне, что, в свою очередь, приводит к повышению кровяного давления. Помимо физиологической роли, альдостерон также вовлечен в патогенез заболеваний или патологических состояний, вызванных (первичный гиперальдостеронизм) и/или сопровождающихся его гиперсинтезом (вторичный гиперальдостеронизм), включая ряд заболеваний сердечно-сосудистой системы, почек и метаболический синдром.
Современные подходы к терапии состояний, вызванных и/или сопровождающихся гиперсинтезом альдостерона, включают воздействие на различные уровни ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Современные стандарты медицинской помощи представлен такими классами лекарственных средств, как ингибиторы ренина (ИР), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы минералокортикоидных рецепторов (МР). Однако у 25-50% пациентов, получавших ИР, БРА и ИАПФ по отдельности или в комбинации, уровни альдостерона в сыворотке в конечном итоге возвращаются к уровням до лечения или выше (прорыв альдостерона) (Bomback et al., 2007, Nature Clinical Practice. Nephrology, 3, 486-492; Bomback et al., 2012, J Am Soc Hypertens, 6(5):338-45), а введение блокаторов МР приводит к компенсаторному повышению уровней альдостерона в сыворотке (Pitt at al., 2013, Eur Heart J, 34:2453-2463; Calhoun et al., 2011, Circulation, 124, 1945-1955). В связи с этим на сегодняшний день по-прежнему отсутствует решение, которое сможет полностью охватить все патологические эффекты альдостерона у человека, включая как МР-опосредованные, так и не-МР-опосредованные эффекты. К последним относятся следующие: а) действуя через рецепторы GPER, альдостерон осуществляет так называемый “быстрый эффект”, приводящий к апоптозу и препятствованию пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов [Namsolleck et al., 2014, Nephrology, Dialysis, Transplantation, 29(Suppl. 1), i62-i68), нарушению вазоконстрикции (Feldman et al., 2013, Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology, 40, 916-921) и воспалению эндотелия [Ziwei Tang et al., 2021, International Journal of Endocrinology, Volume 2021, Article ID 5575927]. Помимо этого, недавние исследования in vitro и ex vivo показали, что альдостерон также посредством активации GPER усиливает экспрессию гена CYP11B2 и, следовательно, усиливает свой собственный биосинтез и высвобождение (Caroccia et al., 2019, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 104, Issue 12, 6316-6324); б) повреждение бета-клеток поджелудочной железы (Luther et al., 2011, Diabetologia, 54, 2152-2163; Fang Chen et al., 2015, Scientific Reports volume 5, Article number: 13215 (2015), которое может привести к толерантности к глюкозе; c) взаимодействие с рецепторами IGF-I в гладкомышечных клетках сосудов со стимуляцией выработки эластина фибробластами (Mitts et al., 2010, Journal of Investigative Dermatology, Volume 130, Issue 10, 2396-2406), что может привести, в частности, к ремоделированию сосудов и указывать на механизм, с помощью которого альдостерон может ускорить развитие атеросклероза (Cascella et al., 2010, Endocrinology, 151(12):5851-64); d) индукция сужения сосудов через зависимые от протеинкиназы C пути, возможно, через мембранные рецепторы, что приводит к ухудшению сократительной и метаболической функций сердца в ишемизированных сердцах, поэтому повышение уровня альдостерона в плазме или в сердечной ткани может оказывать неблагоприятное действие при ишемической болезни сердца (Fujita et al., 2005, Hypertension, 46(1):113-7); e) MP-независимая активация калиевого тока (IK1) альдостероном, как показано, является основным механизмом, объясняющим увеличение желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти, сопровождающейся высоким уровнем альдостерона во время инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) (Alexandre et al., 2015, PLoS One v.10(7); f) димеризация рецептора ангиотензина II типа (AT1) альдостероном может играть важную роль в патологических состояниях, включая гипертонию и атеросклероз (Sinphitukkul et al., 2019, Arch Med Sci, 15(6):1589-1598). Помимо этого, альдостерон продемонстрировал негеномный эндотелий-независимый сосудосуживающий эффект, также опосредованный через рецептор AT1 (Yamada et al., 2008, Cardiovasc Res, 79(1):169-78).
На основании вышеизложенного следует, что ингибирование синтеза альдостерона будет иметь терапевтическое преимущество перед существующими методами терапии, а также позволит преодолеть ограничения существующих стандартов оказания медицинской помощи.
Альдостерон синтезируется одним ферментом CYP11B2 (альдостеронсинтаза), который катализирует 3-ступенчатую конверсию 11-дезоксикортикостерона (11-DOC) в альдостерон через кортикостерон и 18-гидроксикортикостерон, поэтому CYP11B2 представляет собой потенциальную терапевтическую мишень для ингибирования синтеза альдостерона, что может иметь фармакодинамический профиль отличный от того, который наблюдается у других модуляторов РААС.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В своих множественных вариантах воплощения настоящее изобретение представляет собой новые химические соединения, способные ингибировать активность фермента CYP11B2 человека, и их биологическая активность была исследована. Таким образом, изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, применению соединений, способам их применения при лечении различных заболеваний и расстройств, а также способам получения этих соединений.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Раскрытые здесь соединения ингибируют активность фермента CYP11B2 человека, и их биологическая активность была исследована.
Таким образом, изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, применению этих соединений, способам их применения при лечении различных заболеваний и расстройств, а также способам получения этих соединений.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение общей формулы (I).
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
R1 выбирается независимо и представляет собой:
- (C1-C5)-алкил, который может быть необязательно замещен нитрильной группой,
- C1-алкил или C3-C5-алкил, который может быть необязательно замещен C1-C3-алкилсульфонильной группой,
- (С3-С7)-циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями R2,
- 5-7 членный гетероцикл, содержащий 0-2 атомов кислорода, 0-2 серы и/или 0-3 азота, и необязательно замещенный 1-2 заместителями R2,
- 5-7 членный гетероарил, содержащий 0-2 атомов кислорода, 0-2 серы и/или 0-3 азота, и необязательно замещенный 1-2 заместителями R3,
С6-арил, необязательно замещенный 1-4 заместителями R4,
11-членный бицикл, состоящий из фенильного кольца, соединенного с 5-членным гетероциклом, содержащим -С(=О)-, 1-2 атомов азота, и необязательно замещенный 1-3 заместителями R5;
R2 выбирается независимо и представляет собой водород, дейтерий, галоген, -С(=О)-СН3, (C1-C3)-алкил или (C1-C3)-алкил, замещенный 1-7 атомами галогена;
R3 выбирается независимо и представляет собой водород, дейтерий, галоген, (C1-C3)-алкил или частично или полностью галогенированный (C1-C3)-алкил;
R4 выбирается независимо и представляет собой водород, дейтерий, галоген, (C1-C3)-алкил, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена, (C2-C3)-алкенила, (C2-C3)-алкинила, -O-(C1-C3)-алкила, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 0-2 атомов кислорода, 0-2 серы и/или 0-3 азота,-SO2NR6'R7', -CONR6''R7'', -(C1-C3)-алкил-О-(C1-C3)-алкил, (C3-C7)-циклоалкилокси, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C3)-алкилокси;
R5 выбирается независимо и представляет собой кето группу -С(=О), водород, дейтерий, галоген, (C1-C3)-алкил, (C2-C3)-алкенил, (C2-C3)-алкинил или частично или полностью галогенированный (C1-C3)-алкил;
R6' выбирается независимо и представляет собой водород, (С2-С3)-алкил, (С3-C7)-циклоалкил или (С3-С7)-циклоалкил, замещенный одним (C1-C3)-алкилом;
R7' выбирается независимо и представляют собой водород, (С2-С3)-алкил, (С3-C7)-циклоалкил или (С3-С7)-циклоалкил, замещенный одним (C1-C3)-алкилом;
альтернативно, когда R6' является метилом, то R7' представляет собой водород, (С2-С3)-алкил, (С3-C7)-циклоалкил или С3-С7-циклоалкил, замещенный одним (C1-C3)-алкилом;
альтернативно R6' и R7' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы;
R6'' выбирается независимо и представляют собой водород, (С2-С3)-алкил, (С3-C7)-циклоалкил или (С3-С7)-циклоалкил, замещенный одним (C1-C3)-алкилом;
R7'' выбирается независимо и представляют собой водород, (С2-С3)-алкил, (С3-C7)-циклоалкил или (С3-С7)-циклоалкил, замещенный (C1-C3)-алкилом;
альтернативно, когда R6'' является метилом, то R7'' представляет собой (С1-С3)-алкил, (С3-C7)-циклоалкил или (С3-С7)-циклоалкил, замещенный одним (C1-C3)-алкилом;
альтернативно R6'' и R7'' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7 членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы;
Q1 выбирается независимо и представляют собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом, этан-1-оном, причем (C1-C3)-алкил, может быть необязательно частично или полностью галогенированный;
Q2 выбирается независимо и представляют собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом, этан-1-оном, причем (C1-C3)-алкил, может быть необязательно частично или полностью галогенированный;
Q3 выбирается независимо и представляют собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом, причем (C1-C3)-алкил, может быть необязательно частично или полностью галогенированный;
Q4 выбирается независимо и представляют собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом, этан-1-оном, причем (C1-C3)-алкил, может быть необязательно частично или полностью галогенированный;
Q5 выбирается независимо и представляют собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом, этан-1-оном, причем (C1-C3)-алкил, может быть необязательно частично или полностью галогенированный;
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3;
пунктирные связи означают, что кольцо ароматическое.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение Формулы (IIa):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3;
X1 выбирается независимо и представляют собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом, этан-1-оном, причем (C1-C3)-алкил, необязательно частично или полностью галогенированный;
X2 выбирается независимо и представляют собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом, этан-1-оном, причем (C1-C3)-алкил, необязательно частично или полностью галогенированный;
X3 выбирается независимо и представляют собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом, этан-1-оном, причем (C1-C3)-алкил, необязательно частично или полностью галогенированный;
X4 выбирается независимо и представляют собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом, этан-1-он, причем (C1-C3)-алкил, необязательно частично или полностью галогенированный;
t выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение Формулы (IIb1) или Формулы (IIb2):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3;
пунктирные связи означают, что кольца ароматические;
Z1 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, азота, кислорода или серы, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом или (C1-C3)-алкилом, частично или полностью галогенированный;
Z2 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, азота, кислорода или серы, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом или (C1-C3)-алкилом, частично или полностью галогенированный;
Z3 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, азота, кислорода или серы, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом или (C1-C3)-алкилом, частично или полностью галогенированный;
Z4 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, азота, кислорода или серы, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом или (C1-C3)-алкилом, частично или полностью галогенированный;
Z5 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом или (C1-C3)-алкилом, частично или полностью галогенированный;
Z6 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенными водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом или (C1-C3)-алкилом, частично или полностью галогенированный;
Z7 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом или (C1-C3)-алкилом, частично или полностью галогенированный;
Z8 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом или (C1-C3)-алкилом, частично или полностью галогенированный;
Z9 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенными водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом или (C1-C3)-алкилом, частично или полностью галогенированный.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение Формулы (IIc):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3;
R8 выбирается независимо и представляет собой водород, дейтерий, галоген, (C1-C3)-алкил, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена, (C2-C3)-алкенил, (C2-C3)алкинил, -O-(C1-C3)-алкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 0-2 атомов кислорода, 0-2 серы и/или 0-3 азота, -SO2NR6'R7', -CONR6''R7'', (C1-C3)-алкокси, (C3-C7)-циклоалкилокси, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C3)-алкилокси;
R9 выбирается независимо и представляет собой водород, дейтерий, галоген, (C1-C3)-алкил, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена, (C2-C3)-алкенил, (C2-C3)-алкинил, -O-(C1-C3)-алкила, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 0-2 атомов кислорода, 0-2 серы и/или 0-3 азота, -SO2NR6'R7', -CONR6''R7'', -(C1-C3)алкокси, (C3-C7)-циклоалкилокси, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C3)-алкилокси;
R10 выбирается независимо и представляет собой водород, дейтерий, галоген, (C1-C3)-алкил, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена, (C2-C3)-алкенил, (C2-C3)-алкинил, -O-(C1-C3)-алкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 0-2 атомов кислорода, 0-2 серы и/или 0-3 азота, -SO2NR6'R7', -CONR6''R7'', (C1-C3)-алкокси, (C3-C7)-циклоалкилокси, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C3)-алкилокси;
R11 выбирается независимо и представляет собой водород, дейтерий, галоген, (C1-C3)-алкил, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена, (C2-C3)-алкенил, (C2-C3)-алкинил, -O-(C1-C3)-алкила, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 0-2 атомов кислорода, 0-2 серы и/или 0-3 азота, -SO2NR6'R7', -CONR6''R7'', (C1-C3)-алкокси, (C3-C7)-циклоалкилокси, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C3)-алкилокси;
R6' выбирается независимо и представляет собой водород, (С2-С3)-алкил, (С3-C7)-циклоалкил или (С3-С7)-циклоалкил, замещенный одним (C1-C3)-алкилом;
R7' выбирается независимо и представляют собой водород, (С2-С3)-алкил, (С3-C7)циклоалкил или С3-С7-циклоалкил, замещенный одним (C1-C3)-алкилом;
альтернативно, когда R6' является метилом, то R7' представляет собой водород, (С2-С3)-алкил, (С3-C7)-циклоалкил или С3-С7-циклоалкил, замещенный одним (C1-C3)-алкилом,
альтернативно R6' и R7' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и/или серы;
R6'' выбирается независимо и представляют собой водород, (С2-С3)-алкил, (С3-C7)-циклоалкил или (С3-С7)-циклоалкил, замещенный одним C1-C3)алкилом;
R7'' выбирается независимо и представляют собой водород, (С2-С3)-алкил, (С3-C7)-циклоалкил или (С3-С7)-циклоалкил, замещенный одним (C1-C3)-алкилом;
альтернативно, когда R6'' является водородом, то R7'' представляет собой (С2-С3)-алкил, (С3-C7)-циклоалкил или (С3-С7)-циклоалкил, замещенный одним (C1-C3)-алкилом;
альтернативно R6'' и R7'' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7 членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и/или серы;
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3;
пунктирные связи означают, что кольца ароматические.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение Формулы (IId):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
A1 выбирается независимо и представляет собой -С(=О)-, атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом, (C2-C3)-алкенилом, (C2-C3)-алкинилом, (C3-C7)-циклоалкилом или C3-C7циклоалкилом ,замещенным одним (C1-C3)-алкилом, причем (C1-C3)-алкил, может быть необязательно замещен 1-7 атомами галогена;
A2 выбирается независимо и представляет собой -С(=О)-, атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом, (C2-C3)-алкенилом, (C2-C3)-алкинилом, (C3-C7)-циклоалкилом или C3-C7циклоалкилом, замещенным одним (C1-C3)-алкилом, причем (C1-C3)-алкил, может быть необязательно замещен 1-7 атомами галогена;
A3 выбирается независимо и представляет собой -С(=О)-, атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом, (C2-C3)-алкенилом, (C2-C3)-алкинилом, (C3-C7)-циклоалкилом или C3-C7циклоалкилом, замещенным одним (C1-C3)-алкилом, причем (C1-C3)-алкил, может быть необязательно замещен 1-7 атомами галогена;
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение Формулы (IIe):
или ее фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где:
R1e выбирается независимо и представляет собой:
- (C1-C5)-алкил, необязательно замещенный нитрильной группой,
- C1-алкил или (C3-C5)-алкил, необязательно замещенный (C1-C3)-алкилсульфонильной группой,
- (C3-C7)-циклоалкильная группа;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение Формулы (III):
или ее фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где:
R1, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение Формулы (IIIa):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
X 5 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота,
X 6 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, кислорода, азота, серы, причем Х 5 и Х 6 необязательно замещенные водородом, дейтерием, галогеном, (C1-C3)-алкилом, этан-1-оном, (C1-C3)-алкилом, замещенным 1-7 атомами галогена,
m1 и m2 выбираются независимо и представляют собой 0, 1, 2, прием m1+m2 <4.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (IIIb1) или Формулы (IIIb2):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 принимают значения как описано выше в описании формулы (IIb1) и (IIb2);
пунктирные связи означают, что кольца ароматические.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (IIIc):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
R8, R9, R10, R11 принимают значения как описано выше в описании формулы (IIc);
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
пунктирные связи означают, что кольца ароматические.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (IIId):
или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
A1, A2, A3 принимают значения как описано выше в описании формулы (IId).
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (IIIe):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где:
R1e принимают значения как описано выше в описании формулы (IIe);
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
n представляет собой 1,2 или 3.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (IV):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где:
R1, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I).
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (IVa):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
X 5 и X 6 принимают значения как описано выше в описании формулы (IIIa);
t и m выбираются независимо и представляют собой 0, 1, 2, причем t+m <4.
В другом варианте воплощения настоящее включает соединение общей Формулы (IVb1) и (IVb2):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где:
пунктирные связи означают, что кольца ароматические;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 принимают значения как описано выше в описании формулы (IIb1) и (IIb2).
В другом варианте воплощения настоящее включает соединение общей Формулы (IVc):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где:
R8, R9, R10, R11 принимают значения как описано выше в описании формулы (IIc);
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
пунктирные связи означают, что кольца ароматические.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (IVd):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
A1, A2, A3 принимают значения как описано выше в описании формулы (IId).
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (IVe):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
R1e принимают значения как описано выше в описании формулы (IIe);
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (V-1):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
R1 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (V-2):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
R1 принимают значения как описано выше в описании формулы (I);
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (Va-1):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где:
X 5 и X 6 принимают значения как описано выше в описании формулы (IIIa);
t и m выбирается независимо и представляет собой 0, 1, 2, причем t+m <4.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (Va-2):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где:
X 5 и X 6 принимают значения как описано выше в описании формулы (IIIa);
t и m выбирается независимо и представляют собой 0, 1, 2, причем t+m <4.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (Vb-1):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
пунктирные связи означают, что кольца ароматические;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 принимают значения как описано выше в описании формулы (IIb1 и IIb2);
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (Vb-2-1) или Формулы (Vb-2-2):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где:
пунктирные связи означают, что кольца ароматические;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 принимают значения как описано выше в описании формулы (IIb1 и IIb2);
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (Vc-1):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
R8, R9, R10, R11 принимают значения как описано выше в описании формулы (IIc);
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3;
пунктирные связи означают, что кольца ароматические.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (Vc-2):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
R8, R9, R10, R11 принимают значения как описано выше в описании формулы (IIc);
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3;
пунктирные связи означают, что кольца ароматические.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (Vd-1):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
A1, A2, A3 принимают значения как описано выше в описании формулы (IId);
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (Vd-2):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
A1, A2, A3 включает соединение общей в описании формулы (IId);
n выбирается независимо и представляет собой 1, 2 или 3.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (Ve-1):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
R1e принимают значения как описано выше в описании формулы (IIe).
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (Ve-2):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
R1e принимают значения как описано выше в описании формулы (IIe).
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (VI):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
R12 выбирается независимо и представляет собой:
1-ацетилпиперидин-3-ил;
4-морфолинил;
1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил;
1-метил-1Н-пиразол-4-ил;
3,5-дифтор-4-метокси-фенил;
4-(4-морфолинокарбонил)фенил;
2-оксо-индолин-5-ил;
1-метил-2-оксо-индолин-5-ил;
или 4-ацетилфенил.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает соединение общей Формулы (VII):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где:
R13 выбирается независимо и представляет собой:
циклопропил;
2,5-дифторфенил;
2,4-дифторфенил;
1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил;
4-фтор-3-метилфенил;
4-фторфенил;
3-пиридил;
тиофен-2-ил;
или цианометил.
В частном варианте воплощения настоящее изобретение включает соединения, выбранные из группы (названия приведены в соответствии с IUPAC):
1. 5-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)индолин-2-он;
2. 2-((5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)сульфонил)ацетонитрил;
3. 1-(циклопропилсульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
4. 4.1-(3-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)пиперидин-1-ил)этан.-1-он;
5. 4-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)морфолин;
6. 1-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин;
7. 1-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин;
8. 1-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
9. 5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
10. 5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(тиофен-2-илсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
11. 1-(4-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)фенил)этан-1-он;
12. 1-((2,5-дифторфенил)сульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
13. 1-((2,4-дифторфенил)сульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
14. 1-((4-фтор-3-метилфенил)сульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
15. 5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
16. 1-((3,5-дифтор-4-метоксифенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин;
17. 1-метил-5-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)индолин-2-он;
18. морфолино(4-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)фенил)метанон.
Данное изобретение также относится к применению соединений по изобретению для ингибирования CYP11B2.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по изобретению для снижения уровня альдостерона у субъекта.
В частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека.
Изобретение также включает фармацевтическую композицию для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое опосредовано или поддерживается гиперсинтезом альдостерона, включающая терапевтически или профилактически эффективное количество соединения по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, адъювант и/или растворитель.
В частных вариантах воплощения изобретения заболевание выбрано из группы, включающей первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна), хроническую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, дисфункцию левого желудочка, гипертрофию левого желудочка, артериальную гипертензию, резистентную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, коронарную болезнь сердца, цирроз печени, метаболический синдром, хроническую болезнь почек, гломерулосклероз, гломерулонефрит, нефритический синдром, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическую нефропатию, ремоделирование сердца и сосудов, постинфарктный кардиосклероз, атеросклероз, повышенное коллагенообразование, дисфункцию эндотелия, гипокалиемию или инсулинорезистентность.
В частных вариантах воплощения изобретения первичный гиперальдостеронизм представляет собой синдром Конна, включающий следующие заболевания или состояния: альдостеронпродуцирующая аденома, идиопатический гиперальдостеронизм, одно- или билатеральная гиперплазия надпочечников, семейный гиперальдостеронизм первого и второго типа, альдостеронпродуцирующая карцинома и альдостеронэктопированный.
Данное изобретение также относится к способу снижения уровня альдостерона у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.
Изобретение также включает способ лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которые опосредовано или поддерживается гиперсинтезом альдостерона, у субъекта, включающий введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по изобретению.
В частных вариантах воплощения изобретения заболевание или состояние выбрано из группы, включающей первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна), хроническую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, дисфункцию левого желудочка, гипертрофию левого желудочка, артериальную гипертензию, резистентную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, коронарную болезнь сердца, цирроз печени, метаболический синдром, хроническую болезнь почек, гломерулосклероз, гломерулонефрит, нефритический синдром, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическую нефропатию, ремоделирование сердца и сосудов, постинфарктный кардиосклероз, атеросклероз, повышенное коллагенообразование, дисфункцию эндотелия, гипокалиемию или инсулинорезистентность.
В частных вариантах воплощения изобретения первичный гиперальдостеронизм представляет собой синдром Конна, включающий следующие заболевания или состояния: альдостеронпродуцирующая аденома, идиопатический гиперальдостеронизм, одно- или билатеральная гиперплазия надпочечников, семейный гиперальдостеронизм первого и второго типа, альдостеронпродуцирующая карцинома и альдостеронэктопированный.
В частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека.
Технический результат настоящего изобретения заключается в разработке химических соединений, характеризующихся высокой эффективностью в ингибировании активности цитохрома 11B2 человека (CYP11B2). Указанные соединения являются перспективными для профилактики и/или терапии заболеваний или патологических состояний или расстройств, которые опосредованы или поддерживаются гиперсинтезом альдостерона.
Подробное раскрытие изобретения
Определения (термины)
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения. Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, на что может указывать использование косого штриха для определения, что два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными (например, R, R′, R″ и т.п.).В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».
Термин «алкил» в настоящем документе сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода, относится к группам, обычно имеющим от одного до десяти атомов углерода. Например, термин -C1-3-алкил означает, метил, этил, пропил и т.д. Аналогичные условности применяются и к другому общему термину, такому как «алкенил», где положение одной или нескольких двойных связей определяется у любого атома углерода C2-10. Аналогичные условности применяются и к другому общему термину, такому как «алкинил», где положение одной или нескольких тройных связей определяется у любого атома углерода C2-10.
Термин «частично или полностью галогенированный» включает разветвленные или неразветвленные углеводородные цепи, в которых один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются, следующие группы: трифторметил, трихлорметил, -C(CF3)2CH3 и т.п
Термин «галоген» сам по себе или в части другого термина относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин «арил», если не указано иное, означает моно - и бициклические ароматические кольца, содержащие 5-12 атомов углерода, в соответствии с правилом ароматичности Хюккеля: циклическая, плоская молекула имеет 4n+2 π (Pi) электронов. Примеры арила, в частности, включают фенил, нафтил.
Термин «алкокси» относится к алкильным группам, соответствующим определению, приведенному выше, и которые присоединяются к молекуле посредством мостикового атома кислорода. Например, термин «алкокси» означает -O-алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода в виде линейной (неразветвленной) или разветвленной цепи. В качестве иллюстрации алкокси группы включают, но не ограничиваются, следующими группами: метокси, этокси, н-пропокси, и т.д.
Термин «арил» используемый самостоятельно, или как часть большего фрагмента, такого как «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», означает группы, содержащие ароматический цикл, или полициклические ароматические системы, имеющие от шести до двенадцати атомов углерода. Примеры используемых арильных циклических групп включают в себя, но не ограничиваются такими группами, как фенил, нафтил, фенантрил, антрил, фенантро и т.п., так же как и нафт-1-ил, нафт-2-ил, антрац-1-ил и антрац-2-ил. Кроме того, в значение термина «арил», так, как оно используется здесь, входят группы, в которых ароматический цикл соединен с одним или более неароматическими циклами, такие как инданил, фенантридинил или тетрагидронафтил, в которых радикальный атом или место соединения принадлежит ароматическому циклу. Термин «арил» также включает моноциклические кольца, сплавленные с арильной группой. Примеры включают дигидронафтил, тетрагидронафтил, инденил, инданил и тому подобное.
Термин «гетероарил» в значении используемого здесь изобретения означает 5 - или 6-членное ароматическое кольцо в соответствии с правилом ароматичности Хюккеля: циклическая, плоская молекула имеет 4n+2 π (Pi) электрона, содержащая от одного до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы. Примеры гетероарила включают пиридинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, тиофенил, фуранил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, истиотиазолил, триазолил, тетразолил и тому подобное. Термин «гетероарил» может использоваться эквивалентно с терминами «гетероарильный цикл» или «гетероароматический».
Термин «гетероцикл» в значении изобретения, используемом здесь, означает 5 -, 7-членное неароматическое кольцо, содержащее от одного до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы. Определение также включает частично насыщенные кольца. Примеры гетероцикла включают азепин, пирролидин, пиперидин, азепин, оксиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, оксепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, диазепин, оксазепан, тиазепин, гомопиперазин, гомоморфолин и тому подобное. Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический», также относятся к циклам, насыщенным или частично ненасыщенным, которые могут быть замещенными.
Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40°C в отсутствие химически активных условий, в течение по крайней мере одной недели.
Если не указано иначе, приведенные в материалах заявки структуры соединений также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S- изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%; более предпочтительно, >95% мольной чистоты), так же, как и смесь таких изомеров.
Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например, путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например, хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.
Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.
Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.
Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.
Соединения, составляющие суть данного изобретения, могут существовать в меченой радиоизотопом форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, чья атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа наиболее распространенных природных изотопов. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, хлора включают 3H, 14C, 32P, 35S, и 36Cl, соответственно. Соединения данного изобретения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в сфере настоящего изобретения. Тритиевые, т.е. 3H и углеродные, т.е. 14С радиоизотопы являются особенно предпочтительными благодаря простоте приготовления и обнаружения.
Соединения настоящего изобретения, меченые радиоактивными изотопами, могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Меченые соединения могут быть получены с помощью процедур, описанными здесь, простой заменой немеченых реагентов соответствующими мечеными реагентами.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.
Под «терапевтически эффективным количеством» подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Термин «пациент» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека, которые используют соединения в рамках данного изобретения как путем самостоятельного введения, так и/или введения пациенту другим лицом для лечения и/или профилактики заболевания или медицинского состояния.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) блокирование (приостановку) течения заболевания, б) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания.
Термин «профилактика», «предотвращение», «превентивная терапия» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.
Термин «уменьшение риска» охватывает терапию, которая снижает частоту возникновения клинической стадии заболевания. Примерами уменьшения риска заболевания является первичная и вторичная профилактика заболевания.
Осуществление изобретения
Примеры
Конкретные соединения по изобретению, раскрытые в настоящем документе, приводятся для целей иллюстрирования настоящего изобретения, чтобы изобретение могло быть более полно понято. В таблице 1 показаны частные примеры соединений по изобретению, которые могут быть получены методами, описанными в общих схемах синтеза, примерах и известных методах в данной области техники. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Соединения, приведенные ниже, не должны рассматриваться как единственные примеры в рамках настоящего изобретения, и никоим образом не ограничивают изобретение.
В частных вариантах воплощения изобретения соединения общей Формулы I представляют собой соединения №1-18, указанные в таблице 1 ниже, а также их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомеры.
В частных вариантах воплощения изобретения соединения общей формулы IIa представляют собой соединения №4-5, указанные в таблице 1 ниже, а также их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомеры.
В варианте воплощения формул IIb1 и IIb2 изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из 6-10, изображенных в таблице 1 ниже, и их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам.
В частных вариантах воплощения изобретения соединения общей формулы IIc представляют собой соединения №11-16 и 18, указанные в таблице 1 ниже, а также их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомеры.
В частных вариантах воплощения изобретения соединения общей формулы IId представляют собой соединения №1 и 17, указанные в таблице 1 ниже, а также их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомеры.
Общие способы синтеза
Оптимальные условия реакции и время реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов. Если не указано иное, растворители, температуры, давления и другие условия реакции могут быть без труда выбраны специалистом в данной области.
Общая формула интермедиатов для синтеза (n, R1 и Q1-Q5 определены как указано выше):
Интермедиаты (общая структура) для синтеза и производные сульфонилхлорида либо доступны на рынке, либо легко получены методами, известными специалистам в данной области.
В качестве примера: к раствору интермедиата (1 экв.) в дихлорметане или бензоле добавляют диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин (1,0-4,4 экв.), перемешивают в течение 15 мин и добавляют к смеси сульфонилхлорид (1-1, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18-24 часов. По завершении добавляют Н2О и экстрагируют реакционную смесь. Объединенные органические фракции промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, и высушивают над Na2SO4. Фильтрация и удаление растворителя обеспечивает получение неочищенных продуктов, которые очищают методом жидкостной хроматографии на силикагеле для получения соответствующих продуктов реакции.
Конкретные процедуры синтеза соединений по изобретению приведены ниже.
Синтез соединений 1, 4-7, 11, 16-18 по изобретению.
Интермедат А1
Интермедиат А1 дигидрохлорида 2-{1Н,2Н,3Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил}пиридина либо доступен на рынке, либо может быть легко получен методами, известными специалистам в данной области.
К раствору дигидрохлорида 2-{1Н,2Н,3Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил} пиридина интермедиата А1 (1 экв.) в дихлорметане (C: 0,1 ммоль/мл) при 0°C добавляют диизопропилэтиламин (4,4 экв.), перемешивают в течение 15 мин и затем добавляют производное сульфонилхлорида (1,2 экв.) в дихлорметане (C: 0,5 ммоль/мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. По завершении добавляют Н2О и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фракции промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, и сушат над Na2SO4. Фильтрация и удаление растворителя обеспечивает получение неочищенных продуктов, которые очищают с помощью ВЭЖХ (силикагель, CHCl3:iPrOH=4:1) для получения соответствующих продуктов.
Ключевые интермедиаты для синтеза соединений 1, 4-7, 11, 16-18 по изобретению.
Получение дигидрохлорида 2-{1Н,2Н,3Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил} пиридина - интермедиата A1
Смесь 1,1-Диметилэтил 4-бром-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-карбоксилата (CAS#850892-97-6) - интермедиата В1 (2 г, 6,7 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,4 г, 0,34 ммоль, 0,05 экв) и 2-(трибутилстаннил)-пиридина (5 г, 13,5 ммоль, 2 экв) в диоксане (50 мл) нагревают до 100° C. В атмосфере аргона. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии с силикагелем (гексан : этилацетат, 30-70) с получением желаемого трет-бутил 4-(пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-карбоксилат - интермедиата В2 (0,45 г, выход: 22,5%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.
К смеси трет-бутил 4-(пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-карбоксилата интермедиата В2 (0,45 г, 1,5 ммоль) в MeOH (метанол) (50 мл) добавляют Pt/C (0,06 г, с содержанием Pt - 10%). Смесь перемешивают при 40°C в течение ночи в атмосфере водорода (50 атм). Смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают ВЭЖХ (MeOH/H2O, 15-40%), чтобы получить трет-бутил 4-(пиридин-2-ил)-1Н,2Н,3Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-карбоксилат - интермедиат В3 (0,216 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
К раствору трет-бутил 4-(пиридин-2-ил)-1Н,2Н,3Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-карбоксилата - интермедиата В3 (0,216 г, 1 экв.) в тетрагидрофуране (0,25 М) добавляют раствор HCl в диоксане (10%) 10 мл и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, а остаток обрабатывают метил-трет-бутиловый эфиром (20 мл). Полученное твердое вещество фильтруют и промывают метил-трет-бутиловый эфиром, затем гексаном и сушат в вакууме, чтобы получить дигидрохлорид 2-{1Н,2Н,3Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил} пиридина - интермедиат А1 (0,19 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
Синтез соединений 2, 3, 8- 10, 12-15 по изобретению.
Интермедиат А2 (5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин) либо доступен на рынке, либо может быть легко получен методами, известными специалистам в данной области.
К раствору 5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридина - интермедиата А2 (1 экв.) в бензоле (концентрация: 0,041 ммоль/мл) добавляют диметиламинопиридин (1 экв.), перемешивают в течение 15 мин и затем добавляют производное сульфонилхлорида (1 экв.). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. В течение 48 часов аликвоты диметиламинопиридина (0,6 экв.) и сульфонилхлорида (0,5 экв.) добавляют повторно 4 раза. Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По завершении раствор разводят в 9 раз. Затем раствор промывают H2O. Объединенные органические фракции высушивают над Na2SO4. Фильтрация и удаление растворителя обеспечивают получение неочищенных продуктов, которые очищают с помощью хроматографии (силикагель, дихлорметан:метанол=99,5:0,5) для получения соответствующих продуктов.
Ключевые интермедиаты для синтеза соединений 2, 3, 8-10, 12-15 по изобретению. Получение (5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридина) интермедиата А2
К перемешанному раствору 1,7-нафтиридин-1(2Н)-карбоновой кислоты, 5-бром-3,4-дигидро-, 1,1-диметилэтилового эфира (CAS#2167382-76-3) - интермедиата C1 (1,1 г, 3,5 ммоль), 2-фтор-4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (880 мг, 4,2 ммоль) и Cs2CO3 (1,7 г, 5,2 ммоль) в смеси диоксана (10 мл) и воду (3 мл) добавляют Pd(PPh3)4 (200 мг, 0,15 ммоль) под аргоном. Полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение ночи. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют водой и дихлорметаном. Органическую фракцию отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают фильтрат. Остаток после выпаривания подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана/этилацетата (8:2), чтобы получить соединение 7 (1,2 г, 94%) по изобретению.
К перемешанному раствору интермедиата C2 (1,2 г, 3,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,8 мл, 22,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель упаривают, а остаток после выпаривания смешивают с дихлорметаном (50 мл) и насыщенным водным раствором NaOH (с финальным рН 10). Органический слой отделяют и фильтруют через безводный сульфат натрия. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, а остаток после выпаривания очищают перекристаллизацией из смеси Et2O(диэтиловый эфир)/гексан для получения интермедиата A2 (800 мг, 90%).
Экспериментальный анализ
LC-MS анализ соединений 1, 6, 8, 14, 16, 17 по изобретению
Масс-спектры (LCMS, ESI, положительный режим) были записаны на ВЭЖХ-системе Accela в сочетании с масс-детектором LCQ Fleet, отношение массы к заряду (m/z) и относительная интенсивность (%) указаны для преобладающих пиков. ВЭЖХ проводили с использованием колонки с обращенной фазой C18 HYPERSIL Gold (50 мм × 2,1 мм × 1,9 мкм). В качестве подвижной фазы использовали ацетонитрил (растворитель А) в воде (растворитель В).
LC-MS анализ соединений 2, 3, 9, 10, 12, 13, 15 по изобретению
Масс-спектры (LCMS) были записаны на аналитической ВЭЖХ-системе Shimadzu серии 10Avp в сочетании с масс-детектором PE SCIEX API 165, отношение массы к заряду (m/z) и относительная интенсивность (%) указаны для преобладающих пиков. ВЭЖХ проводили с использованием обращеннофазной колонки Waters XBridge C18 3,5 мкм, 4,6 × 100 мм (100 мм × 4,6 мм × 3,5 микрометра). В качестве подвижной фазы использовали ацетонитрил с трифторуксусной кислотой в воде
LC-MS анализ соединений 4, 5, 7, 11, 17, 18 по изобретению
Масс-спектры (LCMS) были записаны на ВЭЖХ-системе серии Agilent 1260 с DAD\ELSD. в сочетании с масс-спектрометром Agilent LC\MSD (G6120B) для преобладающих пиков указывается отношение массы к заряду (m/z) и относительная интенсивность (%). Все данные LC/MS были получены с использованием положительного/отрицательного переключения режимов. ВЭЖХ проводили с использованием колонки с обращенной фазой Agilent Poroshell 120 SB-C18 4, 6x30 мм 2,7 мкм с UHPLC Guard Infinity Lab Poroshell 120 SB-C18 4,6 х 5 мм 2,7 мкм. В качестве подвижной фазы использовали ацетонитрил в воде, содержащей муравьиную кислоту.
Пример 1.
Соединение 1: 5-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)индолин-2-он; MW = 392,43; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, APCI [MH]+, m/z 392,95 [M+H]+ (в препарате вещества присутствует примесь с m/z 391 [M+H]+).
Пример 2.
Соединение 2: 2-((5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2H)-ил)сульфонил) ацетонитрил; MW = 399,36 ; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, МС (TIS+), м/з 400,3 [М+Ч]+.
Пример 3.
Соединение 3: 1-(циклопропилсульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин; MW = 400,39; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, МС (TIS+), m/z 401,4 [M+H]+.
Пример 4.
Соединение 4: 1-(3-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)пиперидин-1-ил)этан-1-он; MW = 386,47; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, МС (ESI+), m/z 387,0 [M+H]+.
Пример 5.
Соединение 5: 4-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)морфолин; MW = 346,41; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 347,2 [M+H]+.
Пример 6.
Соединение 6: 1-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин; MW = 405,42; APCI [MH]+, m/z [406,00 [M+H]+ (в препарате вещества присутствует примесь с m/z 403,98 [M+H]+).
Пример 7.
Соединение 7: 1-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин; MW = 341,39; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 342,2 [M+H]+.
Пример 8.
Соединение 8: 1-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин; MW = 504,45; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, APCI [MH]+, m/z 505,05 [M+H]+.
Пример 9.
Соединение 9: 5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин; MW = 437,41; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, МС (TIS+), m/z 438,3 [M+H]+.
Пример 10.
Соединение 10: 5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(тиофен-2-илсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин; MW = 442,45; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, МС (TIS+), m/z 443,2 [M+H]+.
Пример 11.
Соединение 11: 1-(4-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)фенил)этан-1-он; MW = 379,43; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, МС (ESI+), m/z 380,2 [M+H]+.
Пример 12.
Соединение 12: 1-((2,5-дифторфенил)сульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин; MW = 472,41; (Чистота (по ВЭЖХ) >95%, МС (TIS+), m/z 473,1 [M+H]+.
Пример 13.
Соединение 13: 1-((2,4-дифторфенил)сульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин; MW = 472,41; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, МС (TIS+), m/z 473,1 [M+H]+.
Пример 14.
Соединение 14: 1-((4-фтор-3-метилфенил)сульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин; MW = 468,44; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, APCI [MH]+, m/z 469,01 [M+H]+.
Пример 15.
Соединение 15: 5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин ; MW = 454,42; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, МС (TIS+), m/z 455,4 [M+H]+.
Пример 16.
Соединение 16: 1-((3,5-дифтор-4-метоксифенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин; MW = 403,40; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, APCI [MH]+, m/z 403,98 [M+H]+ (в препарате вещества присутствует примесь с m/z 402,24 [M+H]+).
Пример 17.
Соединение 17: 1-метил-5-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)индолин-2-он; MW = 406,46; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, APCI [MH]+, m/z 407,01 [M+H]+. (в препарате вещества присутствует примесь с m/z 404,98 [M+H]+).
Пример 18.
Соединение 18: морфолино(4-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)фенил)метанон; MW = 450,51; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 451,0 [M+H]+.
ХАРАКТЕРИСТИКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Авторами настоящего изобретения исследовалась активность соединений по изобретению в качестве ингибиторов CYP11B2 при анализе в реконструированной системе, содержащей 0,5 мкМ рекомбинантного CYP11B2, 0,3 мкМ адренодоксинредуктазы человека, 2 мкМ адренодоксина человека, 100 мкМ кортикостерона в качестве контрольной реакции для обнаружения образования продукта с использованием системы ВЭЖХ с УФ-детектором. В реакционную смесь добавляют испытуемого соединения до конечной концентрации 2 мкМ. Концентрированную смесь белков, разбавляли буфером до конечного объема 0,5 мл, предварительно инкубировали в течение 10 мин при 37°C с последующим добавлением субстрата. Реакции инициируются добавлением NADPH (никотинамидадениндинуклеотидфосфат) до конечной концентрации 0,25 мМ с регенерирующей системой (глюкозо-6-фосфат и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа) в 25мМ калий фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 0,1 мМ DTT (дитиотреитол), 0,1% Твин-20,4 мМ MgCl2. и инкубируют при температуре 37°C. Через 30 мин инкубации реакцию прекращают добавлением 5 мл дихлорметана. Органическую фазу выделяют центрифугированием, выпариванием, растворением в этаноле и переносят во флакон для исследований на ВЭЖХ. Колонка C18 Luna 100 Å 250х4, 6 мм использовалась на приборе Agilent Technologies серии 1200 (США) с этанолом в качестве подвижной фазы.
Активность (а) рассчитывается как количество продукта в нмоль в минуту на 1 нмоль CYP.
где k - поправочный коэффициент (k=1 используется в качестве молярных коэффициентов экстинкции стероидных субстратов и продуктов, аналогичных при длине волны детектирования 254 нм), As - площадь пика субстрата, cs -концентрация субстрата, Ap - площадь пика продукта, ce - концентрация CYP (цитохром Р450), t -время реакции.
Уровень ингибирования активности CYP11B2 выражается в процентах, где 0% определяется как отсутствие ингибирования в реакциях без тестируемого соединения, а 100% - абсолютное ингибирование тестируемым соединением. Соединения всех вариантов воплощения изобретения подходят для ингибирования активности CYP11B2, и предпочтительная подгруппа включает соединения с ингибированием активности CYP11B2 в диапазоне 1-100% (+). В этой подгруппе есть еще одна подгруппа более предпочтительных соединений с ингибированием активности CYP11B2 в диапазоне 20-100% (++). В последней есть еще одна подгруппа более предпочтительных соединений с ингибированием активности CYP11B2 в диапазоне 50-100% (+++). См. таблицу 2. Кодовые номера соединений соответствуют более ранним кодам, приведенным в таблице 1.
Таблица 2
| Номер соединения | Уровень ингибирования активности CYP11B2 |
| 1 | +++ |
| 2 | ++ |
| 3 | + |
| 4 | ++ |
| 5 | +++ |
| 6 | +++ |
| 7 | +++ |
| 8 | +++ |
| 9 | ++ |
| 10 | + |
| 11 | +++ |
| 12 | + |
| 13 | + |
| 14 | ++ |
| 15 | + |
| 16 | +++ |
| 17 | +++ |
| 18 | +++ |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение общей формулы I, IIa, IIb1, IIb2, IIc, IId, IIe, III, IIIa, IIIb1, IIIb2, IIIc, IIId, IIIe, IV, IVa, IVb1, IVb2, IVc, IVd, IVe, V-1, Va-1, Vb-1-1, Vb-1-2, Vc-1, Vd-1, Ve-1, V-1, Va-2, Vb-2-1, Vb-2-2, Vc-2, Vd-2, Ve-2, VI и VII (или про-лекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента вместе с соединением, составляющим сущность этого изобретения, и которые не разрушают фармакологическую активность этого соединения, и нетоксичны при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтические композиции, указанные в этом изобретении, содержат соединения этого изобретения вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазки и т.д., Подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтическими приемлемыми носителями, включают, но не ограничены, моно - и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло и другие; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; депирогенизированная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; спиртовые и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленочные агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Предметом настоящего изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, структура которых оптимизирована для определенного способа введения в организм в терапевтической эффективной дозе, например, для введения в организм внутривенно, внутримышечно, перорально, подкожно, внутриглазным способом, ингаляционно, интраназально и сублингвально, в рекомендуемых дозировках.
Лекарственные формы этого изобретения могут содержать структуры, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, способами получения наноформ лекарственного средства или другими способами, известными в фармацевтике.
При получении композиции, например, в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими наполнителями, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, диоксид кремния, арабская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.
Таблетки могут быть покрыты сахарозой, производными целлюлозы или другими веществами, подходящими для нанесения покрытия. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как прямое прессование, сухая или влажная грануляция или горячее легирование в горячем состоянии.
Фармацевтическую композицию в виде желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.
Для введения парентеральным способом используются водные суспензии, изотонические физиологические растворы или стерильные растворы для инъекций, совместимые агенты которых содержат фармакологические, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
МЕТОДЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами CYP11B2 (альдостеронсинтазы), и поэтому они являются полезными агентами для терапии и/или профилактики заболеваний или состояний, которые могут быть облегчены путем снижения уровня альдостерона. Благодаря своей способности ингибировать альдостеронсинтазу соединения настоящего изобретения полезны для лечения и/или уменьшение риска развития: первичного гиперальдостеронизма (синдрома Конна), хронической сердечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, дисфункции левого желудочка, гипертрофии левого желудочка, артериальной гипертензии, резистентной артериальной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, коронарной болезни сердца, цирроза печени, метаболического синдрома, хронической болезни почек, гломерулосклероза, гломерулонефрита, нефритического синдрома, фокального сегментарного гломерулосклероза, диабетической нефропатии, ремоделирования сердца и сосудов, постинфарктного кардиосклероза, атеросклероза, повышенного коллагенообразования, дисфункции эндотелия, гипокалиемии и инсулинорезистентности.
Эти расстройства хорошо охарактеризованы у человека, но также с аналогичной этиологией присутствуют у других млекопитающих, и их можно лечить фармацевтическими композициями настоящего изобретения.
Для терапевтического применения соединения изобретения могут вводиться с помощью фармацевтической композиции в любой фармацевтической лекарственной форме любым способом введения. Лекарственные формы обычно включают фармацевтически приемлемый носитель, подходящий для выбранной конкретной лекарственной формы. В частности, соединение по изобретению может вводиться ежедневно в течение периода времени, необходимого для лечения и/или профилактики заболеваний, имеющих отношение к пациенту, включая курс терапии, длящийся дни, месяцы, годы или всю жизнь пациента. Способы введения включают, но не ограничиваются внутривенно, внутримышечно, перорально, подкожно, внутриглазным способом, ингаляционно, интраназально и сублингвально. Предпочтительными способами введения являются пероральный и внутривенный.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей ежедневную дозу указанного соединения в форме фиксированной единицы дозировки, и к комбинации, содержащей указанную фармацевтическую композицию или указанное соединение. В предпочтительном варианте осуществления указанную композицию для применения в соответствии с изобретением вводят один раз в день в дозировке 1 мг или более выбранного соединения по изобретению. Предпочтительная дозировка составляет 1-500 мг. Наиболее предпочтительная дозировка составляет 10-200 мг.
Один или несколько дополнительных фармакологически активных агентов могут вводиться в комбинации с соединением формулы I, IIa, IIb1, IIb2, IIc, IId, IIe, III, IIIa, IIIb1, IIIb2, IIIc, IIId, IIIe, IV, IVa, IVb1, IVb2, IVc, IVd, IVe, V-1, Va-1, Vb-1-1, Vb-1-2, Vc-1, Vd-1, Ve-1, V-1, Va-2, Vb-2-1, Vb-2-2, Vc-2, Vd-2, Ve-2, VI и VII. Как правило, любые дополнительные одиночные или множественные активные агенты, отличные от соединения Формулы I, IIa, IIb1, IIb2, IIc, IId, IIe, III, IIIa, IIIb1, IIIb2, IIIc, IIId, IIIe, IV, IVa, IVb1, IVb2, IVc, IVd, IVe, V-1, Va-1, Vb-1-1, Vb-1-2, Vc-1, Vd-1, Ve-1, V-1, Va-2, Vb-2-1, Vb-2-2, Vc-2, Vd-2, Ve-2, VI и VII, включая, но не ограничиваясь, антигипертензивными агентами, антидиабетическими агентами и/или агентами против ожирения, могут использоваться в любой комбинации с соединением формулы I, IIa, IIb1, IIb2, IIc, IId, IIe, III, IIIa, IIIb1, IIIb2, IIIc, IIId, IIIe, IV, IVa, IVb1, IVb2, IVc, IVd, IVe, V-1, Va-1, Vb-1-1, Vb-1-2, Vc-1, Vd-1, Ve-1, V-1, Va-2, Vb-2-1, Vb-2-2, Vc-2, Vd-2, Ve-2, VI и VII в одной или отдельной лекарственной форме, позволяющей одновременное или последовательное терапевтическое действие активных агентов.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
Claims (263)
1. Соединение общей формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 выбирается независимо и представляет собой:
- (С1-С5)-алкил, который замещен нитрильной группой,
- (С3-С7)-циклоалкил,
- 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 атом кислорода и/или 1 атом азота и необязательно замещенный 1-2 заместителями R2,
- 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 атом серы и/или 1-2 атома азота и необязательно замещенный 1-2 заместителями R3,
- С6-арил, необязательно замещенный 1-4 заместителями R4,
- бицикл, состоящий из фенильного кольца, соединенного с 5-членным гетероциклом, содержащим -С(=О)-, 1 атом азота и необязательно замещенный 1-3 заместителями R5;
R2 выбирается независимо и представляет собой водород, -С(=О)-СН3;
R3 выбирается независимо и представляет собой водород, (С1-С3)-алкил или частично или полностью галогенированный (С1-С3)-алкил;
R4 выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, (С1-С3)-алкил, -О(С1-С3)-алкил, -CONR6''R7'';
R5 выбирается независимо и представляет собой водород, (С1-С3)-алкил;
R6'' выбирается независимо и представляют собой (С2-С3)-алкил;
R7'' выбирается независимо и представляют собой (С2-С3)-алкил;
альтернативно R6'' и R7'' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы;
Q1 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, галогеном;
Q2 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, необязательно замещенный водородом;
Q3 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом, причем (С1-С3)-алкил может быть необязательно частично или полностью галогенированный;
Q4 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом;
Q5 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом;
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2;
пунктирные связи означают, что кольцо ароматическое;
или соединение 1-(4-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)сульфонил)фенил)этан-1-он с формулой 
2. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IIa):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2;
Х1 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, этан-1-оном;
Х2 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, этан-1-оном;
Х3 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, этан-1-оном;
Х4 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, необязательно замещенный водородом, этан-1-оном;
t выбирается независимой и представляет собой 1 или 2.
3. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IIb1) или формулой (IIb2):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2;
пунктирные связи означают, что кольца ароматические;
Z1 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, азота или серы, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом или (С1-С3)-алкилом, частично или полностью галогенированным;
Z2 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, азота или серы, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом или (С1-С3)-алкилом, частично или полностью галогенированным;
Z3 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, азота или серы, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом или (С1-С3)-алкилом, частично или полностью галогенированным;
Z4 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, азота или серы, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом или (С1-С3)-алкилом, частично или полностью галогенированным;
Z5 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом или (С1-С3)-алкилом, частично или полностью галогенированным;
Z6 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом или (С1-С3)-алкилом, частично или полностью галогенированным;
Z7 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом или (С1-С3)-алкилом, частично или полностью галогенированным;
Z8 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом или (С1-С3)-алкилом, частично или полностью галогенированным;
Z9 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом или (С1-С3)-алкилом, частично или полностью галогенированным.
4. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IIc):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2;
R8 выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, (С1-С3)-алкил, -O-(С1-С3)-алкил, -CONR6''R7'';
R9 выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, (С1-С3)-алкил, -CONR6''R7'';
R10 выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, (С1-С3)-алкил, -CONR6''R7'';
R11 выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, (С1-С3)-алкил, -CONR6''R7'';
R6'' выбирается независимо и представляют собой (С2-С3)-алкил;
R7'' выбирается независимо и представляют собой (С2-С3)-алкил;
альтернативно R6'' и R7'' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы;
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2;
пунктирные связи означают, что кольца ароматические.
5. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IId):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
А1 выбирается независимо и представляет собой -С(=O)-, атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом;
А2 выбирается независимо и представляет собой -С(=O)-, атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом;
A3 выбирается независимо и представляет собой -С(=О)-, атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом;
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2.
6. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IIe):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1e выбирается независимо и представляет собой:
- (С1-С5)-алкил, замещенный нитрильной группой,
- (С3-С7)-циклоалкильная группа;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I).
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2.
7. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (III):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I).
8. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IIIa):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
Х5 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота,
Х6 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, причем Х5 и Х6 необязательно замещенные водородом, этан-1-оном,
m1 выбирают независимо из 0, 1, 2, m2 выбирают независимо из 1, 2, причем m1+m2 <2.
9. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IIIb1) или формулой (IIIb2):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 принимают значения, как описано выше в п. 3 в описании формулы (IIb1) и (IIb2);
пунктирные связи означают, что кольца ароматические.
10. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IIIc):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R8, R9, R10, R11 принимают значения, как описано выше в п. 4 в описании формулы (IIc);
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
пунктирные связи означают, что кольца ароматические.
11. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IIId):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
А1, А2, A3 принимают значения, как описано выше в п. 5 в описании формулы (IId).
12. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IIIe):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1e принимает значения, как описано выше в п. 6 в описании формулы (IIe);
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в описании формулы (I).
13. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IV):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I).
14. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IVa):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
Х5 и Х6 принимают значения, как описано выше в п. 8 в описании формулы (IIIa);
t выбирают независимо из 0, 1, 2, m выбирают независимо из 1, 2, причем t+m <2.
15. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IVb1) или формулой (IVb2):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
пунктирные связи означают, что кольца ароматические;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 принимают значения, как описано выше в п. 3 в описании формулы (IIb1) и (IIb2).
16. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IVc):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R8, R9, R10, R11 принимают значения, как описано выше в п. 4 в описании формулы (IIc);
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
пунктирные связи означают, что кольца ароматические.
17. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IVd):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
А1, А2, A3 принимают значения, как описано выше в п. 5 в описании формулы (IId).
18. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IVe):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1e принимает значения, как описано выше в п. 6 в описании формулы (IIe);
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 принимают значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I).
19. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (V-1):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 принимает значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2.
20. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (V-2):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 принимает значения, как описано выше в п. 1 в описании формулы (I);
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2.
21. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (Va-1):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
X5 и Х6 принимают значения, как описано выше в п. 8 в описании формулы (IIIa);
t выбирают независимо из 0, 1, 2, m выбирают независимо из 1, 2, причем t+m <2.
22. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (Va-2):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Х5 и Х6 принимают значения, как описано выше в п. 8 в описании формулы (IIIa);
t выбирают независимо из 0, 1, 2, m выбирают независимо из 1, 2, причем t+m <2.
23. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (Vb-1):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
пунктирные связи означают, что кольца ароматические;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 принимают значения, как описано выше в п. 3 в описании формулы (IIb1) и (IIb2);
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2.
24. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (Vb-2-1) или формулой (Vb-2-2):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
пунктирные связи означают, что кольца ароматические;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 принимают значения, как описано выше в п. 3 в описании формулы (IIb1) и (IIb2);
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2.
25. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (Vc-1):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R8, R9, R10, R11 принимают значения, как описано выше в п. 4 в описании формулы (IIc);
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2;
пунктирные связи означают, что кольца ароматические.
26. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (Vc-2):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R8, R9, R10, R11 принимают значения, как описано выше в п. 4 в описании формулы (IIc);
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2;
пунктирные связи означают, что кольца ароматические.
27. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (Vd-1):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
А1, А2, A3 принимают значения, как описано выше в п. 5 в описании формулы (IId);
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2.
28. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (Vd-2):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
А1, А2, A3 включают соединение общей в п. 5 в описании формулы (IId);
n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2.
29. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (Ve-1):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1e принимает значения, как описано выше в п. 6 в описании формулы (IIe).
30. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (Ve-2):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1e принимает значения, как описано выше в п. 6 в описании формулы (IIe).
31. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (VI):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R12 выбирается независимо и представляет собой:
1-ацетилпиперидин-3-ил;
4-морфолинил;
1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил;
1-метил-1Н-пиразол-4-ил;
3,5-дифтор-4-метокси-фенил;
4-(4-морфолинокарбонил)фенил;
2-оксо-индолин-5-ил;
1-метил-2-оксо-индолин-5-ил
или 4-ацетилфенил.
32. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (VII):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R13 выбирается независимо и представляет собой:
циклопропил;
2,5-дифторфенил;
2,4-дифторфенил;
1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил;
4-фтор-3-метилфенил;
4-фторфенил;
3-пиридил или
тиофен-2-ил.
33. Соединение по п. 1, выбранное из группы:
5-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)сульфонил)индолин-2-он;
2-((5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидро-1,7-нафтиридин-1(2Н)-ил)сульфонил)ацетонитрил;
1-(циклопропилсульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
1-(3-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)сульфонил)пиперидин-1-ил)этан-1-он;
4-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)сульфонил)морфолин;
1-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин;
1-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин;
1-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(тиофен-2-илсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
1-(4-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)сульфонил)фенил)этан-1-он;
1-((2,5-дифторфенил)сульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
1-((2,4-дифторфенил)сульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
1-((4-фтор-3-метилфенил)сульфонил)-5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-((4-фторфенил)сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридин;
1-((3,5-дифтор-4-метоксифенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин;
1-метил-5-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)сульфонил)индолин-2-он;
морфолино(4-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)сульфонил)фенил)метанон.
34. Применение соединения по любому из пп. 1-33 для ингибирования CYP11B2.
35. Применение соединения по любому из пп. 1-33 для снижения уровня альдостерона у субъекта.
36. Применение по п. 35, в котором субъект представляет собой человека.
37. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое опосредовано или поддерживается гиперсинтезом альдостерона, включающая терапевтически или профилактически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-33 и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
38. Фармацевтическая композиция по п. 37, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, адъювант и/или растворитель.
39. Фармацевтическая композиция по п. 37, характеризующаяся тем, что заболевание выбрано из группы, включающей первичный гиперальдостеронизм, хроническую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, дисфункцию левого желудочка, гипертрофию левого желудочка, артериальную гипертензию, резистентную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, коронарную болезнь сердца, цирроз печени, метаболический синдром, хроническую болезнь почек, гломерулосклероз, гломерулонефрит, нефритический синдром, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическую нефропатию, ремоделирование сердца и сосудов, постинфарктный кардиосклероз, атеросклероз, повышенное коллагенообразование, дисфункцию эндотелия, гипокалиемию или инсулинорезистентность.
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, характеризующаяся тем, что первичный гиперальдостеронизм представляет собой синдром Конна, включающий следующие заболевания или состояния: альдостеронпродуцирующая аденома, идиопатический гиперальдостеронизм, одно- или билатеральная гиперплазия надпочечников, семейный гиперальдостеронизм первого и второго типов, альдостеронпродуцирующая карцинома и альдостеронэктопированный синдром.
41. Способ снижения уровня альдостерона у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-33.
42. Способ лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое опосредовано или поддерживается гиперсинтезом альдостерона, у субъекта, включающий введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-33.
43. Способ по п. 42, характеризующийся тем, что заболевание или состояние выбрано из группы, включающей первичный гиперальдостеронизм, хроническую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, дисфункцию левого желудочка, гипертрофию левого желудочка, артериальную гипертензию, резистентную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, коронарную болезнь сердца, цирроз печени, метаболический синдром, хроническую болезнь почек, гломерулосклероз, гломерулонефрит, нефритический синдром, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическую нефропатию, ремоделирование сердца и сосудов, постинфарктный кардиосклероз, атеросклероз, повышенное коллагенообразование, дисфункцию эндотелия, гипокалиемию или инсулинорезистентность.
44. Способ по п. 43, характеризующийся тем, что первичный гиперальдостеронизм представляет собой синдром Конна, включающий следующие заболевания или состояния: альдостеронпродуцирующая аденома, идиопатический гиперальдостеронизм, одно- или билатеральная гиперплазия надпочечников, семейный гиперальдостеронизм первого и второго типов, альдостеронпродуцирующая карцинома и альдостеронэктопированный синдром.
45. Способ по п. 42, в котором субъект представляет собой человека.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2022/050316 WO2023063851A1 (en) | 2021-10-13 | 2022-10-07 | Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2783521C1 true RU2783521C1 (ru) | 2022-11-14 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2824362C1 (ru) * | 2023-04-10 | 2024-08-07 | Общество с ограниченной ответственностью "Таргет Медикалс" | Ингибиторы альдостеронсинтазы (cyp11b2) человека |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013079452A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives |
| US9181272B2 (en) * | 2013-04-30 | 2015-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aldosterone synthase inhibitors |
| US9260408B2 (en) * | 2011-09-15 | 2016-02-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dihydroquinoline-2-one derivatives |
| RU2689421C2 (ru) * | 2013-05-27 | 2019-05-28 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-оны и 2,3-дигидро-изоиндол-1-оны |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9260408B2 (en) * | 2011-09-15 | 2016-02-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dihydroquinoline-2-one derivatives |
| WO2013079452A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives |
| US9181272B2 (en) * | 2013-04-30 | 2015-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aldosterone synthase inhibitors |
| RU2689421C2 (ru) * | 2013-05-27 | 2019-05-28 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-оны и 2,3-дигидро-изоиндол-1-оны |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2824362C1 (ru) * | 2023-04-10 | 2024-08-07 | Общество с ограниченной ответственностью "Таргет Медикалс" | Ингибиторы альдостеронсинтазы (cyp11b2) человека |
| RU2831156C1 (ru) * | 2023-08-07 | 2024-12-02 | Общество с ограниченной ответственностью "Таргет Медикалс" (ООО "Таргет Медикалс") | Ингибиторы альдостеронсинтазы (CYP11B2) человека |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2757884B1 (en) | Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
| AU2015263620B2 (en) | Antidiabetic tricyclic compounds | |
| CN116120240A (zh) | FXIa抑制剂化合物及其制备方法和医药用途 | |
| EP3177287A1 (en) | Antidiabetic bicyclic compounds | |
| US9518055B2 (en) | Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
| EP2903615B1 (en) | 5-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-1h-indole derivatives as aldosterone synthase (cyp11b2) inhibitors for the treatment of hypertension | |
| WO2023063851A1 (en) | Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2) | |
| CN118076597A (zh) | 一种氮杂喹啉酮类衍生物、其制备方法及用途 | |
| EP4228757B1 (en) | Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene compounds and their derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof | |
| EP2523558A1 (en) | Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds | |
| EP2638041B1 (en) | Substituted azaindazole compounds | |
| WO2017095724A1 (en) | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists | |
| KR20230157981A (ko) | 인자 xiia 저해제 | |
| RU2783521C1 (ru) | Ингибиторы цитохрома 11В2 человека | |
| EP3704122B1 (en) | Fused triazole agonists of the apj receptor | |
| RU2789610C1 (ru) | Ингибиторы цитохрома 11В2 человека | |
| RU2800378C1 (ru) | Ингибиторы цитохрома 11В2 человека | |
| RU2824362C1 (ru) | Ингибиторы альдостеронсинтазы (cyp11b2) человека | |
| RU2811745C1 (ru) | Ингибиторы альдостеронсинтазы (CYP11B2) человека | |
| RU2831156C1 (ru) | Ингибиторы альдостеронсинтазы (CYP11B2) человека | |
| CA3181351A1 (en) | Nampt modulators | |
| WO2024102026A1 (en) | Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2) | |
| EP2934144B1 (en) | Indazole compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
| CN116829547A (zh) | 因子XIIa抑制剂 | |
| WO2024233280A1 (en) | Heterobifunctional small molecules that deubiquitinylate and stabilize target proteins by recruiting usp7 |