RU2760324C1 - Новое применение полоксамера в качестве фармакологически активного вещества - Google Patents
Новое применение полоксамера в качестве фармакологически активного вещества Download PDFInfo
- Publication number
- RU2760324C1 RU2760324C1 RU2020130080A RU2020130080A RU2760324C1 RU 2760324 C1 RU2760324 C1 RU 2760324C1 RU 2020130080 A RU2020130080 A RU 2020130080A RU 2020130080 A RU2020130080 A RU 2020130080A RU 2760324 C1 RU2760324 C1 RU 2760324C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- poloxamer
- hemoglobin
- patient
- erythrocytes
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 12
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 68
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 title description 61
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 title description 49
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 66
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims abstract description 58
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 45
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 18
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 18
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 18
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 15
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 14
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 10
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 208000010555 moderate anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- WFNJCXSSBWWIHI-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,4,4,5,5,6-nonafluoro-6-(trifluoromethyl)-1-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-undecafluorocyclohexyl)piperidine Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(C(F)(F)F)(F)N1C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F WFNJCXSSBWWIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010047627 Vitamin deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000008336 microcirculatory blood flow Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 description 1
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000287 tissue oxygenation Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики, медицины и ветеринарии, а именно к применению полоксамера-188 в качестве фармакологически активного вещества для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента, а также к применению фармацевтической композиции, содержащей в качестве фармакологически активного вещества полоксамер-188 и по меньшей мере одно вспомогательное вещество для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала фармакологически активных веществ, стимулирующих рост уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента, которые уменьшают токсическое влияние и побочные эффекты на организм пациента при пероральном и парентеральном введении. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 16 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, в частности к новому применению полоксамера в качестве фармакологически активного вещества для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови.
В организме происходит постоянное интенсивное образование эритроцитов и одновременный их распад. Под анемией понимают состояние, характеризующееся нарушением баланса эритроцитов, то есть снижением интенсивности образования или повышенной деструкцией эритроцитов, либо сочетанием обоих факторов. В большинстве случаев количественные показатели гемоглобина и/или эритроцитов являются вполне достаточными для распознавания анемии. Так как основной функцией эритроцитов и находящегося в них гемоглобина является транспортировка кислорода к тканям, уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина обусловливает развитие тканевой гипоксии. Таким образом, анемия – состояние, характеризующееся уменьшением содержания гемоглобина (до 115-110 г/л и ниже) и/или количества эритроцитов (до 3,8-3,6*1012/л и ниже) в единице объема крови, приводящее к нарушению снабжения тканей кислородом (Папаян А.В., Жукова Л.Ю. Анемии у детей: руководство для врачей. — СПб: Питер, 2001. — 384 с. ).
При наличии анемии нарушается газообмен организма, появляется хроническая усталость, повышенная сонливость, головокружения, упадок сил, повышается раздражительность. В тяжелых случаях анемия может приводить к шоковым состояниям, выраженной гипотонии, коронарной, легочной недостаточности, геморрагическому шоку, а также расстройствам клеточного метаболизма. Своевременная диагностика и лечение анемии способствуют устранению вышеперечисленных состояний. Данные Всемирной организации здравоохранения свидетельствуют о том, что анемия требует пристального внимания, так как вопросы диагностики и возможности современной терапии все еще остаются малоизученными.
Известно применение различных форм рекомбинатного эритропоэтина для повышения количества эритроцитов при разнообразных клинических ситуациях, в частности для лечения анемии. Эритропоэтин является фактором роста, который необходим на заключительных стадиях дифференцировки эритроидного ростка. Его задача состоит в поддержании эритроцитной массы в соответствии с потребностями организма в кислороде (Жибурт Е.Б. Трансфузиология: учебник / Е.Б. Жибурт. – СПб: Питер, 2002. – 736 с.). Так, например, в заявке на патент США 2015093368, которая опубликована 02.04.2015, раскрыто как применение эритропоэтина для стимулирования выработки эритроцитов, так и применение полоксамеров для поддержания гибкости эритроцитов и увеличения микроциркуляторного кровотока, вследствие чего улучшается оксигенация ткани.
Лечение эритропоэтином обычно приводит к повышению содержания гемоглобина примерно на 10-30 г/л у здоровых людей в течение нескольких недель. В большинстве случаев при введении больным анемией эритропоэтина наблюдается существенное повышение уровня гемоглобина и количества эритроцитов, что способствует как улучшению качества жизни, так и повышению ее продолжительности у пациента.
Однако применение эритропоэтина может сопровождаться наличием ряда побочных эффектов, описанных в документе RU2642302, который опубликован 24.01.18. Недавно раскрытая информация свидетельствует о том, что применение более высоких доз эритропоэтина может быть связано с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний, ростом опухоли и смертности пациентов некоторых популяций (Kraft et al., 2009, Clin J Am Soc Nephrol 4:470-480; Glaspy, 2009, Annu Rev Med 60:181-192). Также эритропоэтин не всегда проявляет эффективность, и многие пациенты проявляют устойчивость к высоким дозам указанного активного вещества (Horl et al. (2000) Nephrol Dial Transplant 15, 43-50). При этом более чем у 50 % пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями, наблюдается неадекватная реакция на эритропоэтин. Приблизительно у 10 % пациентов c тяжелой стадией болезни почек наблюдается пониженная реакция на эритропоэтин (Glaspy et al. (1997) J Clin Oncol 15, 1218-1234; Demetri et al. (1998) J Clin Oncol 16, 3412-3425). Как известно, только менее 10 % пациентов с миелодиспластическим синдромом благоприятно реагирует на лечение эритропоэтином (Estey (2003) Curr Opin Hematol 10, 60-67). В свою очередь, при наличии следующих состояний прогнозируют слабую реакцию на лечение эритропоэтином воспалительных процессов, гиперпаратиреоза, дефицита железа и витаминов, а также вследствие неадекватного диализа и токсического воздействия алюминия. Молекулярные механизмы устойчивости к эритропоэтину пока неясны.
Таким образом, к недостаткам применения эритропоэтина можно отнести недостаточную эффективность в ряде вышеперечисленных случаев, а также возникновение неблагоприятных эффектов в результате приема более высоких доз эритропоэтина. Также необходимо отметить, что культивирование эритропоэтина представляет собой довольно длительный и сложный процесс.
В основу настоящего изобретения поставлена задача выявления новых фармакологически активных веществ, стимулирующих рост уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента, применение которых обеспечит достижение технического результата, заключающегося в существенном уменьшении токсического влияния и побочных эффектов данных веществ на организм пациента при пероральном и парентеральном введении.
Поставленная задача решается применением полоксамера в качестве фармакологически активного вещества для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента.
Полоксамеры являются блок-сополимерами полиоксиэтилена и полиоксипропилена, которые применяют не только в качестве вспомогательных веществ, но и в качестве лекарственных агентов, обладающих полезными биологическими свойствами.
Полоксамер имеет наиболее широкое применение в качестве эмульгатора жировых эмульсий для внутривенного введения, а также в качестве стабилизатора, обеспечивающего прозрачность эликсирам и сиропам. Кроме того, полоксамер применяют в качестве смачивающего агента в глазных каплях, мазях, гелях и в качестве связующего агента в таблетках. Также полоксамеры применяют в лечении патологических гидрофобных взаимодействий в крови и в других биологических жидкостях, так как они улучшают кровоток и уменьшают адгезию макромолекул и клеток.
Коммерческие полоксамеры известны под следующими торговыми названиями: Проксанол, Эмуксол, Коллифор, Плюроник, Синпероник, Лутрол.
Вследствие специфических свойств полоксамеров, определяющих их применение в медицине и ветеринарии, авторами заявляемого изобретения было сделано предположение о применении полоксамера с целью повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента, исключая использование рекомбинатного эритропоэтина, тем самым предупреждая неблагоприятные явления, вызванные применением вышеуказанного гормона. Были обнаружены свойства полоксамера стимулировать эритроцитарный росток костного мозга, обеспечивая, таким образом, достижение указанных целей. Кроме того, известно, что полоксамеры относятся к малотоксичным веществам и не обладают побочными эффектами при введении в организм пациенту, которые присущи эритропоэтину.
Термин «пациент» при использовании в этом документе относится к млекопитающим, включая, но, не ограничиваясь ими, в том числе крыс и человека.
Целесообразным является применение полоксамера пациентом, у которого начальные уровни гемоглобина и эритроцитов в крови ниже нормы или в норме.
Термин «начальные уровни гемоглобина и эритроцитов» при использовании в этом документе относится к количественному показателю гемоглобина и эритроцитов в крови пациента до проведения терапии.
Хотя возможно вводить активный ингредиент отдельно, может быть предпочтительным применять его в виде фармацевтических составов. Такие составы согласно настоящему изобретению, как для применения в ветеринарии, так и для применения у людей, содержат по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, совместно с одним или более фармакологически приемлемыми носителями для него и возможно другими терапевтическими ингредиентами. Носитель (носители) должны быть «приемлемыми» в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами состава и физиологически безвредны для реципиента.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения применяют фармацевтическую композицию, содержащую в качестве фармакологически активного вещества полоксамер и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента.
Предпочтительно применяют фармацевтическую композицию с концентрацией полоксамера 0,1-80 мас. %.
В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения применяют фармацевтическую композицию, представленную в форме таблетки, шипучей таблетки, капсулы, порошка, раствора или эмульсии.
Указанные композиции предполагают пероральное и парентеральное введение.
Одной из приемлемых твердых форм фармацевтической композиции по настоящему изобретению являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармакологически приемлемыми наполнителями, которые пригодны для изготовления таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, лактоза моногидрат, кроскармеллоза натрий, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или гуммиарабик; и лубриканты, такие как стеарат магния, стеаровая кислота или тальк.
Другой приемлемой твердой формой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, пригодной для перорального введения, являются твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, или мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой.
Составы растворов согласно настоящему изобретению, пригодные для перорального и парентерального введения, могут быть представлены в виде водных растворов или эмульсий перфторорганических соединений, при этом предпочтительными растворителями являются вода для инъекций или вода очищенная.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, вводимые парентерально, могут быть представлены в форме стерильного состава для инъекций, такого как стерильный водный раствор. Дополнительно в водные составы могут быть включены такие соли металлов, как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, а также следующие дополнительные компоненты: глюкоза, аскорбиновая кислота, инозин. При этом количественное содержание дополнительных компонентов в указанной композиции составляет: для хлорида натрия – 0,3-0,9 мас. %, для хлорида калия – 0,03-0,04 мас. %, для хлорида магния – 0,01-0,02 мас. %, для глюкозы – 0,5-10 мас. %, для аскорбиновой кислоты – 0,1-1,0 мас. % и для инозина – 0,1-1,0 мас. %.
Составы композиций, предназначенных для перорального и парентерального применения в виде эмульсий перфторорганических соединений с концентрацией полоксамера в пределах 1-16 мас. %/л, содержат перфтордекалин и перфторметилциклогексилпиперидин в концентрациях 0,001-60 мас. %/л, эмульгирующую и стабилизирующую добавку, а также дополнительно могут содержать хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, гидрокарбонат натрия, фосфат натрия однозамещенный и глюкозу.
Растворы и эмульсии, содержащие в своем составе полоксамер, могут быть расфасованы в емкости, такие как ампулы или флаконы.
Составы фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены любым способом, известным в области фармацевтики.
Так, например, таблетки, капсулы, порошки изготавливают в соответствии с известными приемами получения твердых лекарственных форм, например, методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера и, при необходимости, нанесением оболочки.
Растворы для перорального и парентерального введения получают посредством применения соответствующего растворителя, а в случае растворов для инъекций, соблюдая все правила асептики.
В свою очередь, для получения, например, эмульсий перфторорганических соединений используют распространенный способ, основанный на методах, использующих ультразвук или гомогенизацию на дезинтеграторах под высоким давлением.
Целесообразным является применение композиции по настоящему изобретению пациентом, у которого начальные уровни гемоглобина и эритроцитов в крови ниже нормы или в норме.
Ниже приведены примеры применения полоксамера и фармацевтической композиции, содержащей полоксамер, для повышения начальных уровней гемоглобина и эритроцитов в крови человека и крыс, при этом использовались такие торговые марки полоксамера-188 как Lutrol F68 (BASF) и Эмуксол 268 марки «А».
Пример 1. Внутривенное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 0,1 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов и самок крыс (количество крыс в группе составило по 6 особей каждого пола). Начальный уровень гемоглобина составил 132,53 г/л, начальный уровень эритроцитов – 6,05×1012/л. В течение 14 дней вводили 400 мг/кг водного раствора, содержащего 0,1 мас. % полоксамера-188 (Lutrol F68), 0,9 мас.% натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 138,49 г/л, уровень эритроцитов – 6,30×1012/л.
Пример 2. Внутривенное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 4,0 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов и самок крыс (количество крыс в группе составило по 6 особей каждого пола). Начальный уровень гемоглобина составил 133,66 г/л, начальный уровень эритроцитов – 5,90×1012/л. В течение 14 дней вводили 400 мг/кг водного раствора, содержащего 4,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,9 мас.% натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 140,08 г/л, уровень эритроцитов – 6,61×1012/л.
Пример 3. Внутривенное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 16,0 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов и самок крыс (количество крыс в группе составило по 6 особей каждого пола). Начальный уровень гемоглобина составил 131,95 г/л, начальный уровень эритроцитов – 5,49×1012/л. В течение 14 дней вводили 400 мг/кг водного раствора, содержащего 16,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,9 мас.% натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 136,88 г/л, уровень эритроцитов – 5,60×1012/л.
Пример 4. Пероральное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 4,0 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов крыс (6 особей). Начальный уровень гемоглобина составил 163,57 г/л, начальный уровень эритроцитов – 8,99×1012/л. В течение 14 дней вводили 48 мг/кг водного раствора, содержащего 4,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А») и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 170,00 г/л, уровень эритроцитов – 9,62×1012/л.
Пример 5. Пероральное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 13,3 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов крыс (6 особей). Начальный уровень гемоглобина составил 157,00 г/л, начальный уровень эритроцитов – 8,41×1012/л. В течение 14 дней вводили 48 мг/кг водного раствора, содержащего 13,3 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А») и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 162,00 г/л, уровень эритроцитов – 8,80×1012/л.
Пример 6. Пероральное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 16 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов крыс (6 особей). Начальный уровень гемоглобина составил 163,00 г/л, начальный уровень эритроцитов – 8,98×1012/л. В течение 14 дней вводили 48 мг/кг водного раствора, содержащего 16 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,6 мас.% натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 170,00 г/л, уровень эритроцитов – 9,62×1012/л.
Пример 7. Пероральное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 16,0 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов крыс (6 особей). Начальный уровень гемоглобина составил 162,00 г/л, начальный уровень эритроцитов – 8,83×1012/л. В течение 14 дней вводили 48 мг/кг водного раствора, содержащего 16,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А») и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 173,00 г/л, уровень эритроцитов – 9,57×1012/л.
Также в данных экспериментах изучали морфологию клеток в мазках периферической крови самцов и самок крыс, при этом наблюдалось появление единичных оксифильных нормобластов и увеличение общего количества ретикулоцитов, что свидетельствовало о стимуляции эритропоэза (раздражении эритроцитарного ростка в костном мозге).
В результате проведенного исследования было выявлено, что уровни гемоглобина и эритроцитов в крови крыс после парентерального и перорального введения полоксамера или его фармацевтических композиций увеличились, кроме того, авторами не были обнаружены какие-либо побочные эффекты. Пероральное введение крысам 10-ти кратной терапевтической дозы полоксамера 480 мг/кг подтвердило отсутствие интоксикации у животных.
Пример 8. Внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей 4,0 мас. % полоксамера, здоровому человеку.
Пациент-доброволец Б., мужчина, возраст 54 года. Диагноз: здоров. Начальный уровень гемоглобина составил 150 г/л, начальный уровень эритроцитов – 4,91×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 4,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,9 мас. % натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. В течение 14 дней вводили пациенту внутривенно по 10 мл. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 163 г/л, уровень эритроцитов – 5,24×1012/л.
Пример 9. Внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей 4,0 мас. % полоксамера, человеку, страдающему анемией средней тяжести.
Пациент-доброволец В., женщина, возраст 66 лет. Диагноз: анемия средней тяжести. Начальный уровень гемоглобина составил 82 г/л, начальный уровень эритроцитов – 2,83×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 4,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,6 мас. % натрия хлорида, 0,039 мас. % калия хлорида, 0,02 мас. % магния хлорида и воды для инъекций – остальное. В течение 14 дней вводили пациенту внутривенно по 30 мл раствора полоксамера, без применения других препаратов стандартного лечения. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 105 г/л, уровень эритроцитов – 3,91×1012/л.
Пример 10. Внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей 13,3 мас. % полоксамера, здоровому человеку.
Пациент-доброволец Г., мужчина, возраст 53 года. Диагноз: здоров. Начальный уровень гемоглобина составил 151 г/л, начальный уровень эритроцитов – 4,75×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 13,3 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,6 мас. % натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. В течение 14 дней вводили пациенту внутривенно по 50 мл раствора полоксамера. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 161 г/л, уровень эритроцитов – 5,32×1012/л.
Пример 11. Внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей 16,0 мас. % полоксамера, здоровому человеку.
Пациент-доброволец Д., мужчина, возраст 49 лет. Диагноз: здоров. Начальный уровень гемоглобина составил 153 г/л, начальный уровень эритроцитов – 4,94×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 16,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,6 мас. % натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. В течение 14 дней вводили пациенту внутривенно по 50 мл раствора полоксамера. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 159 г/л, уровень эритроцитов – 5,39×1012/л.
Пример 12. Пероральное введение фармацевтической композиции, содержащей 13,3 мас. % полоксамера, человеку, страдающему хронической железодефицитной анемией.
Пациент-доброволец Ж., женщина, возраст 32 года. Диагноз: хроническая железодефицитная анемия. Начальный уровень гемоглобина составил 110 г/л, начальный уровень эритроцитов – 3,6×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 13,3 мас. % полоксамера-188 (Lutrol F68), 0,9 мас. % натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. В течение 14 дней пациент принимал приготовленный раствор полоксамера перорально по 20 мл, без применения других препаратов стандартного лечения. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 130 г/л, уровень эритроцитов – 4,31×1012/л.
Пример 13. Пероральное введение фармацевтической композиции, содержащей 16,0 мас. % полоксамера, здоровому человеку.
Пациент-доброволец З., мужчина, возраст 25 лет. Диагноз: здоров. Начальный уровень гемоглобина составил 155 г/л, начальный уровень эритроцитов – 5,16×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 16,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,6 мас. % натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. В течение 14 дней пациент принимал приготовленный раствор полоксамера перорально по 40 мл. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 161 г/л, уровень эритроцитов – 5,31×1012/л.
Пример 14. Пероральное введение фармацевтической композиции, содержащей 40,0 мас. % полоксамера, человеку, страдающему лимфолейкозом.
Пациент-доброволец Е., мужчина, возраст 65 лет. Диагноз: лимфолейкоз. Начальный уровень гемоглобина составил 90 г/л, начальный уровень эритроцитов – 2,97×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 40,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,6 вес. % натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. В течение 14 дней пациент принимал приготовленный раствор полоксамера перорально по 15 мл, без применения других препаратов стандартного лечения. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 94 г/л, уровень эритроцитов – 3,00×1012/л.
Пример 15. Пероральное введение фармацевтической композиции, содержащей 80,0 мас. % полоксамера, человеку, страдающему анемией легкой степени.
Пациент-доброволец И., женщина, возраст 46 лет. Диагноз: анемия легкой степени. Начальный уровень гемоглобина составил 93 г/л, начальный уровень эритроцитов – 3,18×1012/л. Полоксамер-188 80,0 мас. % (Lutrol F68) растворяли в очищенной воде до 100 мл. В течение 14 дней пациент принимал перорально по 30 мл, без применения других препаратов стандартного лечения. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 110 г/л, уровень эритроцитов – 3,57×1012/л.
Пример 16. Пероральное введение полоксамера человеку, страдающему анемией легкой степени.
Пациент-доброволец А, женщина, возраст 43 года. Диагноз: анемия легкой степени. Начальный уровень гемоглобина составил 96 г/л, начальный уровень эритроцитов – 3,01×1012/л. В течение 14 дней пациент принимал перорально по 1000 мг полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), запивая четвертью стакана питьевой воды, без применения других препаратов стандартного лечения. После применения полоксамера-188 уровень гемоглобина составил 109 г/л, уровень эритроцитов – 3,59×1012/л.
В результате проведенного исследования было выявлено, что уровни гемоглобина и эритроцитов в крови человека после парентерального и перорального введения полоксамера или его фармацевтических композиций увеличились, кроме того, авторами не были обнаружены какие-либо побочные эффекты.
Настоящее изобретение проиллюстрировано вышеуказанными примерами, которые никоим образом не предназначены для ограничения объекта данного изобретения. Длительность лечения полоксамером, а также фармацевтической композицией, содержащей полоксамер, составляет 14 дней, при этом каждая единичная доза может содержать полоксамер для крыс в пределах 10-2000 мг, для людей в пределах 30-20000 мг.
Таким образом, выявлены новые фармакологически активные вещества, стимулирующие рост уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента, применение которых обеспечивает достижение технического результата, заключающегося в существенном уменьшении токсического влияния и побочных эффектов данных веществ на организм пациента при пероральном и парентеральном введении.
Claims (6)
1. Применение полоксамера-188 в качестве фармакологически активного вещества для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что начальные уровни гемоглобина и эритроцитов в крови пациента ниже нормы или в норме.
3. Применение фармацевтической композиции, содержащей в качестве фармакологически активного вещества полоксамер-188 и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента.
4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что концентрация полоксамера-188 составляет 0,1-80 мас.%.
5. Применение по п. 3, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки, шипучей таблетки, капсулы, порошка, раствора или эмульсии.
6. Применение по п. 3, отличающееся тем, что начальные уровни гемоглобина и эритроцитов в крови пациента ниже нормы или в норме.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2018/000804 WO2020122745A1 (en) | 2018-12-10 | 2018-12-10 | A new use of the poloxamer as a pharmacologically active substance |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2760324C1 true RU2760324C1 (ru) | 2021-11-24 |
Family
ID=71076520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020130080A RU2760324C1 (ru) | 2018-12-10 | 2018-12-10 | Новое применение полоксамера в качестве фармакологически активного вещества |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210085710A1 (ru) |
| EP (1) | EP3873441A4 (ru) |
| RU (1) | RU2760324C1 (ru) |
| WO (1) | WO2020122745A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20240307364A1 (en) * | 2021-07-15 | 2024-09-19 | Elena Valentinovna ARSHINTSEVA | Gas transmission emulsion for intravenous administration |
| WO2023018347A1 (en) * | 2021-08-12 | 2023-02-16 | Arshintseva Elena Valentinovna | A pharmaceutical composition comprising poloxamer 188 for improving the filtering function of kidneys |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897263A (en) * | 1986-05-15 | 1990-01-30 | Emory University | Methods and compositions for treatment of pathological hydrophobic interactions in biological fluids |
| US20150093368A1 (en) * | 2010-11-15 | 2015-04-02 | Mast Therapeutics, Inc. | Methods for enhancing oxygenation of jeopardized tissue |
| WO2017007917A1 (en) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Mast Therapeutics, Inc. | Polyoxyethylene/polyoxypropylene copolymers and fibrinolytic inhibitors, uses thereof and compositions |
| RU2016114826A (ru) * | 2013-09-17 | 2017-10-23 | Энзикем Лайфсайенсиз Корпорейшн | Композиция, стимулирующая дифференциацию или пролиферацию клеток эритроцитов, содержащая моноацетилдиацилглицериновое соединение в качестве действующего вещества |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2764189C (en) * | 2009-06-12 | 2019-04-30 | Alphacore Pharma Llc | Use of lcat for treating anemia and red blood cell dysfunction |
| NZ598348A (en) * | 2009-08-13 | 2014-05-30 | Acceleron Pharma Inc | Combined use of gdf traps and erythropoietin receptor activators to increase red blood cell levels |
| KR20110093619A (ko) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | (주)차바이오앤디오스텍 | 적혈구의 생체외 대량 생산 방법 |
| US20160000823A1 (en) * | 2014-07-07 | 2016-01-07 | Mast Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for improving hemostasis |
| US20220023333A1 (en) * | 2019-05-06 | 2022-01-27 | Elena Valentinovna ARSHINTSEVA | Method for increasing cancer patient's haemoglobin level |
-
2018
- 2018-12-10 RU RU2020130080A patent/RU2760324C1/ru active
- 2018-12-10 WO PCT/RU2018/000804 patent/WO2020122745A1/en unknown
- 2018-12-10 US US17/055,139 patent/US20210085710A1/en active Pending
- 2018-12-10 EP EP18943033.3A patent/EP3873441A4/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897263A (en) * | 1986-05-15 | 1990-01-30 | Emory University | Methods and compositions for treatment of pathological hydrophobic interactions in biological fluids |
| US20150093368A1 (en) * | 2010-11-15 | 2015-04-02 | Mast Therapeutics, Inc. | Methods for enhancing oxygenation of jeopardized tissue |
| RU2016114826A (ru) * | 2013-09-17 | 2017-10-23 | Энзикем Лайфсайенсиз Корпорейшн | Композиция, стимулирующая дифференциацию или пролиферацию клеток эритроцитов, содержащая моноацетилдиацилглицериновое соединение в качестве действующего вещества |
| WO2017007917A1 (en) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Mast Therapeutics, Inc. | Polyoxyethylene/polyoxypropylene copolymers and fibrinolytic inhibitors, uses thereof and compositions |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| BAEK E.J. et al. Stroma-free mass production of clinical-grade red blood cells (RBCs) by using poloxamer 188 as an RBC survival enhancer // Transfusion. 2009. Vol. 49(11). P. 2285-2295. * |
| HYMES A.C. et al. The influence: of an industrial surfactant pluronic F-68, in the treatment of hemorrhagic shock // Journal of surgical research. 1971. Vol. 11(4). P. 191-197. * |
| HYMES A.C. et al. The influence: of an industrial surfactant pluronic F-68, in the treatment of hemorrhagic shock // Journal of surgical research. 1971. Vol. 11(4). P. 191-197. MAYER D.C. et al. Effects of poloxamer 188 in a rabbit model of hemorrhagic shock // Annals of clinical and laboratory science. 1994. Vol. 24(4). P. 302-311. KOSHKARYEV A. et al. Rejuvenation treatment of stored red blood cells reverses storage-induced adhesion to vascular endothelial cells // Transfusion. 2009. Vol. 49: 2136-2143. BAEK E.J. et al. Stroma-free mass production of clinical-grade red blood cells (RBCs) by using poloxamer 188 as an RBC survival enhancer // Transfusion. 2009. Vol. 49(11). P. 2285-2295. * |
| KOSHKARYEV A. et al. Rejuvenation treatment of stored red blood cells reverses storage-induced adhesion to vascular endothelial cells // Transfusion. 2009. Vol. 49: 2136-2143. * |
| MAYER D.C. et al. Effects of poloxamer 188 in a rabbit model of hemorrhagic shock // Annals of clinical and laboratory science. 1994. Vol. 24(4). P. 302-311. * |
| СУТЯГИН В.М. и соавт. Химия и физика полимеров: Учебное пособие. - Томск: Изд-во ТПУ, 2003. - 208 с. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210085710A1 (en) | 2021-03-25 |
| EP3873441A4 (en) | 2022-06-29 |
| EP3873441A1 (en) | 2021-09-08 |
| WO2020122745A1 (en) | 2020-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Klein | Anesthetic formulation of tumescent solutions | |
| JP2002518440A (ja) | β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸および少なくとも１つのアミノ酸を含む組成物および使用法 | |
| JP2020186241A (ja) | 酸素化コレステロール硫酸塩（ｏｃｓ）の使用 | |
| EP3124023A1 (en) | Durable preparation of an injectable of melatonin exhibiting long-term stability | |
| Frenken et al. | Identification of the component part in an epoetin alfa preparation that causes pain after subcutaneous injection | |
| JPS61151123A (ja) | 安定化された３―オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーを有効成分とする免疫調整剤 | |
| RU2760324C1 (ru) | Новое применение полоксамера в качестве фармакологически активного вещества | |
| JP2010510973A (ja) | 心筋組織の壊死を処置するためのホスホエノールピルビン酸誘導体の使用 | |
| CN110404048A (zh) | 一种复方氨基酸双肽注射液及其制备方法和应用 | |
| US20070218126A1 (en) | Compositions and Methods for Reducing Inflammation and Pain Associated with Acidosis | |
| CN111346081B (zh) | 包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物的新用途 | |
| JPH05500655A (ja) | 異化性腸管関連疾患および宿主防衛機構障害の治療用医薬組成物 | |
| RU2402320C1 (ru) | Препарат и способ профилактики и коррекции патологических состояний животных на его основе | |
| RU2773153C1 (ru) | Способ повышения уровня гемоглобина в крови у пациента, больного раком | |
| WO2019098339A1 (ja) | 抗癌剤の製造方法、抗癌剤及び医薬 | |
| WO2020226526A1 (en) | Method for increasing cancer patient's haemoglobin level | |
| CN106507666A (zh) | 1，3‑丙二磺酸或其药学上可接受的盐用于治疗肉状瘤病的用途 | |
| RU2813891C1 (ru) | Фармацевтическое средство для лечения артрологических заболеваний | |
| RU2800150C2 (ru) | Инъекционная лекарственная форма для лечения и профилактики заболеваний печени у животных | |
| EP1203585B1 (en) | Anti-ischemic agent | |
| RU2357730C1 (ru) | Композиционный состав цитопротекторного лекарственного средства 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат | |
| RU2676279C1 (ru) | Стабильное противоопухолевое лекарственное средство, способ его получения и применения | |
| CN1870974B (zh) | 注射用加巴喷丁组合物的生产方法 | |
| US7169812B2 (en) | Process for producing injectable gabapentin compositions | |
| WO2025071432A1 (ru) | Фармацевтическое средство для лечения артрологических заболеваний |