RU2741389C1 - Method for preparing intermediate compound for synthesis of medicinal agent - Google Patents
Method for preparing intermediate compound for synthesis of medicinal agent Download PDFInfo
- Publication number
- RU2741389C1 RU2741389C1 RU2020114746A RU2020114746A RU2741389C1 RU 2741389 C1 RU2741389 C1 RU 2741389C1 RU 2020114746 A RU2020114746 A RU 2020114746A RU 2020114746 A RU2020114746 A RU 2020114746A RU 2741389 C1 RU2741389 C1 RU 2741389C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- chemical formula
- reaction
- alcohol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 8
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 8
- NYFSYIFADKELCR-VIFPVBQESA-N (3s)-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidin-1-yl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)CN1CC(F)(F)CCC1=O NYFSYIFADKELCR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- NPHPEXOVORMQEF-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-difluoro-2-oxopiperidin-1-yl)butanoic acid Chemical compound FC1(CCC(N(C1)C(C(=O)O)CC)=O)F NPHPEXOVORMQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- -1 etc. Chemical compound 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/02—Monohydroxylic acyclic alcohols
- C07C31/04—Methanol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
- C07C61/125—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system
- C07C61/13—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross-reference to related claims
В данной заявке заявлен приоритет к заявке на патент Кореи № 10-2017-0153334, поданной 16 ноября 2017, и заявке на патент Кореи № 10-2018-0126663, поданной 23 октября 2018, и полное содержание, описанное в заявках па патент Кореи, включено сюда в качестве ссылки.This application claims priority to Korean Patent Application No. 10-2017-0153334, filed Nov. 16, 2017, and Korean Patent Application No. 10-2018-0126663, filed Oct. 23, 2018, and the entire content described in Korean patent applications. incorporated herein by reference.
Данное изобретение относится к способу получения химической формулы 1, которая является необходимым промежуточным соединением для синтеза противодиабетических средств, ингибирующих фермент дипептидилпептидазу IV (ниже также обозначенную ‘ДПП-IV’).This invention relates to a process for the preparation of chemical formula 1, which is a necessary intermediate for the synthesis of antidiabetic agents that inhibit the enzyme dipeptidyl peptidase IV (hereinafter also referred to as 'DPP-IV').
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИLEVEL OF TECHNOLOGY
Известно, что соединение, которое применяют в качестве противодиабетического средства, ингибирующего фермент дипептидилпептидазу IV (ДПП-IV), описано в публикации международной заявки на патент WO 12/030106 (см. соединение химической формулы 1 в публикации международной заявки на патент WO 12/030106), обладает превосходным ингибирующим действием на фермент ДПП-IV, и поэтому может эффективно применяться для лечения и профилактики заболеваний, вызванных ферментом, включая диабет, ожирение и т.д. Для получения такого ДПП-IV ингибирующего соединения в публикации международной заявки на патент WO 12/030106 описан способ получения его из соединения следующей химической формулы 1 в качестве необходимого промежуточного соединения.It is known that a compound which is used as an antidiabetic agent, inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV), is described in the publication of international patent application WO 12/030106 (see the compound of chemical formula 1 in the publication of international patent application WO 12/030106 ), has an excellent inhibitory effect on the DPP-IV enzyme, and therefore can be effectively used for the treatment and prevention of diseases caused by the enzyme, including diabetes, obesity, etc. For the preparation of such a DPP-IV inhibiting compound, the publication of international patent application WO 12/030106 describes a method for preparing it from a compound of the following chemical formula 1 as a necessary intermediate.
[Химическая формула 1][Chemical Formula 1]
С другой стороны, ранее, для получения соединения химической формулы 1, защитную группу карбоновой кислоты (P2) соединения химической формулы 2 снимают для его сбора. Более конкретно, в случае соединения химической формулы 2, где защитной группой является бутилоксикарбонил (P1, Boc), и уходящей группой является трет-бутильная группа (P2), его получают (1) гидролизом защитной группы P2 с применением кислотных условий, более конкретно, сильных кислот, таких как серная кислота и т.д., и дихлорметана водного раствора гидроксида натрия и ди-трет-бутилдикарбоната (Boc2O) для снятия защиты, или (2) гидролизом защитной группы P2 с применением основных условий, более конкретно, водного раствора гидроксида натрия, этанола, условий кипячения воды с обратным холодильником для снятия защиты. В частности, если P2 является бензильной группой, метильной группой, этильной группой и изопропильной группой, применяют условия гидролиза с применением основания, указанного в (2), из двух вариантов условий.On the other hand, previously, to obtain a compound of chemical formula 1, the protective group of carboxylic acid (P 2 ) of the compound of chemical formula 2 is removed to collect it. More specifically, in the case of a compound of Chemical Formula 2 wherein the protecting group is butyloxycarbonyl (P 1 , Boc) and the leaving group is tert-butyl group (P 2 ), it is obtained (1) by hydrolysis of the protecting group P 2 using acidic conditions, more particularly strong acids such as sulfuric acid, etc., and dichloromethane, aqueous sodium hydroxide solution and di-tert-butyl dicarbonate (Boc 2 O) for deprotection, or (2) hydrolysis of the protecting group P 2 using basic conditions more specifically, an aqueous solution of sodium hydroxide, ethanol, refluxing conditions for deprotection. In particular, when P 2 is a benzyl group, a methyl group, an ethyl group and an isopropyl group, the hydrolysis conditions using the base specified in (2) are used from two conditions.
[Химическая формула 2][Chemical formula 2]
Однако такой способ получения соединения химической формулы 1 имеет недостатки, заключающиеся в том, что реакция проходит в немного тяжелых условиях и необходимо применять большое количество реакционного растворителя, и требуется дополнительный процесс концентрации.However, such a method for preparing a compound of Chemical Formula 1 has the disadvantages that the reaction takes place under slightly harsh conditions and that a large amount of reaction solvent must be used and an additional concentration process is required.
ОПИСАНИЕDESCRIPTION
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМАTECHNICAL PROBLEM
Следовательно, авторы данного изобретения провели интенсивные исследования для преодоления указанных выше недостатков известного уровня техники, и в результате подтвердили, что если в качестве основания применять конкретно гидроксид натрия в твердой форме, выход может быть значительно улучшен в мягких условиях, а экономическая осуществимость и производительность становятся высокими, поскольку способ становится экономичным за счет использования небольшого количества реакционного растворителя и отсутствия необходимости в дополнительном процессе концентрации.Therefore, the inventors of the present invention have carried out intensive studies to overcome the above-mentioned disadvantages of the prior art, and as a result have confirmed that if sodium hydroxide in solid form is used specifically as a base, the yield can be significantly improved under mild conditions, and the economic feasibility and productivity become high, since the method becomes economical due to the use of a small amount of reaction solvent and no need for an additional concentration process.
Следовательно, объектом данного изобретения является обеспечение способа получения соединения химической формулы 1, которое является промежуточным соединением, применяемым для синтеза противодиабетических агентов, ингибирующих ДПП-IV, который является способом синтеза, имеющим высокую экономическую осуществимость и производительность, который может значительно улучшить выход даже при умеренных условиях, заключающихся в применении гидроксида натрия и основных условиях, и является экономичным через применение небольшого количества реакционного растворителя и отсутствие необходимости в дополнительном процессе концентрации, в отличие от обычных способов.Therefore, it is an object of the present invention to provide a method for the preparation of a compound of Chemical Formula 1, which is an intermediate used for the synthesis of antidiabetic agents that inhibit DPP-IV, which is a synthetic method having high economic feasibility and productivity, which can significantly improve the yield even at moderate conditions of the use of sodium hydroxide and basic conditions, and is economical through the use of a small amount of reaction solvent and no need for an additional concentration process, in contrast to conventional methods.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕTECHNICAL SOLUTION
В одном аспекте решения проблемы, данное изобретение относится к способу получения соединения химической формулы 1, и отличается тем, что способ получения включает стадию селективного снятия защиты защитной группы карбоновой кислоты (P2) из двух видов защитных групп соединения химической формулы 2, P1 и P2 защитных групп, и затем, снятие защиты проводят с применением основания в твердой форме и низшего спирта.In one aspect of solving the problem, the present invention relates to a method for producing a compound of chemical formula 1, and is characterized in that the method of obtaining comprises the step of selectively deprotecting the protective group of a carboxylic acid (P 2 ) from two kinds of protecting groups of a compound of chemical formula 2, P 1 and P 2 protecting groups, and then, deprotection is carried out using a base in solid form and a lower alcohol.
ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫADVANTAGEOUS EFFECTS
Способ получения в соответствии с данным изобретением очень полезен, так как он имеет преимущества, заключающиеся в 1) возможности получать соединение химической формулы 1, которое является промежуточным соединением для пероральных лекарственных средств для инсулин-независимого диабета, ингибирующих ДПП-IV, с высокой высоким выходом даже у умеренных условиях, 2) экономичности вследствие снижения количества применяемого реакционного растворителя для снижения производственных затрат, и 3) возможности достигать улучшения, такого как снижение, повышение производительности, благодаря отсутствию процесса концентрации.The preparation method according to the present invention is very useful because it has the advantages of 1) the ability to obtain a compound of chemical formula 1, which is an intermediate for oral drugs for insulin-dependent diabetes inhibiting DPP-IV, in high high yield even under moderate conditions, 2) economics due to a reduction in the amount of reaction solvent used to reduce production costs, and 3) the ability to achieve improvements such as a decrease, increase in productivity due to the absence of a concentration process.
СПОСОБ ПРОВЕДЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯMETHOD FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Далее настоящее изобретение подробно описано на основе формулы реакции. Однако следующая формула реакции предназначена для содействия пониманию данного изобретения и не предназначена для ограничения данного изобретения в любом смысле.Hereinafter, the present invention is described in detail based on the reaction formula. However, the following reaction formula is intended to facilitate an understanding of the present invention and is not intended to limit the present invention in any sense.
Для объяснения способа получения в соответствии с данным изобретением представлена следующая формула реакции 1:To explain the production method according to the present invention, the following reaction formula 1 is presented:
В формуле R1, R2, R3 и R4 независимо являются водородом, галогеном или замещенным или незамещенным C1-C4 алкилом, соответственно. P1 является защитной аминовой группой, и она является карбонильной группой, ацильной группой, сульфонильной группой, ацетильной группой или бензильной группой и, предпочтительно, P1 является Boc (бутилоксикарбонилом), Cbz (бензилоксикарбонилом) или Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонилом), более предпочтительно, Boc. P2 является защитной группой карбоновой кислоты и, предпочтительно, является бензильной группой, этильной группой, изопропильной группой или трет-бутильной группой, более предпочтительно, трет-бутильной группой.In the formula, R1, R2, R3 and R4 are independently hydrogen, halogen, or substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, respectively. P 1 is an amine protecting group and it is a carbonyl group, acyl group, sulfonyl group, acetyl group or benzyl group, and preferably P 1 is Boc (butyloxycarbonyl), Cbz (benzyloxycarbonyl) or Fmoc (9-fluorenylmethyloxycarbonyl), more preferably , Boc. P 2 is a carboxylic acid protecting group and is preferably a benzyl group, an ethyl group, an isopropyl group or a t-butyl group, more preferably a t-butyl group.
В данном изобретении одной из особенностей изобретения является то, что основание в твердой форме применяют в качестве реакционного основания, в отличие от используемого ранее основания в водном растворе или жидкой форме, такой как водный раствор гидроксида натрия, и т.д., когда соединение химической формулы 1 собирают через снятие защиты защитной группы карбоновой кислоты (P2) в соединении химической формулы 2. Основанием в твердой форме, применяемым в соответствии с данным изобретением, может быть гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид кальция или их сочетания, и, предпочтительно, соединение химической формулы 1 собирают с применением твердого гидроксида натрия.In the present invention, one of the features of the invention is that a base in solid form is used as a reaction base, unlike the previously used base in an aqueous solution or a liquid form such as an aqueous solution of sodium hydroxide, etc., when the compound Formula 1 is collected through deprotection of the carboxylic acid protecting group (P 2 ) in the compound of Chemical Formula 2. The solid base used in accordance with this invention can be sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, or combinations thereof, and preferably, the compound of Chemical Formula 1 is collected using solid sodium hydroxide.
Применяемое количество реакционного основания предпочтительно составляет от 1 эквивалента до 4 эквивалентов, предпочтительно, от 1 эквивалента до 2 эквивалентов, по отношению к соединению химической формулы 2.The amount of the reaction base used is preferably 1 equivalent to 4 equivalents, preferably 1 equivalent to 2 equivalents, based on the compound of chemical formula 2.
Кроме того, в качестве реакционного растворителя, применяемого в реакции, применяют низший спирт, имеющий 1-6 атомов углерода и его смешанный растворитель. В частности, низшим спиртом, имеющим 1-6 атомов углерода, может быть один или более видов, выбранных из группы, состоящей из метилового спирта, этилового спирта, изопропилового спирта и их смешанного спирта (сорастворителя), и, предпочтительно, может применяться этиловый спирт. Количество используемого реакционного растворителя составляет от 1 раза (мл/г) до 7 раз (мл/г), предпочтительно, от 2 раз (мл/г) до 3 раз (мл/г) для соединения химической формулы 2. Реакционный растворитель в соответствии с данным изобретением отличается использованием небольшого количества реакционного растворителя, в отличие от способа получения химической формулы 1 в соответствии с обычными основными условиями.In addition, as the reaction solvent used in the reaction, a lower alcohol having 1 to 6 carbon atoms and a mixed solvent thereof are used. In particular, the lower alcohol having 1-6 carbon atoms can be one or more species selected from the group consisting of methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol and their mixed alcohol (co-solvent), and preferably ethyl alcohol can be used ... The amount of the reaction solvent used is 1 time (ml / g) to 7 times (ml / g), preferably 2 times (ml / g) to 3 times (ml / g) for the compound of chemical formula 2. The reaction solvent according to with the present invention is characterized by the use of a small amount of reaction solvent, in contrast to the method of obtaining chemical formula 1 in accordance with the usual basic conditions.
В частности, температура реакции во время снятия защиты может различаться в соответствии с условиями реакции, но в случае данного изобретения, реакция может проводиться при температуре ниже температуры кипения с обратным холодильником, например, 30-80°С, благодаря техническим особенностям. Время реакции предпочтительно составляет от 1 часа до 6 часов, более предпочтительно, 3 часа и менее, но не ограничено им.In particular, the reaction temperature during deprotection may vary according to the reaction conditions, but in the case of the present invention, the reaction can be carried out at a temperature below reflux temperature, for example, 30-80 ° C, due to technical considerations. The reaction time is preferably 1 hour to 6 hours, more preferably 3 hours or less, but is not limited thereto.
В качестве дополнительного аспекта, способ получения в соответствии с данным изобретением может дополнительно включать стадию кристаллизации соединения химической формулы 1, собранного, как описано выше. Растворителем для кристаллизации может быть один или более видов растворителей, выбранных из группы, состоящей из воды, метилового спирта, этилового спирта, изопропилового спирта и их смешанного растворителя (сорастворителя), но не ограничен ими, и предпочтительно им является вода или смешанный растворитель этилового спирта и воды. На стадии кристаллизации кристаллы могут быть получены путем регулирования рН с использованием кислоты, и рН предпочтительно составляет от 2,5 до 3,0.As an additional aspect, the preparation method in accordance with the present invention may further comprise the step of crystallizing the compound of Chemical Formula 1 assembled as described above. The solvent for crystallization can be one or more kinds of solvents selected from the group consisting of water, methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol and their mixed solvent (co-solvent), but is not limited to them, and is preferably water or a mixed solvent of ethyl alcohol and water. In the crystallization step, crystals can be obtained by adjusting the pH using an acid, and the pH is preferably 2.5 to 3.0.
Далее данное изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры получения и примеры, но они предназначены для содействия пониманию настоящего изобретения, и объем данного изобретения никаким образом не ограничивается ими.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to production examples and examples, but they are intended to facilitate understanding of the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto in any way.
[Пример][Example]
Пример 1: Синтез (3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидино)бутановой кислотыExample 1: Synthesis of (3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid
После добавления исходного материала, 462,3 кг трет-бутил (3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидинобутаноата, 729,6 кг этилового спирта и 82,2 кг гидроксида натрия в реактор при комнатной температуре, температуру повышают в интервале 40~50°С для взаимодействия в течение 3 часов. После завершения реакции добавляют 3699 кг воды и 3N водный раствор хлористоводородной кислоты добавляют по каплям для контроля pH 2,5~3,0 и проводят кристаллизацию. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества, фильтруют и промывают смешанным раствором воды и этилового спирта, трет-бутилметиловым эфиром и затем сушат с получением 347,6 кг указанного в заголовке соединения (содержание: 97,5%, выход: 85,5%).After adding the starting material, 462.3 kg of tert-butyl (3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidinobutanoate, 729.6 kg of ethyl alcohol and 82.2 kg of sodium hydroxide into the reactor at room temperature, the temperature was raised to 40 ~ 50 ° C. to react for 3 hours After completion of the reaction, 3699 kg of water was added, and a 3N aqueous hydrochloric acid solution was added dropwise to control the pH of 2.5 ~ 3.0, and crystallization was carried out. The title compound was obtained as a solid, filtered and washed with a mixed solution of water and ethyl alcohol, t-butyl methyl ether and then dried to give 347.6 kg of the title compound (content: 97.5%, yield: 85.5 %).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 1,32 (с, 9H), 2,20-2,43 (м, 6H), 3,26-3,31 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 6,73 (д, J=8,6 Гц, 1H), 12,16 (с, 1H). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 9H), 2.20-2.43 (m, 6H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.6Hz, 1H), 12.16 (s, 1H).
Пример 2: Синтез (3S)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидино)бутановой кислотыExample 2: Synthesis of (3S) -3-tert-Butoxycarbonylamino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid
После добавления исходного материала, 412,2 кг трет-бутил (3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидинобутаноата, 2049,0 кг этилового спирта и 299,7 кг 6N водного раствора гидроксида натрия в реактор, температуру повышают до кипения реакционной смеси с обратным холодильником. После завершения реакции смесь концентрируют и добавляют 1649 кг воды для ее растворения. Водный слой промывают 1221,8 кг трет-бутилметилового эфира, и 3N водный раствор хлористоводородной кислоты добавляют по каплям для контроля pH 3,0~3,5, и проводят кристаллизацию. Указанное в заголовке соединение, полученное в виде твердого вещества, фильтруют и промывают водой и трет-бутилметиловым эфиром и затем сушат с получением 309,8 кг указанного в заголовке соединения (содержание: 97,4%, выход: 85,4%).After adding the starting material, 412.2 kg of tert-butyl (3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidinobutanoate, 2049.0 kg of ethyl alcohol and 299.7 kg of 6N aqueous hydroxide solution sodium in the reactor, the temperature is raised to the boiling point of the reaction mixture under reflux.After completion of the reaction, the mixture is concentrated and 1649 kg of water is added to dissolve it.The aqueous layer is washed with 1221.8 kg of tert-butyl methyl ether, and a 3N aqueous solution of hydrochloric acid is added dropwise to control pH 3.0 ~ 3.5, and crystallize. The title compound obtained as a solid was filtered and washed with water and tert-butyl methyl ether and then dried to give 309.8 kg of the title compound (content: 97.4%, yield: 85.4%).
Пример 3: Синтез (3S)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидино)бутановой кислотыExample 3: Synthesis of (3S) -3-tert-Butoxycarbonylamino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid
После добавления исходного материала, 449,2 кг трет-бутил (3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидинобутаноата, 2033,0 кг этилового спирта и 361,9 кг 6N водного раствора гидроксида натрия, температуру повышают до кипения реакционной смеси с обратным холодильником. После завершения реакции смесь концентрируют и добавляют 1796,9 кг воды для ее растворения. Добавляют 354,4 кг этилового спирта и 3N водный раствор хлористоводородной кислоты добавляют по каплям для контроля pH, первоначально, 4,1~5,0, и потом 2,5~3,0, и проводят кристаллизацию. Указанное в заголовке соединение, полученное в виде твердого вещества, фильтруют и промывают смешанным раствором воды и этилового спирта и затем сушат с получением 325,0 кг указанного в заголовке соединения (содержание: 95,5%, выход: 80,6%).After adding the starting material, 449.2 kg of tert-butyl (3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidinobutanoate, 2033.0 kg of ethyl alcohol and 361.9 kg of 6N aqueous hydroxide solution sodium, the temperature is raised to the boiling point of the reaction mixture under reflux. After completion of the reaction, the mixture is concentrated and 1796.9 kg of water is added to dissolve it. 354.4 kg of ethyl alcohol is added and a 3N aqueous solution of hydrochloric acid is added dropwise to control the pH, initially, 4.1 ~ 5.0, and then 2.5 ~ 3.0, and crystallization was carried out.The title compound obtained as a solid was filtered and washed with a mixed solution of water and ethyl alcohol and then dried to give 325.0 kg specified in the title compound (content: 95.5%, yield: 80.6%).
Пример 4: Синтез (3S)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидино)бутановой кислотыExample 4: Synthesis of (3S) -3-tert-Butoxycarbonylamino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid
После добавления исходного материала, 43,0 г трет-бутил (3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидинобутаноата, 213,7 г этилового спирта и 8,8 г 6N водного раствора гидроксида натрия, температуру повышают до кипения реакционной смеси с обратным холодильником. После завершения реакции смесь концентрируют и добавляют 172,0 г воды для ее растворения. Добавляют 33,9 г этилового спирта и 3N водный раствор хлористоводородной кислоты добавляют по каплям для контроля pH, первоначально, 4,1~5,0, и потом 2,5~3,0, и проводят кристаллизацию. Указанное в заголовке соединение, полученное в виде твердого вещества, фильтруют и промывают смешанным раствором воды и этилового спирта и затем сушат с получением 35,5 г указанного в заголовке соединения (содержание: 93,0%, выход: 89,6%).After adding the starting material, 43.0 g of tert-butyl (3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidinobutanoate, 213.7 g of ethyl alcohol and 8.8 g of 6N aqueous hydroxide solution sodium, the temperature is raised to the boiling point of the reaction mixture under reflux.After completion of the reaction, the mixture is concentrated and 172.0 g of water is added to dissolve it. 33.9 g of ethyl alcohol is added and a 3N aqueous solution of hydrochloric acid is added dropwise to control the pH, initially, 4.1 ~ 5.0, and then 2.5 ~ 3.0, and crystallization was carried out.The title compound obtained as a solid was filtered and washed with a mixed solution of water and ethyl alcohol and then dried to give 35.5 g specified in the title compound (content: 93.0%, yield: 89.6%).
Пример 5: Синтез (3S)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидино)бутановой кислотыExample 5: Synthesis of (3S) -3-tert-Butoxycarbonylamino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid
После добавления исходного материала, 43,0 г трет-бутил (3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидинобутаноата, 67,9 г этилового спирта и 8,8 г 6N водного раствора гидроксида натрия, температуру повышают до 70°С для реакции. После завершения реакции смесь охлаждают и добавляют 344,0 г воды. Добавляют по каплям 3N водный раствор хлористоводородной кислоты для контроля pH, первоначально, 4,1~5,0, и потом 2,5~3,0, и проводят кристаллизацию. Указанное в заголовке соединение, полученное в виде твердого вещества, фильтруют и промывают смешанным раствором воды и этилового спирта и затем сушат с получением 37,7 г указанного в заголовке соединения (содержание: 92,4%, выход: 94,4%).After adding starting material, 43.0 g of tert-butyl (3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidinobutanoate, 67.9 g of ethyl alcohol and 8.8 g of 6N aqueous hydroxide solution sodium, the temperature is raised to 70 ° C. for the reaction.After the reaction is completed, the mixture is cooled and 344.0 g of water is added.Add 3N aqueous hydrochloric acid solution dropwise to control the pH, initially 4.1 ~ 5.0, and then 2, 5 ~ 3.0, and crystallization was carried out.The title compound obtained as a solid was filtered and washed with a mixed solution of water and ethyl alcohol and then dried to obtain 37.7 g of the title compound (content: 92.4% , yield: 94.4%).
Пример 6: Синтез (3S)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидино)бутановой кислотыExample 6: Synthesis of (3S) -3-tert-Butoxycarbonylamino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid
После добавления исходного материала, 43,0 г трет-бутил (3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидинобутаноата, 67,9 г этилового спирта и 8,8 г 6N водного раствора гидроксида натрия, температуру повышают до 30°С для реакции. После завершения реакции смесь охлаждают и добавляют 344,0 г воды. Добавляют по каплям 3N водный раствор хлористоводородной кислоты для контроля pH, первоначально, 4,1~5,0, и потом 2,5~3,0, и проводят кристаллизацию. Указанное в заголовке соединение, полученное в виде твердого вещества, фильтруют и промывают смешанным раствором воды и этилового спирта и затем сушат с получением 37,7 г указанного в заголовке соединения (содержание: 94,1%, выход: 94,2%).After adding starting material, 43.0 g of tert-butyl (3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidinobutanoate, 67.9 g of ethyl alcohol and 8.8 g of 6N aqueous hydroxide solution sodium, the temperature is raised to 30 ° C. for the reaction.After the reaction is complete, the mixture is cooled and 344.0 g of water is added.Add 3N aqueous hydrochloric acid solution dropwise to control the pH, initially 4.1 ~ 5.0, and then 2, 5 ~ 3.0, and crystallization was carried out.The title compound obtained as a solid was filtered and washed with a mixed solution of water and ethyl alcohol and then dried to obtain 37.7 g of the title compound (content: 94.1% , yield: 94.2%).
Экспериментальный пример: Сравнение выхода (3S)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидино)бутановой кислоты в зависимости от условий полученияExperimental example: Comparison of the yield of (3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid depending on the preparation conditions
Для сравнения выхода соединения химической формулы 1 в зависимости от используемого основания, температуры реакции и реакционного растворителя, соединение химической формулы 1 было получено из соединения химической формулы 2, и оно было получено в соответствии с условиями следующей таблицы 1, и результат также показан в таблице 1.To compare the yield of a compound of chemical formula 1 depending on the base used, reaction temperature and reaction solvent, a compound of chemical formula 1 was prepared from a compound of chemical formula 2, and it was obtained in accordance with the conditions of the following table 1, and the result is also shown in table 1. ...
Таблица 1Table 1
Сравнение выхода соединения химической формулы 1 в зависимости от используемого основания, температуры реакции и реакционного растворителяComparison of the yield of a compound of chemical formula 1 depending on the base used, the reaction temperature and the reaction solvent
вода 172 млEthyl alcohol 43 ml
water 172 ml
вода 172 млEthyl alcohol 43 ml
water 172 ml
Как видно из результата сравнительного испытания, описанного в таблице 1, было подтверждено, что при использовании твердого основания, такого как твердый гидроксид натрия (заходы 4-6), количество растворителя реакции может быть уменьшено, и реакция можно проводить при температуре ниже, чем температура кипения с обратным холодильником, при этом получая соединение химической формулы 1 с более высоким выходом по сравнению с основным водным раствором, таким как водный раствор гидроксида натрия. Это является предпочтительным, поскольку производительность может быть улучшена, поскольку соединение химической формулы 1 может быть получено в виде твердого вещества путем подкисления с использованием кислоты в смешанном растворителе из этилового спирта и воды без концентрации растворителя после завершения реакции, когда количество растворителя реакции уменьшают.As can be seen from the result of the comparative test described in Table 1, it was confirmed that by using a solid base such as solid sodium hydroxide (runs 4-6), the amount of reaction solvent can be reduced and the reaction can be carried out at a temperature lower than the temperature boiling under reflux, while obtaining a compound of chemical formula 1 in a higher yield compared to a basic aqueous solution, such as an aqueous solution of sodium hydroxide. This is preferable because the productivity can be improved since the compound of Chemical Formula 1 can be obtained as a solid by acidification using an acid in a mixed solvent of ethyl alcohol and water without solvent concentration after completion of the reaction when the amount of the reaction solvent is reduced.
Claims (17)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2017-0153334 | 2017-11-16 | ||
| KR20170153334 | 2017-11-16 | ||
| PCT/KR2018/012575 WO2019098551A1 (en) | 2017-11-16 | 2018-10-23 | Method for preparing intermediate compound for synthesizing pharmaceutical |
| KR1020180126663A KR102184129B1 (en) | 2017-11-16 | 2018-10-23 | Production method of intermediate compound for synthesizing medicament |
| KR10-2018-0126663 | 2018-10-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2741389C1 true RU2741389C1 (en) | 2021-01-25 |
Family
ID=66680122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020114746A RU2741389C1 (en) | 2017-11-16 | 2018-10-23 | Method for preparing intermediate compound for synthesis of medicinal agent |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102184129B1 (en) |
| CN (1) | CN111247127B (en) |
| BR (1) | BR112020009568A2 (en) |
| CL (1) | CL2020001285A1 (en) |
| CO (1) | CO2020006788A2 (en) |
| PE (1) | PE20210839A1 (en) |
| PH (1) | PH12020550635A1 (en) |
| RU (1) | RU2741389C1 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4256907A (en) * | 1977-05-11 | 1981-03-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Preparation of substituted vinylcyclopropane-carboxylic acid esters |
| JPH04316526A (en) * | 1991-04-15 | 1992-11-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Alkali hydrolysis of carboxylic acid ester |
| KR20010079823A (en) * | 1998-09-14 | 2001-08-22 | 비날리 노엘 | Method for crystallising carboxylic acid |
| JP2008201719A (en) * | 2007-02-20 | 2008-09-04 | Nippon Oil Corp | Method for preparing tetracarboxylic acid and its dianhydride |
| KR101378984B1 (en) * | 2010-09-03 | 2014-03-27 | 주식회사 엘지생명과학 | Production method of intermediate compound for synthesizing medicament |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI357902B (en) * | 2005-04-01 | 2012-02-11 | Lg Life Science Ltd | Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth |
| AU2008341352B2 (en) * | 2007-12-21 | 2013-08-01 | Lg Chem, Ltd. | Dipeptidyl peptidase-IV inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as active agent |
-
2018
- 2018-10-23 PE PE2020000586A patent/PE20210839A1/en unknown
- 2018-10-23 KR KR1020180126663A patent/KR102184129B1/en active IP Right Grant
- 2018-10-23 CN CN201880067548.4A patent/CN111247127B/en active Active
- 2018-10-23 BR BR112020009568-0A patent/BR112020009568A2/en not_active Application Discontinuation
- 2018-10-23 RU RU2020114746A patent/RU2741389C1/en active
-
2020
- 2020-05-15 CL CL2020001285A patent/CL2020001285A1/en unknown
- 2020-05-15 PH PH12020550635A patent/PH12020550635A1/en unknown
- 2020-05-29 CO CONC2020/0006788A patent/CO2020006788A2/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4256907A (en) * | 1977-05-11 | 1981-03-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Preparation of substituted vinylcyclopropane-carboxylic acid esters |
| JPH04316526A (en) * | 1991-04-15 | 1992-11-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Alkali hydrolysis of carboxylic acid ester |
| KR20010079823A (en) * | 1998-09-14 | 2001-08-22 | 비날리 노엘 | Method for crystallising carboxylic acid |
| JP2008201719A (en) * | 2007-02-20 | 2008-09-04 | Nippon Oil Corp | Method for preparing tetracarboxylic acid and its dianhydride |
| KR101378984B1 (en) * | 2010-09-03 | 2014-03-27 | 주식회사 엘지생명과학 | Production method of intermediate compound for synthesizing medicament |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102184129B1 (en) | 2020-11-27 |
| BR112020009568A2 (en) | 2021-03-09 |
| PH12020550635A1 (en) | 2021-02-22 |
| PE20210839A1 (en) | 2021-05-06 |
| KR20190056296A (en) | 2019-05-24 |
| CN111247127B (en) | 2024-02-06 |
| CN111247127A (en) | 2020-06-05 |
| CO2020006788A2 (en) | 2020-06-09 |
| CL2020001285A1 (en) | 2020-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102574856B (en) | The synthesis of sitagliptin | |
| WO2014157612A1 (en) | Method for producing (1s,4s,5s)-4-bromo-6- oxabicyclo[3.2.1]octane-7-one | |
| TW200927144A (en) | A crystalline synthetic intermediate for preparation of a DPP-IV inhibitor and method of purification thereof | |
| US10538507B2 (en) | Preparation process for high-purity dabigatran etexilate | |
| US20150239909A1 (en) | Process for the preparation of (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one | |
| AU2011222588B2 (en) | Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-N-{2- [(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide | |
| RU2741389C1 (en) | Method for preparing intermediate compound for synthesis of medicinal agent | |
| US20080214837A1 (en) | Synthetic Method of Optically Pure (S)-3-Hydroxypyrrolidine | |
| WO2008096373A2 (en) | Process for synthesizing highly pure nateglinide polymorphs | |
| KR100881890B1 (en) | Method for preparing safogrelate hydrochloride | |
| KR100880623B1 (en) | Manufacturing Method of Valsartan | |
| WO2019098551A1 (en) | Method for preparing intermediate compound for synthesizing pharmaceutical | |
| CN115594613B (en) | Edoxaban intermediate and preparation method thereof | |
| KR101513561B1 (en) | A Novel Method for Preparing Fexofenadine HCl | |
| JP5704763B2 (en) | Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivative | |
| JP5279449B2 (en) | Process for producing 5- {4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] benzyl} -2,4-thiazolidinedione hydrochloride | |
| KR100850558B1 (en) | Efficient preparation of atorvastatin | |
| JP2009096744A (en) | Mannich reaction by using cyclic aminoether | |
| JP2005112761A (en) | Method for preparing (cis)-4-hydroxyproline derivative | |
| JP5981719B2 (en) | Process for producing optically active thiazolyl alanine derivative and salt thereof | |
| CN112341406A (en) | Synthesis method of trans-4- [4- (3-methoxy-4-nitrophenyl) -1-piperazinyl ] adamantane-1-ol | |
| JP5236627B2 (en) | Process for producing asymmetric tetra-substituted quinolone carboxylic acid and its intermediate | |
| JP2022072636A (en) | Method for producing amide compound | |
| JP2000063350A (en) | Method for purifying optically active n-protecting group- having amino acid ester | |
| JP2001247549A (en) | Method of producing 1-position substituted hydantoins |