RU2736082C1

RU2736082C1 - Фармацевтическая композиция противоаллергического и противовоспалительного действия для интраназального применения

Info

Publication number: RU2736082C1
Application number: RU2019139341A
Authority: RU
Inventors: Анастасия Евгеньевна Позднякова; Захра Джамалеевна Хаджиева; Дмитрий Игоревич Поздняков; Людмила Борисовна Губанова; Нелли Сергеевна Загорская
Priority date: 2019-12-02
Filing date: 2019-12-02
Publication date: 2020-11-11

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции для интраназального применения для лечения воспалительных и аллергических заболеваний. Фармацевтическая композиция содержит фексофенадина гидрохлорид, аммония глицирризинат, бензалкония хлорид, натрия гидроксид и воду очищенную в определенном соотношении. Изобретение обеспечивает создание интраназального спрея, содержащего в качестве фармакологически активных ингредиентов фексофенадина гидрохлорид и аммония глицирризинат, для лечения воспалительных и аллергических заболеваний. 1 табл., 1 пр.

Description

Изобретение относится к области фармации и медицины, а именно к лекарственным композициям для лечения воспалительных и аллергических заболеваний.

Известны композиции противоаллергического и противовоспалительного действия для интраназального применения, содержащие глюкокортикоиды: Димиста - содержит Азеластин и Флутиказон (спрей назальный дозированный; Меда ФармаГмбХ и Ко.КГ, Германия); МометазонСандоз® - Мометазон (спрей назальный; Сандозд. д. Словения); Азеластин + Мометазон (спрей назальный дозированный; ГленмаркФармасыотикалз Лимитед, Индия; Аллергорус® - Беклометазон (спрей назальный дозированный», ОАО «Синтез» Россия); Дезринит - Мометазон (спрей назальный дозированный, Тева Фармацевтические Предприятия Лтд Израиль); Насобек - Беклометазон (спрей назальный дозированный, Тева Фармацевтические Предприятия Лтд Израиль);

Будостер® - Будесонид (спрей назальный дозированный, СентиссФармаПвт.Лтд Индия); Бусерелин - Бусерелин (спрей назальный дозированный; ООО «Натива», Россия); Авамис - Флутиказонафуроат (спрей назальный дозированный, ЗАО «ГлаксоСмитКляйнТрейдинг», Россия); Фликсоназе - Флутиказон (спрей назальный дозированный, АО «ГлаксоСмитКляйнХелскер», Россия); Назонекс® - Мометазон (спрей назальный дозированный; Шеринг-ПлауЛабо Н.В. Бельгия); Тафен® назаль - Будесонид (спрей назальный дозированный; Сандозд. д. Словения); Назарел - Флутиказон (спрей назальный дозированный; Тева Фармацевтические Предприятия Лтд Израиль).

Глюкортикоиды вызывают множество фармакологических эффектов: противовоспалительный, десенсибилизирующий, противоаллергический и иммунодепрессивный, противошоковый и антитоксический. Однако, в виду структурного сходства экзогенных ГКС с эндогенными гормонами, глюкокортикоидная терапия сопряжена со значительным числом нежелательных лекарственных реакций (Okano М. Mechanisms and clinical implications of glucocorticosteroids in the treatment of allergic rhinitis. Clin Exp Immunol. 2009;158(2):164-173. doi:10.111 l/j.l365-2249.2009.04010.x).

В силу обильного кровоснабжения слизистой оболочки носа возможно появление резорбтивных осложнений глюкокортикоидной терапии: нервные и психические расстройства (инсомния, психозы, эпилептиформные судороги), синдром Иценко-Кушинга, остеопороз, гипергликемия (стероидный диабет), иммуносупрессия. При длительном применении глюкокортикоидов следует учитывать вероятное угнетение функции коры надпочечников (не исключена атрофия) с подавлением биосинтеза эндогенных стероидов (Baida G, Bhalla Р, Kirsanov К, et al. REDD1 functions at the crossroads between the therapeutic and adverse effects of topical glucocorticoids. EMBO Mol Med. 2015;7(l):42-58. doi: 10.15252/emmm.201404601).

Предлагаемая фармацевтическая композиция в качестве противоаллергического компонента содержит фексофенадина гидрохлорид, который является активным метаболитом терфенадина и относится к третьему поколению неседативных антигистаминных препаратов (Axelrod D, Bielory L. Fexofenadine hydrochloride in the treatment of allergic disease: a review. // J Asthma Allergy. 2008; 1:19-29).

Известны композиции, содержащие фексофенадина гидрохлорид, выполненные в виде таблеток (патент РФ 2283649, заявка 2006105720), микрокапсул (патент РФ 2563623), геля для наружного применения (патент РФ 2614961).

Фексофенадина гидрохлорид находит терапевтическое применение в качестве антагониста рецептора H₁ и применяется для введения пациенту для изменения симптомов, вызываемых гистаминами. В качестве антигистаминного средства фексофенадина гидрохлорид является эффективным при облегчении симптомов, вызываемых возбудителями выброса гистамина, передаваемыми по воздуху и при непосредственном контакте. Такие вещества включают пыльцу, споры, перхоть животных, промышленные химикаты, пыль и пылевые клещи. Симптомы, которые могут быть облегчены фексофенадином, включают бронхиальные спазмы, чихание, ринорею, закупорку носового канала, слезотечение, покраснение, сыпь, крапивницу и зуд (патент РФ 2352561).

Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут вводиться любым подходящим путем в любой подходящей форме, например, перорально (предпочтительно) в форме таблеток, капсул, порошков или жидких композиций (например, сиропов) или, например, парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций, или ингалятов, или офтальмологических композиций. В качестве вспомогательных веществ используются: вода, растительное масло, спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин (патент РФ 2352561).

Предлагаемая композиция дополнительно содержит аммония глицирризинат, который обладает выраженными противовоспалительными и антиноцицептивными свойствами, реализуемыми за счет блокады ЦОГ-2 и синтетазы простагландина Е₂. Латентный период противовоспалительного действия аммония глицирризината составляет не более 30-45 мин и длится более 48 часов. Кроме того, ингибирование активности 5-липооксигеназы и предотвращение образования лейкотриенов С-4; В-4 и D-4, делает аммония глицирризинат потенциально эффективным антиаллергическим средством (Maione F, Minosi Р, Di Giannuario A, et al. Long-Lasting Anti-Inflammatory and Antinociceptive Effects of Acute Ammonium Glycyrrhizinate Administration: Pharmacological, Biochemical, and Docking Studies. Molegules. 2019;24(13):2453. Published 2019 Jul 4. doi:10.3390/molecules24132453).

Аммония глицирризинат оказывает умеренное противовоспалительное действие, связанное с некоторым стимулирующим влиянием на кору надпочечников. Аммония глицирризинат быстро инактивируется в организме под влиянием эндобиотических систем детоксикации с образованием полярных метаболитов. Гидрофильная структура делает невозможным проникновение вещества через неповрежденные гистогематические барьеры, что предполагает отсутствие неблагоприятного резорбтивного действия. При этом мягкий кортикостимулирующий эффект аммония глицирризината при длительном применении не приводит к развитию синдрома отмены (Maione F., Minosi Р., Di Giannuario A., et al. Long-Lasting Anti-Inflammatory and Antinociceptive Effects of Acute Ammonium Glycyrrhizinate Administration: Pharmacological, Biochemical, and Docking Studies. // Molecules.-2019-24(13). P 2453. doi:10.3390/molecules24132453).

Антиаллергическое и противовоспалительное действие комбинации фексофенадина гидрохлорида и аммония глицирризината было показано нами в эксперименте. В условиях экспериментального овальбумин-индуцированного аллергического ринита применение исследуемой композиции фексофенадина гидрохлорид + аммония глицирризинат способствовало снижению у животных концентрации проаллергических маркеров: гистамина, IFN-γ, IL-6, IgE, TNF-α в сыворотке крови на 69,1% (р<0,05); 38,1% (р<0,05); 130,8% (р<0.05); 248,2% (р<0,05) и 53,8% (р<0,05). Также применение изучаемой комбинации уменьшало проявление назальной симптоматики аллергического ринита - числа актов чихания и околоносового груминга на 230,4%) (р<0,05) и 161,1%) (р<0,05). При этом экспериментальный состав фексофенадина гидрохлорид + аммония глицирризинат превосходил по величине фармакологического эффекта референт - Н₁-гистаминолитический препарат - левокабастин и был сопоставим с беклометазоном - глюкокортикостероид для интраназального применения (Pozdnyakov, D.I., Khadzieva, Z.D., Pozdnyakova, A.E., Zagorskaya, N.S. Antiallergical Effect of New Combined Nazal Aerodisperse System in the Conditions of Experimental Allergic Rhinitis. Biomedical & Pharmacology Journal. 2019. - T.12, № 1. - C. 453-461).

Задачей изобретения является разработка состава интраназального спрея, содержащего в качестве фармакологически активных ингредиентов фексофенадина гидрохлорид и аммония глицирризинат, для применения в фармацевтической и медицинской практике.

Поставленная задача решается созданием композиции при следующем содержании компонентов в г на 10 г:

фексофенадина гидрохлорид	0,05
аммония глицирризината	0,05
натрия гидроксида 5%	до рН 7,0
бензалкония хлорида	0,001
воды очищенной	до 10,0

Известно, что на фоне применения бензалкония хлорида в низких дозах отмечается разрушение дефектных межклеточных промежутков с усилением парацеллюлярного транспорта веществ. В сложившихся условиях может наблюдаться увеличение степени абсорбции гидрофильных соединений, что в свою очередь будет усиливать антиаллергические свойства фексофенадина гидрохлорида и аммония глицирризината (Droy-Lefaix М.Т., Bueno L., Caron Р., Belot Е., Roche О.. Ocular inflammation and corneal permeability alteration by benzalkonium chloride in rats: a protective effect of a myosin light chain kinase inhibitor. InvestOphthalmolVisSci. 2013;54(4):2705-2710. Published 2013 Apr 17. doi: 10.1167/iovs. 12-10193).

Включение в разрабатываемую фармацевтическую композицию бензалкония хлорида позволит увеличить выраженность антиаллергического и противовоспалительного действия.

Данное предположение было подтверждено фармакологическими исследованиями, где были оценены противоаллергические и противовоспалительные свойства предлагаемой композиции. Эксперимент выполнен на 60 мышах-самцах линии Balb/c массой 22-24 грамма, прошедших 2-недельный карантин и микробиологический контроль, содержащихся в контролируемых условиях при относительной влажности 60±5%, температуре воздуха - 20±2°С естественной смене суточного цикла. Животным моделировали аллергический ринит согласно следующему экспериментальному протоколу: мышей иммунизировали в течение 14 дней, ежедневным внутрибрюшинным введением 1% раствора овальбумина (Panreac, Испания) с гидроокисью алюминия (квасцы) в соотношении 1:1 в количестве 0,2 мл. На 15, 16 и 17 день эксперимента животным провоцировали острый аллергический ринит, путем интраназальной инсталляции раствора овальбумина для иммунизации в объеме 25 мкл в каждую ноздрю. Изучаемую композицию (n=10), референтные препараты (левокабастин (n=10) и беклометазон (n=10)), а также предварительно исследованный состав (фексофенадина гидрохлорид + аммония глицирризинат, n=10) вводили интраназально за 30 мин. до провокации острого аллергического ринита в следующих дозах: разрабатываемый и предварительно изученный составы в дозе 5 мг/ноздря, левокабастин - 5 мг/ноздря («Tyzine® Allergy», Johnson & Johnson), беклометазон - 3,5 мг/ноздря («Nasobec», IVAX Pharmaceuticals). Группе мышей негативного контроля (НК) интраназально вводили воду, очищенную в эквивалентном объеме, группе интактных животных (ИЖ) иммунизацию и провокацию аллергического ринита не осуществляли. На 17 день эксперимента после последней инстилляции разрабатываемого состава и референтов у мышей осуществляли забор крови с последующим получением сыворотки и определением концентрации проаллергических/провоспалительных маркеров: гистамина, ИФН-γ, ИЛ-6, IgE и ФНО-α. В работе использовали видоспецифичные наборы реактивов для ELISA-исследования производства компании Cloud clone (США). Статистическую обработку полученных данных осуществляли с применением пакета прикладных программ «STATISTICA 6.0» и выражали в виде M±SEM. Сравнение средних проводили методом «ANOVA» с пост-тестом Ныомена-Кейсла. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Результаты исследования приведены в таблице 1.

У НК группы животных в условиях экспериментального аллергического ринита в сравнении с ИЖ группой мышей наблюдалось увеличение концентрации проаллергических/провоспалительных маркеров в сыворотки крови: гистамина - в 3,1 раза (р<0,05); ИФН-γ - в 1,82 раза (р<0,05); ИЛ-6 - в 2,6 раза (р<0,05); IgE - 4,9 раза (р<0,05) и ФНО-α - в 3,1 раза (р<0,05). Интраназальное введение беклометазона способствовало снижению по сравнению с группой животных, лишенных фармакологической поддержки, содержания гистамина, ИФН-γ, ИЛ-6, IgE и ФНО-α в сыворотке крови мышей на 98,1% (р<0,05); 48,6% (р<0,05); 82,6% (р<0,05); 2,8 раза (р<0,05) и 2 раза (р<0,05) соответственно. На фоне инсталляции животным левокабастина отмечено снижение сывороточной концентрации гистамина - на 33,8% (р<0,05); ИФН-γ - на 19,9% (р<0,05); ИЛ-6 - на 24,4% (р<0,05) и IgE - на 29,4%>(р<0,05), при этом содержание ФНО-α у мышей, которым вводили левокабастин статистически значимо по отношению к НК группе животных не изменилось. Применение ранее изученного состава (фексофенадина гидрохлорид + аммония глицирризинат) способствовало уменьшению (относительно НК группы животных) концентрации гистамина, ИФН-γ, ИЛ-6, IgE и ФНО-α в сыворотке крови на 84% (р<0,05); 46,6% (р<0,05); в 2,4 раза (р<0,05); в 4 раза (р<0,05) и на 45% (р<0,05) соответственно. На фоне интраназальной инсталляции исследуемой композиции (фексофенадина гидрохлорид + аммония глицирризинат + бензалкония хлорид) отмечено снижение содержания проаллергических/провоспалительных маркеров в сыворотке крови животных в сравнении с НК группой мышей. Так концентрация гистамина уменьшилась в 2,5 раза (р<0,05); ИФН-γ - на 62%>(р<0,05); ИЛ-6 - в 2,3 раза (р<0,05); IgE - в 4 раза (р<0,05) и ФНО-α - в 2,4 раза (р<0,05). При этом относительно мышей, которым вводили левокабастин, у животных, получавших разрабатываемый состав фексофенадина гидрохлорид + аммония глицирризинат + бензалкония хлорид, наблюдалось уменьшение содержания гистамина, ИФН-γ, ИЛ-6, IgE и ФНО-α в сыворотке крови на 86,5% (р<0,05); 35,3% (р<0,05); 86,8% (р<0,05); в 3,1 раза (р<0,05) и 2,1 раза (р<0,05) соответственно. В то же время концентрация гистамина и ФНО-α у мышей, которым вводили изучаемую композицию (фексофенадина гидрохлорид + аммония глицирризинат + бензалкония хлорид) было на 35,5% (р<0,05) и 65,3% (р<0,05) соответственно меньше аналогичных показателей группы животных, получавших в качестве средства коррекции аллергического ринита ранее исследованный состав: фексофенадина гидрохлорид + аммония глицирризинат.

Таким образом, предлагаемая композиция расширит ассортимент эффективных, безопасных противоаллергических и противовоспалительных средств.

Claims

Фармацевическая композиция для интраназального применения, содержащая в качестве фармакологически активных ингредиентов фексофенадина гидрохлорид и аммония глицирризинат с добавлением бензалкония хлорида, натрия гидроксида и воды очищенной, предназначенная для лечения воспалительных и аллергических заболеваний при следующем соотношении компонентов, г на 10 г:
фексофенадина гидрохлорид 0,05 аммония глицирризината 0,05 натрия гидроксида 5% до рН 7,0 бензалкония хлорида 0,001 воды очищенной до 10,0