RU2730287C1 - Novel 2',5'-diarylspiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-2(1h)-ones and a method for production thereof - Google Patents
Novel 2',5'-diarylspiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-2(1h)-ones and a method for production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2730287C1 RU2730287C1 RU2019127443A RU2019127443A RU2730287C1 RU 2730287 C1 RU2730287 C1 RU 2730287C1 RU 2019127443 A RU2019127443 A RU 2019127443A RU 2019127443 A RU2019127443 A RU 2019127443A RU 2730287 C1 RU2730287 C1 RU 2730287C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- formula
- compound
- phenyl
- oxindole
- Prior art date
Links
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 144
- -1 tert-butyl phenyl Chemical group 0.000 claims description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 12
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 claims description 4
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 3
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 82
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 82
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 9
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 5
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FKMUTLRZQWAQME-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 FKMUTLRZQWAQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- IDKAKZRYYDCJDU-HBMMIIHUSA-N chembl2381408 Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](N[C@H]([C@]22C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=CC=CC(Cl)=C1F IDKAKZRYYDCJDU-HBMMIIHUSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BZYSALZLPHSRRV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2CC1=O BZYSALZLPHSRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVSKXULWVLTOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(C)C=C2C(=O)C1=O LVVSKXULWVLTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVWAONYGMZFGDE-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O UVWAONYGMZFGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSQUAQMIGSMNNE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)CC2=C1 RSQUAQMIGSMNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 5-Fluoroisatin Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDOAFGXOSHMUPG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(F)C=C2CC1=O ZDOAFGXOSHMUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHMYBRRXREOEP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(F)C=C2C(=O)C1=O OEHMYBRRXREOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- FQSHLSLQUHZOMV-UHFFFAOYSA-N spiro[1h-indole-3,3'-pyrrolidine]-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C11CCNC1 FQSHLSLQUHZOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnology area
Изобретение относится к области органической химии, а именно химии гетероциклических соединений, медицинской химии и фармакологии. Заявляемые новые соединения, содержащие структурный фрагмент 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онов обладают противоопухолевой биологической активностью и перспективны для изучения биологической активности другого профиля.The invention relates to the field of organic chemistry, namely the chemistry of heterocyclic compounds, medicinal chemistry and pharmacology. The claimed new compounds containing the structural fragment 2 ', 5'-diarylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -ones have antitumor biological activity and are promising for studying the biological activity of another profile.
Уровень техникиState of the art
На сегодняшний день одной из основных причин смертности в мире являются онкологические заболевания. Новой концепцией в терапии раковых заболеваний является создание ингибиторов взаимодействия белков р53 и MDM2 на основе малых молекул, что приводит к регрессии раковых клеток. Одними из наиболее перспективных низкомолекулярных ингибиторов данного белок-белкового взаимодействия являются спиро[оксиндол-3,3'-пирролидины]. В частности, известно соединение MI-77301 (SAR405838), синтезированное сотрудниками компании Sanofi, содержащее структурный фрагмент спиро[оксиндол-3,3'-пирролидина]. В настоящее время данное соединение проходит стадию клинических испытаний [Jung, J.; Sang Lee, J.; Dickson, M.A.; Schwartz, G.K.; Le Cesne, A.; Varga, A.; Bahleda, R.; Wagner, A.J.; Choy, E.; de Jonge, M.J.; Light, M.; Rowley, S.; Mace, S.; Watters, J. Nature Commun. 2016, 7, 12609-12615]. Структурное многообразие и сложность молекул таких соединений не позволяет разработать универсальный метод их синтеза, в связи с чем актуальной задачей современной органической химии является разработка оригинальных синтетических подходов к ранее неизвестным спирооксиндольным структурам.Today one of the main causes of death in the world is cancer. A new concept in cancer therapy is the creation of inhibitors of the interaction of p53 and MDM2 proteins based on small molecules, which leads to regression of cancer cells. One of the most promising low-molecular-weight inhibitors of this protein-protein interaction are spiro [oxindole-3,3'-pyrrolidines]. In particular, the known compound MI-77301 (SAR405838), synthesized by employees of the company Sanofi, contains a structural fragment of spiro [oxindole-3,3'-pyrrolidine]. This compound is currently undergoing clinical trials [Jung, J .; Sang Lee, J .; Dickson, M.A .; Schwartz, G.K .; Le Cesne, A .; Varga, A .; Bahleda, R .; Wagner, A.J .; Choy, E .; de Jonge, M. J .; Light, M .; Rowley, S .; Mace, S .; Watters, J. Nature Commun. 2016, 7, 12609-12615]. The structural diversity and complexity of the molecules of such compounds does not allow the development of a universal method for their synthesis, in connection with which the development of original synthetic approaches to previously unknown spirooxindole structures is an urgent task of modern organic chemistry.
Известен ряд родственных соединений, содержащих структурный фрагмент 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-она с метильной группой на оксиндольном атоме азота (такие как (2'RS,3SR,5'RS)-1-метил-2',5'-дифенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он и 14 аналогичных по структуре соединений). Данные соединения проявляют умеренную цитотоксичность по отношению к раковым клеткам линий РС-3, LNCaP и НСТ116, что было продемонстрировано в работе [Akaev, A.A.; Villemson, Е.V.; Vorobyeva, N.S.; Majouga, A.G.; Budynina, Е.М.; Melnikov, М. Ya. J. Org. Chem. 2017, 82, 5689-5701]. Известен также способ синтеза данных соединений, включающий в себя нуклеофильное раскрытие спиро[оксиндол-3,1'-циклопропанов]азид-ионом и домино-реакцию с участием образующихся 3-(2-азидоэтил)оксиндолов и ароматических альдегидов, в результате которой осуществляется формирование пирролидинового цикла. Однако селективность действия данных соединений по отношению к линиям раковых клеток, содержащих и не содержащих белок р53, была крайне низкой, в связи с чем была выявлена необходимость модифицировать структуру синтезированных производных спиро[оксиндол-3,3' -пирролидинов].A number of related compounds are known containing the structural fragment 2 ', 5'-diarylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one with a methyl group on the oxindole nitrogen atom (such as (2'RS, 3SR, 5 'RS) -1-methyl-2', 5'-diphenylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one and 14 structurally similar compounds). These compounds exhibit moderate cytotoxicity towards cancer cells of the lines PC-3, LNCaP and HCT116, which was demonstrated in [Akaev, A.A .; Villemson, E.V .; Vorobyeva, N.S.; Majouga, A.G .; Budynina, E. M .; Melnikov, M. Ya. J. Org. Chem. 2017, 82, 5689-5701]. There is also known a method for the synthesis of these compounds, including the nucleophilic opening of spiro [oxindole-3,1'-cyclopropanes] with an azide ion and a domino reaction involving the resulting 3- (2-azidoethyl) oxindoles and aromatic aldehydes, as a result of which the formation pyrrolidine cycle. However, the selectivity of the action of these compounds in relation to the lines of cancer cells containing and not containing the p53 protein was extremely low, in connection with which the need to modify the structure of the synthesized derivatives of spiro [oxindole-3,3'-pyrrolidines] was identified.
В настоящее время найдено, что наличие N-незамещенного оксиндольного фрагмента в структуре спиро[оксиндол-3,3'-пирролидинов] является важным для активности и селективности по отношению к раковым клеткам, поскольку именно NH-группа отвечает за проявляемый цитотоксический эффект. Получить такие производные спиро[оксиндол-3,3'-пирролидинов] известным из вышеупомянутой работы способом не представляется возможным.It has now been found that the presence of an N-unsubstituted oxindole fragment in the structure of spiro [oxindole-3,3'-pyrrolidines] is important for activity and selectivity towards cancer cells, since it is the NH group that is responsible for the manifested cytotoxic effect. It is not possible to obtain such derivatives of spiro [oxindole-3,3'-pyrrolidines] by the method known from the above work.
Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является соединение (2'RS,3SR,5'RS)-1-метил-2',5'-дифенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он [Akaev, А.A.; Villemson, Е.V.; Vorobyeva, N.S.; Majouga, A.G.; Budynina, Е.М; Melnikov, М. Ya. J. Org. Chem. 2017, 82, 5689-5701]. Данное соединение синтезируется в 4 стадии из коммерчески доступных соединений (N-метилиндолин-2-она, бензальдегида, триметилсульфонийиодида), а также ряда вспомогательных реагентов. Известное соединение обладает в силу строения следующими недостатками: так, наличие метильной группы на оксиндольном атоме азота уже в структуре исходного соединения делает невозможным синтез N-незамещенных спирооксиндолов в связи с низкой лабильностью соответствующей связи C-N. Кроме того, данное соединение проявляет низкую селективность по отношению к линиям раковых клеток, содержащих и не содержащих белок р53 (так, значения IC50 для клеток линий РС-3 (р53-) и LNCaP (р53+) составили 4.9±1.8 и 3.2±2.2 мкМ соответственно).The closest to the proposed technical essence is the compound (2'RS, 3SR, 5'RS) -1-methyl-2 ', 5'-diphenylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one [ Akaev, A.A .; Villemson, E.V .; Vorobyeva, NS; Majouga, AG; Budynina, E. M; Melnikov, M. Ya. J. Org. Chem. 2017, 82, 5689-5701]. This compound is synthesized in 4 steps from commercially available compounds (N-methylindolin-2-one, benzaldehyde, trimethylsulfonium iodide), as well as a number of auxiliary reagents. The known compound has the following structural disadvantages: for example, the presence of a methyl group on the oxindole nitrogen atom already in the structure of the starting compound makes it impossible to synthesize N-unsubstituted spirooxindoles due to the low lability of the corresponding CN bond. In addition, this compound exhibits low selectivity towards cancer cell lines containing and not containing the p53 protein (for example, the IC 50 values for the PC-3 (p53-) and LNCaP (p53 +) cell lines were 4.9 ± 1.8 and 3.2 ± 2.2 μM, respectively).
Технической проблемой является отсутствие N-незамещенных спирооксиндолов, обладающих селективностью по отношению к раковым клеткам, содержащим и не содержащим белок р53, а также сложный и дорогостоящий процесс синтеза сходных по строению N-незамещенных спирооксиндолов.A technical problem is the absence of N-unsubstituted spirooxindoles, which are selective towards cancer cells, containing and not containing the p53 protein, as well as a complicated and expensive process for the synthesis of structurally similar N-unsubstituted spirooxindoles.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Технический результат заявляемого изобретения - получение новых производных спиро[оксиндол-3,3'-пирролидинов], содержащих арильные заместители в положениях 2' и 5' пирролидинового цикла и не содержащих заместителей при атомах азота в оксиндольном и пирролидиновом фрагментах, обладающих противоопухолевой активностью, а также разработка метода синтеза данных соединений с сопоставимыми выходами (в среднем 81% за стадию и до 23% за весь процесс) из коммерчески доступных реагентов. Заявляемый способ (синтез) прост в исполнении и не требует применения дорогостоящих реактивов и катализаторов, позволяет формировать пирролидиновый цикл в конечной структуре с хорошей стереоселективностью и может быть использован для получения широкого круга 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онов в условиях варьирования заместителей на различных этапах синтеза.The technical result of the claimed invention is the production of new derivatives of spiro [oxindole-3,3'-pyrrolidines] containing aryl substituents in positions 2 'and 5' of the pyrrolidine ring and not containing substituents at nitrogen atoms in the oxindole and pyrrolidine fragments having antitumor activity, and also development of a method for the synthesis of these compounds with comparable yields (on average 81% per stage and up to 23% for the entire process) from commercially available reagents. The inventive method (synthesis) is simple to implement and does not require the use of expensive reagents and catalysts, allows the formation of a pyrrolidine ring in the final structure with good stereoselectivity and can be used to obtain a wide range of 2 ', 5'-diarylspiro [indole-3,3'- pyrrolidine] -2 (1H) -ones under the conditions of varying substituents at different stages of the synthesis.
Технический результат достигается новыми производными спиро[оксиндол-3,3'-пирролидинов] общей формулы I,The technical result is achieved by new derivatives of spiro [oxindole-3,3'-pyrrolidines] of general formula I,
где R1 представляет собой атом водорода, метильную группу или атом галогена, выбранный из фтора или хлора, или брома, R2 обозначает ароматический заместитель, который может содержать атомы галогенов либо электронодонорные группы, или электронообогащенный гетероароматический заместитель, выбранный из группы, включающей фенил, 4-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, фуранил, R3 обозначает ароматический заместитель, который может содержать атомы галогенов, выбранный из группы, включающей фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил.where R 1 represents a hydrogen atom, a methyl group or a halogen atom selected from fluorine or chlorine, or bromine, R 2 represents an aromatic substituent, which may contain halogen atoms or electron donating groups, or an electron-rich heteroaromatic substituent selected from the group consisting of phenyl, 4-methylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 4-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, furanyl, R 3 represents an aromatic substituent which may contain halogen atoms selected from the group consisting of phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl.
Указанный технический результат также достигается способом, заключающимся в двухстадийной трансформации N-защищенных спиро[оксиндол-3,1'-циклопропанов] в спиро[оксиндол-3,3'-пирролидины] с последующим удалением защитной группы.The specified technical result is also achieved by a method consisting in a two-stage transformation of N-protected spiro [oxindole-3,1'-cyclopropanes] into spiro [oxindole-3,3'-pyrrolidines] followed by removal of the protective group.
Способ получения 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онов общей формулы I, заключается в следующем:The method for preparing 2 ', 5'-diarylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -ones of general formula I is as follows:
а) N-защищенный спиро[оксиндол-3,1'-циклопропан] общей формулы IIa) N-protected spiro [oxindole-3,1'-cyclopropane] of general formula II
где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают азидом натрия и гидрохлоридом триэтиламина в ДМСО в условиях микроволновой активации, после чего выделяют N-защищенный 3-(2-азидоэтил)оксиндол формулы III путем добавления в реакционную смесь воды с последующей экстракцией этилацетатом и проведением колоночной хроматографии на силикагеле.where R 1 and R 2 have the above meanings, treated with sodium azide and triethylamine hydrochloride in DMSO under microwave activation conditions, after which the N-protected 3- (2-azidoethyl) oxindole of formula III is isolated by adding water to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate and by carrying out column chromatography on silica gel.
При этом на 1 мольный экв. соединения формулы II берут от 1.5 до 3 мольных экв. азида натрия и гидрохлорида триэтиламина, ДМСО берут в количестве от 0.5 до 1 М в расчете на соединение II. Микроволновую обработку (активацию) проводят при температуре от 80 до 100°С в течение 3-6 ч. Объем воды для выделения соединения III берется из расчета 2 мл на 1 ммоль исходного соединения II.In this case, for 1 molar equiv. compounds of formula II take from 1.5 to 3 molar equivalents. sodium azide and triethylamine hydrochloride, DMSO is taken in an amount of from 0.5 to 1 M based on compound II. Microwave treatment (activation) is carried out at a temperature of 80 to 100 ° C for 3-6 hours. The volume of water for isolating compound III is taken at the rate of 2 ml per 1 mmol of the starting compound II.
Получают соединение формулы III в виде смеси двух диастереомеров с соотношением приблизительно 1:1.The compound of formula III is obtained as a mixture of two diastereomers in a ratio of approximately 1: 1.
б) полученное соединение формулы III вводят в домино-реакцию с трифенилфосфином и ароматическим альдегидом в дихлорметане в условиях микроволновой активации, в результате чего выделяют N-защищенный спиро[оксиндол-3,3'-пирролидин] общей формулы IVb) the resulting compound of formula III is introduced into a domino reaction with triphenylphosphine and an aromatic aldehyde in dichloromethane under microwave activation conditions, as a result of which the N-protected spiro [oxindole-3,3'-pyrrolidine] of general formula IV is isolated
в которой R1, R2, R3 имеют вышеуказанные значения.in which R 1 , R 2 , R 3 have the above meanings.
При этом на 1 мольный экв. соединения формулы III берут от 1 до 1.5 мольных экв. трифенилфосфина, от 1.5 до 3 мольных экв. ароматического альдегида, количество дихлорметана берут из расчета от 0.5 до 1 М на 1 мольный экв. соединения III. Микроволновую обработку (активацию) проводят при температуре от 39 до 50°С в течение 12-24 ч. Для выделения полученного N-защищенного спиро[оксиндол-3,3'-пирролидин] (IV) сначала при пониженном давлении отгоняют растворитель, после чего хроматографируют на силикагеле. В качестве ароматических альдегидов предпочтительно использовать бензальдегид, либо бензальдегиды, содержащие атомы галогенов (фтор, хлор, бром) в пара-положении.In this case, for 1 molar equiv. compounds of formula III take from 1 to 1.5 molar equivalents. triphenylphosphine, from 1.5 to 3 molar equivalents. aromatic aldehyde, the amount of dichloromethane is taken from 0.5 to 1 M per 1 molar equiv. compounds III. Microwave treatment (activation) is carried out at a temperature of 39 to 50 ° C for 12-24 hours. To isolate the obtained N-protected spiro [oxindole-3,3'-pyrrolidine] (IV), the solvent is first distilled off under reduced pressure, after which chromatographed on silica gel. As aromatic aldehydes, it is preferable to use benzaldehyde, or benzaldehydes containing halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine) in the para-position.
в) полученное соединение формулы IV подвергают удалению пара-метоксибензильной защитной группы путем взаимодействия с трифторметансульфокислотой в присутствии трифторуксусной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре в течение 6-30 ч, в результате чего выделяют N-незащищенное соединение формулы I, указанной выше.c) the resulting compound of formula IV is subjected to removal of the para-methoxybenzyl protecting group by reaction with trifluoromethanesulfonic acid in the presence of trifluoroacetic acid in dichloromethane at room temperature for 6-30 hours, resulting in the isolation of the N-unprotected compound of formula I above.
Для удаления пара-метоксибензильной защитной группы на 1 мольный экв. соединения формулы IV используют от 2 до 3 мольных экв. трифторметансульфокислоты, от 25 до 50 мольных экв. трифторуксусной кислоты, дихлорметан используют из расчета от 0.05 до 0.1 М на 1 мольный экв. соединения IV. Для выделения полученного соединения формулы I реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, после чего хроматографируют на силикагеле.To remove the para-methoxybenzyl protecting group per 1 molar equiv. compounds of formula IV are used from 2 to 3 molar equivalents. trifluoromethanesulfonic acid, 25 to 50 molar equiv. trifluoroacetic acid, dichloromethane is used at the rate of 0.05 to 0.1 M per 1 molar equiv. compounds IV. To isolate the resulting compound of formula I, the reaction mixture is treated with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, and then chromatographed on silica gel.
Данные соединения позволяют расшить арсенал средств, обладающих антипролиферативным действием.These compounds make it possible to expand the arsenal of agents with antiproliferative effects.
Осуществление изобретенияImplementation of the invention
Термины "введение защитной группы", "удаление защитной группы", "N-защищенный", "N-незащищенный", используемые в настоящем описании и формуле изобретения и относящиеся к пара-метоксибензильной защитной группе, означают наличие и удаление защитной группы с амидного атома азота, а именно с азота, находящегося в положении 1 оксиндольного фрагмента. Более детально описание способа удаления защитной группы, использованного в данной работе, представлено в [Li, G.; Zhou, G.; Zhang-Negrerie, D.; Du, Y.; Huang, J.; Zhao, K. Adv. Synth. Catal. 2016, 358 (22), 3534-3540].The terms "introduction of a protective group", "removal of a protective group", "N-protected", "N-unprotected", as used in the present description and the claims and referring to a para-methoxybenzyl protective group, means the presence and removal of a protective group from an amide atom nitrogen, namely from the nitrogen located in position 1 of the oxindole fragment. A more detailed description of the method for removing the protective group used in this work is presented in [Li, G .; Zhou, G .; Zhang-Negrerie, D .; Du, Y .; Huang, J .; Zhao, K. Adv. Synth. Catal. 2016, 358 (22), 3534-3540].
Некоторые 3-(2-азидоэтил)оксиндолы III и исходные спиро[оксиндол-3,1'-циклопропаны] формулы II, а также ряд их предшественников V-VIISome 3- (2-azidoethyl) oxindoles III and the starting spiro [oxindole-3,1'-cyclopropanes] of the formula II, as well as a number of their precursors V-VII
представляют собой известные из литературы продукты [Zaytsev, S.V.; Ivanov, K.L.; Skvortsov, D.A.; Bezzubov, S.I.; Melnikov, M.Ya.; Budynina, E.M.J. Org. Chem. 2018, 83, 8695-8709][Ivanov, K.L.; Kravtsova, A.A.; Kirillova, E.A.; Melnikov, M. Ya.; Budynina, E.M. Tetrahedron Lett. 2019, 60, 1952-1955]. Их можно получить описанными в литературе способами из коммерчески доступных изатинов путем последовательного алкилирования пара-метоксибензилбромидом и восстановлением N-защищенных изатинов V в оксиндолы VI по Кижнеру-Вольфу [Jensen, Т.; Madsen, R. J. Org. Chem. 2009, 74, 3990-3992] с последующей конденсацией jV-защищенных оксиндолов с ароматическими альдегидами [Wang, L.; Li, Z.; Lu, L.; Zhang, W. Tetrahedron 2012, 68, 1483-1491] и циклопропанированием полученных алкенов VII по Кори-Чайковскому [Sampson, Р.В.; Liu, Y.; Li, S.-W.; Forrest, В.Т.; Pauls, Н.W.; Edwards, L.G.; Feher, M.; Patel, N.K.В.; Laufer, R.; Pan, G. WO 2011123946 A1, 2011].are products known from the literature [Zaytsev, S.V .; Ivanov, K.L .; Skvortsov, D.A .; Bezzubov, S.I .; Melnikov, M. Ya .; Budynina, E.M.J. Org. Chem. 2018, 83, 8695-8709] [Ivanov, K.L .; Kravtsova, A.A .; Kirillova, E.A .; Melnikov, M. Ya .; Budynina, E.M. Tetrahedron Lett. 2019, 60, 1952-1955]. They can be obtained by methods described in the literature from commercially available isatins by sequential alkylation with para-methoxybenzyl bromide and reduction of N-protected isatins V to oxindoles VI according to Kizner-Wolff [Jensen, T .; Madsen, R. J. Org. Chem. 2009, 74, 3990-3992] followed by condensation of jV-protected oxindoles with aromatic aldehydes [Wang, L .; Li, Z .; Lu, L .; Zhang, W. Tetrahedron 2012, 68, 1483-1491] and cyclopropanation of the obtained alkenes VII according to Corey-Tchaikovsky [Sampson, RV; Liu, Y .; Li, S.-W .; Forrest, W. T .; Pauls, H. W .; Edwards, L.G .; Feher, M .; Patel, N. K. B .; Laufer, R .; Pan, G. WO 2011123946 A1, 2011].
Все остальные реагенты являются коммерчески доступными. Все процедуры, если не оговорено особо, осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне от 18 до 25°С. Отгонку растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя, при пониженном давлении и при температуре бани примерно 40°С. Контроль полноты протекания реакции осуществляли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ, силикагель 60, F254, нанесенный на алюминий, Merck), хроматограммы проявляли с помощью УФ-лампы (254 нм). Структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали методами спектроскопии ЯМР (1Н, 13С) и масс-спектрометрии.All other reagents are commercially available. All procedures, unless otherwise stated, were carried out at room temperature or ambient temperature, that is, in the range from 18 to 25 ° C. The solvent was distilled off using a rotary evaporator under reduced pressure and at a bath temperature of about 40 ° C. The completeness of the reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC, silica gel 60, F 254 supported on aluminum, Merck); chromatograms were developed using a UV lamp (254 nm). Structure and purity of all isolated compounds was confirmed by NMR methods (1 H, 13 C) and mass spectrometry.
Колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя силикагель 60 (Merck, 230-400 меш). Масс-спектры высокого разрешения (МСВР) положительных ионов зарегистрированы на спектрометрах BrukermicroTOF-Q™ ESI-TOF (Electro Spray Ionization / Time of Flight) и Thermo Scientific™ LTQ Orbitrap.Спектры ЯМР регистрировали на приборах Bruker Avance 600 и Bruker Avance 400. Химические сдвиги измеряли в миллионных долях (м.д.) относительно сигналов растворителей (1Н: CDCl3, δ 7.27 м.д.; 13С: CDCl3, δ 77.0 м.д.).Flash column chromatography was performed using silica gel 60 (Merck, 230-400 mesh). High-resolution mass spectra (HRMS) of positive ions were recorded on BrukermicroTOF-Q ™ ESI-TOF (Electro Spray Ionization / Time of Flight) and Thermo Scientific ™ LTQ Orbitrap spectrometers. NMR spectra were recorded on Bruker Avance 600 and Bruker Avance 400 instruments. shifts were measured in parts per million (ppm) relative to solvent signals ( 1 H: CDCl 3 , δ 7.27 ppm; 13 C: CDCl 3 , δ 77.0 ppm).
Нижеследующие примеры иллюстрирует подробнее изобретение, однако, не ограничивают область его применения.The following examples illustrate the invention in more detail, but do not limit its scope.
Пример 1. 5'-Фенил-2'-(4-фторфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онExample 1. 5'-Phenyl-2 '- (4-fluorophenyl) spiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one
а) 1-(4-Метоксибензил)-1H-индол-2,3-дион /формула V/ R1 атом водорода.a) 1- (4-Methoxybenzyl) -1H-indole-2,3-dione / formula V / R 1 hydrogen atom.
Изатин (1.823 г, 12.4 ммоль) поместили в круглодонную колбу объемом 100 мл и растворили в ДМФА (23 мл). Реакцию проводили в инертной атмосфере. Полученный раствор оранжевого цвета охладили до 0°С с помощью ледяной бани. В раствор добавили NaH (0.522 г, 13.06 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле). В результате получили реакционную смесь темно-фиолетового цвета, которую перемешивали до окончания выделения газа (Н2). Затем к смеси добавили по каплям пара-метоксибензилбромид (2.15 мл, 14.88 ммоль). Полученную красно-коричневую смесь перемешивали еще 30 мин при 0°С. После окончания реакции в смесь добавили Н2О (109 мл). Продукт отфильтровали и высушили в вакууме. Полученное соединение V-1 было использовано далее без дополнительной очистки. Выход 2.94 г (89%), ярко-оранжевое твердое вещество.Isatin (1.823 g, 12.4 mmol) was placed in a 100 ml round bottom flask and dissolved in DMF (23 ml). The reaction was carried out in an inert atmosphere. The resulting orange solution was cooled to 0 ° C using an ice bath. NaH (0.522 g, 13.06 mmol, 60% suspension in mineral oil) was added to the solution. As a result, a dark purple reaction mixture was obtained, which was stirred until the end of gas evolution (H 2 ). Then para-methoxybenzyl bromide (2.15 ml, 14.88 mmol) was added dropwise to the mixture. The resulting red-brown mixture was stirred for an additional 30 min at 0 ° C. After completion of the reaction, H 2 O (109 ml) was added to the mixture. The product was filtered off and dried under vacuum. The resulting compound V-1 was used further without further purification. Yield 2.94 g (89%), bright orange solid.
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=3.79 (с, 3Н, СН30), 4.87 (с, 2Н, CH2N), 6.81 (д, 3J=8.0 Гц, 1Н, Ar), 6.88 (д, 3J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 7.07-7.11 (м, 1Н, Ar), 7.28 (д, 3J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 7.47-7.51 (м, 1Н, Ar), 7.61 (дд, 3J=7.4, 4J=0.8 Гц, 1H, Ar).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 3.79 (s, 3H, CH 3 0), 4.87 (s, 2H, CH 2 N), 6.81 (d, 3 J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 6.88 (d, 3 J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 7.07-7.11 (m, 1H, Ar), 7.28 (d, 3 J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 7.47-7.51 (m, 1H, Ar) , 7.61 (dd, 3 J = 7.4, 4 J = 0.8 Hz, 1H, Ar).
б) 1-(4-Метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VI/ R1 атом водорода.b) 1- (4-Methoxybenzyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula VI / R 1 hydrogen atom.
Соединение V-1 (2.67 г, 10.0 ммоль) растворили в гидразингидрате (11 мл). Реакционную смесь кипятили при интенсивном перемешивании до прекращения выделения газа (4 ч). За это время окраска изменялась с оранжевого, проходя через зеленый, до желтого. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2SO4. Растворитель отогнали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Полученное соединение VI-1 использовали далее без дополнительной очистки. Выход 2.48 г (98%), желтое твердое вещество.Compound V-1 (2.67 g, 10.0 mmol) was dissolved in hydrazine hydrate (11 ml). The reaction mixture was boiled with vigorous stirring until gas evolution ceased (4 h). During this time, the color changed from orange, passing through green, to yellow. The reaction mixture was cooled to room temperature and extracted with dichloromethane (3 x 25 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The solvent was distilled off under reduced pressure using a rotary evaporator. The resulting compound VI-1 was used further without further purification. Yield 2.48 g (98%), yellow solid.
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=3.60 (с, 2Н, СН2), 3.77 (с, 3Н, СН3О), 4.85 (с, 2Н, CH2N), 6.75 (д, 3J=7.9 Гц, 1Н, Ar), 6.84 (д, 3J=8.7 Гц, 2Н, Ar), 6.98-7.03 (м, 1Н, Ar), 7.16-7.20 (м, 1Н, Ar), 7.23-7.29 (м, 3Н, Ar).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 3.60 (s, 2H, CH 2 ), 3.77 (s, 3H, CH 3 O), 4.85 (s, 2H, CH 2 N), 6.75 (d, 3 J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 6.84 (d, 3 J = 8.7 Hz, 2H, Ar), 6.98-7.03 (m, 1H, Ar), 7.16-7.20 (m, 1H, Ar), 7.23-7.29 ( m, 3H, Ar).
в) (3E)-3-Бензилиден-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VII/ R1 атом водорода, R2 фенил.c) (3E) -3-Benzylidene-1- (4-methoxybenzyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula VII / R 1 hydrogen atom, R 2 phenyl.
NaOH (272 мг, 6.8 ммоль) растворили в смеси EtOH/Н2О (6.8 мл/6.8 мл). Раствор охладили до комнатной температуры. Затем добавили бензальдегид (380 мкл, 3.7 ммоль) и соединение VI-1 (860 мг, 3.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавили H2O (17 мл). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Выход VII-1 0.777 г (67%), желтое масло.NaOH (272 mg, 6.8 mmol) was dissolved in a mixture of EtOH / H 2 O (6.8 ml / 6.8 ml). The solution was cooled to room temperature. Then benzaldehyde (380 μL, 3.7 mmol) and compound VI-1 (860 mg, 3.4 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 2 hours. Then H 2 O (17 ml) was added. The precipitate was filtered off, washed with water and dried under vacuum. Yield VII-1 0.777 g (67%), yellow oil.
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=3.78 (с, 3Н, СН3О), 4.95 (с, 2Н, CH2N), 6.76 (д, 3J=7.8 Гц, 1Н, Ar), 6.84-6.86 (м, 3Н, Ar), 7.15-7.18 (м, 1Н, Ar), 7.30 (д, 3J=8.7 Гц, 2Н, Ar), 7.43-7.45 (м, 1Н, Ar), 7.46-7.50 (м, 2Н, Ar), 7.64 (д, 3J=7.7 Гц, 1Н, Ar), 7.67-7.68 (м, 2Н, Ar), 7.93 (с, 1Н, СН=).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 3.78 (s, 3H, CH 3 O), 4.95 (s, 2H, CH 2 N), 6.76 (d, 3 J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 6.84 -6.86 (m, 3H, Ar), 7.15-7.18 (m, 1H, Ar), 7.30 (d, 3 J = 8.7 Hz, 2H, Ar), 7.43-7.45 (m, 1H, Ar), 7.46-7.50 (m, 2H, Ar), 7.64 (d, 3 J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.67-7.68 (m, 2H, Ar), 7.93 (s, 1H, CH =).
г) 1' -(4-Метоксибензил)-2-фенилспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'H)-он /формула II/ R1 атом водорода, R2 фенил.d) 1 '- (4-Methoxybenzyl) -2-phenylspiro [cyclopropane-1,3'-indole] -2'(1'H) -one / formula II / R 1 hydrogen atom, R 2 phenyl.
К суспензии NaH (120 мг, 3.0 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (2.5 мл) в атмосфере аргона добавили при перемешивании триметилсульфоксонийиодид (660 мг, 3.0 ммоль) одной порцией. Полученную суспензию перемешивали до прекращения выделения газа (Н2). Затем добавили одной порцией раствор соединения VII-1 (512 мг, 1.5 ммоль) в ДМФА (15 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в смесь Н2O-лед-NH4Cl (30 мл), экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), объединенные органические слои промыли водой (5×20 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт II-1 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 463 мг (87%); желтое масло; dr А:В 70:30; Rƒ=0.83 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).To a suspension of NaH (120 mg, 3.0 mmol, 60% suspension in mineral oil) in anhydrous DMF (2.5 mL) in an argon atmosphere, trimethylsulfoxonium iodide (660 mg, 3.0 mmol) was added with stirring in one portion. The resulting suspension was stirred until gas evolution ceased (H 2 ). Then a solution of compound VII-1 (512 mg, 1.5 mmol) in DMF (15 ml) was added in one portion. The resulting suspension was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was poured into a mixture of H 2 O-ice-NH 4 Cl (30 ml), extracted with ethyl acetate (3 × 20 ml), the combined organic layers were washed with water (5 × 20 ml) , dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated using a rotary evaporator. Product II-1 was isolated by column chromatography on silica gel. Yield 463 mg (87%); yellow oil; dr A: At 70:30; R ƒ = 0.83 (petroleum ether: ethyl acetate, 1: 1).
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.05 (дд, 2J=4.5, 3J=7.9 Гц, 1Н, СН2, А), 2.13 (дд, 2J=4.9, 3J=9.1 Гц, 1Н, СН2, В), 2.28 (дд, 2J=4.5, 3J=9.4 Гц, 1Н, СН2, А), 2.49 (дд, 2J=4.9, 3J=8.7 Гц, 1Н, СН2, В), 3.20 (дд, 3J=9.1 3J=8.7 Гц, 1Н, СН, В), 3.42 (дд, 3J=9.4, 3J=7.9 Гц, 1Н, СН, А), 3.77 (с, 3Н, СН3О, В), 3.80 (с, 3Н, CH3O, А), 4.81 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.84 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.95 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N, А), 5.02 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N, А), 5.97 (дд, 3J=7.6, 4J=0.8 Гц, 1Н, Ar, А), 6.65-6.68 (м, 1Н, Ar, А), 6.80-6.84 (м, 2Н+1Н, Ar, А+В), 6.88-6.90 (м, 2Н, Ar, А), 6.98-6.99 (м, 1Н, Ar, В), 7.04-7.07 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.18-7.22 (м, 3Н+1Н, Ar, А+В), 7.26-7.37 (м, 3Н+9Н, Ar, А+В).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.05 (dd, 2 J = 4.5, 3 J = 7.9 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.13 (dd, 2 J = 4.9, 3 J = 9.1 Hz, 1H, CH 2 , V), 2.28 (dd, 2 J = 4.5, 3 J = 9.4 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.49 (dd, 2 J = 4.9, 3 J = 8.7 Hz, 1H, CH 2 , V), 3.20 (dd, 3 J = 9.1 3 J = 8.7 Hz, 1H, CH, V), 3.42 (dd, 3 J = 9.4, 3 J = 7.9 Hz, 1H, CH, A), 3.77 (s , 3H, CH 3 O, V), 3.80 (s, 3H, CH 3 O, A), 4.81 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, B), 4.84 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, V), 4.95 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, A), 5.02 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, A), 5.97 (dd, 3 J = 7.6, 4 J = 0.8 Hz, 1H, Ar, A), 6.65-6.68 (m, 1H, Ar, A), 6.80-6.84 (m, 2H + 1H, Ar, A + B) , 6.88-6.90 (m, 2H, Ar, A), 6.98-6.99 (m, 1H, Ar, B), 7.04-7.07 (m, 1H + 1H, Ar, A + B), 7.18-7.22 (m, 3H + 1H, Ar, A + B), 7.26-7.37 (m, 3H + 9H, Ar, A + B).
д) 3-(2-Азидо-2-фенилэтил)-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула III/ R1 атом водорода, R2 фенил.e) 3- (2-Azido-2-phenylethyl) -1- (4-methoxybenzyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula III / R 1 hydrogen atom, R 2 phenyl.
К раствору соединения II-1 (2.00 г, 5.63 ммоль) в безводном ДМСО (5.6 мл) добавили NaN3 (0.73 г, 11.27 ммоль) и Et3N⋅HCl (1.55 г, 11.27 ммоль). Реакцию проводили в микроволновом реакторе при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промыли водой (5×10 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт III-1 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 1.19 г (53%), желтое масло; dr А:В 56:44; Rƒ=0.65 (А), 0.54 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).To a solution of compound II-1 (2.00 g, 5.63 mmol) in anhydrous DMSO (5.6 mL), NaN 3 (0.73 g, 11.27 mmol) and Et 3 N⋅HCl (1.55 g, 11.27 mmol) were added. The reaction was carried out in a microwave reactor at 80 ° C for 4 h. Then the reaction mixture was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 10 ml). The combined organic layers were washed with water (5 × 10 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. Product III-1 was purified using silica gel column chromatography. Yield 1.19 g (53%), yellow oil; dr A: B 56:44; R ƒ = 0.65 (A), 0.54 (B) (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
ЯМР 1H (CDCl3, 600 МГц) δ=2.21-2.26 (м, 1Н+1Н, СН2, А+В), 2.47-2.53 (м, 1Н+1Н, СН2, А+В), 3.50-3.53 (м, 1Н, СН, В), 3.73 (дд, 3J=8.5, 3J=4.4 Гц, 1Н, СН, А), 3.77 (с, 3Н+3Н, СН3О, А+В), 4.74 (д, 2J=15.4 Гц, 1H, CH2N, В), 4.79 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.87 (д, 2J=15.4 Гц, 1H, CH2N, А), 4.92 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, А), 5.01-5.06 (м, 1Н+1Н, CHN3, А+В), 6.76 (д, 3J=7.9 Гц, 1H, Ar, В), 6.80 (д, 3J=7.8 Гц, 1Н, Ar, А), 6.85 (д, 3J=8.6 Гц, 2Н, Ar, В), 6.87 (д, 3J=8.6 Гц, 2Н, Ar, А), 7.03-7.06 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.19-7.32 (м, 4Н+4Н, Ar, А+В), 7.35-7.44 (м, 5Н+5Н, Ar, А+В).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.21-2.26 (m, 1H + 1H, CH 2 , A + B), 2.47-2.53 (m, 1H + 1H, CH 2 , A + B), 3.50- 3.53 (m, 1H, CH, V), 3.73 (dd, 3 J = 8.5, 3 J = 4.4 Hz, 1H, CH, A), 3.77 (s, 3H + 3H, CH 3 O, A + B), 4.74 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, V), 4.79 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, V), 4.87 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, A), 4.92 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, A), 5.01-5.06 (m, 1H + 1H, CHN 3 , A + B), 6.76 (d, 3 J = 7.9 Hz, 1H, Ar, V), 6.80 (d, 3 J = 7.8 Hz, 1H, Ar, A), 6.85 (d, 3 J = 8.6 Hz, 2H, Ar, V), 6.87 (d, 3 J = 8.6 Hz, 2H, Ar, A), 7.03-7.06 (m, 1H + 1H, Ar, A + B), 7.19-7.32 (m, 4H + 4H, Ar, A + B), 7.35-7.44 ( m, 5H + 5H, Ar, A + B).
е) 1-(4-Метоксибензил)-5'-фенил-2'-(4-фторфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула IV/ R1 атом водорода, R2 фенил, R3 4-фторфенил.f) 1- (4-Methoxybenzyl) -5'-phenyl-2 '- (4-fluorophenyl) spiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula IV / R 1 hydrogen atom, R 2 phenyl, R 3 4-fluorophenyl.
Раствор соединения III-1 (200 мг, 0.50 ммоль), 4-фторбензальдегида (162 мкл, 1.51 ммоль) и трифенилфосфина (138 мг, 0.53 ммоль) в CH2Cl2 (490 мкл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-1 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 144 мг (60%), бесцветная пена; dr А:В 79:21; Rƒ=0.50 (А), 0.40 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).A solution of compound III-1 (200 mg, 0.50 mmol), 4-fluorobenzaldehyde (162 μL, 1.51 mmol), and triphenylphosphine (138 mg, 0.53 mmol) in CH 2 Cl 2 (490 μL) was stirred in a microwave reactor at 39 ° С for for 12 hours. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. Product IV-1 was purified using silica gel column chromatography. Yield 144 mg (60%), colorless foam; dr A: B 79:21; R ƒ = 0.50 (A), 0.40 (B) (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
А: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.71 (дд, 2J=13.7, 3J=8.4 Гц, 1Н, СН2), 2.77 (дд, 2J=13.7, 3J=8.6 Гц, 1Н, СН2), 3.17 (уш. с, 1Н, NH), 3.78 (с, 3Н, СН3О), 4.17 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N), 4.63 (с, 1Н, СН), 4.71 (дд, 3J=8.6,3J=8.4 Гц, 1H, СН), 4.94 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N), 6.51 (д, 3J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 6.59-6.61 (м, 1Н, Ar), 6.69 (д, 3J=8.7 Гц, 2Н, Ar), 6.82 (д, 3JHF=8.8, 3J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 6.96 (дд, 3J=8.6, 4JHF=5.4 Гц, 2Н, Ar), 7.15-7.21 (м, 2Н, Ar), 7.35 (т, 3J=7.4 Гц, 1H, Ar), 7.43-7.47 (м, 2Н, Ar), 7.50-7.52 (м, 1Н, Ar), 7.77-7.80 (м, 2Н, Ar).A: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.71 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.4 Hz, 1H, CH 2 ), 2.77 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.6 Hz, 1H, CH 2 ), 3.17 (br.s, 1H, NH), 3.78 (s, 3H, CH 3 O), 4.17 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N), 4.63 (s, 1H , CH), 4.71 (dd, 3 J = 8.6, 3 J = 8.4 Hz, 1H, CH), 4.94 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N), 6.51 (d, 3 J = 8.6 Hz , 2H, Ar), 6.59-6.61 (m, 1H, Ar), 6.69 (d, 3 J = 8.7 Hz, 2H, Ar), 6.82 (d, 3 J HF = 8.8, 3 J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 6.96 (dd, 3 J = 8.6, 4 J HF = 5.4 Hz, 2H, Ar), 7.15-7.21 (m, 2H, Ar), 7.35 (t, 3 J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.43-7.47 (m, 2H, Ar), 7.50-7.52 (m, 1H, Ar), 7.77-7.80 (m, 2H, Ar).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=43.0 (CH2N), 46.3 (СН2), 55.1 (СН3О), 59.6 (С), 63.1 (СН), 73.5 (СН), 109.0 (СН, Ar), 113.8 (2 × СН, Ar), 114.8 (2JCF=21 Гц, 2 × СН, Ar), 122.3 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 127.3 (С, Ar), 127.6 (3 × СН, Ar), 128.0 (СН, Ar), 128.1 (4 × СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 131.7 (С, Ar), 131.9 (4JCF=3 Гц, С, Ar), 142.2 (С, Ar), 143.1 (С, Ar), 158.7 (С, Ar), 162.4 (1JCF=245 Гц, С, Ar), 178.9 (С=O). 13 С NMR (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 43.0 (CH 2 N), 46.3 (СН 2 ), 55.1 (СН 3 О), 59.6 (С), 63.1 (СН), 73.5 (СН), 109.0 (СН , Ar), 113.8 (2 × СН, Ar), 114.8 ( 2 J CF = 21 Hz, 2 × СН, Ar), 122.3 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 127.3 (С, Ar), 127.6 (3 × CH, Ar), 128.0 (CH, Ar), 128.1 (4 × CH, Ar), 128.7 (2 × CH, Ar), 131.7 (C, Ar), 131.9 ( 4 J CF = 3 Hz, C, Ar), 142.2 (C, Ar), 143.1 (C, Ar), 158.7 (C, Ar), 162.4 ( 1 J CF = 245 Hz, C, Ar), 178.9 (C = O).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C31H28FN2O2 + 479.2129, найдено 479.2136.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 31 H 28 FN 2 O 2 + 479.2129, found 479.2136.
ж) 5'-Фенил-2'-(4-фторфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R1 атом водорода, R2 фенил, R3 4-фторфенил.g) 5'-Phenyl-2 '- (4-fluorophenyl) spiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula I / R 1 hydrogen atom, R 2 phenyl, R 3 4- fluorophenyl.
Смесь соединения IV-1 (157 мг, 0.33 ммоль), трифторуксусной кислоты (1.26 мл, 16.4 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (72.5 мкл, 0.82 ммоль) в CH2Cl2 (4.1 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO3 (6 мл), экстрагировали этилацетатом (3 × 12 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт 1-1 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 102 мг (87%), желтое масло; dr А:В 79:21; Rƒ=0.70, 0.63 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).A mixture of compound IV-1 (157 mg, 0.33 mmol), trifluoroacetic acid (1.26 mL, 16.4 mmol), and trifluoromethanesulfonic acid (72.5 μL, 0.82 mmol) in CH 2 Cl 2 (4.1 mL) was stirred at room temperature for 7 h Then the reaction mixture was treated with NaHCO 3 solution (6 ml), extracted with ethyl acetate (3 × 12 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated using a rotary evaporator. Product 1-1 was isolated using silica gel column chromatography. Yield 102 mg (87%), yellow oil; dr A: B 79:21; R ƒ = 0.70, 0.63 (petroleum ether: ethyl acetate, 1: 1).
А: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.64 (дд, 2J=13.7, 3J=8.7 Гц, 1Н, СН2), 2.70 (дд, 2J=13.7, 3J=8.3 Гц, 1Н, СН2), 3.76 (уш. с, 1Н, NH), 4.57 (с, 1Н, СН), 4.68 (дд, 3J=8.7, 3J=8.3 Гц, 1H, СН), 6.74 (д, 3J=7.8 Гц, 1Н, Ar), 6.77 (д, 3JHF=8.7, 3J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 6.93 (д, 3J=8.6, 4JHF=5.5 Гц Гц, 2Н, Ar), 7.16-7.19 (м, 1H, Ar), 7.23-7.26 (м, 1Н, Ar), 7.34-7.37 (м, 1Н, Ar), 7.42-7.45 (м, 2Н, Ar), 7.48 (д, 3J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.71-7.73 (м, 2Н, Ar), 8.23 (уш. с, 1H, NH).A: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.64 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.7 Hz, 1H, CH 2 ), 2.70 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.3 Hz, 1H, CH 2 ), 3.76 (br.s, 1H, NH), 4.57 (s, 1H, CH), 4.68 (dd, 3 J = 8.7, 3 J = 8.3 Hz, 1H, CH), 6.74 (d, 3 J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 6.77 (d, 3 J HF = 8.7, 3 J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 6.93 (d, 3 J = 8.6, 4 J HF = 5.5 Hz, 2H , Ar), 7.16-7.19 (m, 1H, Ar), 7.23-7.26 (m, 1H, Ar), 7.34-7.37 (m, 1H, Ar), 7.42-7.45 (m, 2H, Ar), 7.48 ( d, 3 J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.71-7.73 (m, 2H, Ar), 8.23 (br.s, 1H, NH).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=45.6 (СН2), 60.0 (С), 63.0 (СН), 73.5 (СН), 109.7 (СН, Ar), 114.6 (2JCF=22 Гц, 2 × СН, Ar), 122.6 (СН, Ar), 122.8 (СН, Ar), 127.5 (2 × СН, Ar), 127.7 (3 × СН, Ar), 128.1 (СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 131.9 (4JCF=3 Гц, С, Ar), 132.4 (С, Ar), 141.0 (С, Ar), 141.9 (С, Ar), 162.1 (1JCF=246 Гц, С, Ar), 181.1 (C=О).NMR 13 С (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 45.6 (СН 2 ), 60.0 (С), 63.0 (СН), 73.5 (СН), 109.7 (СН, Ar), 114.6 ( 2 J CF = 22 Hz, 2 × СН, Ar), 122.6 (СН, Ar), 122.8 (СН, Ar), 127.5 (2 × СН, Ar), 127.7 (3 × СН, Ar), 128.1 (СН, Ar), 128.7 (2 × СН , Ar), 131.9 ( 4 J CF = 3 Hz, С, Ar), 132.4 (С, Ar), 141.0 (С, Ar), 141.9 (С, Ar), 162.1 ( 1 J CF = 246 Hz, С, Ar), 181.1 (C = O).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C23H20FN2O+ 359.1554, найдено 359.1548.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 23 H 20 FN 2 O + 359.1554, found 359.1548.
Пример 2. 5'-Фенил-2'-(4-хлорфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онExample 2. 5'-Phenyl-2 '- (4-chlorophenyl) spiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one
а-д) Соединение III-1 синтезировали аналогично описанному ранее в примере 1.a-e) Compound III-1 was synthesized analogously to that described earlier in example 1.
е) 1-(4-Метоксибензил)-5'-фенил-2'-(4-хлорфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула IV/ R1 атом водорода, R2 фенил, R3 4-хлорфенил.f) 1- (4-Methoxybenzyl) -5'-phenyl-2 '- (4-chlorophenyl) spiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula IV / R 1 hydrogen atom, R 2 phenyl, R 3 4-chlorophenyl.
Раствор соединения III-1 (500 мг, 1.26 ммоль), 4-хлорбензальдегида (530 мг, 3.77 ммоль) и трифенилфосфина (346 мг, 1.32 ммоль) в CH2Cl2 (1.3 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-2 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 336 мг (54%), бесцветная пена; dr А:В 80:20; Rƒ=0.66 (А), 0.55 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).A solution of compound III-1 (500 mg, 1.26 mmol), 4-chlorobenzaldehyde (530 mg, 3.77 mmol) and triphenylphosphine (346 mg, 1.32 mmol) in CH 2 Cl 2 (1.3 ml) was stirred in a microwave reactor at 39 ° С in for 12 hours. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. Product IV-2 was purified using silica gel column chromatography. Yield 336 mg (54%), colorless foam; dr A: B 80:20; R ƒ = 0.66 (A), 0.55 (B) (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
А: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.71 (дд, 2J=13.6, 3J=8.4 Гц, 1Н, СН2), 2.76 (дд, 2J=13.6, 3J=8.5 Гц, 1Н, СН2), 3.23 (уш. с, 1H, NH), 3.79 (с, 3Н, СН3О), 4.15 (д, 2J=15.6 Гц, 1Н, CH2N), 4.59 (с, 1Н, СН), 4.67-4.71 (м, 1H, СН), 5.01 (д, 2J=15.6 Гц, 1Н, CH2N), 6.49 (д, 3J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 6.60-6.61 (м, 1H, Ar), 6.77 (д, 3J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 6.95 (д, 3J=8.4 Гц, 2Н, Ar), 7.14 (д, 3J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 7.16-7.22 (м, 2Н, Ar), 7.36-7.39 (м, 1H, Ar), 7.45-7.48 (м, 2Н, Ar), 7.49-7.51 (м, 1H, Ar), 7.79-7.81 (м, 2Н, Ar).A: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.71 (dd, 2 J = 13.6, 3 J = 8.4 Hz, 1H, CH 2 ), 2.76 (dd, 2 J = 13.6, 3 J = 8.5 Hz, 1H, CH 2 ), 3.23 (br.s, 1H, NH), 3.79 (s, 3H, CH 3 O), 4.15 (d, 2 J = 15.6 Hz, 1H, CH 2 N), 4.59 (s, 1H , CH), 4.67-4.71 (m, 1H, CH), 5.01 (d, 2 J = 15.6 Hz, 1H, CH 2 N), 6.49 (d, 3 J = 8.8 Hz, 2H, Ar), 6.60-6.61 (m, 1H, Ar), 6.77 (d, 3 J = 8.8 Hz, 2H, Ar), 6.95 (d, 3 J = 8.4 Hz, 2H, Ar), 7.14 (d, 3 J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 7.16-7.22 (m, 2H, Ar), 7.36-7.39 (m, 1H, Ar), 7.45-7.48 (m, 2H, Ar), 7.49-7.51 (m, 1H, Ar), 7.79-7.81 (m, 2H, Ar).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=42.9 (CH2N), 46.3 (СН2), 55.0 (СН3О), 59.3 (С), 62.9 (СН), 73.2 (СН), 109.0 (СН, Ar), 113.8 (2 × СН, Ar), 122.2 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 127.1 (С, Ar), 127.5 (2 × СН, Ar), 127.6 (СН, Ar), 127.8 (2 × СН, Ar), 127.9 (2 × СН, Ar), 128.1 (3 × СН, Ar), 128.6 (2 × СН, Ar), 131.4 (С, Ar), 133.3 (С, Ar), 134.7 (С, Ar), 142.0 (С, Ar), 143.0 (С, Ar), 158.7 (С, Ar), 178.7 (С=O). 13 С NMR (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 42.9 (CH 2 N), 46.3 (СН 2 ), 55.0 (СН 3 О), 59.3 (С), 62.9 (СН), 73.2 (СН), 109.0 (СН , Ar), 113.8 (2 × СН, Ar), 122.2 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 127.1 (С, Ar), 127.5 (2 × СН, Ar), 127.6 (СН, Ar), 127.8 (2 × CH, Ar), 127.9 (2 × CH, Ar), 128.1 (3 × CH, Ar), 128.6 (2 × CH, Ar), 131.4 (C, Ar), 133.3 (C, Ar), 134.7 (C, Ar), 142.0 (C, Ar), 143.0 (C, Ar), 158.7 (C, Ar), 178.7 (C = O).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C31H28ClN2O2 + 495.1834, найдено 495.1843.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 31 H 28 ClN 2 O 2 + 495.1834, found 495.1843.
ж) 5'-Фенил-2'-(4-хлорфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R1 атом водорода, R2 фенил, R3 4-хлорфенил.g) 5'-Phenyl-2 '- (4-chlorophenyl) spiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula I / R 1 hydrogen atom, R 2 phenyl, R 3 4- chlorophenyl.
Смесь соединения IV-2 (133 мг, 0.27 ммоль), трифторуксусной кислоты (1.03 мл, 13.4 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (59.5 мкл, 0.67 ммоль) в CH2Cl2 (3.4 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO3 (5 мл), экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт 1-2 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 30 мг (30%), желтое масло; dr А:В 80:20; Rƒ=0.77, 0.67 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).A mixture of compound IV-2 (133 mg, 0.27 mmol), trifluoroacetic acid (1.03 mL, 13.4 mmol), and trifluoromethanesulfonic acid (59.5 μL, 0.67 mmol) in CH 2 Cl 2 (3.4 mL) was stirred at room temperature for 7 h Then the reaction mixture was treated with NaHCO 3 solution (5 ml), extracted with ethyl acetate (3 × 10 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated using a rotary evaporator. Product 1-2 was isolated using silica gel column chromatography. Yield 30 mg (30%), yellow oil; dr A: B 80:20; R ƒ = 0.77, 0.67 (petroleum ether: ethyl acetate, 1: 1).
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.52 (дд, 2J=12.9, 3J=7.4 Гц, 1Н, СН2, В), 2.65 (дд, 2J=13.7, 3J=8.8 Гц, 1Н, СН2, А), 2.71 (дд, 2J=13.7, 3J=8.2 Гц, 1Н, СН2, А), 2.79 (дд, 2J=12.9, 3J=9.0 Гц, 1Н, СН2, В), 3.77 (уш. с, 1Н+1Н, NH, А+В), 4.57 (с, 1H, СН, А), 4.66-4.69 (м, 1Н, СН, А), 4.91-4.94 (м, 1Н, СН, В), 5.22 (с, 1Н, СН, В), 6.67 (д, 3J=7.7 Гц, 1Н, Ar, В), 6.75 (д, 3J=1.1 Гц, 1Н, Ar, А), 6.90 (д, 3J=8.6 Гц, 2Н, Ar, А), 7.02-7.03 (м, 2Н, Ar, В), 7.08-7.11 (м, 2Н+1Н, Ar, А+В), 7.16-7.19 (м, 2Н+1Н, Ar, А+В), 7.24-7.27 (м, 1Н, Ar, А), 7.29-7.36 (м, 3Н, Ar, В), 7.41-7.44 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.48 (д, 3J=7.4 Гц, 1H, Ar, А), 7.54 (д, 3J=7.4 Гц, 1Н, Ar, В), 7.56-7.58 (м, 2Н, Ar, В), 7.71-7.73 (м, 2Н, Ar, А), 8.13 (уш. с, 1H, NH, А+В).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.52 (dd, 2 J = 12.9, 3 J = 7.4 Hz, 1H, CH 2 , V), 2.65 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.8 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.71 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.2 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.79 (dd, 2 J = 12.9, 3 J = 9.0 Hz, 1H, CH 2 , B), 3.77 (br.s, 1H + 1H, NH, A + B), 4.57 (s, 1H, CH, A), 4.66-4.69 (m, 1H, CH, A), 4.91-4.94 (m , 1H, CH, V), 5.22 (s, 1H, CH, V), 6.67 (d, 3 J = 7.7 Hz, 1H, Ar, V), 6.75 (d, 3 J = 1.1 Hz, 1H, Ar, A), 6.90 (d, 3 J = 8.6 Hz, 2H, Ar, A), 7.02-7.03 (m, 2H, Ar, B), 7.08-7.11 (m, 2H + 1H, Ar, A + B), 7.16-7.19 (m, 2H + 1H, Ar, A + B), 7.24-7.27 (m, 1H, Ar, A), 7.29-7.36 (m, 3H, Ar, B), 7.41-7.44 (m, 2H + 2H, Ar, A + B), 7.48 (d, 3 J = 7.4 Hz, 1H, Ar, A), 7.54 (d, 3 J = 7.4 Hz, 1H, Ar, B), 7.56-7.58 (m, 2H, Ar, B), 7.71-7.73 (m, 2H, Ar, A), 8.13 (br.s, 1H, NH, A + B).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=45.8 (СН2), 46.0 (СН2), 60.0 (С), 60.6 (СН), 60.8 (С), 63.2 (СН), 68.9 (СН), 73.6 (СН), 109.5 (СН, Ar), 109.6 (СН, Ar), 122.2 (СН, Ar), 122.6 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 122.9 (СН, Ar), 126.0 (С, Ar), 126.6 (С, Ar), 127.48 (3 × СН), 127.53 (3 × СН, Ar), 127.70 (2 × СН, Ar), 127.74 (2 × СН, Ar), 127.94 (2 × СН, Ar), 127.98 (2 × СН, Ar), 128.7 (3 × СН, Ar), 129.0 (3 × СН, Ar), 132.4 (С, Ar), 132.9 (С, Ar), 133.4 (С, Ar), 134.8 (С, Ar), 139.6 (С, Ar), 140.8 (С, Ar), 141.9 (С, Ar), 145.5 (С, Ar), 179.1 (С=O), 180.6 (С=O).NMR 13 С (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 45.8 (СН 2 ), 46.0 (СН 2 ), 60.0 (С), 60.6 (СН), 60.8 (С), 63.2 (СН), 68.9 (СН), 73.6 (CH), 109.5 (CH, Ar), 109.6 (CH, Ar), 122.2 (CH, Ar), 122.6 (CH, Ar), 122.7 (CH, Ar), 122.9 (CH, Ar), 126.0 (C, Ar), 126.6 (C, Ar), 127.48 (3 × CH), 127.53 (3 × CH, Ar), 127.70 (2 × CH, Ar), 127.74 (2 × CH, Ar), 127.94 (2 × CH, Ar), 127.98 (2 × CH, Ar), 128.7 (3 × CH, Ar), 129.0 (3 × CH, Ar), 132.4 (C, Ar), 132.9 (C, Ar), 133.4 (C, Ar) , 134.8 (C, Ar), 139.6 (C, Ar), 140.8 (C, Ar), 141.9 (C, Ar), 145.5 (C, Ar), 179.1 (C = O), 180.6 (C = O).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C23H20ClN2O+ 375.1259, найдено 375.1253.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 23 H 20 ClN 2 O + 375.1259, found 375.1253.
Пример 3. 2'-Фенил-5'-(4-хлорфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онExample 3. 2'-Phenyl-5 '- (4-chlorophenyl) spiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one
а-б) Соединение VI-1 синтезировали аналогично описанному ранее в примере 1.a-b) Compound VI-1 was synthesized analogously to that described earlier in example 1.
в) 1-(4-Метоксибензил)-3-(4-хлорбензилиден)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VII/ R1 атом водорода, R2 4-хлорфенил.c) 1- (4-Methoxybenzyl) -3- (4-chlorobenzylidene) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula VII / R 1 hydrogen atom, R 2 4-chlorophenyl.
NaOH (949 мг, 23.7 ммоль) растворили в смеси EtOH/H2O (24 мл/24 мл). Раствор охладили до комнатной температуры. Затем добавили 4-хлорбензальдегид (1.83 г, 13.04 ммоль) и соединение VI-1 (3.00 г, 11.86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавили H2O (59 мл). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Выход VII-2 3.12 г (70%), желтое масло; Е:Z 84:16.NaOH (949 mg, 23.7 mmol) was dissolved in an EtOH / H 2 O mixture (24 ml / 24 ml). The solution was cooled to room temperature. Then 4-chlorobenzaldehyde (1.83 g, 13.04 mmol) and compound VI-1 (3.00 g, 11.86 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 1 hour. Then H 2 O (59 ml) was added. The precipitate was filtered off, washed with water and dried under vacuum. Yield VII-2 3.12 g (70%), yellow oil; E: Z 84:16.
Е: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=3.78 (с, 3Н, CH3O), 4.94 (с, 2Н, CH2N), 6.77 (д, 3J=7.6 Гц, 1H, Ar), 6.85-6.88 (м, 3Н, Ar), 7.17-7.20 (м, 1H, Ar), 7.29 (д, 3J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 7.46 (д, 3J=8.3 Гц, 2Н, Ar), 7.57-7.62 (м, 3Н, Ar), 7.84 (с, 1Н, СН=).E: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 3.78 (s, 3H, CH 3 O), 4.94 (s, 2H, CH 2 N), 6.77 (d, 3 J = 7.6 Hz, 1H, Ar) , 6.85-6.88 (m, 3H, Ar), 7.17-7.20 (m, 1H, Ar), 7.29 (d, 3 J = 8.8 Hz, 2H, Ar), 7.46 (d, 3 J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.57-7.62 (m, 3H, Ar), 7.84 (s, 1H, CH =).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=43.2 (CH2N), 55.2 (СН3О), 109.3 (СН, Ar), 114.1 (2 × СН, Ar), 121.0 (С, Ar), 121.8 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 127.6 (С, Ar), 127.9 (С, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 129.0 (2 × СН, Ar), 130.0 (СН, Ar), 130.6 (2 × СН, Ar), 133.4 (С, Ar), 135.4 (С, Ar), 135.8 (СН=), 143.5 (С, Ar), 159.0 (С, Ar), 168.3 (С=O).NMR 13 С (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 43.2 (CH 2 N), 55.2 (СН 3 О), 109.3 (СН, Ar), 114.1 (2 × СН, Ar), 121.0 (С, Ar), 121.8 (CH, Ar), 122.7 (CH, Ar), 127.6 (C, Ar), 127.9 (C, Ar), 128.7 (2 × CH, Ar), 129.0 (2 × CH, Ar), 130.0 (CH, Ar ), 130.6 (2 × CH, Ar), 133.4 (C, Ar), 135.4 (C, Ar), 135.8 (CH =), 143.5 (C, Ar), 159.0 (C, Ar), 168.3 (C = O ).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C23H19ClNO2 + 376.1099, найдено 376.1100.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 23 H 19 ClNO 2 + 376.1099, found 376.1100.
г) 1'-(4-Метоксибензил)-2-(4-хлорфенил)спиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'H)-онd) 1 '- (4-Methoxybenzyl) -2- (4-chlorophenyl) spiro [cyclopropane-1,3'-indole] -2' (1'H) -one
/формула II/ R1 атом водорода, R2 4-хлорфенил./ formula II / R 1 hydrogen atom, R 2 4-chlorophenyl.
К суспензии NaH (640 мг, 16.0 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (14 мл) в атмосфере аргона добавили при перемешивании триметилсульфоксонийиодид (3.52 г, 16.0 ммоль) одной порцией. Полученную суспензию перемешивали до прекращения выделения газа (Н2). Затем добавили одной порцией раствор соединения VII-2 (3.0 г, 8.0 ммоль) в ДМФА (81 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вылили в смесь H2O-лед-NH4Cl (162 мл), экстрагировали этилацетатом (3 × 108 мл), объединенные органические слои промыли водой (5 × 108 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт II-2 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 2.68 г (86%); желтоватое масло; dr А:В 61:39; Rƒ=0.60 (А), 0.50 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 3:1).To a suspension of NaH (640 mg, 16.0 mmol, 60% suspension in mineral oil) in anhydrous DMF (14 ml) in an argon atmosphere, trimethylsulfoxonium iodide (3.52 g, 16.0 mmol) was added with stirring in one portion. The resulting suspension was stirred until gas evolution ceased (H 2 ). Then a solution of compound VII-2 (3.0 g, 8.0 mmol) in DMF (81 ml) was added in one portion. The resulting suspension was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was poured into a mixture of H 2 O-ice-NH 4 Cl (162 ml), extracted with ethyl acetate (3 × 108 ml), the combined organic layers were washed with water (5 × 108 ml) , dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated using a rotary evaporator. Product II-2 was isolated by column chromatography on silica gel. Yield 2.68 g (86%); yellowish oil; dr A: B 61:39; R ƒ = 0.60 (A), 0.50 (B) (petroleum ether: ethyl acetate, 3: 1).
А: ЯМР 1H (CDCl3, 600 МГц) δ=1.99 (дд, 2J=4.6, 3J=7.9 Гц, 1Н, СН2, А), 2.14 (дд, 2J=5.0, 3J=9.0 Гц, 1Н, СН2, В), 2.28 (дд, 2J=4.6, 3J=9.2 Гц, 1Н, СН2, А), 2.46 (дд, 2J=5.0, 3J=8.5 Гц, 1H, СН2, В), 3.15 (дд, 3J=9.0, 3J=8.5 Гц, 1Н, СН, В), 3.35 (дд, 2J=9.2, 3J=7.9 Гц, 1H, СН, А), 3.79 (с, 3Н+3Н, СН3О, А+В), 4.82-4.88 (м, 2Н, CH2N, В), 4.95 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, А), 5.02 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, А), 6.69-6.73 (м, 1Н, Ar, А), 6.82-6.91 (м, 3Н+3Н, Ar, А+В), 6.98-7.01 (м, 1H, Ar, В), 7.06-7.10 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.13-7.16 (м, 2Н, Ar, А), 7.19-7.25 (м, 3Н, Ar, В), 7.28-7.35 (м, 5Н+4Н, Ar, А+В).А: NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 1.99 (dd, 2 J = 4.6, 3 J = 7.9 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.14 (dd, 2 J = 5.0, 3 J = 9.0 Hz, 1H, CH 2 , V), 2.28 (dd, 2 J = 4.6, 3 J = 9.2 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.46 (dd, 2 J = 5.0, 3 J = 8.5 Hz, 1H, CH 2 , V), 3.15 (dd, 3 J = 9.0, 3 J = 8.5 Hz, 1H, CH, V), 3.35 (dd, 2 J = 9.2, 3 J = 7.9 Hz, 1H, CH, A), 3.79 (s, 3H + 3H, CH 3 O, A + B), 4.82-4.88 (m, 2H, CH 2 N, B), 4.95 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, A) , 5.02 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, A), 6.69-6.73 (m, 1H, Ar, A), 6.82-6.91 (m, 3H + 3H, Ar, A + B), 6.98-7.01 (m, 1H, Ar, B), 7.06-7.10 (m, 1H + 1H, Ar, A + B), 7.13-7.16 (m, 2H, Ar, A), 7.19-7.25 (m, 3H , Ar, B), 7.28-7.35 (m, 5H + 4H, Ar, A + B).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C24H21ClNO2 + 390.1255, найдено 390.1256.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 24 H 21 ClNO 2 + 390.1255, found 390.1256.
д) 3-(2-Азидо-2-(4-хлорфенил)этил)-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула III/ R1 атом водорода, R2 4-хлорфенил.e) 3- (2-Azido-2- (4-chlorophenyl) ethyl) -1- (4-methoxybenzyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula III / R 1 hydrogen atom, R 2 4-chlorophenyl.
К раствору соединения II-2 (200 мг, 0.51 ммоль) в безводном ДМСО (0.5 мл) добавили NaN3 (67 мг, 1.03 ммоль) и Et3N⋅HCl (141 мг, 1.03 ммоль). Реакцию проводили в микроволновом реакторе при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×1 мл). Объединенные органические слои промыли водой (5×1 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт III-2 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 138 мг (62%), желтое масло; dr А:В 55:45; Rƒ=0.67 (А), 0.61 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).To a solution of compound II-2 (200 mg, 0.51 mmol) in anhydrous DMSO (0.5 ml), NaN 3 (67 mg, 1.03 mmol) and Et 3 N ммHCl (141 mg, 1.03 mmol) were added. The reaction was carried out in a microwave reactor at 80 ° C for 4 hours. Then the reaction mixture was diluted with water (1 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 1 ml). The combined organic layers were washed with water (5 × 1 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. Product III-2 was purified using silica gel column chromatography. Yield 138 mg (62%), yellow oil; dr A: B 55:45; R ƒ = 0.67 (A), 0.61 (B) (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.14-2.26 (м, 1Н+1Н, СН2, А+В), 2.43-2.50 (м, 1Н+1Н, СН2, А+В), 3.44-3.49 (м, 1Н, СН, В), 3.73 (дд, 3J=8.6, 3J=4.3 Гц, 1H, СН, А), 3.76 (с, 3Н, СН3О, В), 3.77 (с, 3Н, СН3О, А), 4.72 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.80 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.86 (д, 2J=15.4 Гц, 1H, CH2N, А), 4.91 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, А), 5.01-5.07 (м, 1Н+1Н, CHN3, А+В), 6.77 (д, 3J=7.8 Гц, 1H, Ar, В), 6.81 (д, 3J=7.8 Гц, 1Н, Ar, А), 6.84-6.89 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.02-7.07 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.20-7.25 (м, 3Н+3Н, Ar, А+В), 7.29-7.33 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.34-7.40 (м, 3Н+3Н, Ar, А+В).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.14-2.26 (m, 1H + 1H, CH 2 , A + B), 2.43-2.50 (m, 1H + 1H, CH 2 , A + B), 3.44- 3.49 (m, 1H, CH, V), 3.73 (dd, 3 J = 8.6, 3 J = 4.3 Hz, 1H, CH, A), 3.76 (s, 3H, CH 3 O, V), 3.77 (s, 3H, CH 3 O, A), 4.72 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, V), 4.80 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, V), 4.86 (d , 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, A), 4.91 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, A), 5.01-5.07 (m, 1H + 1H, CHN 3 , A + B), 6.77 (d, 3 J = 7.8 Hz, 1H, Ar, B), 6.81 (d, 3 J = 7.8 Hz, 1H, Ar, A), 6.84-6.89 (m, 2H + 2H, Ar, A + B), 7.02-7.07 (m, 1H + 1H, Ar, A + B), 7.20-7.25 (m, 3H + 3H, Ar, A + B), 7.29-7.33 (m, 2H + 2H, Ar, A + B), 7.34-7.40 (m, 3H + 3H, Ar, A + B).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=37.2 (СН2), 37.4 (СН2), 42.2 (СН), 42.5 (СН), 43.2 (CH2N), 43.3 (CH2N), 55.3 (2 × СН3О), 62.2 (2 × CHN3), 109.3 (2 × СН, Ar), 114.2 (4 × СН, Ar), 122.46 (СН, Ar), 122.50 (СН, Ar), 123.7 (СН, Ar), 123.9 (СН, Ar), 127.9 (2 × С, Ar), 127.96 (С, Ar), 128.00 (С, Ar), 128.3 (2 × СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 128.87 (2 × СН, Ar), 128.90 (2 × СН, Ar), 129.1 (2 × СН, Ar), 129.2 (СН, Ar), 134.3 (С, Ar), 134.5 (С, Ar), 137.0 (С, Ar), 137.9 (С, Ar), 143.3 (С, Ar), 143.5 (С, Ar), 159.1 (2 × С, Ar), 176.9 (С=O), 177.3 (С=O). 13 С NMR (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 37.2 (СН 2 ), 37.4 (СН 2 ), 42.2 (СН), 42.5 (СН), 43.2 (CH 2 N), 43.3 (CH 2 N), 55.3 ( 2 × CH 3 O), 62.2 (2 × CHN 3 ), 109.3 (2 × CH, Ar), 114.2 (4 × CH, Ar), 122.46 (CH, Ar), 122.50 (CH, Ar), 123.7 (CH , Ar), 123.9 (СН, Ar), 127.9 (2 × С, Ar), 127.96 (С, Ar), 128.00 (С, Ar), 128.3 (2 × СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar ), 128.87 (2 × СН, Ar), 128.90 (2 × СН, Ar), 129.1 (2 × СН, Ar), 129.2 (СН, Ar), 134.3 (С, Ar), 134.5 (С, Ar), 137.0 (C, Ar), 137.9 (C, Ar), 143.3 (C, Ar), 143.5 (C, Ar), 159.1 (2 × C, Ar), 176.9 (C = O), 177.3 (C = O) ...
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C24H22ClN4O2 + 433.1426, найдено 433.1427.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 24 H 22 ClN 4 O 2 + 433.1426, found 433.1427.
е) 1-(4-Метоксибензил)-2'-фенил5'-(4-хлорфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула IV/ R1 атом водорода, R2 4-хлорфенил, R3 фенил.f) 1- (4-Methoxybenzyl) -2'-phenyl5 '- (4-chlorophenyl) spiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula IV / R 1 hydrogen atom, R 2 4-chlorophenyl, R 3 phenyl.
Раствор соединения III-2 (440 мг, 1.02 ммоль), бензальдегида (310 мкл, 3.05 ммоль) и трифенилфосфина (235 мг, 1.07 ммоль) в CH2Cl2 (1.0 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-3 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 222 мг (44%), бесцветная пена; dr А:В 64:36; Rƒ=0.43 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).A solution of compound III-2 (440 mg, 1.02 mmol), benzaldehyde (310 μL, 3.05 mmol) and triphenylphosphine (235 mg, 1.07 mmol) in CH 2 Cl 2 (1.0 mL) was stirred in a microwave reactor at 39 ° С for 12 hours Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. Product IV-3 was purified using silica gel column chromatography. Yield 222 mg (44%), colorless foam; dr A: B 64:36; R ƒ = 0.43 (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
А: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.63 (дд, 2J=13.7, 3J=8.2 Гц, 1Н, СН2), 2.77 (дд, 2J=13.7, 3J=8.6 Гц, 1H, СН2), 3.16 (уш. с, 1Н, NH), 3.76 (с, 3Н, CH3O), 4.18 (д, 2J=15.6 Гц, 1Н, CH2N), 4.65 (с, 1Н, СН), 4.69 (дд, 3J=8.6, 3J=8.2 Гц, 1Н, СН), 4.90 (д, 2J=15.6 Гц, 1Н, CH2N), 6.45 (д, 3J=8.4 Гц, 2Н, Ar), 6.52-6.54 (м, 1Н, Ar), 6.65 (д, 3J=8.1 Гц, 2Н, Ar), 7.00-7.03 (м, 2Н, Ar), 7.14-7.19 (м, 4Н, Ar), 7.25-7.28 (м, 1H, Ar), 7.41 (д, 3J=8.4 Гц, 2Н, Ar), 7.49-7.51 (м, 1Н, Ar), 7.74 (м, 3J=8.1 Гц, 2Н, Ar).A: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.63 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.2 Hz, 1H, CH 2 ), 2.77 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.6 Hz, 1H, CH 2 ), 3.16 (br.s, 1H, NH), 3.76 (s, 3H, CH 3 O), 4.18 (d, 2 J = 15.6 Hz, 1H, CH 2 N), 4.65 (s, 1H , CH), 4.69 (dd, 3 J = 8.6, 3 J = 8.2 Hz, 1H, CH), 4.90 (d, 2 J = 15.6 Hz, 1H, CH 2 N), 6.45 (d, 3 J = 8.4 Hz , 2H, Ar), 6.52-6.54 (m, 1H, Ar), 6.65 (d, 3 J = 8.1 Hz, 2H, Ar), 7.00-7.03 (m, 2H, Ar), 7.14-7.19 (m, 4H , Ar), 7.25-7.28 (m, 1H, Ar), 7.41 (d, 3 J = 8.4 Hz, 2H, Ar), 7.49-7.51 (m, 1H, Ar), 7.74 (m, 3 J = 8.1 Hz , 2H, Ar).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=43.0 (CH2N), 46.3 (СН2), 55.1 (СН3О), 59.5 (С), 62.3 (СН), 74.1 (СН), 109.1 (СН, Ar), 113.9 (2 × СН, Ar), 122.3 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 126.4 (2 × СН, Ar), 127.3 (С, Ar), 127.7 (СН, Ar), 127.9 (2 × СН, Ar), 128.0 (3 × СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 129.0 (2 × СН, Ar), 131.6 (С, Ar), 133.2 (С, Ar), 136.0 (С, Ar), 141.1 (С, Ar), 143.1 (С, Ar), 158.6 (С, Ar), 178.9 (С=O).NMR 13 С (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 43.0 (CH 2 N), 46.3 (CH 2 ), 55.1 (CH 3 O), 59.5 (C), 62.3 (CH), 74.1 (CH), 109.1 (CH , Ar), 113.9 (2 × СН, Ar), 122.3 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 126.4 (2 × СН, Ar), 127.3 (С, Ar), 127.7 (СН, Ar), 127.9 (2 × CH, Ar), 128.0 (3 × CH, Ar), 128.7 (2 × CH, Ar), 129.0 (2 × CH, Ar), 131.6 (C, Ar), 133.2 (C, Ar), 136.0 (C, Ar), 141.1 (C, Ar), 143.1 (C, Ar), 158.6 (C, Ar), 178.9 (C = O).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C31H28ClN2O2 + 495.1834, найдено 495.1841.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 31 H 28 ClN 2 O 2 + 495.1834, found 495.1841.
ж) 2'-Фенил-5'-(4-хлорфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R1 атом водорода, R2 4-хлорфенил, R3 фенил.g) 2'-Phenyl-5 '- (4-chlorophenyl) spiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula I / R 1 hydrogen atom, R 2 4-chlorophenyl, R 3 phenyl.
Смесь соединения IV-3 (140 мг, 0.28 ммоль), трифторуксусной кислоты (1.08 мл, 14.2 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (62.5 мкл, 0.71 ммоль) в CH2Cl2 (3.6 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO3 (5 мл), экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт 1-3 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 80 мг (75%), желтое масло; dr А:В >95:5; Rƒ=0.50 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).A mixture of compound IV-3 (140 mg, 0.28 mmol), trifluoroacetic acid (1.08 mL, 14.2 mmol), and trifluoromethanesulfonic acid (62.5 μL, 0.71 mmol) in CH 2 Cl 2 (3.6 mL) was stirred at room temperature for 7 h Then the reaction mixture was treated with NaHCO 3 solution (5 ml), extracted with ethyl acetate (3 × 10 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated using a rotary evaporator. Product 1-3 was isolated using silica gel column chromatography. Yield 80 mg (75%), yellow oil; dr А: В> 95: 5; R ƒ = 0.50 (petroleum ether: ethyl acetate, 1: 1).
А: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.65 (дд, 2J=13.7 Гц, 3J=8.7, 1Н, СН2), 2.71 (дд, 2J=13.7, 3J=8.2 Гц, 1H, СН2), 3.77 (уш. с, 1Н, NH), 4.57 (с, 1H, СН), 4.68 (дд, 3J=8.7, 3J=8.2 Гц, 1Н, СН), 6.75 (д, 3J=7.7 Гц, 1H, Ar), 6.90 (д, 3J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 7.00-7.04 (м, 1Н, Ar), 7.07-7.11 (м, 2Н, Ar), 7.16-7.20 (м, 2Н, Ar), 7.24-7.27 (м, 1Н, Ar), 7.41-7.44 (м, 2Н, Ar), 7.71-7.73 (м, 2Н, Ar), 8.15 (уш. с, 1Н, NH).A: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.65 (dd, 2 J = 13.7 Hz, 3 J = 8.7, 1H, CH 2 ), 2.71 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.2 Hz, 1H, CH 2 ), 3.77 (br.s, 1H, NH), 4.57 (s, 1H, CH), 4.68 (dd, 3 J = 8.7, 3 J = 8.2 Hz, 1H, CH), 6.75 (d, 3 J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 6.90 (d, 3 J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 7.00-7.04 (m, 1H, Ar), 7.07-7.11 (m, 2H, Ar), 7.16- 7.20 (m, 2H, Ar), 7.24-7.27 (m, 1H, Ar), 7.41-7.44 (m, 2H, Ar), 7.71-7.73 (m, 2H, Ar), 8.15 (br.s, 1H, NH).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=46.0 (СН2), 60.6 (С), 63.2 (СН), 73.6 (СН), 109.6 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 122.9 (СН, Ar), 126.4 (СН, Ar), 127.48 (2 × СН, Ar), 127.53 (2 × СН, Ar), 128.0 (2 × СН, Ar), 128.2 (СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 132.4 (С, Ar), 133.4 (С, Ar), 134.8 (С, Ar), 140.8 (С, Ar), 141.9 (С, Ar), 180.6 (С=O).NMR 13 С (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 46.0 (СН 2 ), 60.6 (С), 63.2 (СН), 73.6 (СН), 109.6 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 122.9 (СН , Ar), 126.4 (СН, Ar), 127.48 (2 × СН, Ar), 127.53 (2 × СН, Ar), 128.0 (2 × СН, Ar), 128.2 (СН, Ar), 128.7 (2 × СН , Ar), 132.4 (C, Ar), 133.4 (C, Ar), 134.8 (C, Ar), 140.8 (C, Ar), 141.9 (C, Ar), 180.6 (C = O).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C23H20ClN2O+ 375.1259, найдено 375.1251.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 23 H 20 ClN 2 O + 375.1259, found 375.1251.
Пример 4. 5'-(4-трет-Бутилфенил)-2'-фенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онExample 4. 5 '- (4-tert-Butylphenyl) -2'-phenylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one
а-б) Соединение VI-1 синтезировали аналогично описанному ранее в примере 1.a-b) Compound VI-1 was synthesized analogously to that described earlier in example 1.
в) 3-(4-трет-Бутилбензилиден)-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-онc) 3- (4-tert-Butylbenzylidene) -1- (4-methoxybenzyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one
/формула VII/ R1 атом водорода, R2 4-трет-бутилфенил./ formula VII / R 1 hydrogen atom, R 2 4-tert-butylphenyl.
NaOH (1.60 г, 40.0 ммоль) растворили в смеси EtOH/H2O (40 мл/40 мл). Раствор охладили до комнатной температуры. Затем добавили 4-трет-бутилбензальдегид (3.52 г, 21.7 ммоль) и соединение VI-1 (5.00 г, 19.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавили H2O (85 мл). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Выход VII-3 4.24 г (54%), желтое масло; E:Z 67:33.NaOH (1.60 g, 40.0 mmol) was dissolved in EtOH / H 2 O mixture (40 ml / 40 ml). The solution was cooled to room temperature. Then 4-tert-butylbenzaldehyde (3.52 g, 21.7 mmol) and compound VI-1 (5.00 g, 19.7 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 1 hour. Then H 2 O (85 ml) was added. The precipitate was filtered off, washed with water and dried under vacuum. Yield VII-3 4.24 g (54%), yellow oil; E: Z 67:33.
Е: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=1.39 (с, 9Н, СН3), 3.79 (с, 3Н, СН3О), 4.95 (с, 2Н, CH2N), 6.77 (уш. д, 3J=7.8 Гц, 1Н, Ar), 6.85-6.90 (м, 3Н, Ar), 7.15-7.19 (м, 1H, Ar), 7.29-7.32 (м, 2Н, Ar), 7.49-7.52 (м, 2Н, Ar), 7.64-7.67 (м, 2Н, Ar), 7.77 (уш. д, 3J=7.7 Гц, 1H, Ar), 7.91 (с, 1Н, СН=).E: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 1.39 (s, 9H, CH 3 ), 3.79 (s, 3H, CH 3 O), 4.95 (s, 2H, CH 2 N), 6.77 (br. d, 3 J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 6.85-6.90 (m, 3H, Ar), 7.15-7.19 (m, 1H, Ar), 7.29-7.32 (m, 2H, Ar), 7.49-7.52 ( m, 2H, Ar), 7.64-7.67 (m, 2H, Ar), 7.77 (br.d, 3 J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.91 (s, 1H, CH =).
г) 2-(4-трет-Бутилфенил-1'-(4-метоксибензил)спиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'H)-онd) 2- (4-tert-Butylphenyl-1 '- (4-methoxybenzyl) spiro [cyclopropane-1,3'-indole] -2' (1'H) -one
/формула II/ R1 атом водорода, R2 4-трет-бутилфенил./ formula II / R 1 hydrogen atom, R 2 4-tert-butylphenyl.
К суспензии NaH (1.41 г, 35.3 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (30 мл) в атмосфере аргона добавили при перемешивании триметилсульфоксонийиодид (7.76 г, 35.6 ммоль) одной порцией. Полученную суспензию перемешивали до прекращения выделения газа (Н2). Затем добавили одной порцией раствор соединения VII-3 (7.0 г, 17.6 ммоль) в ДМФА (180 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в смесь Н2О-лед-NH4Cl (360 мл), экстрагировали этилацетатом (3×240 мл), объединенные органические слои промыли водой (5×240 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт II-3 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 5.8 г (80%); желтоватое масло; dr А:В 69:31; Rƒ=0.58 (А), 0.41 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 3:1).To a suspension of NaH (1.41 g, 35.3 mmol, 60% suspension in mineral oil) in anhydrous DMF (30 ml) in an argon atmosphere, trimethylsulfoxonium iodide (7.76 g, 35.6 mmol) was added with stirring in one portion. The resulting suspension was stirred until gas evolution ceased (H 2 ). Then a solution of compound VII-3 (7.0 g, 17.6 mmol) in DMF (180 ml) was added in one portion. The resulting suspension was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was poured into a mixture of H 2 O-ice-NH 4 Cl (360 ml), extracted with ethyl acetate (3 × 240 ml), the combined organic layers were washed with water (5 × 240 ml) , dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated using a rotary evaporator. Product II-3 was isolated by column chromatography on silica gel. Yield 5.8 g (80%); yellowish oil; dr A: B 69:31; R ƒ = 0.58 (A), 0.41 (B) (petroleum ether: ethyl acetate, 3: 1).
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=1.33 (с, 9Н, СН3, А), 1.35 (с, 9Н, СН3, В), 2.05 (дд, 2J=4.4, 3J=8.0 Гц, 1Н, СН2, А), 2.13 (дд, 2J=4.9, 3J=9.1 Гц, 1Н, СН2, В), 2.27 (дд, 2J=4.4, 3J=9.2 Гц, 1Н, СН2, А), 2.48 (дд, 2J=4.9, 3J=8.7 Гц, 1Н, СН2, В), 3.14-3.17 (м, 1H, СН, В), 3.38-3.42 (м, 1Н, СН, А), 3.78 (с, 3Н, СН3О, В), 3.80 (с, 3Н, СН3О, А), 4.82 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.86 (д, 2J=15.5 Гц, 1H, CH2N, В), 4.97 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N, А), 5.03 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N, A), 6.03 (уш. д, 3J=7.6 Гц, 1H, Ar, A), 6.66-6.69 (м, 1H, Ar, A), 6.81 (уш. д, 3J=7.8 Гц, 1H, Ar, А), 6.82-6.84 (м, 3Н, Ar, В), 6.88-6.90 (м, 2Н, Ar, А), 6.98 (д, 3J=7.4 Гц, 1Н, Ar, В), 7.04-7.06 (м, 1Н, Ar, В), 7.04-7.07 (м, 1Н, Ar, А), 7.14-7.17 (м, 2Н, Ar, А), 7.17-7.20 (м, 3Н, Ar, В), 7.29-7.32 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.33-7.35 (м, 2Н, Ar, А), 7.36-7.38 (м, 2Н, Ar, В).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 1.33 (s, 9H, CH 3 , A), 1.35 (s, 9H, CH 3 , V), 2.05 (dd, 2 J = 4.4, 3 J = 8.0 Hz , 1Н, СН 2 , А), 2.13 (dd, 2 J = 4.9, 3 J = 9.1 Hz, 1Н, СН 2 , V), 2.27 (dd, 2 J = 4.4, 3 J = 9.2 Hz, 1Н, СН 2 , A), 2.48 (dd, 2 J = 4.9, 3 J = 8.7 Hz, 1H, CH 2 , V), 3.14-3.17 (m, 1H, CH, B), 3.38-3.42 (m, 1H, CH , A), 3.78 (s, 3H, CH 3 O, B), 3.80 (s, 3H, CH 3 O, A), 4.82 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, B), 4.86 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, V), 4.97 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, A), 5.03 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, A), 6.03 (br.d, 3 J = 7.6 Hz, 1H, Ar, A), 6.66-6.69 (m, 1H, Ar, A), 6.81 (br.d, 3 J = 7.8 Hz, 1H, Ar, A), 6.82-6.84 (m, 3H, Ar, B), 6.88-6.90 (m, 2H, Ar, A), 6.98 (d, 3 J = 7.4 Hz, 1H, Ar, B), 7.04-7.06 (m, 1H, Ar, B), 7.04-7.07 (m, 1H, Ar, A), 7.14-7.17 (m, 2H, Ar, A), 7.17-7.20 (m, 3H, Ar, B ), 7.29-7.32 (m, 2H + 2H, Ar, A + B), 7.33-7.35 (m, 2H, Ar, A), 7.36-7.38 (m, 2H, Ar, B).
д) 3-(2-Азидо-2-(4-трет-бутилфенил)этил)-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула III/ R1 атом водорода, R2 4-трет-бутилфенил.e) 3- (2-Azido-2- (4-tert-butylphenyl) ethyl) -1- (4-methoxybenzyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula III / R 1 hydrogen atom , R 2 is 4-tert-butylphenyl.
К раствору соединения II-3 (1.50 г, 3.65 ммоль) в безводном ДМСО (3.8 мл) добавили NaN3 (491 мг, 7.56 ммоль) и Et3N-HCl (1.04 г, 7.56 ммоль). Реакцию проводили в микроволновом реакторе при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой (8 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×8 мл). Объединенные органические слои промыли водой (5×8 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт III-3 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 1.08 г (65%), желтое масло; dr А:В 58:42; Rƒ=0.67 (А), 0.52 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).NaN 3 (491 mg, 7.56 mmol) and Et 3 N-HCl (1.04 g, 7.56 mmol) were added to a solution of compound II-3 (1.50 g, 3.65 mmol) in anhydrous DMSO (3.8 ml). The reaction was carried out in a microwave reactor at 80 ° C for 4 hours. The reaction mixture was then diluted with water (8 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 8 ml). The combined organic layers were washed with water (5 × 8 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. Product III-3 was purified using silica gel column chromatography. Yield 1.08 g (65%), yellow oil; dr A: B 58:42; R ƒ = 0.67 (A), 0.52 (B) (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=1.34 (с, 9Н, СН3, А), 1.36 (с, 9Н, СН3, В), 2.22-2.28 (м, 1Н+1Н, СН2, А+В), 2.47-2.54 (м, 1Н+1Н, СН2, А+В), 3.51-3.54 (м, 1Н, СН, В), 3.72 (дд, 3J=8.1, 3J=4.6 Гц, 1Н, СН, А), 3.77 (с, 3Н, СН3О, В), 3.78 (с, 3Н, СН3О, А), 4.72 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.78 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.86 (д, 2J=15.4 Гц, 1H, CH2N, А), 4.91 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, А), 4.96 (м, 1Н+1Н, CHN3, А+В), 6.75 (уш. д, 3J=7.8 Гц, 1Н, Ar, В), 6.79 (уш. д, 3J=7.8 Гц, 1Н, Ar, А), 6.84-6.88 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.01-7.05 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.18-7.25 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.29-7.34 (м, 4Н+4Н, Ar, А+В), 7.40-7.44 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 1.34 (s, 9H, CH 3 , A), 1.36 (s, 9H, CH 3 , B), 2.22-2.28 (m, 1H + 1H, CH 2 , A + B), 2.47-2.54 (m, 1H + 1H, CH 2 , A + B), 3.51-3.54 (m, 1H, CH, B), 3.72 (dd, 3 J = 8.1, 3 J = 4.6 Hz, 1H, CH, A), 3.77 (s, 3H, CH 3 O, B), 3.78 (s, 3H, CH 3 O, A), 4.72 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, B ), 4.78 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, V), 4.86 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, A), 4.91 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, A), 4.96 (m, 1H + 1H, CHN 3 , A + B), 6.75 (br.d, 3 J = 7.8 Hz, 1H, Ar, V), 6.79 (br.d, 3 J = 7.8 Hz, 1H, Ar, A), 6.84-6.88 (m, 2H + 2H, Ar, A + B), 7.01-7.05 (m, 1H + 1H, Ar, A + B), 7.18-7.25 (m, 2H + 2H, Ar, A + B), 7.29-7.34 (m, 4H + 4H, Ar, A + B), 7.40-7.44 (m, 2H + 2H, Ar, A + B).
е) 1-(4-Метоксибензил)-5'-(4-трет-бутилфенил)-2'-фенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула IV/ R1 атом водорода, R2 4-трет-бутилфенил, R3 фенил.f) 1- (4-Methoxybenzyl) -5 '- (4-tert-butylphenyl) -2'-phenylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula IV / R 1 hydrogen atom , R 2 4-tert-butylphenyl, R 3 phenyl.
Раствор соединения III-3 (400 мг, 0.88 ммоль), бензальдегида (260 мкл, 2.64 ммоль) и трифенилфосфина (204 мг, 0.93 ммоль) в CH2Cl2 (0.9 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-4 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 289 мг (64%), бесцветная пена; dr А:В >95:5; Rƒ=0.81 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).A solution of compound III-3 (400 mg, 0.88 mmol), benzaldehyde (260 μL, 2.64 mmol) and triphenylphosphine (204 mg, 0.93 mmol) in CH 2 Cl 2 (0.9 mL) was stirred in a microwave reactor at 39 ° С for 12 hours Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. Product IV-4 was purified using silica gel column chromatography. Yield 289 mg (64%), colorless foam; dr А: В> 95: 5; R ƒ = 0.81 (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
А: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=1.40 (с, 9Н, СН3), 2.75 (дд, 2J=13.6, 3J=8.4 Гц, 1Н, СН2), 2.76 (дд, 2J=13.6, 3J=8.5 Гц, 1H, СН2), 3.22 (уш. с, 1H, NH), 3.78 (с, 3Н, СН3О), 4.20 (д, 2J=15.7 Гц, 1Н, CH2N), 4.67 (с, 1H, СН), 4.73 (дд, 3J=8.5, 3J=8.4 Гц, 1Н, СН), 4.93 (д, 2J=15.7 Гц, 1H, CH2N), 6.48 (д, 3J=8.7 Гц, 2Н, Ar), 6.53-6.56 (м, 1Н, Ar), 6.66 (д, 3J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 7.00-7.02 (м, 2Н, Ar), 7.04-7.07 (м, 1Н, Ar), 7.14-7.19 (м, 3Н, Ar), 7.27 (т, 3J=7.4 Гц, 1H, Ar), 7.49-7.51 (м, 2Н, Ar), 7.52-7.54 (м, 1Н, Ar), 7.73-7.75 (м, 2Н, Ar).A: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 1.40 (s, 9H, CH 3 ), 2.75 (dd, 2 J = 13.6, 3 J = 8.4 Hz, 1H, CH 2 ), 2.76 (dd, 2 J = 13.6, 3 J = 8.5 Hz, 1H, CH 2 ), 3.22 (br.s, 1H, NH), 3.78 (s, 3H, CH 3 O), 4.20 (d, 2 J = 15.7 Hz, 1H, CH 2 N), 4.67 (s, 1H, CH), 4.73 (dd, 3 J = 8.5, 3 J = 8.4 Hz, 1H, CH), 4.93 (d, 2 J = 15.7 Hz, 1H, CH 2 N) , 6.48 (d, 3 J = 8.7 Hz, 2H, Ar), 6.53-6.56 (m, 1H, Ar), 6.66 (d, 3 J = 8.8 Hz, 2H, Ar), 7.00-7.02 (m, 2H, Ar), 7.04-7.07 (m, 1H, Ar), 7.14-7.19 (m, 3H, Ar), 7.27 (t, 3 J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.49-7.51 (m, 2H, Ar) , 7.52-7.54 (m, 1H, Ar), 7.73-7.75 (m, 2H, Ar).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=31.4 (3 × СН3), 34.6 (С), 43.0 (CH2N), 46.6 (СН2), 55.2 (СН3О), 59.9 (С), 63.0 (СН), 74.4 (СН), 109.1 (СН, Ar), 113.96 (2 × СН, Ar), 114.01 (СН, Ar), 122.3 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 125.6 (2 × СН, Ar), 126.5 (2 × СН, Ar), 127.4 (2 × СН, Ar), 127.5 (С, Ar), 128.1 (4 × СН, Ar), 128.7 (СН, Ar), 132.1 (С, Ar), 136.2 (С, Ar), 139.3 (С, Ar), 143.2 (С, Ar), 150.5 (С, Ar), 158.6 (С, Ar), 179.2 (С=O). 13 С NMR (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 31.4 (3 × СН 3 ), 34.6 (С), 43.0 (CH 2 N), 46.6 (СН 2 ), 55.2 (СН 3 О), 59.9 (С), 63.0 (CH), 74.4 (CH), 109.1 (CH, Ar), 113.96 (2 × CH, Ar), 114.01 (CH, Ar), 122.3 (CH, Ar), 122.7 (CH, Ar), 125.6 (2 × СН, Ar), 126.5 (2 × СН, Ar), 127.4 (2 × СН, Ar), 127.5 (С, Ar), 128.1 (4 × СН, Ar), 128.7 (СН, Ar), 132.1 (С , Ar), 136.2 (C, Ar), 139.3 (C, Ar), 143.2 (C, Ar), 150.5 (C, Ar), 158.6 (C, Ar), 179.2 (C = O).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C35H37N2O2 + 517.2850, найдено 517.2853.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 35 H 37 N 2 O 2 + 517.2850, found 517.2853.
ж) 5'-(4-трет-Бутилфенил)-2'-фенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R1 атом водорода, R2 4-трет-бутилфенил, R3 фенил.g) 5 '- (4-tert-Butylphenyl) -2'-phenylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula I / R 1 hydrogen atom, R 2 4-tert-butylphenyl , R 3 phenyl.
Смесь соединения IV-4 (150 мг, 0.29 ммоль), трифторуксусной кислоты (1.11 мл, 14.5 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (64.5 мкл, 0.73 ммоль) в CH2Cl2 (3.7 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO3 (5 мл), экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт I-4 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 67 мг (58%), желтое масло; dr А:В>95:5; Rƒ=0.77 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).A mixture of compound IV-4 (150 mg, 0.29 mmol), trifluoroacetic acid (1.11 mL, 14.5 mmol), and trifluoromethanesulfonic acid (64.5 μL, 0.73 mmol) in CH 2 Cl 2 (3.7 mL) was stirred at room temperature for 7 h Then the reaction mixture was treated with NaHCO 3 solution (5 ml), extracted with ethyl acetate (3 × 10 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated using a rotary evaporator. Product I-4 was isolated using silica gel column chromatography. Yield 67 mg (58%), yellow oil; dr А: В> 95: 5; R ƒ = 0.77 (petroleum ether: ethyl acetate, 1: 1).
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=1.35 (с, 9Н, СН3), 2.76 (дд, 2J=13.0 Гц, 3J=9.0, 1Н, СН2), 2.81 (дд, 2J=13.0, 3J=7.3 Гц, 1Н, СН2), 3.88 (уш. с, 1Н, NH), 5.46 (с, 1H, СН), 5.48-5.55 (м, 1Н, СН), 6.81 (д, 3J=7.7 Гц, 1Н, Ar), 7.00-7.05 (м, 2Н, Ar), 7.15-7.25 (м, 4Н, Ar), 7.28-7.33 (м, 1Н, Ar), 7.48 (д, 3J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.58 (д, 3J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 8.00-8.05 (м, 3Н, Ar+NH).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 1.35 (s, 9H, CH 3 ), 2.76 (dd, 2 J = 13.0 Hz, 3 J = 9.0, 1H, CH 2 ), 2.81 (dd, 2 J = 13.0, 3 J = 7.3 Hz, 1H, CH 2 ), 3.88 (br.s, 1H, NH), 5.46 (s, 1H, CH), 5.48-5.55 (m, 1H, CH), 6.81 (d, 3 J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.00-7.05 (m, 2H, Ar), 7.15-7.25 (m, 4H, Ar), 7.28-7.33 (m, 1H, Ar), 7.48 (d, 3 J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.58 (d, 3 J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 8.00-8.05 (m, 3H, Ar + NH).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C27H29N2O+ 397.2274, найдено 397.2271.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 27 H 29 N 2 O + 397.2274, found 397.2271.
Пример 5. 5'-(3,4,5-Триметоксифенил)-2'-фенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1Н)-онExample 5. 5 '- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) -2'-phenylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one
а-б) Соединение VI-1 синтезировали аналогично описанному ранее в примере 1.a-b) Compound VI-1 was synthesized analogously to that described earlier in example 1.
в) (3E)-1-(4-Метоксибензил)-3-(3,4,5-триметоксибензилиден)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VII/ R1 атом водорода, R2 3,4,5-триметоксифенил.c) (3E) -1- (4-Methoxybenzyl) -3- (3,4,5-trimethoxybenzylidene) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula VII / R 1 hydrogen atom, R 2 3,4,5-trimethoxyphenyl.
NaOH (1.58 г, 39.5 ммоль) растворили в смеси EtOH/Н2О (39.5 мл/39.5 мл). Раствор охладили до комнатной температуры. Затем добавили 3,4,5-триметоксибензальдегид (4.26 г, 21.7 ммоль) и соединение VI-1 (5.0 г, 19.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавили Н2О (100 мл). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Выход VII-4 8.4 г (99%), желтое масло.NaOH (1.58 g, 39.5 mmol) was dissolved in a mixture of EtOH / H 2 O (39.5 mL / 39.5 mL). The solution was cooled to room temperature. Then 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (4.26 g, 21.7 mmol) and compound VI-1 (5.0 g, 19.8 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 2 hours. Then H 2 O (100 ml) was added. The precipitate was filtered off, washed with water and dried under vacuum. Yield VII-4 8.4 g (99%), yellow oil.
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=3.71 (с, 3Н, СН3О), 3.77 (с, 3Н, СН3О), 3.88 (с, 6Н, СН3О), 4.95 (с, 2Н, CH2N), 6.89 (д, 3J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 6.96 (д, 3J=7.4 Гц, 1H, Ar), 7.05 (дд, 3J=7.4, 3J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.24 (дд, 3J=7.4, 3J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.27 (д, 3J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 7.73 (д, 3J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.90 (с, 1Н, СН=), 8.06 (с, 2Н, Ar).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 3.71 (s, 3H, CH 3 O), 3.77 (s, 3H, CH 3 O), 3.88 (s, 6H, CH 3 O), 4.95 (s, 2H , CH 2 N), 6.89 (d, 3 J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 6.96 (d, 3 J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.05 (dd, 3 J = 7.4, 3 J = 7.4 Hz , 1H, Ar), 7.24 (dd, 3 J = 7.4, 3 J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.27 (d, 3 J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 7.73 (d, 3 J = 7.4 Hz , 1H, Ar), 7.90 (s, 1H, CH =), 8.06 (s, 2H, Ar).
г) 1'-(4-Метоксибензил)-2-(3,4,5-триметоксифенил)спиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'H)-он /формула II/ R1 атом водорода, R2 3,4,5-триметоксифенил.d) 1 '- (4-Methoxybenzyl) -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) spiro [cyclopropane-1,3'-indole] -2'(1'H) -one / formula II / R 1 atom hydrogen, R 2 3,4,5-trimethoxyphenyl.
К суспензии NaH (1.42 г, 35.6 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (30 мл) в атмосфере аргона добавили при перемешивании триметилсульфоксонийиодид (7.82 г, 35.6 ммоль) одной порцией. Полученную суспензию перемешивали до прекращения выделения газа (H2). Затем добавили одной порцией раствор соединения VII-4 (7.66 г, 17.8 ммоль) в ДМФА (180 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в смесь Н2О-лед-NH4Cl (360 мл), экстрагировали этилацетатом (3×240 мл), объединенные органические слои промыли водой (5×240 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт II-4 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 6.70 г (85%); желтое масло; dr А:В 65:35; Rƒ=0.16 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 3:1).To a suspension of NaH (1.42 g, 35.6 mmol, 60% suspension in mineral oil) in anhydrous DMF (30 ml) in an argon atmosphere, trimethylsulfoxonium iodide (7.82 g, 35.6 mmol) was added with stirring in one portion. The resulting suspension was stirred until gas evolution ceased (H 2 ). Then a solution of compound VII-4 (7.66 g, 17.8 mmol) in DMF (180 ml) was added in one portion. The resulting suspension was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was poured into a mixture of H 2 O-ice-NH 4 Cl (360 ml), extracted with ethyl acetate (3 × 240 ml), the combined organic layers were washed with water (5 × 240 ml) , dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated using a rotary evaporator. Product II-4 was isolated by column chromatography on silica gel. Yield 6.70 g (85%); yellow oil; dr A: B 65:35; R ƒ = 0.16 (B) (petroleum ether: ethyl acetate, 3: 1).
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=1.98 (дд, 2J=4.4, 3J=7.9 Гц, 1Н, СН2, А), 2.05 (дд, 2J=4.8, 3J=9.1 Гц, 1Н, СН2, В), 2.20 (дд, 2J=4.4, 3J=9.2 Гц, 1H, СН2, А), 2.38 (дд, 2J=4.8, 3J=8.6 Гц, 1Н, СН2, В), 3.08 (дд, 3J=9.1, 3J=8.6 Гц, 1Н, СН, В), 3.32 (дд, 3J=9.2, 3J=7.9 Гц, 1Н, СН, А), 3.63 (с, 3Н, СН3О, В), 3.64 (с, 6Н, СН3О, В), 3.68 (с, 6Н, СН3О, А), 3.75 (с, 3H, СН3О, А), 3.795 (с, 3H, СН3О, А), 3.801 (с, 3H, СН3О, В), 4.68 (д, 2J=15.6 Гц, 1Н, СН2, В), 4.81 (д, 2J=15.5 Гц, 1H, СН2, А), 4.84 (д, 2J=15.6 Гц, 1Н, СН2, В), 5.00 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, СН2, А), 6.12 (уш. д, 3J=7.5 Гц, 1H, Ar, А), 6.39 (с, 2Н, Ar, А), 6.54 (с, 2Н, Ar, В), 6.63-6.66 (м, 1Н, Ar, А), 6.71-6.73 (м, 2Н, Ar, В), 6.77-6.79 (м, 3Н+1H, Ar, А+В), 6.88-6.90 (м, 1Н, Ar, В), 6.94-6.97 (м, 1H, Ar, В), 6.98-7.00 (м, 1H, Ar, А), 7.08-7.11 (м, 1Н, Ar, В), 7.11-7.13 (м, 2Н, Ar, В), 7.23-7.24 (м, 2Н, Ar, А).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 1.98 (dd, 2 J = 4.4, 3 J = 7.9 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.05 (dd, 2 J = 4.8, 3 J = 9.1 Hz, 1H, CH 2 , V), 2.20 (dd, 2 J = 4.4, 3 J = 9.2 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.38 (dd, 2 J = 4.8, 3 J = 8.6 Hz, 1H, CH 2 , V), 3.08 (dd, 3 J = 9.1, 3 J = 8.6 Hz, 1H, CH, V), 3.32 (dd, 3 J = 9.2, 3 J = 7.9 Hz, 1H, CH, A), 3.63 ( s, 3H, CH 3 O, B), 3.64 (s, 6H, CH 3 O, B), 3.68 (s, 6H, CH 3 O, A), 3.75 (s, 3H, CH 3 O, A), 3.795 (s, 3H, CH 3 O, A), 3.801 (s, 3H, CH 3 O, V), 4.68 (d, 2 J = 15.6 Hz, 1H, CH 2 , V), 4.81 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 , A), 4.84 (d, 2 J = 15.6 Hz, 1H, CH 2 , V), 5.00 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 , A), 6.12 ( br.d, 3 J = 7.5 Hz, 1H, Ar, A), 6.39 (s, 2H, Ar, A), 6.54 (s, 2H, Ar, B), 6.63-6.66 (m, 1H, Ar, A ), 6.71-6.73 (m, 2H, Ar, B), 6.77-6.79 (m, 3H + 1H, Ar, A + B), 6.88-6.90 (m, 1H, Ar, B), 6.94-6.97 (m , 1H, Ar, B), 6.98-7.00 (m, 1H, Ar, A), 7.08-7.11 (m, 1H, Ar, B), 7.11-7.13 (m, 2H, Ar, B), 7.23-7.24 (m, 2H, Ar, A).
д) 3-(2-Азидо-2-(3,4,5-триметоксифенил)этил)-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула III/ R1 атом водорода, R2 3,4,5-триметоксифенил.e) 3- (2-Azido-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl) -1- (4-methoxybenzyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula III / R 1 a hydrogen atom, R 2 3,4,5-trimethoxyphenyl.
К раствору соединения II-4 (2.00 г, 4.49 ммоль) в безводном ДМСО (4.5 мл) добавили NaN3 (584 мг, 9.00 ммоль) и Et3N⋅HCl (1.24 г, 9.00 ммоль). Реакцию проводили в микроволновом реакторе при 80°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промыли водой (5×10 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт III-4 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 1.12 г (51%), желтоватое масло; dr А:В 57:43; Rƒ=0.33 (А), 0.27 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).To a solution of compound II-4 (2.00 g, 4.49 mmol) in anhydrous DMSO (4.5 mL), NaN 3 (584 mg, 9.00 mmol) and Et 3 N⋅HCl (1.24 g, 9.00 mmol) were added. The reaction was carried out in a microwave reactor at 80 ° C for 6 h. Then the reaction mixture was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 10 ml). The combined organic layers were washed with water (5 × 10 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. Product III-4 was purified by silica gel column chromatography. Yield 1.12 g (51%), yellowish oil; dr A: B 57:43; R ƒ = 0.33 (A), 0.27 (B) (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.19-2.26 (м, 1Н+1Н, СН2, А+В), 2.45-2.51 (м, 1Н+1Н, СН2, А+В), 3.51-3.54 (м, 1Н, СН, В), 3.72 (дд, 3J=8.4, 3J=4.3 Гц, 1Н, СН, А), 3.76 (с, 3H, СН3О, В), 3.77 (с, 3H, СН3О, А), 3.85 (с, 3H, СН3О, А), 3.865 (с, 6Н, СН3О, А), 3.868 (с, 3H, СН3О, В), 3.88 (с, 6Н, CH3O, В), 4.67 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.78 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.85 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, А), 4.89 (м, 2Н+1Н, CH2N, CHN3, А+В), 6.55 (с, 2Н, Ar, А), 6.57 (с, 2Н, Ar, В), 6.73 (уш. д, 3J=7.7 Гц, 1H, Ar, В), 6.79 (уш. д, 3J=7.7 Гц, 1Н, Ar, А), 6.81-6.84 (м, 2Н, Ar, В), 6.84-6.87 (м, 2Н, Ar, А), 7.01-7.06 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.17-7.21 (м, 1Н+3H, Ar, А+В), 7.23-7.25 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.27-7.30 (м, 2Н, Ar, А).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.19-2.26 (m, 1H + 1H, CH 2 , A + B), 2.45-2.51 (m, 1H + 1H, CH 2 , A + B), 3.51- 3.54 (m, 1H, CH, V), 3.72 (dd, 3 J = 8.4, 3 J = 4.3 Hz, 1H, CH, A), 3.76 (s, 3H, CH 3 O, V), 3.77 (s, 3H, CH 3 O, A), 3.85 (s, 3H, CH 3 O, A), 3.865 (s, 6H, CH 3 O, A), 3.868 (s, 3H, CH 3 O, B), 3.88 ( s, 6H, CH 3 O, V), 4.67 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, V), 4.78 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, V), 4.85 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, A), 4.89 (m, 2H + 1H, CH 2 N, CHN 3 , A + B), 6.55 (s, 2H, Ar, A), 6.57 (s, 2H, Ar, V), 6.73 (br.d, 3 J = 7.7 Hz, 1H, Ar, V), 6.79 (br.d, 3 J = 7.7 Hz, 1H, Ar, A), 6.81- 6.84 (m, 2H, Ar, B), 6.84-6.87 (m, 2H, Ar, A), 7.01-7.06 (m, 1H + 1H, Ar, A + B), 7.17-7.21 (m, 1H + 3H , Ar, A + B), 7.23-7.25 (m, 1H + 1H, Ar, A + B), 7.27-7.30 (m, 2H, Ar, A).
е) 1-(4-Метоксибензил)-5'-(3,4,5-триметоксифенил)-2'-фенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула IV/ R1 атом водорода, R2 3,4,5-триметоксифенил, R3 фенил.f) 1- (4-Methoxybenzyl) -5 '- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2'-phenylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula IV / R 1 hydrogen atom, R 2 3,4,5-trimethoxyphenyl, R 3 phenyl.
Раствор соединения III-4 (488 мг, 1.00 ммоль), бензальдегида (305 мкл, 3.00 ммоль) и трифенилфосфина (275 мг, 1.05 ммоль) в CH2Cl2 (1.0 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-5 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 286 мг (52%), бесцветная пена; dr А:В 72:28; Rƒ=0.41 (А), 0.29 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).A solution of compound III-4 (488 mg, 1.00 mmol), benzaldehyde (305 μL, 3.00 mmol) and triphenylphosphine (275 mg, 1.05 mmol) in CH 2 Cl 2 (1.0 mL) was stirred in a microwave reactor at 39 ° С for 12 hours Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. Product IV-5 was purified using silica gel column chromatography. Yield 286 mg (52%), colorless foam; dr A: B 72:28; R ƒ = 0.41 (A), 0.29 (B) (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
А: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.68 (дд, 2J=13.7, 3J=8.1 Гц, 1Н, СН2), 2.76 (дд, 2J=13.7, 3J=8.6 Гц, 1Н, СН2), 3.22 (уш. с, 1H, NH), 3.72 (с, 3H, СН3О), 3.89 (с, 3H, СН3О), 3.95 (с, 6Н, 2 × СН3О), 4.15 (д, 2J=15.7 Гц, 1Н, CH2N), 4.62 (с, 1Н, СН), 4.64 (дд, 3J=8.6, 3J=8.1 Гц, 1Н, СН), 4.93 (д, 2J=15.7 Гц, 1Н, CH2N), 6.38 (д, 3J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 6.48-6.51 (м, 1Н, Ar), 6.62 (д, 3J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 7.00-7.03 (м, 2Н, Ar), 7.09 (с, 2Н, Ar), 7.11-7.17 (м, 4Н, Ar), 7.25 (т, 3J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.47-7.50 (м, 1H, Ar).A: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.68 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.1 Hz, 1H, CH 2 ), 2.76 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.6 Hz, 1H, CH 2 ), 3.22 (br.s, 1H, NH), 3.72 (s, 3H, CH 3 O), 3.89 (s, 3H, CH 3 O), 3.95 (s, 6H, 2 × CH 3 O ), 4.15 (d, 2 J = 15.7 Hz, 1H, CH 2 N), 4.62 (s, 1H, CH), 4.64 (dd, 3 J = 8.6, 3 J = 8.1 Hz, 1H, CH), 4.93 ( d, 2 J = 15.7 Hz, 1H, CH 2 N), 6.38 (d, 3 J = 8.8 Hz, 2H, Ar), 6.48-6.51 (m, 1H, Ar), 6.62 (d, 3 J = 8.8 Hz , 2H, Ar), 7.00-7.03 (m, 2H, Ar), 7.09 (s, 2H, Ar), 7.11-7.17 (m, 4H, Ar), 7.25 (t, 3 J = 7.4 Hz, 1H, Ar ), 7.47-7.50 (m, 1H, Ar).
ЯМР 13C (CDCl3, 150 МГц) δ=42.7 (CH2N), 46.3 (CH2), 54.9 (СН3О), 55.9 (2 × СН3О), 59.4 (С), 60.6 (СН3О), 63.1 (СН), 73.8 (СН), 104.3 (2 × СН, Ar), 108.9 (СН, Ar), 113.6 (2 × СН, Ar), 122.0 (СН, Ar), 122.4 (СН, Ar), 126.2 (2 × СН, Ar), 127.0 (С, Ar), 127.4 (СН, Ar), 127.6 (2 × СН, Ar), 127.78 (СН, Ar), 128.83 (2 × СН, Ar), 131.4 (С, Ar), 135.8 (С, Ar), 137.0 (С, Ar), 138.1 (С, Ar), 142.8 (С, Ar), 153.1 (2 × С, Ar), 158.3 (С, Ar), 178.8 (С=O).NMR 13 C (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 42.7 (CH 2 N), 46.3 (CH 2 ), 54.9 (CH 3 O), 55.9 (2 × CH 3 O), 59.4 (C), 60.6 (CH 3 О), 63.1 (СН), 73.8 (СН), 104.3 (2 × СН, Ar), 108.9 (СН, Ar), 113.6 (2 × СН, Ar), 122.0 (СН, Ar), 122.4 (СН, Ar ), 126.2 (2 × CH, Ar), 127.0 (C, Ar), 127.4 (CH, Ar), 127.6 (2 × CH, Ar), 127.78 (CH, Ar), 128.83 (2 × CH, Ar), 131.4 (C, Ar), 135.8 (C, Ar), 137.0 (C, Ar), 138.1 (C, Ar), 142.8 (C, Ar), 153.1 (2 × C, Ar), 158.3 (C, Ar) , 178.8 (C = O).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C34H35N2O5 + 551.2540, найдено 551.2540.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 34 H 35 N 2 O 5 + 551.2540, found 551.2540.
ж) 5'-(3,4,5-Триметоксифенил)-2-фенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R1 атом водорода, R2 3,4,5-триметоксифенил, R3 фенил.g) 5 '- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) -2-phenylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula I / R 1 hydrogen atom, R 2 3,4, 5-trimethoxyphenyl, R 3 phenyl.
Смесь соединения IV-5 (160 мг, 0.29 ммоль), трифторуксусной кислоты (1.11 мл, 14.6 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (64.5 мкл, 0.73 ммоль) в CH2Cl2 (3.6 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO3 (5 мл), экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт 1-5 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 383 мг (89%), желтое масло; dr А:В>95:5; Rƒ=0.17 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).A mixture of compound IV-5 (160 mg, 0.29 mmol), trifluoroacetic acid (1.11 mL, 14.6 mmol), and trifluoromethanesulfonic acid (64.5 μL, 0.73 mmol) in CH 2 Cl 2 (3.6 mL) was stirred at room temperature for 7 h Then the reaction mixture was treated with NaHCO 3 solution (5 ml), extracted with ethyl acetate (3 × 10 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated using a rotary evaporator. Product 1-5 was isolated by silica gel column chromatography. Yield 383 mg (89%), yellow oil; dr А: В> 95: 5; R ƒ = 0.17 (petroleum ether: ethyl acetate, 1: 1).
А: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.69 (дд, 2J=13.7, 3J=8.3 Гц, 1Н, СН2), 2.75 (дд, 2J=13.7,3J=8.5 Гц, 1Н, СН2), 3.80 (уш. с, 1H, NH), 4.61 (с, 1H, СН), 4.68 (дд, 3J=8.5, 3J=8.3 Гц, 1Н, СН), 6.72 (д, 3J=7.7 Гц, 1Н, Ar), 6.94 (д, 3J=8.0 Гц, 2Н, Ar), 6.97-7.00 (м, 1H, Ar), 7.04-7.13 (м, 2Н, Ar), 7.21 (с, 2Н, Ar), 7.23-7.25 (м, 2Н, Ar), 7.28-7.30 (м, 1Н, Ar), 8.26 (уш. с, 1H, NH).A: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.69 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.3 Hz, 1H, CH 2 ), 2.75 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.5 Hz, 1H, CH 2 ), 3.80 (br.s, 1H, NH), 4.61 (s, 1H, CH), 4.68 (dd, 3 J = 8.5, 3 J = 8.3 Hz, 1H, CH), 6.72 (d, 3 J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 6.94 (d, 3 J = 8.0 Hz, 2H, Ar), 6.97-7.00 (m, 1H, Ar), 7.04-7.13 (m, 2H, Ar), 7.21 ( s, 2H, Ar), 7.23-7.25 (m, 2H, Ar), 7.28-7.30 (m, 1H, Ar), 8.26 (br.s, 1H, NH).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=46.3 (СН2), 56.0 (2 × СН3О), 60.1 (С), 60.3 (СН3О), 62.9 (СН), 71.6 (СН), 109.6 (СН, Ar), 111.4 (СН, Ar), 117.9 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 125.4 (2 × СН, Ar), 126.1 (2 × СН, Ar), 127.3 (2 × СН, Ar), 128.0 (СН, Ar), 132.5 (С, Ar), 136.0 (С, Ar), 136.5 (С, Ar), 141.2 (С, Ar), 148.5 (С, Ar), 149.3 (2 × С, Ar), 180.5 (С=O).NMR 13 С (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 46.3 (СН 2 ), 56.0 (2 × СН 3 О), 60.1 (С), 60.3 (СН 3 О), 62.9 (СН), 71.6 (СН), 109.6 (CH, Ar), 111.4 (CH, Ar), 117.9 (CH, Ar), 122.7 (CH, Ar), 125.4 (2 × CH, Ar), 126.1 (2 × CH, Ar), 127.3 (2 × CH , Ar), 128.0 (СН, Ar), 132.5 (С, Ar), 136.0 (С, Ar), 136.5 (С, Ar), 141.2 (С, Ar), 148.5 (С, Ar), 149.3 (2 × C, Ar), 180.5 (C = O).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C26H27N2O4 + 431.1965, найдено 431.1963.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 26 H 27 N 2 O 4 + 431.1965, found 431.1963.
Пример 6. 5-Метил-2',5'-дифенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онExample 6 5-Methyl-2 ', 5'-diphenylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one
а) 5-Метил-1-(4-метоксибензил)-1H-индол-2,3-дион /формула V/ R1 метил.a) 5-Methyl-1- (4-methoxybenzyl) -1H-indole-2,3-dione / formula V / R 1 methyl.
5-Метилизатин (7.94 г, 49.3 ммоль) поместили в круглодонную колбу объемом 250 мл и растворили в ДМФА (60 мл). Реакцию проводили в инертной атмосфере. Полученный раствор оранжевого цвета охладили до 0°С с помощью ледяной бани. В раствор добавили NaH (2.07 г, 51.7 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле). В результате получили реакционную смесь темно-фиолетового цвета, которую перемешивали до окончания выделения газа (Н2). Затем к смеси добавили по каплям пара-метоксибензилбромид (8.5 мл, 59.1 ммоль). Полученную красно-коричневую смесь перемешивали еще 30 мин при 0°С. После окончания реакции в смесь добавили H2O (440 мл). Продукт отфильтровали и высушили в вакууме. Полученное соединение V-2 было использовано далее без дополнительной очистки. Выход 12.7 г (92%), ярко-оранжевое твердое вещество.5-Methylisatin (7.94 g, 49.3 mmol) was placed in a 250 ml round bottom flask and dissolved in DMF (60 ml). The reaction was carried out in an inert atmosphere. The resulting orange solution was cooled to 0 ° C using an ice bath. NaH (2.07 g, 51.7 mmol, 60% suspension in mineral oil) was added to the solution. As a result, a dark purple reaction mixture was obtained, which was stirred until the end of gas evolution (H 2 ). Then para-methoxybenzyl bromide (8.5 ml, 59.1 mmol) was added dropwise to the mixture. The resulting red-brown mixture was stirred for an additional 30 min at 0 ° C. After completion of the reaction, H 2 O (440 ml) was added to the mixture. The product was filtered off and dried under vacuum. The resulting compound V-2 was used further without further purification. Yield 12.7 g (92%), bright orange solid.
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.30 (с, 3H, СН3), 3.79 (с, 3H, СН3О), 4.85 (с, 2Н, CH2N), 6.68 (д, 3J=8.1 Гц, 1H, Ar), 6.85-6.89 (м, 2Н, Ar), 7.25-7.30 (м, 3H, Ar), 7.41-7.42 (м, 1Н, Ar).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.30 (s, 3H, CH 3 ), 3.79 (s, 3H, CH 3 O), 4.85 (s, 2H, CH 2 N), 6.68 (d, 3 J = 8.1 Hz, 1H, Ar), 6.85-6.89 (m, 2H, Ar), 7.25-7.30 (m, 3H, Ar), 7.41-7.42 (m, 1H, Ar).
б) 5-Метил-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VI/ R1 метил.b) 5-Methyl-1- (4-methoxybenzyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula VI / R 1 methyl.
Соединение V-2 (12.7 г, 45.2 ммоль) растворили в гидразингидрате (50 мл). Реакционную смесь кипятили при интенсивном перемешивании до прекращения выделения газа (4 ч). За это время окраска изменялась с оранжевого, проходя через зеленый, до желтого. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2SO4. Растворитель отогнали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Полученное соединение VI-2 использовали далее без дополнительной очистки. Выход 11.9 г (98%), желтое твердое вещество.Compound V-2 (12.7 g, 45.2 mmol) was dissolved in hydrazine hydrate (50 ml). The reaction mixture was boiled with vigorous stirring until gas evolution ceased (4 h). During this time, the color changed from orange, passing through green, to yellow. The reaction mixture was cooled to room temperature and extracted with dichloromethane (3 x 100 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The solvent was distilled off under reduced pressure using a rotary evaporator. The resulting compound VI-2 was used further without further purification. Yield 11.9 g (98%), yellow solid.
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.30 (с, 3H, СН3), 3.57 (с, 2Н, СН2), 3.78 (с, 3H, СН3О), 4.84 (с, 2Н, CH2N), 6.64 (д, 3J=7.9 Гц, 1H, Ar), 6.83-6.86 (м, 2Н, Ar), 6.97 (д, 3J=7.9 Гц, 1Н, Ar), 7.06 (уш. с, 1Н, Ar), 7.23-7.26 (м, 2Н, Ar).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.30 (s, 3H, CH 3 ), 3.57 (s, 2H, CH 2 ), 3.78 (s, 3H, CH 3 O), 4.84 (s, 2H, CH 2 N), 6.64 (d, 3 J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 6.83-6.86 (m, 2H, Ar), 6.97 (d, 3 J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.06 (br.s , 1H, Ar), 7.23-7.26 (m, 2H, Ar).
в) (3E)-3-Бензилиден-5-метил-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VII/ R1 метил, R2 фенил.c) (3E) -3-Benzylidene-5-methyl-1- (4-methoxybenzyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula VII / R 1 methyl, R 2 phenyl.
NaOH (1.77 г, 44.2 ммоль) растворили в смеси EtOH/H2O (44 мл/44 мл). Раствор охладили до комнатной температуры. Затем добавили бензальдегид (2.4 мл, 23.2 ммоль) и раствор соединения VI-2 (5.90 г, 22.1 ммоль) в CH2Cl2 (19 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавили H2O (110 мл). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Выход VII-5 7.80 г (99%), оранжевое твердое вещество; E:Z 80:20.NaOH (1.77 g, 44.2 mmol) was dissolved in EtOH / H 2 O mixture (44 ml / 44 ml). The solution was cooled to room temperature. Then benzaldehyde (2.4 ml, 23.2 mmol) and a solution of compound VI-2 (5.90 g, 22.1 mmol) in CH 2 Cl 2 (19 ml) were added. The reaction mixture was stirred for 2 hours. Then H 2 O (110 ml) was added. The precipitate was filtered off, washed with water and dried under vacuum. Yield VII-5 7.80 g (99%), orange solid; E: Z 80:20.
Е: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.20 (с, 3H, СН3), 3.78 (с, 3H, СН3О), 4.93 (с, 2Н, CH2N), 6.65 (д, 3J=7.9 Гц, 1Н), 6.84-6.87 (м, 2Н, Ar), 6.97 (д, 3J=7.9 Гц, 1Н, Ar), 7.27-7.30 (м, 2Н, Ar), 7.43-7.51 (м, 4Н, Ar), 7.66-7.69 (м, 2Н, Ar), 7.90 (с, 1Н, СН=).E: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.20 (s, 3H, CH 3 ), 3.78 (s, 3H, CH 3 O), 4.93 (s, 2H, CH 2 N), 6.65 (d, 3 J = 7.9 Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H, Ar), 6.97 (d, 3 J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.27-7.30 (m, 2H, Ar), 7.43-7.51 ( m, 4H, Ar), 7.66-7.69 (m, 2H, Ar), 7.90 (s, 1H, CH =).
г) 5-Метил-1'-(4-метоксибензил)-2-фенилспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'H)-он /формула II/ R1 метил, R2 фенил.d) 5-Methyl-1 '- (4-methoxybenzyl) -2-phenylspiro [cyclopropane-1,3'-indole] -2'(1'H) -one / formula II / R 1 methyl, R 2 phenyl.
К суспензии NaH (1.40 г, 35.0 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (90 мл) в атмосфере аргона добавили при перемешивании триметилсульфоксонийиодид (7.73 г, 35.0 ммоль) одной порцией. Полученную суспензию перемешивали до прекращения выделения газа (Н2). Затем добавили одной порцией раствор соединения VII-5 (6.24 г, 17.6 ммоль) в ДМФА (30 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в смесь H2O-лед-NH4Cl (120 мл), экстрагировали этилацетатом (3×80 мл), объединенные органические слои промыли водой (5×80 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт II-5 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 5.3 мг (81%); светло-желтое твердое вещество; dr А:В 64:36; Rƒ=0.54 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).To a suspension of NaH (1.40 g, 35.0 mmol, 60% suspension in mineral oil) in anhydrous DMF (90 ml) in an argon atmosphere, trimethylsulfoxonium iodide (7.73 g, 35.0 mmol) was added with stirring in one portion. The resulting suspension was stirred until gas evolution ceased (H 2 ). Then a solution of compound VII-5 (6.24 g, 17.6 mmol) in DMF (30 ml) was added in one portion. The resulting suspension was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was poured into a mixture of H 2 O-ice-NH 4 Cl (120 ml), extracted with ethyl acetate (3 × 80 ml), the combined organic layers were washed with water (5 × 80 ml) , dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated using a rotary evaporator. Product II-5 was isolated by column chromatography on silica gel. Yield 5.3 mg (81%); light yellow solid; dr A: B 64:36; R ƒ = 0.54 (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
А: ЯМР 1H (CDCl3, 600 МГц) δ=2.99-2.02 (м, 1Н, СН2), 2.00 (с, 3H, СН3), 2.25 (дд, 2J=4.5,3J=9.2 Гц, 1H, СН2), 3.38-3.41 (м, 1Н, СН), 3.79 (с, 3H, СН3О), 4.93 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N), 4.99 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N), 5.75 (с, 1Н, СН, Ar), 6.67 (д, 3J=7.9 Гц, 1Н, Ar), 6.83-6.85 (м, 1Н, Ar), 6.86-6.89 (м, 2Н, Ar), 7.19-7.22 (м, 2Н, Ar), 7.25-7.35 (м, 5Н, Ar).А: NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.99-2.02 (m, 1H, CH 2 ), 2.00 (s, 3H, CH 3 ), 2.25 (dd, 2 J = 4.5, 3 J = 9.2 Hz , 1H, CH 2 ), 3.38-3.41 (m, 1H, CH), 3.79 (s, 3H, CH 3 O), 4.93 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N), 4.99 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N), 5.75 (s, 1H, CH, Ar), 6.67 (d, 3 J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 6.83-6.85 (m, 1H, Ar), 6.86-6.89 (m, 2H, Ar), 7.19-7.22 (m, 2H, Ar), 7.25-7.35 (m, 5H, Ar).
В: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.09 (дд, 2J=4.9, 3J=9.0 Гц, 1H, СН2), 2.35 (с, 3H, СН3), 2.47 (дд, 2J=4.9, 3J=8.6 Гц, 1H, СН2), 3.14-3.18 (м, 1Н, СН), 3.75 (с, 3H, СН3О), 4.78 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N), 4.81 (д, 2J=15.5 Гц, 1H, CH2N), 6.70 (д, 3J=7.9 Гц, 1Н, Ar), 6.79-6.82 (м, 2Н, Ar), 6.80 (с, 1Н, Ar), 6.97-6.99 (м, 2Н, Ar), 7.15-7.17 (м, 2Н, Ar), 7.25-7.35 (м, 4Н, Ar).B: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.09 (dd, 2 J = 4.9, 3 J = 9.0 Hz, 1H, CH 2 ), 2.35 (s, 3H, CH 3 ), 2.47 (dd, 2 J = 4.9, 3 J = 8.6 Hz, 1H, CH 2 ), 3.14-3.18 (m, 1H, CH), 3.75 (s, 3H, CH 3 O), 4.78 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N), 4.81 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N), 6.70 (d, 3 J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 6.79-6.82 (m, 2H, Ar), 6.80 ( s, 1H, Ar), 6.97-6.99 (m, 2H, Ar), 7.15-7.17 (m, 2H, Ar), 7.25-7.35 (m, 4H, Ar).
д) 3-(2-Азидо-2-фенилэтил)-5-метил-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула III/ R1 метил, R2 фенил.e) 3- (2-Azido-2-phenylethyl) -5-methyl-1- (4-methoxybenzyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula III / R 1 methyl, R 2 phenyl ...
К раствору соединения II-5 (2.10 г, 5.70 ммоль) в безводном ДМСО (6.0 мл) добавили NaN3 (0.74 г, 11.4 ммоль) и Et3N⋅HCl (1.57 г, 11.4 ммоль). Реакцию проводили в микроволновом реакторе при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой (12 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×12 мл). Объединенные органические слои промыли водой (5×12 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт III-5 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 1.36 г (58%), желтое масло; dr А:В 57:43; Rƒ=0.60 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).To a solution of compound II-5 (2.10 g, 5.70 mmol) in anhydrous DMSO (6.0 mL), NaN 3 (0.74 g, 11.4 mmol) and Et 3 N ммHCl (1.57 g, 11.4 mmol) were added. The reaction was carried out in a microwave reactor at 80 ° C for 4 hours. Then the reaction mixture was diluted with water (12 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 12 ml). The combined organic layers were washed with water (5 × 12 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. Product III-5 was purified using silica gel column chromatography. Yield 1.36 g (58%), yellow oil; dr A: B 57:43; R ƒ = 0.60 (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.21-2.29 (м, 1Н+1Н, СН2, А+В), 2.34 (с, 3H, СН3, А), 2.35 (с, 3H, СН3, В), 2.47-2.53 (м, 1Н+1Н, СН2, А+В), 3.46-3.49 (м, 1Н, СН, В), 3.72 (дд, 3J =8.5, 3J=4.5 Гц, 1H, СН, A), 3.77 (с, 3H, CH3O, В), 3.78 (с, 3H, СН3О, А), 4.74 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.78 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.86 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, А), 4.91 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, А), 5.03 (дд, 3J=10.7, 3J=1.3 Гц, 1Н, CHN3, А), 5.03-5.06 (м, 1Н, CHN3, В), 6.65 (уш. д, 3J=7.9 Гц, 1H, Ar, В), 6.69 (уш. д, 3J=7.9 Гц, 1Н, Ar, А), 6.84-6.86 (м, 2Н, Ar, В), 6.86-6.88 (м, 2Н, Ar, А), 6.97-6.99 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.02-7.03 (м, 1Н, Ar, В), 7.05-7.06 (м, 1Н, Ar, А), 7.18-7.21 (м, 2Н, Ar, А), 7.26-7.28 (м, 2Н, Ar, В), 7.32-7.43 (м, 5Н+5Н, Ar, А+В).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.21-2.29 (m, 1H + 1H, CH 2 , A + B), 2.34 (s, 3H, CH 3 , A), 2.35 (s, 3H, CH 3 , B), 2.47-2.53 (m, 1H + 1H, CH 2 , A + B), 3.46-3.49 (m, 1H, CH, B), 3.72 (dd, 3 J = 8.5, 3 J = 4.5 Hz, 1H, CH, A), 3.77 (s, 3H, CH 3 O, B), 3.78 (s, 3H, CH 3 O, A), 4.74 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, B ), 4.78 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, V), 4.86 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, A), 4.91 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, A), 5.03 (dd, 3 J = 10.7, 3 J = 1.3 Hz, 1H, CHN 3 , A), 5.03-5.06 (m, 1H, CHN 3 , B), 6.65 (br. d, 3 J = 7.9 Hz, 1H, Ar, V), 6.69 (br.d, 3 J = 7.9 Hz, 1H, Ar, A), 6.84-6.86 (m, 2H, Ar, V), 6.86-6.88 (m, 2H, Ar, A), 6.97-6.99 (m, 1H + 1H, Ar, A + B), 7.02-7.03 (m, 1H, Ar, B), 7.05-7.06 (m, 1H, Ar, A), 7.18-7.21 (m, 2H, Ar, A), 7.26-7.28 (m, 2H, Ar, B), 7.32-7.43 (m, 5H + 5H, Ar, A + B).
е) 5-Метил-1-(4-Метоксибензил)-2',5'-дифенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула IV/ R1 метил, R2 фенил, R3 фенил.f) 5-Methyl-1- (4-Methoxybenzyl) -2 ', 5'-diphenylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula IV / R 1 methyl, R 2 phenyl, R 3 phenyl.
Раствор соединения III-5 (330 мг, 0.80 ммоль), бензальдегида (244 мг, 2.40 ммоль) и трифенилфосфина (205 мг, 0.84 ммоль) в CH2Cl2 (0.8 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-6 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 145 мг (38%), бесцветная пена; dr А:В 73:27; Rƒ=0.47 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).A solution of compound III-5 (330 mg, 0.80 mmol), benzaldehyde (244 mg, 2.40 mmol) and triphenylphosphine (205 mg, 0.84 mmol) in CH 2 Cl 2 (0.8 ml) was stirred in a microwave reactor at 39 ° С for 12 hours Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. Product IV-6 was purified using silica gel column chromatography. Yield 145 mg (38%), colorless foam; dr A: B 73:27; R ƒ = 0.47 (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
А: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.44 (с, 3H, СН3), 2.73 (дд, 2J=13.7, 3J=8.5 Гц, 1Н, СН2), 2.78 (дд, 2J=8.5, 3J=13.6 Гц, 1Н, СН2), 3.30 (уш. с, 1Н, NH), 3.77 (с, 3H, СН3О), 4.17 (д, 2J=15.6 Гц, 1H, NCH2), 4.66 (с, 1Н, СН), 4.73 (дд, 3J=8.5, 3J=8.5 Гц, 1H, СН), 4.91 (д, 2J=15.5 Гц, 1H, NCH2), 6.43 (д, 3J=7.9 Гц, 1Н, Ar), 6.45-6.47 (м, 2Н, Ar), 6.64-6.67 (м, 2Н, Ar), 6.97-6.99 (м, 1Н, Ar), 7.03-7.04 (м, 2Н, Ar), 7.16-7.20 (м, 2Н, Ar), 7.26-7.28 (м, 1H, Ar), 7.35-7.38 (м, 2Н, Ar), 7.45-7.48 (м, 2Н, Ar),7.80-7.82 (м, 2Н, Ar).A: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.44 (s, 3H, CH 3 ), 2.73 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.5 Hz, 1H, CH 2 ), 2.78 (dd, 2 J = 8.5, 3 J = 13.6 Hz, 1H, CH 2 ), 3.30 (br.s, 1H, NH), 3.77 (s, 3H, CH 3 O), 4.17 (d, 2 J = 15.6 Hz, 1H, NCH 2 ), 4.66 (s, 1H, CH), 4.73 (dd, 3 J = 8.5, 3 J = 8.5 Hz, 1H, CH), 4.91 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, NCH 2 ), 6.43 (d, 3 J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 6.45-6.47 (m, 2H, Ar), 6.64-6.67 (m, 2H, Ar), 6.97-6.99 (m, 1H, Ar), 7.03-7.04 (m, 2H, Ar), 7.16-7.20 (m, 2H, Ar), 7.26-7.28 (m, 1H, Ar), 7.35-7.38 (m, 2H, Ar), 7.45-7.48 (m, 2H, Ar ), 7.80-7.82 (m, 2H, Ar).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=21.2 (СН3), 42.9 (CH2N), 46.7 (СН2), 55.1 (СН3О), 59.8 (С), 63.2 (СН), 74.1 (СН), 108.8 (СН, Ar), 113.8 (2 × СН, Ar), 123.0 (СН, Ar), 126.4 (2 × СН, Ar), 127.49 (С, Ar), 127.52 (2 × СН, Ar), 127.6 (2 × СН, Ar), 128.0 (4 × СН, Ar), 128.2 (СН, Ar), 128.6 (2 × СН, Ar), 131.9 (С, Ar), 132.1 (С, Ar), 136.1 (С, Ar), 140.7 (С, Ar), 142.3 (С, Ar), 158.5 (С, Ar), 179.0 (С=O).NMR 13 С (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 21.2 (СН 3 ), 42.9 (CH 2 N), 46.7 (СН 2 ), 55.1 (СН 3 О), 59.8 (С), 63.2 (СН), 74.1 ( CH), 108.8 (CH, Ar), 113.8 (2 × CH, Ar), 123.0 (CH, Ar), 126.4 (2 × CH, Ar), 127.49 (C, Ar), 127.52 (2 × CH, Ar) , 127.6 (2 × СН, Ar), 128.0 (4 × СН, Ar), 128.2 (СН, Ar), 128.6 (2 × СН, Ar), 131.9 (С, Ar), 132.1 (С, Ar), 136.1 (C, Ar), 140.7 (C, Ar), 142.3 (C, Ar), 158.5 (C, Ar), 179.0 (C = O).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C32H31N2O2 + 475.2380, найдено 475.2392.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 32 H 31 N 2 O 2 + 475.2380, found 475.2392.
ж) 5-Метил-2',5'-дифенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R1 метил, R2 фенил, R3 фенил.g) 5-Methyl-2 ', 5'-diphenylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula I / R 1 methyl, R 2 phenyl, R 3 phenyl.
Смесь соединения IV-6 (103 мг, 0.22 ммоль), трифторуксусной кислоты (835 мкл, 10.90 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (48 мкл, 0.54 ммоль) в CH2Cl2 (2.7 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 27 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO3 (5 мл), экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт I-6 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 65 мг (85%), бесцветная пена; dr А:В 57:43; Rƒ=0.43 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).A mixture of compound IV-6 (103 mg, 0.22 mmol), trifluoroacetic acid (835 μL, 10.90 mmol), and trifluoromethanesulfonic acid (48 μL, 0.54 mmol) in CH 2 Cl 2 (2.7 mL) was stirred at room temperature for 27 h Then the reaction mixture was treated with NaHCO 3 solution (5 ml), extracted with ethyl acetate (3 × 10 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated using a rotary evaporator. Product I-6 was isolated using silica gel column chromatography. Yield 65 mg (85%), colorless foam; dr A: B 57:43; R ƒ = 0.43 (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.35 (с, 3H, СН3, В), 2.45 (с, 3H, СН3, А), 2.53 (дд, 2J=12.9, 3J=7.5 Гц, 1Н, СН2, В), 2.63 (дд, 2J=13.6, 3J=8.7 Гц, 1Н, СН2, А), 2.72 (дд, 2J=13.6, 3J=8.3 Гц, 1Н, СН2, А), 2.79 (дд, 2J=12.9, 3J=8.9 Гц, 1Н, СН2, В), 4.60 (с, 1H, СН, А), 4.67-4.71 (м, 1Н, СН, А), 4.95 (дд, 3J=8.9, 3J=7.5 Гц, 1Н, СН, В), 5.24 (с, 1Н, СН, В), 6.53 (д, 3J=7.8 Гц, 1Н, Ar, В), 6.64 (д, 3J=7.8 Гц, 1H, Ar, А), 6.86-6.88 (м, 1H, Ar, В), 6.96-6.98 (м, 2Н, Ar, А), 7.03-7.07 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.11-7.16 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.22-7.24 (м, 2Н, Ar, В), 7.31-7.36 (3Н+1Н, Ar, А+В), 7.40-7.44 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.58-7.60 (м, 2Н, Ar, В), 7.72-7.74 (м, 2Н, Ar, А), 7.84 (уш. с, 1Н, NH, В).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.35 (s, 3H, CH 3 , V), 2.45 (s, 3H, CH 3 , A), 2.53 (dd, 2 J = 12.9, 3 J = 7.5 Hz , 1H, CH 2 , V), 2.63 (dd, 2 J = 13.6, 3 J = 8.7 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.72 (dd, 2 J = 13.6, 3 J = 8.3 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.79 (dd, 2 J = 12.9, 3 J = 8.9 Hz, 1H, CH 2 , V), 4.60 (s, 1H, CH, A), 4.67-4.71 (m, 1H, CH, A ), 4.95 (dd, 3 J = 8.9, 3 J = 7.5 Hz, 1H, CH, V), 5.24 (s, 1H, CH, V), 6.53 (d, 3 J = 7.8 Hz, 1H, Ar, V ), 6.64 (d, 3 J = 7.8 Hz, 1H, Ar, A), 6.86-6.88 (m, 1H, Ar, B), 6.96-6.98 (m, 2H, Ar, A), 7.03-7.07 (m , 2H + 2H, Ar, A + B), 7.11-7.16 (m, 2H + 2H, Ar, A + B), 7.22-7.24 (m, 2H, Ar, B), 7.31-7.36 (3H + 1H, Ar, A + B), 7.40-7.44 (m, 2H + 2H, Ar, A + B), 7.58-7.60 (m, 2H, Ar, B), 7.72-7.74 (m, 2H, Ar, A), 7.84 (br s, 1H, NH, B).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=21.2 (СН3), 21.3 (СН3), 46.1 (СН2), 46.2 (СН2), 60.1 (С), 60.6 (СН), 61.0 (С), 63.3 (СН), 69.7 (СН), 74.2 (СН), 108.9 (СН, Ar), 109.2 (СН, Ar), 123.4 (СН, Ar), 126.0 (3 × СН, Ar), 126.4 (2 × СН, Ar), 126.6 (2 × СН, Ar), 127.3 (СН, Ar), 127.4 (СН, Ar), 127.5 (СН, Ar), 127.57 (2 × СН, Ar), 127.59 (2 × СН, Ar), 127.62 (СН, Ar), 127.8 (2 × СН, Ar), 127.9 (СН, Ar), 128.4 (СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 128.9 (2 × СН, Ar), 131.3 (С, Ar), 131.5 (С, Ar), 132.3 (С, Ar), 132.8 (С, Ar), 136.2 (С, Ar), 137.1 (С, Ar), 138.1 (С, Ar), 138.4 (С, Ar), 142.0 (С, Ar), 145.8 (С, Ar), 179.2 (С=O), 180.9 (С=O).NMR 13 С (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 21.2 (СН 3 ), 21.3 (СН 3 ), 46.1 (СН 2 ), 46.2 (СН 2 ), 60.1 (С), 60.6 (СН), 61.0 (С) , 63.3 (CH), 69.7 (CH), 74.2 (CH), 108.9 (CH, Ar), 109.2 (CH, Ar), 123.4 (CH, Ar), 126.0 (3 × CH, Ar), 126.4 (2 × CH, Ar), 126.6 (2 × CH, Ar), 127.3 (CH, Ar), 127.4 (CH, Ar), 127.5 (CH, Ar), 127.57 (2 × CH, Ar), 127.59 (2 × CH, Ar), 127.62 (CH, Ar), 127.8 (2 × CH, Ar), 127.9 (CH, Ar), 128.4 (CH, Ar), 128.7 (2 × CH, Ar), 128.9 (2 × CH, Ar) , 131.3 (C, Ar), 131.5 (C, Ar), 132.3 (C, Ar), 132.8 (C, Ar), 136.2 (C, Ar), 137.1 (C, Ar), 138.1 (C, Ar), 138.4 (C, Ar), 142.0 (C, Ar), 145.8 (C, Ar), 179.2 (C = O), 180.9 (C = O).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C24H23ClN2O+ 355.1805, найдено 355.1799.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 24 H 23 ClN 2 O + 355.1805, found 355.1799.
Пример 7. 2',5'-Дифенил-5-фторспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1Н)-онExample 7. 2 ', 5'-Diphenyl-5-fluorospiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one
а) 1-(4-Метоксибензил)-5-фтор-1H-индол-2,3-дион /формула V/ R1 фтор.a) 1- (4-Methoxybenzyl) -5-fluoro-1H-indole-2,3-dione / formula V / R 1 fluoro.
5-Фторизатин (8.22 г, 49.8 ммоль) поместили в круглодонную колбу объемом 250 мл и растворили в ДМФА (94 мл). Реакцию проводили в инертной атмосфере. Полученный раствор оранжевого цвета охладили до 0°С с помощью ледяной бани. В раствор добавили NaH (2.09 г, 52.2 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле). В результате получили реакционную смесь темно-фиолетового цвета, которую перемешивали до окончания выделения газа (Н2). Затем к смеси добавили по каплям пара-метоксибензилбромид (8.6 мл, 59.7 ммоль). Полученную красно-коричневую смесь перемешивали еще 30 мин при 0°С. После окончания реакции в смесь добавили Н2O (450 мл). Продукт V-3 отфильтровали и высушили в вакууме. Полученное соединение было использовано далее без дополнительной очистки. Выход 14.19 г (100%), красное твердое вещество.5-Fluoroisatin (8.22 g, 49.8 mmol) was placed in a 250 ml round bottom flask and dissolved in DMF (94 ml). The reaction was carried out in an inert atmosphere. The resulting orange solution was cooled to 0 ° C using an ice bath. NaH (2.09 g, 52.2 mmol, 60% suspension in mineral oil) was added to the solution. As a result, a dark purple reaction mixture was obtained, which was stirred until the end of gas evolution (H 2 ). Then para-methoxybenzyl bromide (8.6 ml, 59.7 mmol) was added dropwise to the mixture. The resulting red-brown mixture was stirred for an additional 30 min at 0 ° C. After completion of the reaction, H 2 O (450 ml) was added to the mixture. Product V-3 was filtered off and dried under vacuum. The resulting compound was used further without further purification. Yield 14.19 g (100%), red solid.
ЯМР 1H (CDCl3, 400 МГц) δ=3.80 (с, 3H, СН3О), 4.87 (с, 2Н, CH2N), 6.75 (дд, 3J=8.6, 4JHF=3.6 Гц, 1H, Ar), 6.88 (д, 3J=8.7 Гц, 2Н, Ar), 7.17-7.23 (м, 1Н, Ar), 7.26 (д, 3J=8.7 Гц, 2Н, Ar), 7.30-7.33 (м, 1Н, Ar).NMR 1 H (CDCl 3 , 400 MHz) δ = 3.80 (s, 3H, CH 3 O), 4.87 (s, 2H, CH 2 N), 6.75 (dd, 3 J = 8.6, 4 J HF = 3.6 Hz, 1H, Ar), 6.88 (d, 3 J = 8.7 Hz, 2H, Ar), 7.17-7.23 (m, 1H, Ar), 7.26 (d, 3 J = 8.7 Hz, 2H, Ar), 7.30-7.33 ( m, 1H, Ar).
б) 1-(4-Метоксибензил)-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VI/ R1 фтор.b) 1- (4-Methoxybenzyl) -5-fluoro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula VI / R 1 fluoro.
Соединение V-3 (11.54 г, 40.5 моль) растворили в гидразингидрате (45 мл). Реакционную смесь кипятили при интенсивном перемешивании до прекращения выделения газа (4 ч). За это время окраска изменялась с оранжевого, проходя через зеленый, до желтого. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (3×90 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2SO4. Растворитель отогнали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Полученное соединение VI-3 использовали далее без дополнительной очистки. Выход 10.5 г (96%), желтое твердое вещество.Compound V-3 (11.54 g, 40.5 mol) was dissolved in hydrazine hydrate (45 ml). The reaction mixture was boiled with vigorous stirring until gas evolution ceased (4 h). During this time, the color changed from orange, passing through green, to yellow. The reaction mixture was cooled to room temperature and extracted with dichloromethane (3 x 90 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The solvent was distilled off under reduced pressure using a rotary evaporator. The resulting compound VI-3 was used further without further purification. Yield 10.5 g (96%), yellow solid.
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=3.60 (с, 2Н, СН2), 3.77 (с, 3H, СН3О), 4.84 (с, 2Н, CH2N), 6.64 (дд, 3J=8.6, 4JHF=4.2 Гц, 1Н, Ar), 6.84-6.89 (м, 3H, Ar), 6.98-7.00 (м, 1Н, Ar), 7.24 (д, 3J=8.7 Гц, 2Н, Ar).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 3.60 (s, 2H, CH 2 ), 3.77 (s, 3H, CH 3 O), 4.84 (s, 2H, CH 2 N), 6.64 (dd, 3 J = 8.6, 4 J HF = 4.2 Hz, 1H, Ar), 6.84-6.89 (m, 3H, Ar), 6.98-7.00 (m, 1H, Ar), 7.24 (d, 3 J = 8.7 Hz, 2H, Ar ).
в) 3-Бензилиден-1-(4-метоксибензил)-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VII/ R1 фтор, R2 фенил.c) 3-Benzylidene-1- (4-methoxybenzyl) -5-fluoro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula VII / R 1 fluoro, R 2 phenyl.
NaOH (1.536 г, 38.4 ммоль) растворили в смеси EtOH/H2O (38 мл/38 мл). Раствор охладили до комнатной температуры. Затем добавили бензальдегид (2.15 мл, 21.1 ммоль) и раствор соединения VI-3 (5.2 г, 19.2 ммоль) в CH2Cl2 (17 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавили H2O (100 мл). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Выход VII-6 4.979 г (72%), желтое масло; E:Z 67:33.NaOH (1.536 g, 38.4 mmol) was dissolved in an EtOH / H 2 O mixture (38 ml / 38 ml). The solution was cooled to room temperature. Then benzaldehyde (2.15 ml, 21.1 mmol) and a solution of compound VI-3 (5.2 g, 19.2 mmol) in CH 2 Cl 2 (17 ml) were added. The reaction mixture was stirred for 2 hours. Then H 2 O (100 ml) was added. The precipitate was filtered off, washed with water and dried under vacuum. Yield VII-6 4.979 g (72%), yellow oil; E: Z 67:33.
Е: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=3.79 (с, 3H, CH3O), 4.93 (с, 2Н, СН2), 6.66 (дд, 3J=8.5, 4J=4.3 Гц, 1Н, Ar), 6.85-6.89 (м, 3H, Ar), 7.27-7.29 (м, 2Н, Ar), 7.35 (дд, 3J=9.0, 4J=2.5 Гц, 1H, Ar), 7.45-7.52 (м, 3H, Ar), 7.63-7.65 (м, 2Н, Ar), 7.99 (с, 1H, СН=).E: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 3.79 (s, 3H, CH 3 O), 4.93 (s, 2H, CH 2 ), 6.66 (dd, 3 J = 8.5, 4 J = 4.3 Hz, 1H, Ar), 6.85-6.89 (m, 3H, Ar), 7.27-7.29 (m, 2H, Ar), 7.35 (dd, 3 J = 9.0, 4 J = 2.5 Hz, 1H, Ar), 7.45-7.52 (m, 3H, Ar), 7.63-7.65 (m, 2H, Ar), 7.99 (s, 1H, CH =).
г) 1'-(4-Метоксибензил)-2-фенил-5-фторспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'H)-он /формула II/ R1 фтор, R2 фенил.d) 1 '- (4-Methoxybenzyl) -2-phenyl-5-fluorospiro [cyclopropane-1,3'-indole] -2'(1'H) -one / formula II / R 1 fluoro, R 2 phenyl.
К суспензии NaH (800 мг, 20.0 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (70 мл) в атмосфере аргона добавили при перемешивании триметилсульфоксонийиодид (4.4 г, 20.0 ммоль) одной порцией. Полученную суспензию перемешивали до прекращения выделения газа (Н2). Затем добавили одной порцией раствор соединения VII-6 (3.59 мг, 10.0 ммоль) в ДМФА (35 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в смесь H2O-лед-NH4Cl (105 мл), экстрагировали этилацетатом (3×70 мл), объединенные органические слои промыли водой (5×70 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт И-6 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 3.34 г (93%); желтое масло; dr А:В 74:26; Rƒ=0.53 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).To a suspension of NaH (800 mg, 20.0 mmol, 60% suspension in mineral oil) in anhydrous DMF (70 ml) in an argon atmosphere, trimethylsulfoxonium iodide (4.4 g, 20.0 mmol) was added with stirring in one portion. The resulting suspension was stirred until gas evolution ceased (H 2 ). Then a solution of compound VII-6 (3.59 mg, 10.0 mmol) in DMF (35 ml) was added in one portion. The resulting suspension was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was poured into a mixture of H 2 O-ice-NH 4 Cl (105 ml), extracted with ethyl acetate (3 × 70 ml), the combined organic layers were washed with water (5 × 70 ml) , dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated using a rotary evaporator. Product I-6 was isolated by column chromatography on silica gel. Yield 3.34 g (93%); yellow oil; dr A: B 74:26; R ƒ = 0.53 (petroleum ether: ethyl acetate, 1: 1).
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.06 (дд, 2J=4.5, 3J=8.0 Гц, 1Н, СН2, А), 2.12 (дд, 2J=5.0, 3J=9.1 Гц, 1Н, СН2, В), 2.32 (дд, 2J=4.5, 3J=9.2 Гц, 1Н, СН2, А), 2.53 (дд, 2J=5.0, 3J=8.7 Гц, 1Н, СН2, В), 3.18 (дд, 3J=9.1, 3J=8.7 Гц, 1H, СН, В), 3.47 (дд, 3J=9.2, 3J=8.0 Гц, 1Н, СН, А), 3.78 (с, 3H, СН3О, В), 3.80 (с, 3H, СН3О, А), 4.79 (д, 2J=15.5 Гц, 1H, CH2N, В), 4.83 (д, 2J=15.5 Гц, 1H, CH2N, В), 4.94 (д, 2J=15.5 Гц, 1H, CH2N, А), 5.01 (д, 2J=15.5 Гц, 1Н, CH2N, А), 5.73 (дд, 3J=8.6, 4J=2.6 Гц, 1Н, Ar, А), 6.69 (дд, 3J=8.6, 4J=4.3 Гц, 1Н, Ar, А), 6.71-6.76 (м, 1Н+2Н, Ar, А+В), 6.82-6.85 (м, 2Н, Ar, В), 6.86-6.89 (м, 1Н, Ar, В), 6.89-6.92 (м, 2Н, Ar, А), 7.16-7.18 (м, 2Н, Ar, В), 7.21-7.22 (м, 2Н, Ar, А), 7.28-7.31 (м, 2Н+4Н, Ar, А+В), 7.32-7.35 (м, 2Н+1Н, Ar, А+В), 7.35-7.36 (м, 1Н, Ar, А).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.06 (dd, 2 J = 4.5, 3 J = 8.0 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.12 (dd, 2 J = 5.0, 3 J = 9.1 Hz, 1H, CH 2 , V), 2.32 (dd, 2 J = 4.5, 3 J = 9.2 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.53 (dd, 2 J = 5.0, 3 J = 8.7 Hz, 1H, CH 2 , V), 3.18 (dd, 3 J = 9.1, 3 J = 8.7 Hz, 1H, CH, V), 3.47 (dd, 3 J = 9.2, 3 J = 8.0 Hz, 1H, CH, A), 3.78 ( s, 3H, CH 3 O, B), 3.80 (s, 3H, CH 3 O, A), 4.79 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, B), 4.83 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, V), 4.94 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, A), 5.01 (d, 2 J = 15.5 Hz, 1H, CH 2 N, A), 5.73 (dd, 3 J = 8.6, 4 J = 2.6 Hz, 1H, Ar, A), 6.69 (dd, 3 J = 8.6, 4 J = 4.3 Hz, 1H, Ar, A), 6.71-6.76 (m, 1H + 2H, Ar, A + B), 6.82-6.85 (m, 2H, Ar, B), 6.86-6.89 (m, 1H, Ar, B), 6.89-6.92 (m, 2H, Ar, A), 7.16-7.18 (m, 2H, Ar, B), 7.21-7.22 (m, 2H, Ar, A), 7.28-7.31 (m, 2H + 4H, Ar, A + B), 7.32-7.35 (m, 2H + 1H, Ar, A + B), 7.35-7.36 (m, 1H, Ar, A).
д) 3-(2-Азидо-2-фенилэтил)-1-(4-метоксибензил)-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула III/ R1 фтор, R2 фенил.e) 3- (2-Azido-2-phenylethyl) -1- (4-methoxybenzyl) -5-fluoro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one / formula III / R 1 fluoro, R 2 phenyl ...
К раствору соединения II-6 (2.98 г, 7.98 ммоль) в безводном ДМСО (8.0 мл) добавили NaN3 (1.04 г, 15.96 ммоль) и Et3N⋅HCl (2.20 г, 15.96 ммоль). Реакцию проводили в микроволновом реакторе при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой (16 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×16 мл). Объединенные органические слои промыли водой (5×16 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт III-6 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 1.20 г (36%), желтоватое масло; dr А:В 58:42; Rƒ=0.57 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).To a solution of compound II-6 (2.98 g, 7.98 mmol) in anhydrous DMSO (8.0 mL), NaN 3 (1.04 g, 15.96 mmol) and Et 3 N8HCl (2.20 g, 15.96 mmol) were added. The reaction was carried out in a microwave reactor at 80 ° C for 4 h. Then the reaction mixture was diluted with water (16 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 16 ml). The combined organic layers were washed with water (5 × 16 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. Product III-6 was purified using silica gel column chromatography. Yield 1.20 g (36%), yellowish oil; dr A: B 58:42; R ƒ = 0.57 (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.21-2.26 (м, 1Н+1Н, СН2, А+В), 2.45-2.53 (м, 1Н+1Н, СН2, А+В), 3.49-3.52 (м, 1Н, СН, В), 3.75 (дд, 3J=8.4, 3J=4.4 Гц, 1Н, СН, А), 3.780 (с, 3H, CH3O, А), 3.784 (с, 3H, CH3O, В), 4.74 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.79 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, В), 4.85 (д, 2J=15.4 Гц, 1Н, CH2N, А), 4.90 (д, 2J=15.4 Гц, 1H, CH2N, А), 5.00-5.05 (м, 1Н+1Н, CHN3, А+В), 6.65 (дд, 3J=8.6, 4JHF=4.2 Гц, 1Н, Ar, В), 6.69 (дд, 3J=8.6, 4JHF=4.2 Гц, 1Н, Ar, А), 6.84-6.86 (м, 2Н, Ar, В), 6.86-6.88 (м, 2Н, Ar, А), 6.88-6.92 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 6.98-7.02 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.19-7.21 (м, 2Н, Ar, В), 7.26-7.29 (м, 2Н, Ar, А), 7.34-7.44 (м, 5Н+5Н, Ar, А+В).NMR 1 H (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.21-2.26 (m, 1H + 1H, CH 2 , A + B), 2.45-2.53 (m, 1H + 1H, CH 2 , A + B), 3.49- 3.52 (m, 1H, CH, V), 3.75 (dd, 3 J = 8.4, 3 J = 4.4 Hz, 1H, CH, A), 3.780 (s, 3H, CH 3 O, A), 3.784 (s, 3H, CH 3 O, V), 4.74 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, V), 4.79 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, V), 4.85 (d , 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, A), 4.90 (d, 2 J = 15.4 Hz, 1H, CH 2 N, A), 5.00-5.05 (m, 1H + 1H, CHN 3 , A + B), 6.65 (dd, 3 J = 8.6, 4 J HF = 4.2 Hz, 1H, Ar, V), 6.69 (dd, 3 J = 8.6, 4 J HF = 4.2 Hz, 1H, Ar, A), 6.84 -6.86 (m, 2H, Ar, B), 6.86-6.88 (m, 2H, Ar, A), 6.88-6.92 (m, 1H + 1H, Ar, A + B), 6.98-7.02 (m, 1H + 1H, Ar, A + B), 7.19-7.21 (m, 2H, Ar, B), 7.26-7.29 (m, 2H, Ar, A), 7.34-7.44 (m, 5H + 5H, Ar, A + B ).
е) 2',5'-Дифенил-1-(4-метоксибензил)-5-фторспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1Н)-он /формула IV/ R1 фтор, R2 фенил, R3 фенил.f) 2 ', 5'-Diphenyl-1- (4-methoxybenzyl) -5-fluorospiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula IV / R 1 fluoro, R 2 phenyl, R 3 phenyl.
Раствор соединения III-6 (330 мг, 0.80 ммоль), бензальдегида (245 мкл, 2.40 ммоль) и трифенилфосфина (205 мг, 0.84 ммоль) в CH2Cl2 (0.8 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-7 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 168 мг (44%), бесцветная пена; dr А:В 61:39; Rƒ=0.50 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).A solution of compound III-6 (330 mg, 0.80 mmol), benzaldehyde (245 μL, 2.40 mmol) and triphenylphosphine (205 mg, 0.84 mmol) in CH 2 Cl 2 (0.8 mL) was stirred in a microwave reactor at 39 ° С for 12 hours Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. Product IV-7 was purified using silica gel column chromatography. Yield 168 mg (44%), colorless foam; dr A: B 61:39; R ƒ = 0.50 (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
А: ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.72 (дд, 2J=13.7, 3J=8.5 Гц, 1Н, СН2), 2.75 (дд, 2J=13.7, 3J=8.5 Гц, 1Н, СН2), 3.29 (уш. с, 1Н, NH), 3.77 (с, 3H, СН3О), 4.15 (д, 2J=15.7 Гц, 1Н, CH2N), 4.62 (с, 1Н, СН), 4.71 (дд, 3J=8.5, 3J=8.5 Гц, 1Н, СН), 4.90 (д, 2J=15.6 Гц, 1Н, CH2N), 6.40-6.43 (м, 3H, Ar), 6.64 (д, 3J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 6.84-6.87 (м, 1Н, Ar), 7.02-7.04 (м, 2Н, Ar), 7.17-7.20 (м, 2Н, Ar), 7.25-7.28 (м, 2Н, Ar), 7.35 (т, 3J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.44-7.47 (м, 2Н, Ar), 7.77-7.80 (м, 2Н, Ar).A: 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.72 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.5 Hz, 1H, CH 2 ), 2.75 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.5 Hz, 1H, CH 2 ), 3.29 (br.s, 1H, NH), 3.77 (s, 3H, CH 3 O), 4.15 (d, 2 J = 15.7 Hz, 1H, CH 2 N), 4.62 (s, 1H , CH), 4.71 (dd, 3 J = 8.5, 3 J = 8.5 Hz, 1H, CH), 4.90 (d, 2 J = 15.6 Hz, 1H, CH 2 N), 6.40-6.43 (m, 3H, Ar ), 6.64 (d, 3 J = 8.8 Hz, 2H, Ar), 6.84-6.87 (m, 1H, Ar), 7.02-7.04 (m, 2H, Ar), 7.17-7.20 (m, 2H, Ar), 7.25-7.28 (m, 2H, Ar), 7.35 (t, 3 J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.44-7.47 (m, 2H, Ar), 7.77-7.80 (m, 2H, Ar).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=43.1 (CH2N), 46.5 (СН2), 55.2 (СН3О), 60.2 (С), 63.2 (СН), 74.5 (СН), 109.6 (3JCF=8 Гц, СН, Ar), 110.3 (2JCF=25 Гц, СН, Ar), 114.0 (2 × СН, Ar), 114.2 (2JCF=23 Гц, СН, Ar), 126.5 (2 × СН, Ar), 127.1 (С, Ar), 127.6 (2 × СН, Ar), 127.7 (СН, Ar), 127.8 (СН, Ar), 128.0 (2 × СН, Ar), 128.1 (2 × СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 133.6 (3JCF=8 Гц, С, Ar), 135.7 (С, Ar), 139.0 (С, Ar), 142.0 (С, Ar), 158.6 (С, Ar), 159.3 (1JCF=241 Гц, С, Ar), 178.8 (С=O).NMR 13 С (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 43.1 (CH 2 N), 46.5 (СН 2 ), 55.2 (СН 3 О), 60.2 (С), 63.2 (СН), 74.5 (СН), 109.6 ( 3 J CF = 8 Hz, CH, Ar), 110.3 ( 2 J CF = 25 Hz, CH, Ar), 114.0 (2 × CH, Ar), 114.2 ( 2 J CF = 23 Hz, CH, Ar), 126.5 ( 2 × СН, Ar), 127.1 (С, Ar), 127.6 (2 × СН, Ar), 127.7 (СН, Ar), 127.8 (СН, Ar), 128.0 (2 × СН, Ar), 128.1 (2 × СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 133.6 ( 3 J CF = 8 Hz, С, Ar), 135.7 (С, Ar), 139.0 (С, Ar), 142.0 (С, Ar), 158.6 (C, Ar), 159.3 ( 1 J CF = 241 Hz, C, Ar), 178.8 (C = O).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C31H28FN2O2 + 479.2129, найдено 479.2136.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 31 H 28 FN 2 O 2 + 479.2129, found 479.2136.
ж) 5-Фтор-2',5'-дифенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R1 фтор, R2 фенил, R3 фенил.g) 5-Fluoro-2 ', 5'-diphenylspiro [indole-3,3'-pyrrolidine] -2 (1H) -one / formula I / R 1 fluoro, R 2 phenyl, R 3 phenyl.
Смесь соединения IV-7 (99 мг, 0.21 ммоль), трифторуксусной кислоты (790 мкл, 10.36 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (46 мкл, 0.52 ммоль) в CH2Cl2 (2.6 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO3 (4 мл), экстрагировали этилацетатом (3×8 мл), высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт I-7 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 58 мг (61%), желтое масло; dr А:В 60:40; Rƒ=0.30 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).A mixture of compound IV-7 (99 mg, 0.21 mmol), trifluoroacetic acid (790 μL, 10.36 mmol), and trifluoromethanesulfonic acid (46 μL, 0.52 mmol) in CH 2 Cl 2 (2.6 mL) was stirred at room temperature for 7 h Then the reaction mixture was treated with NaHCO 3 solution (4 ml), extracted with ethyl acetate (3 × 8 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated using a rotary evaporator. Product I-7 was isolated using silica gel column chromatography. Yield 58 mg (61%), yellow oil; dr A: B 60:40; R ƒ = 0.30 (petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1).
ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц) δ=2.54 (дд, 2J=13.0, 3J=7.5 Гц, 1Н, СН2, В), 2.68 (дд, 2J=13.7, 3J=8.6 Гц, 1Н, СН2, А), 2.71 (дд, 2J=13.7, 3J=8.4 Гц, 1H, СН2, А), 2.81 (дд, 2J=13.0, 3J=8.7 Гц, 1Н, СН2, В), 3.81 (уш. с, 1Н+1Н, NH, А+В), 4.58 (с, 1H, СН, А), 4.68 (дд, 3J=8.6, 3J=8.4 Гц, 1Н, СН, А), 4.91 (дд, 3J=8.7, 3J=7.5 Гц, 1Н, СН, В), 5.28 (с, 1Н, СН, В), 6.57-6.60 (м, 1H, Ar, В), 6.62-6.65 (м, 1Н, Ar, А), 6.67-6.71 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 6.76-6.80 (м, 1H, Ar, А), 6.87-6.91 (м, 1H, Ar, В), 6.68-7.00 (м, 2Н, Ar, А), 7.02-7.04 (м, 2Н, Ar, В), 7.15-7.18 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.24-7.26 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.40-7.43 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.57-7.59 (м, 2Н, Ar, В), 7.71-7.74 (м, 2Н, Ar, А), 8.01 (уш. с, 1Н+1Н, NH, А+В).NMR 1 Н (CDCl 3 , 600 MHz) δ = 2.54 (dd, 2 J = 13.0, 3 J = 7.5 Hz, 1H, CH 2 , V), 2.68 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.6 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.71 (dd, 2 J = 13.7, 3 J = 8.4 Hz, 1H, CH 2 , A), 2.81 (dd, 2 J = 13.0, 3 J = 8.7 Hz, 1H, CH 2 , B), 3.81 (br.s, 1H + 1H, NH, A + B), 4.58 (s, 1H, CH, A), 4.68 (dd, 3 J = 8.6, 3 J = 8.4 Hz, 1H, CH , A), 4.91 (dd, 3 J = 8.7, 3 J = 7.5 Hz, 1H, CH, V), 5.28 (s, 1H, CH, B), 6.57-6.60 (m, 1H, Ar, B), 6.62-6.65 (m, 1H, Ar, A), 6.67-6.71 (m, 2H + 2H, Ar, A + B), 6.76-6.80 (m, 1H, Ar, A), 6.87-6.91 (m, 1H , Ar, B), 6.68-7.00 (m, 2H, Ar, A), 7.02-7.04 (m, 2H, Ar, B), 7.15-7.18 (m, 1H + 1H, Ar, A + B), 7.24 -7.26 (m, 2H + 2H, Ar, A + B), 7.40-7.43 (m, 2H + 2H, Ar, A + B), 7.57-7.59 (m, 2H, Ar, B), 7.71-7.74 ( m, 2H, Ar, A), 8.01 (br.s, 1H + 1H, NH, A + B).
ЯМР 13С (CDCl3, 150 МГц) δ=45.9 (СН2), 46.2 (СН2), 60.7 (СН), 61.4 (С), 62.4 (С), 63.2 (СН), 69.4 (СН), 73.1 (СН), 109.7 (3JCF=8 Гц, СН, Ar), 110.1 (3JCF=8 Гц, СН, Ar), 114.0 (2JCF=23 Гц, СН, Ar), 114.4 (2JCF=23 Гц, СН, Ar), 126.3 (СН, Ar), 126.46 (СН, Ar), 126.54 (2 × СН, Ar), 126.58 (2 × СН, Ar), 126.7 (С, Ar), 126.8 (С, Ar), 127.4 (2 × СН, Ar), 127.5 (2 × СН, Ar), 127.8 (2 × СН, Ar), 127.9 (2 × СН, Ar), 128.2 (СН, Ar), 128.3 (СН, Ar), 128.65 (2 × СН, Ar), 128.71 (2 × СН, Ar), 134.3 (3JCF=8 Гц, СН, Ar), 135.0 (3JCF=8 Гц, СН, Ar), 136.7 (С, Ar), 137.8 (С, Ar), 141.1 (С, Ar), 141.8 (С, Ar), 145.5 (С, Ar), 145.6 (С, Ar), 158.9 (1JCF=241 Гц, С, Ar), 159.3 (1JCF=241 Гц, С, Ar), 179.2 (С=O), 180.8 (С=O).NMR 13 С (CDCl 3 , 150 MHz) δ = 45.9 (СН 2 ), 46.2 (СН 2 ), 60.7 (СН), 61.4 (С), 62.4 (С), 63.2 (СН), 69.4 (СН), 73.1 (CH), 109.7 ( 3 J CF = 8 Hz, CH, Ar), 110.1 ( 3 J CF = 8 Hz, CH, Ar), 114.0 ( 2 J CF = 23 Hz, CH, Ar), 114.4 ( 2 J CF = 23 Hz, CH, Ar), 126.3 (CH, Ar), 126.46 (CH, Ar), 126.54 (2 × CH, Ar), 126.58 (2 × CH, Ar), 126.7 (C, Ar), 126.8 (С, Ar), 127.4 (2 × СН, Ar), 127.5 (2 × СН, Ar), 127.8 (2 × СН, Ar), 127.9 (2 × СН, Ar), 128.2 (СН, Ar), 128.3 (CH, Ar), 128.65 (2 × CH, Ar), 128.71 (2 × CH, Ar), 134.3 ( 3 J CF = 8 Hz, CH, Ar), 135.0 ( 3 J CF = 8 Hz, CH, Ar ), 136.7 (C, Ar), 137.8 (C, Ar), 141.1 (C, Ar), 141.8 (C, Ar), 145.5 (C, Ar), 145.6 (C, Ar), 158.9 ( 1 J CF = 241 Hz, С, Ar), 159.3 ( 1 J CF = 241 Hz, С, Ar), 179.2 (С = O), 180.8 (С = O).
МСВР (ESI) m/z [М+Н]+ вычислено для C23H20FN2O+ 359.1554, найдено 359.1548.HRMS (ESI) m / z [M + H] + calculated for C 23 H 20 FN 2 O + 359.1554, found 359.1548.
Полученные соединения общей формулы I, а также их предшественники формулы IV были протестированы на раковых клетках линий HEK293T, MCF7, А549, Val3. Как можно видеть из таблицы, ни одно из соединений I, IV не проявляет ярко выраженный цитотоксический эффект по отношению к выбранным клеточным линиям. В большинстве случаев значение IC50 составляет 50-60 мкМ либо >100 мкМ, что говорит о низкой активности синтезированных соединений. Тем не менее, это открывает возможность для изучения данных веществ на предмет биологической активности другого профиля. Кроме того, возможным путем дальнейшего развития данной тематики являются исследования in silico для заявленной структуры с целью выявления наиболее оптимального набора заместителей в целевых соединениях, синтеза данных соединений и изучения их биологической активности. Предполагается, что такие соединения будут проявлять более существенный цитотоксический эффект и селективность действия по отношению к раковым клеткам.The obtained compounds of the general formula I, as well as their precursors of the formula IV, were tested on cancer cells of the HEK293T, MCF7, A549, Val3 lines. As can be seen from the table, none of the compounds I, IV exhibits a pronounced cytotoxic effect in relation to the selected cell lines. In most cases, the IC 50 value is 50-60 μM or> 100 μM, which indicates a low activity of the synthesized compounds. Nevertheless, this opens up the possibility for studying these substances for the biological activity of a different profile. In addition, a possible way of further development of this topic is in silico studies for the declared structure in order to identify the most optimal set of substituents in target compounds, synthesize these compounds and study their biological activity. It is assumed that such compounds will exhibit a more significant cytotoxic effect and selectivity of action in relation to cancer cells.
Claims (14)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019127443A RU2730287C1 (en) | 2019-08-30 | 2019-08-30 | Novel 2',5'-diarylspiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-2(1h)-ones and a method for production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019127443A RU2730287C1 (en) | 2019-08-30 | 2019-08-30 | Novel 2',5'-diarylspiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-2(1h)-ones and a method for production thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2730287C1 true RU2730287C1 (en) | 2020-08-21 |
Family
ID=72237884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019127443A RU2730287C1 (en) | 2019-08-30 | 2019-08-30 | Novel 2',5'-diarylspiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-2(1h)-ones and a method for production thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2730287C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011067185A1 (en) * | 2009-12-02 | 2011-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiroindolinone pyrrolidines |
| RU2629750C2 (en) * | 2015-04-09 | 2017-09-01 | Ян Андреевич Иваненков | NEW DISPIRO-INDOLINONES, MDM2/p53 INTERACTION INHIBITORS, METHOD FOR PRODUCTION AND APPLICATION |
-
2019
- 2019-08-30 RU RU2019127443A patent/RU2730287C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011067185A1 (en) * | 2009-12-02 | 2011-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiroindolinone pyrrolidines |
| RU2629750C2 (en) * | 2015-04-09 | 2017-09-01 | Ян Андреевич Иваненков | NEW DISPIRO-INDOLINONES, MDM2/p53 INTERACTION INHIBITORS, METHOD FOR PRODUCTION AND APPLICATION |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| G. A. GAZIEVA et al.: "Synthesis of novel spiro[indole3,3'-pyrrolidin]2(1H)-ones", Russian Chemical Bulletin, International Edition, 2014, vol.63, no.2, pp.431-434. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kumar et al. | L-Proline catalysed multicomponent synthesis of 3-amino alkylated indoles via a Mannich-type reaction under solvent-free conditions | |
| JP2006523716A (en) | Biarylmethylindoline, indole and tetrahydroquinoline compounds useful as serine protease inhibitors | |
| RU2730287C1 (en) | Novel 2',5'-diarylspiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-2(1h)-ones and a method for production thereof | |
| Lucarini et al. | Organocatalyzed coupling of indoles with dehydroalanine esters: synthesis of bis (indolyl) propanoates and indolacrylates | |
| Maurya et al. | Substrate selective synthesis of indole, tetrahydroquinoline and quinoline derivatives via intramolecular addition of hydrazones and imines | |
| Kale et al. | One pot oxidative N–S bond formation to access 2-sulfenylimine chromenes | |
| WO2013095304A1 (en) | Processes for preparing indoles | |
| Liu et al. | Diastereoselective Synthesis of Arylidene Bis (3‐arylaminoacrylates) via One‐pot Domino Reactions | |
| Chagarovskiy et al. | Simple assembly of polysubstituted pyrazoles and isoxazoles via ring closure–ring opening domino reaction of 3-acyl-4, 5-dihydrofurans with hydrazines and hydroxylamine | |
| Zhong et al. | A concise synthesis of cyclobrassinin and its analogues via a thiyl radical aromatic substitution | |
| Jasiak et al. | Study on DDQ-promoted synthesis of 2, 5-disubstituted 1, 3, 4-oxadiazoles from acid hydrazides and aldehydes. | |
| CN102127002B (en) | Method for preparing 3,3-diaryl substituted and 3-alkyl-3-aryl substituted oxoindole derivative | |
| CN110218190A (en) | A kind of synthetic method of tetrahydropyrimidine analog derivative | |
| CN110981790B (en) | A kind of 1,4-dihydropyridine derivative and its synthesis method | |
| Silva et al. | Synthesis and characterization of chloromaleimidobenzenesulfonylhydrazones | |
| Dubey et al. | SYNTHESIS OF SOME NOVEL 3-(2-CHLORO-3-QUINOLYL)-5-PHENYL [1, 3] THIAZOLO [2, 3-c][1, 2, 4] TRIAZOLES | |
| Zhang | Synthesis of polycyclic indolines and indolo [1, 2-a] quinoxalines via intra-/intermolecular reactions of indoles | |
| KR101345749B1 (en) | Method for the stereoselective preparation of 4,5-diaryl 5-membered ring sulfamidates | |
| Karim et al. | Synthesis and antimicrobial evaluation of arylated 1, 3, 5-triphenyl pyrazoline derivatives using suzuki-miyaura reactions | |
| Efimov et al. | Synthesis of pyrrolo [2, 3-d] pyridazines and pyrrolo [2, 3-c] pyridines (6-azaindoles). Experimental and theoretical study | |
| CN105272793B (en) | Method for synthesizing aryl hydrazone | |
| WO2020046244A2 (en) | A new method for synthesis of c- 5 alkylated indoline and indole derivatives | |
| Kurkin et al. | Synthesis of Nonracemic 9-(1-Methoxycarbonylethyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydrocarbazole | |
| CN104478804B (en) | Double nitrogen-containing heterocycle compounds and its preparation method and application | |
| Dandia et al. | Facile one pot microwave induced synthesis of spiro [indole-pyrazoles] and spiro [indol-isoxazoles] |