RU2725879C2 - Interpolymer carrier for oral systems of controlled delivery of active pharmaceutical ingredients - Google Patents
Interpolymer carrier for oral systems of controlled delivery of active pharmaceutical ingredients Download PDFInfo
- Publication number
- RU2725879C2 RU2725879C2 RU2018127597A RU2018127597A RU2725879C2 RU 2725879 C2 RU2725879 C2 RU 2725879C2 RU 2018127597 A RU2018127597 A RU 2018127597A RU 2018127597 A RU2018127597 A RU 2018127597A RU 2725879 C2 RU2725879 C2 RU 2725879C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- eudragit
- interpolymer
- ipc
- active pharmaceutical
- carrier
- Prior art date
Links
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 claims abstract 8
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 claims abstract 4
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 claims abstract 4
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 claims abstract 4
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 229920003118 cationic copolymer Polymers 0.000 claims abstract 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims description 11
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 11
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 13
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 16
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 3
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 210000004544 dc2 Anatomy 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004190 ion pair chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 50867-57-7 Chemical class CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAQAKFHSULJNAK-UHFFFAOYSA-N moricizine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(NC(=O)OCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)CC[NH+]1CCOCC1 GAQAKFHSULJNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
- C08G81/02—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers at least one of the polymers being obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности фармации, и касается носителя для пероральной системы с контролируемой доставкой лекарственных веществ в заданные отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на основе интерполимерного комплекса (ИПК) с участием (мет)акриловых сополимеров. Изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности при получении лекарственных препаратов с контролируемой пероральной доставкой различных классов активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) в заданные отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).The invention relates to medicine, in particular pharmacy, and relates to a carrier for the oral system with controlled delivery of drugs to predetermined sections of the gastrointestinal tract (GIT) based on an interpolymer complex (IPC) involving (meth) acrylic copolymers. The invention can be used in the pharmaceutical industry for the production of drugs with controlled oral delivery of various classes of active pharmaceutical ingredients (APIs) to specific sections of the gastrointestinal tract (GIT).
Задачей предлагаемого изобретения является разработка носителя для пероральной системы с контролируемой доставкой активных фармацевтических ингредиентов на основе интерполимерного комплекса, полученного при взаимодействии химически комплементарных сополимеров диметиламиноэтилметакрилата и эфиров метакриловой кислоты и метилметакрилата, метакриловой кислоты и этилакрилата в среде органического растворителя (этанол, изопропанол, метанол, ацетон, тетрагидрофуран и др.). Продукт характеризуется улучшенными фармакокинетическими параметрами и технологическими характеристиками. В зависимости от условий синтеза комплекса можно получить на его основе интерполимерные носители, обеспечивающие высвобождение АФИ как в верхних отделах ЖКТ (ципрофлоксацин, ацикловир, фуросемид, каптоприл, диазепам, метформин и др.), так и в толстом кишечнике (диклофенак натрия, окспренолол, метопролол, нифедипин, ибупрофен, индометацин, изосорбид, и др.), а также носители для систем с классическим пролонгированным высвобождением активных веществ (теофиллин, парацетамол, пироксикам и др.).The objective of the invention is to develop a carrier for the oral system with a controlled delivery of active pharmaceutical ingredients based on an interpolymer complex obtained by the interaction of chemically complementary copolymers of dimethylaminoethyl methacrylate and esters of methacrylic acid and methyl methacrylate, methacrylic acid and ethyl acrylate in an organic solvent (ethanol, methanol, isopropanol , tetrahydrofuran, etc.). The product is characterized by improved pharmacokinetic parameters and technological characteristics. Depending on the synthesis conditions of the complex, interpolymer carriers can be obtained on its basis, which ensure the release of APIs both in the upper gastrointestinal tract (ciprofloxacin, acyclovir, furosemide, captopril, diazepam, metformin, etc.) and in the large intestine (sodium diclofenac, oxprenolol, metoprolol, nifedipine, ibuprofen, indomethacin, isosorbide, etc.), as well as carriers for systems with the classic prolonged release of active substances (theophylline, paracetamol, piroxicam, etc.).
Известны носители на основе интерполимерных комплексов линейной поли(мет)акриловой кислоты с полиэтиленгликолем или поливинилпирролидоном, стабилизированные кооперативной системой водородных связей (А.с. №895036, C08F 291/06, 1981).Carriers based on interpolymer complexes of linear poly (meth) acrylic acid with polyethylene glycol or polyvinylpyrrolidone, stabilized by a cooperative system of hydrogen bonds, are known (A.S. No. 895036, C08F 291/06, 1981).
Известен способ получения протививовоспалительного средства пролонгированного действия на основе диклофенака натрия, где в качестве полимерного носителя используют ИПК с участием редкосшитой полиакриловой кислоты (Патент РФ №2070034, МПК А61К 9/22, А61К 31/135, 1996). Известны также способы получения пролонгированных антиаритмического препарата этмозина и антиангинального препарата изосорбидадинитрата, где в качестве носителя используется ИПК между редкосшитой полиакриловой или полиметакриловой кислотой и полиэтиленгликолем (Патент РФ №2267321 С1 МПК А61К 31/5415 А61К 9/22 А61Р 9/06,2006; патент РФ №2267318 С1 МПК А61К 31/34 А61К 9/22 А61Р 9/06, 2006), способ получения антиангинального пролонгированного препарата триметазидина гидрохлорида на основе интерполимерного комплекса (ИПК) между полиакриловой кислотой и полиэтиленгликолем (Патент РФ №2435584 С2 МПК А61К 31/495 А61К 9/22 А61К 9/36 А61Р 9/10, 2011). Во всех этих случаях в качестве носителей использовались ИПК, стабилизированные системой водородных связей, недостатком которых является то, что они применимы в желудочно-нерастворимых пероральных системах с достаточно быстрым высвобождением АФИ при достижении верхних отделов кишечника.A known method of producing a prolonged-release anti-inflammatory agent based on sodium diclofenac, where IPC using rare cross-linked polyacrylic acid is used as a polymer carrier (RF Patent No. 2070034, IPC A61K 9/22, A61K 31/135, 1996). There are also known methods for producing a prolonged antiarrhythmic preparation of ethmosine and an antianginal preparation of isosorbidadinitrate, where an IPC is used as a carrier between the crosslinked polyacrylic or polymethacrylic acid and polyethylene glycol (RF Patent No. 2267321 C1 IPC A61K 31/5415 A61K 9/22 A61P 9/06,2 9/06,200; RF No. 2267318 C1 IPC A61K 31/34 A61K 9/22 A61P 9/06, 2006), a method for producing an antianginal prolonged preparation of trimetazidine hydrochloride based on an interpolymer complex (IPC) between polyacrylic acid and polyethylene glycol (RF Patent No. 2435584 C2 IPC A61K 31 / 495 A61K 9/22 A61K 9/36 A61P 9/10, 2011). In all these cases, IPCs stabilized by a system of hydrogen bonds were used as carriers, the disadvantage of which is that they are applicable in gastro-insoluble oral systems with a rather rapid release of APIs when reaching the upper intestines.
Известна пероральная система доставки АФИ в область кишечника, где в качестве носителя предлагается интерполиэлектролитный комплекс на основе редкосшитой полиакриловой кислоты и сополимера диметиаминоэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты (Патент РФ №2445118 С2 МПК А61К 47/34 C08G 81/02 А61К 9/22, 2012; патент РФ №2467766 С1 МПК А61К 47/30 А61К 31/196 А61К 31/405, 2012). Данные носители обеспечивают как классическое высвобождение теофиллина, так и высвобождение диклофенака натрия и индометацина в дальних отделах желудочно-кишечного тракта.There is an oral system for delivering API to the intestinal region, where an interpolyelectrolyte complex based on a rare cross-linked polyacrylic acid and a copolymer of dimethiaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid esters is proposed as a carrier (RF Patent No. 2445118 C2 IPC A61K 47/34 C08G 81/02 A61K 9/22, 2012 ; RF patent No. 2467766 C1 IPC A61K 47/30 A61K 31/196 A61K 31/405, 2012). These carriers provide both the classical release of theophylline and the release of diclofenac sodium and indomethacin in the far sections of the gastrointestinal tract.
В качестве прототипа для данного изобретения использовали поликомплекс, образованный желудочно-растворимым Eudragit® E100 (сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты) и кишечнорастворимым Eudragit® L100 (сополимер на основе метакриловой кислоты метилметакрилата), который охарактеризован с целью возможности использования его в качестве носителя лекарственных веществ в таблетированных лекарственных формах (R.I. Moustafine, T.V. Kabanova, V.A. Kemenova, and G. Van den Mooter, J. Control. Release, 103, 191-198 (2005)). Синтез данного поликомплекса осуществлялся смешением растворов полимеров при фиксированном значении рН (5,5 или 6,0). В результате были получены и охарактеризованы поликомплексы, обеспечивающие пролонгированное высвобождение лекарственных веществ (ЛВ). Недостатком данных носителей является сложность воспроизведения получения поликомплекса в промышленных условиях за счет использования водных растворов полимеров и необходимости доведения рН растворов до определенного значения.As a prototype for the present invention was used polycomplex formed gastro-soluble Eudragit ® E100 (copolymer based on dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid esters) and enteric Eudragit ® L100 (copolymer of methacrylic acid methyl methacrylate), which is characterized with a view to the possibility of using it as a carrier of drug substances in tablet dosage forms (RI Mustafine, TV Kabanova, VA Kemenova, and G. Van den Mooter, J. Control. Release, 103, 191-198 (2005)). The synthesis of this polycomplex was carried out by mixing polymer solutions at a fixed pH value (5.5 or 6.0). As a result, polycomplexes providing a sustained release of drugs (LPs) were obtained and characterized. The disadvantage of these carriers is the difficulty in reproducing the production of the polycomplex in industrial conditions due to the use of aqueous polymer solutions and the need to bring the pH of the solutions to a certain value.
Раскрытие изобретения.Disclosure of the invention.
Для решения задачи разработан носитель для пероральной системы контролируемой доставки АФИ (ацикловир, пропранолол, метронидазол, диклофенак натрия, ибупрофен, индометацин, теофиллин и др.) на основе интерполимерных комплексов, полученных при взаимодействии химически комплементарных сополимеров диметиламиноэтилметакрилата и эфиров метакриловой кислоты и метилметакрилата, метакриловой кислоты и этилакрилата в органических растворителях (этанол, изопропанол, метанол, ацетон, тетрагидрофуран и др.). В зависимости от условий получения носителей можно получить матричные системы с доставкой АФИ в толстый кишечник, либо системы с внутрижелудочной доставкой, либо системы с пролонгированным высвобождением АФИ.To solve the problem, a carrier was developed for the oral system for the controlled delivery of APIs (acyclovir, propranolol, metronidazole, diclofenac sodium, ibuprofen, indomethacin, theophylline, etc.) based on interpolymer complexes obtained by the interaction of chemically complementary copolymers of dimethylaminoethyl methacrylate and methacrylate methacrylate acids and ethyl acrylate in organic solvents (ethanol, isopropanol, methanol, acetone, tetrahydrofuran, etc.). Depending on the conditions for the preparation of carriers, matrix systems with API delivery to the colon, or systems with intragastric delivery, or systems with sustained release of API can be obtained.
Заявленный интерполимерный носитель обладает заданными биофармацевтическими свойствами (обеспечение высвобождения активного вещества в заданном отделе ЖКТ), а также необходимыми для промышленного производства технологическими свойствами (сыпучесть, прессуемость), что достигается рядом подобранных условий получения интерполимерного комплекса (концентрация исходных сополимеров, их соотношение, выбор растворителя).The claimed interpolymer carrier has the desired biopharmaceutical properties (ensuring the release of the active substance in the given section of the gastrointestinal tract), as well as the technological properties necessary for industrial production (flowability, compressibility), which is achieved by a number of selected conditions for the preparation of the interpolymer complex (concentration of the initial copolymers, their ratio, choice of solvent )
Изобретение подтверждается следующими графическими материалами, на которых представлено:The invention is confirmed by the following graphic materials on which is presented:
На фиг. 1 - высвобождение пропранолола в условиях нахождения в желудке из матриц, содержащих ИПК Eudragit® EPO/L100.In FIG. 1 - release of propranolol under conditions in the stomach from matrices containing IPC Eudragit ® EPO / L100.
На фиг. 2 - высвобождение диклофенака натрия в условиях продвижения по ЖКТ из матриц, содержащих ИПК Eudragit® EPO/S100.In FIG. 2 - release of diclofenac sodium under conditions of advancement along the gastrointestinal tract from matrices containing IPC Eudragit ® EPO / S100.
На фиг. 3 - высвобождение теофиллина в условиях продвижения по ЖКТ из матриц, содержащих ИПК Eudragit® EPO/S100.In FIG. 3 - release of theophylline under conditions of advancement in the gastrointestinal tract from matrices containing IPC Eudragit ® EPO / S100.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Были получены носители на основе ИПК Eudragit® EPO/(L100, S100, L100-55) путем смешения растворов сополимеров в органическом растворителе (этиловый спирт, смесь изопропанол-ацетон (60-40)) с концентрацией каждого раствора 0,03 М. Смешение растворов проводили таким образом, чтобы молярное соотношение сополимеров ЕРО:L100 составило 1:2, EPO:S100 - 1:1,5 и ЕРО:L100-55 - 1:2 при постоянном перемешивании на магнитной мешалке. После выпадения и отделения осадка центрифугированием, осадок промывали водой очищенной до удаления запаха растворителя и высушивали в вакуум-сушильном шкафу при температуре 40°С до постоянной массы. Измельчали полученный продукт до размера частиц 150-500 мкм. Методами ИК-спектроскопии, элементного органического анализа, дифференциальной сканирующей калориметрии с моделируемой температурой и газовой хроматографии доказали, что получаемые интерполимерные комплексы представляют собой индивидуальные соединения, не содержащие примесей исходных веществ их синтеза (индивидуальных сополимеров) и остаточных органических растворителей.Example 1. Media were obtained on the basis of IPC Eudragit ® EPO / (L100, S100, L100-55) by mixing solutions of copolymers in an organic solvent (ethanol, a mixture of isopropanol-acetone (60-40)) with a concentration of each solution of 0.03 M. The solutions were mixed in such a way that the molar ratio of EPO: L100 copolymers was 1: 2, EPO: S100 - 1: 1.5 and EPO: L100-55 - 1: 2 with constant stirring on a magnetic stirrer. After precipitation and separation of the precipitate by centrifugation, the precipitate was washed with purified water until the odor of the solvent was removed and dried in a vacuum oven at a temperature of 40 ° C to constant weight. The resulting product was ground to a particle size of 150-500 microns. Using the methods of IR spectroscopy, elemental organic analysis, differential scanning calorimetry with simulated temperature and gas chromatography, it was proved that the obtained interpolymer complexes are individual compounds that do not contain impurities of the starting materials for their synthesis (individual copolymers) and residual organic solvents.
Путем смешения ИПК с пропранололоми карбонатом натрия в соотношении 1:1:0,5 по массе прессовали таблетки массой 150 мг (80 мг ИПК, 40 мг ЛВ и 30 мг карбоната натрия) и диаметром 8 мм.By mixing IPC with propranololomium sodium carbonate in a ratio of 1: 1: 0.5 by weight, tablets weighing 150 mg (80 mg IPC, 40 mg drug and 30 mg sodium carbonate) and a diameter of 8 mm were pressed.
Высвобождение пропранолола определяли в условиях нахождения в желудке в 0,1 н растворе хлористоводородной кислоты со значением рН раствора 1,2 в течение 7 часов на приборе ErwekaDT 626 (Германия) методом 2 согласно ГФ XIII «вращающаяся лопасть» при следующих условиях: объем среды растворения - 900 мл; скорость вращения лопасти - 50 об/мин; температура среды - 37±0,5°С. Концентрацию лекарственного вещества определяли УФ-спектрофотометрически. На основании полученных данных строили кривые Q-t, где Q - количество лекарственного вещества, t - время. Профили высвобождения пропранолола представлены на фигуре 1 и показывают классическое пролонгированное высвобождение лекарственного вещества в условиях имитации нахождения в желудке, таким образом обеспечивается высвобождение пропранолола в течение длительного времени в желудке, что может быть использовано для систем внутрижелудочной пролонгированной доставки лекарственных веществ.The release of propranolol was determined under conditions of being in the stomach in a 0.1 N hydrochloric acid solution with a solution pH of 1.2 for 7 hours on an ErwekaDT 626 instrument (Germany) by
Пример 2. Получали носители на основе ИПК Eudragit® EPO/(L100, S100, L100-55) как описано в примере 1. Путем смешивания ИПК с диклофенаком натрия в соотношении 1:2 по массе прессовали таблетки массой 150 мг (100 мг ЛВ и 50 мг ИПК) и диаметром 8 мм. Высвобождение диклофенака натрия определяли в условиях продвижения по желудочно-кишечному тракту на приборе ErwekaDT 626 (Германия) методом 1 согласно ГФ XIII «вращающаяся корзинка» в течении 7 часов в различных средах: 1 час в среде 0,1 н хлористоводородной кислоты с рН=1,2; 2 часа в фосфатном буфере со значением рН=5,8; 2 часа в фосфатном буфере со значением рН=6,8 и 2 часа в фосфатном буфере со значением рН=7,4. Условия определения: объем среды растворения - 900 мл; скорость вращения корзинки - 100 об/мин; температура среды - 37±0,5°С. Концентрацию высвободившегося диклофенака натрия определяли УФ-спектрофотометрически. На основании полученных данных строили кривые Q-t, где Q - количество лекарственного вещества, t - время. Профили высвобождения диклофенака натрия из образцов ИПК Eudragit® EPO/S100, представленные на фигуре 2, показывают, что высвобождение лекарственного вещества происходит по «кишечному типу» с низким количеством высвобождающегося вещества в первых двух средах с последующим увеличением концентрации диклофенака натрия в средах, имитирующих дальние отделы ЖКТ (рН=6,8 и рН=7,4). Таким образом, полученные ИПК могут быть использованы как носители в системах с контролируемой доставкой АФИ в дальние отделы желудочно-кишечного тракта, в том числе и в толстый кишечник.Example 2. Received media on the basis of IPC Eudragit ® EPO / (L100, S100, L100-55) as described in example 1. By mixing the IPC with diclofenac sodium in a ratio of 1: 2 by weight pressed tablets weighing 150 mg (100 mg of drug and 50 mg IPC) and a diameter of 8 mm. The release of diclofenac sodium was determined under conditions of advancement along the gastrointestinal tract on an ErwekaDT 626 device (Germany) according to
Пример 3. Получали матричные таблетки с теофиллином массой 150 мг и диаметром 8 мм путем прессования ИПК Eudragit® EPO/(L100, S100, L100-55) и теофиллина в соотношении 1:2 по массе (100 мг теофиллина и 50 мг ИПК). Высвобождение теофиллина определяли в условиях продвижения по желудочно-кишечному тракту на приборе ErwekaDT 626 (Германия) методом 1 согласно ГФ XIII «вращающаяся корзинка» в течении 7 часов в различных средах: 1 час в среде 0,1 н хлористоводородной кислоты с рН=1,2; 2 часа в фосфатном буфере со значением рН=5,8; 2 часа в фосфатном буфере со значением рН=6,8 и 2 часа в фосфатном буфере со значением рН=7,4. Условия определения: объем среды растворения - 900 мл; скорость вращения корзинки - 100 об/мин; температура среды - 37±0,5°С. Концентрацию высвободившегося теофиллина определяли УФ-спектрофотометрически. На основании полученных данных строили кривые Q-t, где Q - количество лекарственного вещества, t - время. Профили высвобождения теофиллина из образцов ИПК Eudragit® EPO/S100 представлены на фигуре 3. ИПК обеспечивают замедленный профиль с постепенным во времени высвобождением ЛВ, что позволяет использовать данные ИПК в классических системах с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ.Example 3. Received matrix tablets with theophylline weighing 150 mg and a diameter of 8 mm by pressing IPC Eudragit ® EPO / (L100, S100, L100-55) and theophylline in a ratio of 1: 2 by weight (100 mg of theophylline and 50 mg IPC). Theophylline release was determined under conditions of advancement along the gastrointestinal tract using an ErwekaDT 626 device (Germany) according to
Пример 4. Определяли технологические свойства ИПК Eudragit® EPO/S100: сыпучесть, насыпную плотность и прессуемость в сравнении с индивидуальными сополимерами (Таблица 1).Example 4. The technological properties of IPC Eudragit ® EPO / S100 were determined: flowability, bulk density and compressibility in comparison with individual copolymers (Table 1).
ИПК Eudragit® EPO/S100 обладает лучшей сыпучестью (время истечения 100 г порошка из воронки с диаметром отверстия 10 мм), а также лучшей сжимаемостью, а соответственно, и прессуемостью. Исходя из значений индексов Хауснера и Карра сжимаемость ИПК можно охарактеризовать как «хорошая», в то время как сжимаемость порошков индивидуальных сополимеров характеризуется как «средняя» для Eudragit® S100 и «очень плохая» для Eudragit® EPO. Таким образом, носители на основе ИПК обладают улучшенными технологическими характеристиками по сравнению с индивидуальными полимерами, что обеспечивает, наряду с упрощенной схемой синтеза данных носителей, их дальнейшее применение в промышленном производстве лекарственных форм.IPC Eudragit® EPO / S100 has the best flowability (time of expiration of 100 g of powder from a funnel with a hole diameter of 10 mm), as well as better compressibility and, consequently, compressibility. Based on the values of the Hausner and Carr indices, the compressibility of IPC can be characterized as “good”, while the compressibility of individual copolymer powders is characterized as “average” for Eudragit ® S100 and "very poor" for Eudragit ® EPO. Thus, IPC-based carriers have improved technological characteristics compared to individual polymers, which provides, along with a simplified synthesis scheme for these carriers, their further use in the industrial production of dosage forms.
Пример 5. Фармакологические исследования по определению «острой» токсичности и токсикологических характеристик полученных лабораторных образцов композиций ИПК проведены на 145 белых беспородных мышах-самцах массой 17-25 г. До начала экспериментов все животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ З 51000.3-96 и 51000.4-96). Все исследования были согласованы с комитетом по этической экспертизе. Опытные образцы композиций и индивидуальные сополимеры сравнения вводили в дозах 1000, 2000 и 3000 мг/кг в желудок в крахмальной слизи с использованием специального зонда. Каждая доза вводилась 6 мышам. Одновременно контрольным группам из 6 мышей вводили крахмальную слизь в том же объеме. Проводили анализ картины общего действия (наличие угнетающего или возбуждающего действия со стороны центральной нервной системы, отличительные особенности в поведении в сравнении с животными контрольной группы). Результаты исследований показали, что при введении всех исследуемых доз поликомплексов животные оставались живы, и их поведение не отличалось от такового у контрольной группы. 3000 мг/кг - максимальная доза, которую можно было ввести экспериментальным животным, поэтому ЛД50 определить не удалось, что может свидетельствовать о безопасности поликомплексов.Example 5. Pharmacological studies to determine the "acute" toxicity and toxicological characteristics of the obtained laboratory samples of the IPC compositions were carried out on 145 white outbred male mice weighing 17-25 g. Before the start of the experiments, all animals were kept in standard vivarium conditions with natural light mode at a full-dose balanced diet (GOST R 50258-92) in compliance with the International Recommendations of the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used in experimental studies (1997), as well as the rules of laboratory practice in conducting preclinical studies in the Russian Federation (GOST Z 51000.3-96 and 51000.4-96). All studies were agreed with the ethics review committee. Prototypes of the compositions and individual comparison copolymers were administered at doses of 1000, 2000 and 3000 mg / kg into the stomach in starch mucus using a special probe. Each dose was administered to 6 mice. At the same time, control groups of 6 mice were injected with starch mucus in the same volume. The analysis of the general effect picture (the presence of an inhibitory or stimulating effect on the part of the central nervous system, distinctive features in behavior in comparison with animals of the control group) was carried out. The research results showed that with the introduction of all the studied doses of polycomplexes, the animals remained alive, and their behavior did not differ from that in the control group. 3000 mg / kg is the maximum dose that could be administered to experimental animals, so the LD 50 could not be determined, which may indicate the safety of polycomplexes.
Пример 6. Определение фармакокинетических параметров in vivo. Эксперимент проводили на 12 кроликах. Для исследования отбирали кроликов-самцов породы Шиншилла со средним весом 3.50 кг после ночного 12-часового голодания. Утром натощак животным вводили перорально 1 таблетку, содержащую 100 мг диклофенака натрия и 50 мг интерполимерного комплекса Eudragit® EPO/S100. Через 1; 2; 4; 8; 12 и 24 часа с момента введения таблетки у кроликов из краевой ушной вены отбирали пробы крови по 0,5 мл. Получали плазму путем центрифугирования в течение 20 мин при 5000 об/мин. К 0,2 мл сыворотки прибавляли 0,2 мл 0,1 н раствора хлористоводородной кислоты, встряхивали в течение 30 с. К смеси добавляли 3 мл хлороформа, встряхивали в течение 2 мин, центрифугировали в течение 10 мин при 5000 об/мин. После центрифугирования к 2,6 мл нижнего органического слоя добавляли 150 мкл 0,1 М раствора едкого натра, встряхивали 30 с, центрифугировали 10 мин при 5000 об/мин. После отстаивания в течение 10 мин отбирали 25 мкл верхнего щелочного реэкстракта. Хроматографировали на приборе LC-20 Prominence (Shimadzu, Япония) с УФ-детектором, подвижная фаза - этанол (96%):0.15 М раствор фосфата натрия : уксусная кислота. На фигуре 4 представлены кривые зависимости концентрации диклофенака натрия в плазме крови кроликов в зависимости от времени для препарата «Вольтарен ретард» (Novartis, Швейцария) и системы на основе ИПК Eudragit® EPO/S100. Согласно полученным результатам системы на основе ИПК обеспечивают иные фармакокинетические профили в сравнении с оригинальным препаратом «Вольтарен ретард» и системой-прототипом. Как и в эксперименте по высвобождению диклофенака натрия invitro система показала характерный «кишечный» характер поведения.Example 6. Determination of pharmacokinetic parameters in vivo. The experiment was carried out on 12 rabbits. Chinchilla male rabbits with an average weight of 3.50 kg after an overnight 12-hour fast were selected for the study. In the morning on an empty stomach, animals were orally administered 1 tablet containing 100 mg of diclofenac sodium and 50 mg of the Eudragit® EPO / S100 interpolymer complex. In 1; 2; 4; 8; At 12 and 24 hours after the administration of the tablet, 0.5 ml blood samples were taken from the marginal ear vein in rabbits. Plasma was obtained by centrifugation for 20 minutes at 5000 rpm. 0.2 ml of a 0.1 N hydrochloric acid solution was added to 0.2 ml of serum, shaken for 30 s. 3 ml of chloroform was added to the mixture, shaken for 2 min, centrifuged for 10 min at 5000 rpm. After centrifugation, 150 μl of a 0.1 M sodium hydroxide solution was added to 2.6 ml of the lower organic layer, shaken for 30 s, centrifuged for 10 min at 5000 rpm. After settling for 10 min, 25 μl of the upper alkaline reextract were taken. It was chromatographed on an LC-20 Prominence instrument (Shimadzu, Japan) with a UV detector, the mobile phase was ethanol (96%): 0.15 M sodium phosphate solution: acetic acid. The figure 4 presents the curves of the concentration of diclofenac sodium in the blood plasma of rabbits versus time for the drug "Voltaren retard" (Novartis, Switzerland) and a system based on IPC Eudragit® EPO / S100. According to the results obtained, IPC-based systems provide other pharmacokinetic profiles in comparison with the original Voltaren Retard drug and the prototype system. As in the invitro sodium diclofenac release experiment, the system showed a characteristic “intestinal” behavior.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018127597A RU2725879C2 (en) | 2018-07-26 | 2018-07-26 | Interpolymer carrier for oral systems of controlled delivery of active pharmaceutical ingredients |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018127597A RU2725879C2 (en) | 2018-07-26 | 2018-07-26 | Interpolymer carrier for oral systems of controlled delivery of active pharmaceutical ingredients |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018127597A3 RU2018127597A3 (en) | 2020-01-27 |
| RU2018127597A RU2018127597A (en) | 2020-01-27 |
| RU2725879C2 true RU2725879C2 (en) | 2020-07-07 |
Family
ID=69183956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018127597A RU2725879C2 (en) | 2018-07-26 | 2018-07-26 | Interpolymer carrier for oral systems of controlled delivery of active pharmaceutical ingredients |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2725879C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2755458C1 (en) * | 2020-09-24 | 2021-09-16 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Intranasal system for delivery of medicinal substances to the brain |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2240827C2 (en) * | 1998-09-22 | 2004-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Pharmaceutical composition, methods for its preparing, stable water-insoluble complexes, method for conversion of therapeutically active compound and therapeutically active compound |
| US20120027695A1 (en) * | 2001-05-01 | 2012-02-02 | Corium International, Inc. | Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use |
| RU2467766C1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-11-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ИнтерЛЕК" | Peroral system of medication delivery into intestine region |
-
2018
- 2018-07-26 RU RU2018127597A patent/RU2725879C2/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2240827C2 (en) * | 1998-09-22 | 2004-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Pharmaceutical composition, methods for its preparing, stable water-insoluble complexes, method for conversion of therapeutically active compound and therapeutically active compound |
| US20120027695A1 (en) * | 2001-05-01 | 2012-02-02 | Corium International, Inc. | Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use |
| RU2467766C1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-11-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ИнтерЛЕК" | Peroral system of medication delivery into intestine region |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Буховец А.В. и др. Биофармацевтическая оценка носителей для контролируемой доставки лекарственных веществ на основе интерполимерных комплексов Eudragit EPO/Eudragit S100 / Материалы научно-практической конференции, 2011, с.55-58. * |
| Мустафин Р.И. и др. Изучение дифузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем, образованных эудрагитами E100 и L100 / Химико-фармацевтический журнал, 2005, т.39, N.2, с.34-38. * |
| Мустафин Р.И. и др. Изучение дифузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем, образованных эудрагитами E100 и L100 / Химико-фармацевтический журнал, 2005, т.39, N.2, с.34-38. Буховец А.В. и др. Биофармацевтическая оценка носителей для контролируемой доставки лекарственных веществ на основе интерполимерных комплексов Eudragit EPO/Eudragit S100 / Материалы научно-практической конференции, 2011, с.55-58. Мустафин Р.И. и др. Сравнительное физико-химическое и фармацевтическое исследование поликомплексных носителей на основе сополимеров Eudragit EPO и Eudragit L100-55 / Фундаментальные исследования, 2014, N.12 (часть 6), с.1231-1236. * |
| Мустафин Р.И. и др. Сравнительное физико-химическое и фармацевтическое исследование поликомплексных носителей на основе сополимеров Eudragit EPO и Eudragit L100-55 / Фундаментальные исследования, 2014, N.12 (часть 6), с.1231-1236. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2755458C1 (en) * | 2020-09-24 | 2021-09-16 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Intranasal system for delivery of medicinal substances to the brain |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2018127597A3 (en) | 2020-01-27 |
| RU2018127597A (en) | 2020-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2731601T3 (en) | Delayed-release oral dosing compositions containing amorphous CDDO-Me | |
| JP7719770B2 (en) | Sustained-release dosage form of TYK2 inhibitor | |
| CN103998037B (en) | Pharmaceutical compositions having improved bioavailability of high melting point hydrophobic compounds | |
| CN105126110B (en) | Solid dispersions of Itraconazole and its preparation method and application | |
| JPH06507645A (en) | controlled release oxycodone composition | |
| KR20150082203A (en) | Formulations of enzalutamide | |
| CN101835492A (en) | Thermodynamic Mixing for Pharmaceutical Applications | |
| TW200950776A (en) | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction | |
| BR112014011981B1 (en) | ORAL SOLID PHARMACEUTICAL FORMULATIONS, THEIR PREPARATION PROCESSES AND USES | |
| JP2022514569A (en) | Amorphous sparsentan composition | |
| US20140070446A1 (en) | Sustained-release solid preparation for oral use | |
| Rao et al. | Design and Evaluation of Sustained Release Matrix Tablets Using Sintering | |
| US10537583B2 (en) | Oral formulation of A-nor-5α androstane compound | |
| RU2725879C2 (en) | Interpolymer carrier for oral systems of controlled delivery of active pharmaceutical ingredients | |
| Rao et al. | Development and evaluation of carbamazepine fast dissolving tablets prepared with a complex by direct compression technique | |
| Ali et al. | Solid dispersion systems for enhanced dissolution of poorly water-soluble candesartan cilexetil: In vitro evaluation and simulated pharmacokinetics studies | |
| WO2025003956A1 (en) | High drug loading formulations of encorafenib | |
| WO2023152223A1 (en) | A polymer to increase the bioavailability of a pharmaceutical compound | |
| CN105705166A (en) | Controlled release pharmaceutical composition based on propionic acid | |
| AlKhatib et al. | Modulation of buspirone HCl release from hypromellose matrices using chitosan succinate: Implications for pH-independent release | |
| RU2467766C1 (en) | Peroral system of medication delivery into intestine region | |
| Kar et al. | Enhancement of solubility and dissolution of ibuprofen by solid dispersion technique and formulation of sustained release tablets containing the optimised batch of solid dispersion | |
| JP7812785B2 (en) | TYK2 inhibitor dosage form | |
| Venkateswarlu et al. | Formulation and in-vitro evaluation of lacidipine oral disintegrating tablets: enhancement of solubility and dissolution rate | |
| Garcia-Radilla et al. | Journal of Pharmaceutical Technology Research and Management |