RU2722694C1 - Способ получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов - Google Patents
Способ получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2722694C1 RU2722694C1 RU2019141859A RU2019141859A RU2722694C1 RU 2722694 C1 RU2722694 C1 RU 2722694C1 RU 2019141859 A RU2019141859 A RU 2019141859A RU 2019141859 A RU2019141859 A RU 2019141859A RU 2722694 C1 RU2722694 C1 RU 2722694C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxyamino
- amino
- benzamide
- chloroquinazoline
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 title claims abstract description 9
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 title description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- XUSMQXGKHNYECO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)N XUSMQXGKHNYECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AUWFBOGRFXNVTM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]benzamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NCCCCCC(=O)NO)C=CC=C1 AUWFBOGRFXNVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- JEBCOVKUVLFOGR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloroquinazoline Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C21 JEBCOVKUVLFOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JFJNDMNYNYLFLJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-chloroquinazoline Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 JFJNDMNYNYLFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- -1 tetrahydropyranyl hydroxamic Chemical compound 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 10
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTHYLHHZWYSSFS-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 FTHYLHHZWYSSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016918 Histone-Lysine N-Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000000581 Histone-lysine N-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- TZJVWRXHKAXSEA-UHFFFAOYSA-N methyl 6-aminohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCN TZJVWRXHKAXSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- NXEZOZNBHYSIKO-UHFFFAOYSA-N n-hydroxyquinazoline-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)NO)=NC=C21 NXEZOZNBHYSIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения производных N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов указанной ниже общей формулы, которые могут найти применение в лечении злокачественных новообразований. В общей формуле Rи Rнезависимо друг от друга представляют собой H, Cl, Br, OMe. 2 з.п. ф-лы, 13 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к производным хиназолина, содержащим гидроксаматный фрагмент, а именно - N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)бензамидам, которые могут быть применены в медицине для лечения различных заболеваний, например, злокачественных новообразований, посредством ингибирования гистоновых деацетилаз.
Как известно, гистондеацетилазы (HDAC) - это ферменты, катализирующие удаление ацетильной группы ε-N-ацетил-лизина гистонов. Модифицируя гистоны и изменяя конформацию хроматина, гистондеацетилазы играют важную роль в регуляции экспрессии генов. Таким образом, HDAC является важной эпигенетической мишенью при терапии рака, а ингибиторы HDAC демонстрируют успешную картину как цитотоксические агенты. Большинство ингибиторов HDAC имеют трехкомпонентную структуру, состоящую из цинк-связывающего участка, линкера, способного занимать канал фермента, и фрагмента, взаимодействующего с аминокислотными остатками у входа в активный центр HDAC. Ингибиторы классических деацетилаз функционируют путем связывания иона цинка в активном центре фермента и, таким образом, инактивируют систему смены зарядов.
Известно, что эффективными ингибиторами гистондеацетилаз (HDAC) являются производные гидроксамовой кислоты, например, вориностат (SAHA), панобиностат (LBH589) и белиностат. Они одобрены FDA USA для лечения Т-клеточной лимфомы кожи (CTCL) и множественной миеломы [Mottamal М, et al. Molecules. 2015; 20(3):3898-941].
Одной из перспективных стратегий в создании новых фармацевтических препаратов в настоящее время является проектирование и синтез гибридных соединений, состоящих из двух или более различных биоактивных фрагментов, и действующих через активацию/блокирование нескольких мишеней. Совмещение двух активных групп в одной молекуле может приводить к более выраженному терапевтическому эффекту, по сравнению с индивидуальными компонентами при комбинированном применении
Известно, что хиназолин является важным фармакологическим фрагментом. Хиназолиновый цикл присутствует как в различных природных соединениях, так и в молекулах многих лекарственных препаратов. Соединение в одной молекуле хиназолиновой и гидроксамовой фармакофорных групп может потенциально приводить к новым перспективным соединениям, что подтверждается многочисленными примерами.
Описан ряд соединений, содержащих хиназолиновый цикл и гидроксамовую кислоту, применяемых в качестве бифункциональных ингибиторов тирозинкиназ и гистондеацетилаз (WO2009063054, A61K 31/517, 2009; WO2008033749, A61K 31/517, 2008; WO2018005799, A61K 31/517, 2018; US2008221132, A61K 31/517, 2008; KR101964810, A61K 31/517, 2019; US 2018098990, A61K 31/517, 2018;)
Наибольший интерес представляют известные способы синтеза хиназолингидроксамовых кислот, в которых гидроксамовые кислоты, присоединены к хиназолиновому циклу в 4-м положении.
Так, например, описан способ синтеза гидроксамовых кислот, присоединенных к 4-му положению хиназолина, состоящий из трех стадий и протекающий с использованием качестве исходных реагентов производных 4-хлорхиназолина по прилагаемой ниже Схеме 1. (US 20180098990, C07D 239/94, 2018). В процессе осуществления данного способа собственно гидроксамовая кислота получается на последней стадии процесса гидроксиламинолиза, протекающего при взаимодействии этиловых эфиров соответствующих карбоновых кислот с гидроксиламином. Выход конечных продуктов на последней стадии составляет от 50-70%. Для очистки целевых соединений в данном способе предлагается использование высокоэффективной хроматографии.
Процесс протекает по следующей схеме (Схема 1):
В ряде работ для получения гидроксамовых кислот, присоединенных к 4-му положению хиназолинового фрагмента, предлагается процесс синтеза, осуществляемый в две стадии, исходя из производных хиназолин-4-она (Hieu D.T. et al. Chemistry&Biodiversity. - 2018. Vol. 15, No 6. P.e 1800027; KR101964810, A61K 31/517; C07D 239/88, 2019; KR102000035, C07D 239/94, 2019). Гидроксамовые кислоты в этом случае получаются на последней стадии аминолиза гидроксиламином эфиров соответствующих карбоновых кислот. Выход целевых соединений, полученных данным методом составляет 62-77%. Процесс в этом случае протекает по Схеме 2:
Синтез аналогичных соединений описан в других известных публикациях (Zhang Q., et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2017. - Vol. 27. - P. 4885-4888; WO2013170757, C07D 239/94, 2013). В цитированных работах используется метод, в котором гидроксамовые кислоты получают на последней стадии 3-х стадийного синтеза, протекающего с получением промежуточных производных 4-хлорхиназолина и с выходом основных продуктов 45-69%. Данный процесс протекает по Схеме 3:
Еще одна схема синтеза присоединенных к 4-му положению хиназолинового фрагмента гидроксамовых кислот, являющихся двойными ингибиторами как гистондеацетилазы, так и протеин лизин метилтрансферазы, предлагается в опубликованной заявке США (US2019322643, А61Р 35/00; C07D401/12, 2019). Гидроксаматная функция, согласно данной схеме, появляется на последней стадии многостадийного синтеза в результате реакции гидроксиламинолиза. Выход соединений 1-й группы данным методом составляет 44-45% и для соединений 2-й группы 29-36%. Данный процесс протекает по Схеме 4:
Основными недостатками рассмотренных выше способов являются: трудоемкость их осуществления, одной из причин которой является многостадийность, а также, загрязненность получаемых промежуточных и конечных продуктов и, соответственно, необходимость введения дополнительных стадий очистки. Во всех приведенных примерах фрагмент гидроксамовой кислоты образуется на последней стадии в конечной громоздкой молекуле. Однако известно, что в сложных молекулах реакция прямого гидроксиламинолиза эфиров карбоновых кислот зачастую затруднена и/или сопровождается образованием побочных продуктов. Основным побочным продуктом в данном случае является соответствующая карбоновая кислота, образующаяся в результате гидролиза. Таким образом, стадия гидроксиламинолиза является самой проблемной в рассмотренных выше способах. Эту проблему, в частности, пытаются решать добавкой дополнительных реагентов, таких как, диазабициклоундецен (Beillard, A.etal. Tetrahedron Letters. 2016, Vol. 57(20), P. 2165-2170) или цианистый калий (Но С.Y. et al. J. Org. Chem. 2005, 70, P. 4873-4875), что, в свою очередь, усложняет процесс и не всегда приводит к положительному результату.
Для исключения стадии гидроксиламинолиза сложных эфиров кислот, которая может идти с затруднениями, предлагается осуществлять синтез через образование защищенных гидроксамовых кислот, используя, например, бензильную или тетрагидропиранильную защиту. (Zhang X., Su М., Chen Y. et al. Molecules. - 2013. - Vol. 18. - P. 6491-6503). В этом случае получаются гидроксамовые кислоты, соединенные с производными 4-ариламинохиназолинов. Гидроксаматную функцию получают из соответствующих этиловых эфиров двухстадийными методами: либо через получение тетрагидропиранильного эфира гидроксамовой кислоты с последующим кислотным гидролизом (с выходом 39-91%) [вариант 1], либо через получение бензилового эфира гидроксамовой кислоты с последующим гидрированием (с выходом 16-52%) [вариант 2], согласно Схеме 5:
Однако в рассматриваемом выше процессе (Схема 5), несмотря на исключение стадии гидроксиламинолиза, вводятся дополнительные стадии получения промежуточных продуктов - (защищенных гидроксамовых кислот), что усложняет весь процесс. К тому же рассматриваемый процесс является трудоемким и не экономичным, поскольку введение защитной группы проводится при сильном охлаждении (до - 78°С), в безводном растворителе, и в процессе получения используются дорогостоящие реактивы, такие как бис(триметилсилил)амид лития и палладий на угле.
Данным способом получены такие соединения как:
Эти соединения по своей структуре близки к структуре получаемых новых соединений и могут рассматриваться как их ближайшие структурные аналоги. Эти известные соединения проявляют противоопухолевую активность (Zhang X., Su М., Chen Y. et al. Molecules. - 2013. - Vol. 18. - P. 6491-6503)
С целью расширения ассортимента противоопухолевых препаратов и создания наиболее эффективных соединений, получаемых к тому же менее трудоемкими и более экономичными способами, обеспечивающими получение чистых конечных продуктов предлагается способ получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)бензамидов в качестве потенциальных ингибиторов гистондеацетилаз, имеющих следующую общую структурную формулу:
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой: Н, Cl, Br, ОМе;
n=4, 5
осуществляемый с использованием в качестве исходных соединений производных гидроксамовой кислоты, а именно 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида или 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-бензамида, которые в эквимолярном количестве в виде раствора в органическом растворителе прибавляют к раствору производных 4-хлорхиназолина в идентичном растворителе, выбранных из группы следующих соединений: 4-хлорхиназолин, 4,6-дихлорхиназолин, 6-бром-4-хлорхиназолин, 6,7-диметокси-4-хлорхиназолин, после чего реакционную смесь перемешивают при температуре 20-100°С, охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают используемым в реакции растворителем, затем диэтиловым эфиром и сушат.
Способ осуществляют с использованием производных гидроксамовой кислоты, предварительно полученных реакцией изатового ангидрида с аминоэфирами с последующим аминолизом полученных эфиров гидроксиламином.
Оптимально реакция взаимодействия 4-хлорхиназолинов с производными гидроксамовой кислоты проводится в среде диметилформамида при температуре 40-50°С и в течение 20-30 мин.
Предлагаемым способом синтезированы следующие соединения:
N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)-2-(хиназолин-4-иламино)бензамид (соединение I-1),
N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-2-(хиназолин-4-иламино)бензамид (соединение I-2),
N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)-2-((6-хлорхинозолин-4-ил)амино)бензамид (соединение I-3),
N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-2-((6-хлорхинозолин-4-ил)амино)бензамид (соединение I-4),
2-((6-бромхиназолин-4-ил)амино)-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил))бензамид (соединение I-5),
2-((6-бромхинозолин-4-ил)амино)-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамид (соединение I-6),
N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)-2-((6,7-диметоксихинозолин-4-ил)амино)бензамид (соединение I-7),
N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-2-((6,7-диметоксихинозолин-4-ил)амино)бензамид (соединение I-8).
Полученные новые соединения общей формулы I могут использоваться в качестве ингибиторов гистондеацетилаз различных изоформ и применяться для лечения, в частности, нейродегенеративных и онкологических заболеваний.
Предлагаемый способ иллюстрируется следующей схемой реакций (Схема 6):
Соединения II, III и IV (Схема 6) могут быть получены любым известным способом, описанным в литературе. Например, соединения II (метил 6-(2-аминобензамидо)гексаноат (II-1) и метил 7-(2-аминобензамидо)гептаноат (II-2)) могут быть получены взаимодействием изатового ангидрида с соответствующим амином в воде, водном спирте, ацетоне или в водном диметилформамиде (Khattab S. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2015. - vol. 23; No. 13. - P. 3574-3585). Соединения III (2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамид (III-1) и 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептилил)бензамида (III-2)) могут быть получены любым известным методом, например, обработкой соединения II гидроксиламином в метаноле (Ganeshpurkar А., Kumar D., Singh S. K.. Strategies for the Synthesis of Hydroxamic Acids // Current Organic Synthesis. - 2018. - Vol. 15. - P. 154-165). Соединения IV (производные 4-хлорхиназолина) могут быть получены взаимодействием соответствующих хиназолин-4-онов с хлористым тионилом, хлорокисью фосфора или с другим хлорирующим агентом как, например, описано в статьях (Zhang, Q et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2017. - vol. 27, No 21. - P. 4885 - 4888; Wang Z et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2016. - vol. 26, No 11. - P. 2589-2593; Shi L. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2014. -vol. 22, No 17. - P. 4735 - 4744; Mphahlele M. et al. Pharmaceuticals. - 2017. - vol. 10, No 4. - Art. No. 87).
Способ получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)бензамидов формулы:
отличается от известных ранее способов синтеза их структурных аналогов тем, что в качестве исходных продуктов в предлагаемом способе используются гидроксамовые кислоты, предварительно полученные реакцией изатового ангидрида с аминоэфирами с дальнейшим гидроксиламинолизом. Полученные гидроксамовые кислоты затем вступают в реакцию с производными 4-хлорхиназолина.
В предлагаемом способе получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов процесс осуществляется с использованием в качестве исходных соединений производных гидроксамовой кислоты, а именно 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида или 2-амино-N-7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-бензамида в виде их растворов в органическом растворителях, таких как изопропанол, бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидон. Производные 4-хлорхиназолина (4-хлорхиназолин, 4,6-дихлорхиназолин, 6-бром-4-хлорхиназолин, 6,7-диметокси-4-хлорхиназолин), вступающие в реакцию с производными гидроксамовой кислоты, вводятся в виде растворов в идентичном органическом растворителе (изопропаноле, бутаноле, диметилформамиде, N-метилпирролидоне). Реакция проводится при температуре от 20°С до 100°С в зависимости от выбранного растворителя. Оптимально осуществление реакции взаимодействия 4-хлорхиназолинов с производными гидроксамовой кислоты в среде диметилформамида при температуре 40-50°С. В ходе реакции целевой продукт выпадает в виде осадка, а окончание реакции контролируется с помощью тонкослойной хроматографии. Время реакции может составлять от 20 минут до 1 часа, что зависит от температуры реакции и используемого растворителя. Целевые продукты выпадают в виде осадка, осадок отфильтровывается, промывается водой, затем диэтиловым эфиром и сушится на воздухе. Выход целевых продуктов близок к количественному (выше 95%). Чистота целевых соединений по данным аналитической высокоэффективной жидкостной хроматорафии 97-99%.
Преимущество предлагаемого способа получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов перед известными заключается в том, что он позволяет получать большие молекулы с гидроксаматной функцией, и при этом исключается процесс гидроксиламинолиза на последней стадии синтеза, который обычно проходит с затруднениями и приводит к образованию побочных продуктов. В то время как гидроксиламинолиз промежуточных амидоэфиров антраниловой кислоты (соединения II, Схема 6) в предлагаемом способе проходит без затруднений и гидроксамовые кислоты получаются с хорошими выходами и приемлемого качества. Реакция промежуточных гидроксамовых кислот с производными 4-хлорхиназолина протекает быстро, практически количественно, с образованием качественных целевых соединений, легко выделяющихся чистом виде (содержание основного вещества по ВЭЖХ - более 97%) и не требующих дополнительной очистки.
Преимущества заявляемого способа по сравнению со способами, применяемыми при синтезе структурных аналогов, заключаются в эффективности процесса синтеза 4-аминоарильньгх хиназолинов с гидроксамовой кислотой, присоединенной к арильному фрагменту, снижении его трудоемкости и повышении чистоты конечных продуктов
Данный способ позволяет существенно уменьшить количество промежуточных соединений, которые следует выделять или очищать. Получаемые основные промежуточные соединения - 2-амино-N-(ω-(гидроксиамино)-ω-оксоалкил)бензамиды (соединения III-1 и III-2) имеют чистоту выше 95% (по данным ВЭЖХ) и могут использоваться для получения большого числа целевых соединений вышеуказанной структурной формулы.
Аналитическую ВЭЖХ проводили на хроматографе фирмы Shimadzu. Колонка: Grom-Sil 12J ODS-4HE, 5μм, 250*4,6 мм. Условия: линейный градиент АВ: 5% В (0 мин) 100% В (20 мин). А - 0,001% ТФУ в воде, В - 0,001% ТФУ в ацетонитриле. Спектры ESI-MS регистрировали на приборе "Agilent LC/MS 1200" при ионизации пробы электрораспылением в режиме регистрации положительных ионов. Пробы готовили в системе ацетонитрил/вода 1/1, концентрация 2 мг/мл. Условия анализа: поток 1 мл/мин, давление на нибулайзере 20 psi, температура 360°С, скорость потока осушающего газа 9 л/мин, напряжение 3500 В, целевая масса от 100 до 2000. Температуру плавления определяли на приборе марки "Melting Point М-565" (BUCHI). Спектры ЯМР 1Н получены на приборе Bruker АМ-360 (рабочая частота 360,13 Мгц). ТСХ проводили на пластинах Merck TLC Silica gel 60 F254, проявление в УФ и нингидрином.
Ниже приводятся примеры осуществления изобретения.
Пример 1
Синтез метил 6-(2-аминобензамидо)гексаноата (соединение II-1, n=5)
Метиловый эфир 6-аминогексановой кислоты 15 г (83 ммоль) растворяют в 20 мл воды, 10%-ным раствором гидрокарбоната натрия доводят рН раствора до 7-8. Полученный раствор приливают к суспензии 10 г (61 ммоль) изатового ангидрида в 100 мл диметилформамида в плоскодонной колбе объемом 250 мл, полученную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Смесь выливают в 200 мл воды, 10%-ным раствором лимонной кислоты доводят рН раствора до 3-4. Экстрагируют диэтиловым эфиром 2 по 100 мл, органический слой промывают 50 мл воды. Отгоняют растворитель, остаток кристаллизуют из 50 мл гексана. Выход 15.0 г (92%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 53-55°С. 1Н-ЯМР: 8.16 (т, 1Н, J=5.7), 7.46 (дд, 1H, J=7.9, 1.5), 7.15-7.08 (м, 1Н), 6.68 (дд, 1H, J=8.3, 1.2), 6.50 (дд, 1Н, J=8.1, 7.1), 6.36 (с, 2Н), 3.58 (с, 3Н), 3.26-3.13 (м, 2Н), 2.30 (т, 2Н, J=7.4), 1.64-1.42 (м, 4Н), 1.39-1.22 (м, 2Н).
Пример 2
Синтез метил 7-(2-аминобензамидо)гептаноата (соединение II-2, n = 6)
Получают аналогично Примеру 1 из 8.0 г (50 ммоль) метилового эфира 7-аминогептановой кислоты и 6.0 г (37 ммоль) изатового ангидрида. Выход 94%, светло-бежевые кристаллы, т.пл. 48-50°С.
Пример 3
Синтез 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида
(соединение III-1, n=5)
К раствору 2.64 г (0.01 моля) метил 6-((2-аминобензоил)амино)гексаноата в 30 мл метанола прибавляют 30 мл раствора гидроксиламина в метаноле, полученного из 1.15 г (0.05 моля) натрия и 2.10 г (0.03 моля) хлоргидрата гидроксиламина. Перемешивают реакционную смесь 6 часов при комнатной температуре. Отгоняют метанол в вакууме, добавляют 20 мл воды, подкисляют 5%-ной лимонной кислотой до рН 4, отфильтровывают осадок, промывают 10 мл воды. Выход 2.20 г (83.3%), бежевые кристаллы, т.пл. 125-126°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.28 (с, 1Н, NH-OH), 8.60 (с, 1H,NH-OH) 8.11 (т, 1Н, CH2NH,/=5.6), 7.44 (дд, 1Н, Ar, J=8.0, 1.5), 7.11 (дд, 1H, Ar, J=8.5, 7.1), 6.67 (дд, 1H, Ar, J=8.2, 1.2), 6.49 (дд, 1H, Ar, J=8.0, 7.1), 6.30 (д, 1Н, NH, J=7.4), 3.19 (тд, 2Н, NCH 2 , J=6.9, 4.7,), 1.95 (т, 2Н, СОСН 2 , J=7.4), 1.51 (м, 4Н, CH 2 , 1.28 (п, 2Н, CH 2 , J=7.9). ESI-MS, m/z 553.1 [2M+Na]+, 266.1 [М]+.
Пример 4
Синтез 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида
(соединение III-2, n=6)
Получают аналогично Примеру 3 из 2.78 г (0.01 моля) метил 7-((2-аминобензоил)амино)гептаноата. Выход 2.41 г (86.3%), бежевые кристаллы, т.пл. 108-110°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.32 (с, 1H), 8.65 (с, 1Н), 8.15 (т, J=5.6 Hz, 1Н), 7.44 (дд, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.05 (м, 1H), 6.67 (дд, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.55-6.44 (м, 1H), 6.31 (с, 2H), 3.18 (т, J=7.2 Hz, 2H), 1.94 (т, J=7.3 Hz, 2H), 1.55-1.39 (м, 4H), 1.35-1.19 (м, 4H). ESI-MS, m/z 280.2 [M]+.
Пример 5
Общая методика синтеза производных 4-хлорхиназолина (соединения IV)
Синтез проводится аналогично описанному в статье (Zhang, Q et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2017. - vol. 27, No 21. - P. 4885-4888). Раствор соответствующего хиназолин-4-она (5 ммоль) кипятят в 10 мл хлористого тионила с 0.05 мл ДМФА в течение 1 часа. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют 50 мл диэтилового эфира, декантируют раствор с выпавшего хлоргидрата 4-хлорхиназолина. Добавляют 30 мл хлороформа, промывают 10 мл воды, 2×10 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, отгоняют досуха. Получают белое кристаллическое вещество. Таким способом получены соединения IV(1-4). Полученные продукты используют далее без дополнительной очистки.
Пример 6
N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)-2-(хиназолин-4-иламино)бензамид (соединение I-1)
Вариант 1. К раствору 164 мг (1 ммоль) 4-хлорхиназолина (IV-1) в 5 мл диметилформамида прибавляют раствор 265 мг (1 ммоль) 2-амино-N-6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 40-50°С в течение 20-30 мин. Окончание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (элюент хлороформ-метанол 10:1), Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают 5 мл диметилформамида, 2×10 мл диэтилового эфира. Сушат на воздухе. Выход 384 мг (97.6%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 180.8-187.5°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 12.60 (с, 1Н, NH-OH), 10.33 (с, 1H, NH-OH), 8.98 (д, 1Н, NH, J=8.4), 8.90 (т, 1Н, CH2NH, J=5.6), 8.72 (с, 1H, Ar), 8.66 (с, 1Н, Ar), 8.17 (д, 1Н, Ar, J=8.2), 7.95-7.81 (м, 3Н, Ar), 7.75 (т, 1Н, Ar, J=7.5), 7.60 (т, 1Н, Ar, J=7.4), 7.19 (тд, 1Н, Ar, J=7.6, 1.2), 1.94 (т, 2Н, СОСН 2 , J=7.3), 1.62-1.45 (м, 4Н, CH 2 ), 1.38-1.21 (м, 2Н, CH 2 ).
Вариант 2. К раствору 164 мг (1 ммоль) 4-хлорхиназолина (IV) в 5 мл диметилформамида прибавляют раствор 265 мг (1 ммоль) 2-амино-N-6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 7 мл изопропанола. Реакционную смесь кипятят в течение 1 часа. Окончание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (элюент хлороформ-метанол 10:1), Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают 5 мл изопропанола, 2×10 мл диэтилового эфира. Сушат на воздухе. Выход 368 мг (95.4%), светло-бежевые кристаллы, т.пл. 181.3-186.9°С. Спектральные характеристики аналогичны приведенным в Варианте 1.
Пример 7
N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-2-(хиназолин-4-иламино)бензамид
(соединение I-2)
К раствору 164 мг (1 ммоль) 4-хлорхиназолина (IV-1) в 5 мл диметилформамида прибавляют раствор 279 мг (1 ммоль) 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 1 часа. Окончание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (элюент хлороформ-метанол 10:1), Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 5 мл диметилформамида, 2×10 мл диэтилового эфира. Сушат на воздухе. Выход 97.2%. Т.пл. 193.2°С (разл.). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 10.42 (с, 1Н), 9.31 (с, 1H), 8.88 (д, J=5.5, 1H), 8.76 (д, J=8.0, 1Н), 8.02-7.84 (м, 4Н), 7.78-7.72 (м, 1Н), 7.65-7.60 (м, 1Н), 7.58-7.50 (м, 1Н), 2.72 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 1.62-1.39 (м, 4Н), 1.26 (м, 4Н).
Пример 8
N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)-2-((6-хлорхинозолин-4-ил)амино)бензамид
(соединение I-3)
Получают аналогично Примеру 6, Вариант 1. К раствору 205 мг (1 ммоль) 4,6-дихлорхиназолина (IV-2) в 5 мл диметилформамида прибавляют раствор 265 мг (1 ммоль) 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 40°С в течение 20-30 мин. Окончание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (элюент хлороформ-метанол 10:1), Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают 5 мл диметилформамида, 2×10 мл диэтилового эфира. Сушат на воздухе. Выход 96.8%. Т.пл. 209.9-210.4°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц) 12.59 (s, 1H), 10.78 (s, 1Н), 9.30 (с, 1Н), 8.69 (с, 1Н), 8.65 (д, J=2.4, 1Н), 8.34 (д, J=8.2, 1H), 8.16 (д, J=7.9, 1H), 8.06-7.75 (м, 4Н), 7.71-7.52 (м, Н), 2.73 (м, J=5.8, 2Н), 1.95 (т, J=7.3, 2Н), 1.51 (дп, J=14.7, 7.4, 4Н), 1.26 (м, 2Н).
Пример 9
N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-2-((6-хлорхинозолин-4-ил)амино)бензамид
(соединение I-4)
Получают аналогично Примеру 8. и 2. К раствору 205 мг (1 ммоль) 4,6-дихлорхиназолина (IV-2) в 5 мл диметилформамида прибавляют раствор 279 мг (1 ммоль) 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 40°С в течение 20-30 мин. Окончание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (элюент хлороформ-метанол 10:1), Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают 5 мл диметилформамида, 2×10 мл диэтилового эфира. Сушат на воздухе. Выход 97.4%. Т.пл. 213.4-215.1°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц): 12.59 (s, 1Н), 10.78 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.4, 1H), 8.25 (d, J=53.4, 2Н), 8.05-7.75 (m, 4Н), 7.72-7.50 (m, Н), 2.73 (м, 2Н), 1.94 (t, J=7.3, 2Н), 1.50 (р, J=7.3, 4Н), 1.25 (м, 4Н).
Пример 10
2-((6-бромхиназолин-4-ил)амино)-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил))бензамид
(соединение I-5)
К раствору 243 мг (1 ммоль) 6-бром-4-хлорхиназолина (IV-3) в 8 мл бутанола прибавляют раствор 265 мг (1 ммоль) 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 5 мл бутанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 40 мин. Окончание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (элюент хлороформ-метанол 10:1), Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают 2×5 мл бутанола, 2×10 мл диэтилового эфира. Сушат на воздухе. Выход 95.5%. Т.пл. 224.8-226.1°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц): 12.48 (s, 1Н), 10.36 (s, 1H), 8.88 (s, 1Н), 8.80-8.68 (m, 2Н), 8.28-8.12 (т, 2Н), 7.91-7.76 (т, 2Н), 7.64 (t, J=7.8, 1H), 7.41 (t, J=7.6, 1Н), 3.18 (q, J=6.6, 2H), 1.90 (t ,J=7.4, 2H), 1.44 (p, J=8.2,4H), 1.33-1.11 (m, 2H).
Пример 11
2-((6-бромхинозолин-4-ил)амино)-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамид
(соединение I-6)
Получают аналогично Примеру 1. К раствору 243 мг (1 ммоль) 6-бром-4-хлорхиназолина (IV-3) в 8 мл диметилформамида прибавляют раствор 279 мг (1 ммоль) 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 20-30 мин. Окончание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (элюент хлороформ-метанол 10:1), Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают 5 мл диметилформамида, 2×10 мл диэтилового эфира. Сушат на воздухе. Выход 96.9%. Т.пл. 225.6-227.8°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц): 12.59 (s, 1Н), 10.78 (s, 1H), 10.41 (s, 1Н), 8.81 (d, J=2.3, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40-7.47 (m, 6H), 2.73 (m, 2H), 1.94 (t, J=7.3, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.26 (m, 4H).
Пример 12
N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)-2-((6,7-диметоксихинозолин-4-ил)амино)бензамид
(соединение I-7)
К раствору 164 мг (1 ммоль) 6,7-диметокси-4-хлорхиназолина (IV-4) в 8 мл диметилформамида прибавляют раствор 265 мг (1 ммоль) 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 20-30 мин. Окончание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (элюент хлороформ-метанол 10:1), Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают 5 мл диметилформамида, 2×10 мл диэтилового эфира. Сушат на воздухе. Выход 97.9%. Т.пл. 267.0-271.1°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц): 10.39 (s, 1H), 10.34 (s, 1Н), 8.78 (s, 1Н), 8.72 (t, J=5.8 1H), 8.06-7.68 (m, 5H), 7.68-7.53 (t, 1H), 7.39 (d, J=14.7, 1H), 4.07-3.93 (s, 6H), 2.74 (m, 2H), 1.95 (t, J=7.3 2H), 1.50 (m, 4H), 1.34-1.22 (m, 2H).
Пример 13
N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-2-((6,7-диметоксихинозолин-4-ил)амино)бензамид
(соединение I-8)
К раствору 164 мг (1 ммоль) 6,7-диметокси-4-хлорхиназолина (IV-4) в 8 мл диметилформамида прибавляют раствор 265 мг (1 ммоль) 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 20-30 мин. Окончание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (элюент хлороформ-метанол 10:1), Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают 5 мл диметилформамида, 2×10 мл диэтилового эфира. Сушат на воздухе. Выход 97.1%. Т.пл. 250.0°С (разл.). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ м.д., J, Гц): 12.22 (s, 1Н), 10.35 (s, 1Н), 8.78 (s, 1Н), 8.68 (t, J=5.7, 1Н), 8.00 (d, J=10.3, 1H), 7.75 (d, J=7.8, 1H), 7.63 (t, J=1.1, 1H), 7.42 (t, J=7.6, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.01 (s, 6H), 3.16 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.89 (t, J=7.3, 2H), 1.35 (m, 4H), 1.14 (m, 4H).
Claims (6)
1. Способ получения производных N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов общей формулы
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой Н, Cl, Br, ОМе;
n=4, 5, осуществляемый с использованием в качестве исходных соединений производных гидроксамовой кислоты, а именно 2-амино-N-(6-(гидроксиамино)-6-оксогексил)бензамида или 2-амино-N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)бензамида, которые в эквимолярном количестве в виде раствора в органическом растворителе прибавляют к идентичному раствору производных 4-хлорхиназолина, выбранных из группы следующих соединений: 4-хлорхиназолин, 4,6-дихлорхиназолин, 6-бром-4-хлорхиназолин, 6,7-диметокси-4-хлорхиназолин, после чего реакционную смесь перемешивают при температуре 20-100°С, охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают используемым в реакции растворителем, затем диэтиловым эфиром и сушат.
2. Способ по п. 1, осуществляемый с использованием производных гидроксамовой кислоты, предварительно полученных реакцией изатового ангидрида с аминоэфирами с последующим аминолизом полученных эфиров гидроксиламином.
3. Способ по п. 1, оптимально осуществляемый реакцией взаимодействия 4-хлорхиназолинов с производными гидроксамовой кислоты, проводимый в среде диметилформамида при температуре 40-50°С.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019141859A RU2722694C1 (ru) | 2019-12-17 | 2019-12-17 | Способ получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019141859A RU2722694C1 (ru) | 2019-12-17 | 2019-12-17 | Способ получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2722694C1 true RU2722694C1 (ru) | 2020-06-03 |
Family
ID=71067825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019141859A RU2722694C1 (ru) | 2019-12-17 | 2019-12-17 | Способ получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2722694C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2744750C1 (ru) * | 2020-06-25 | 2021-03-15 | Федеральное Государственное Унитарное Предприятие "Институт Химических Реактивов И Особо Чистых Химических Веществ Национального Исследовательского Центра "Курчатовский Институт" (Ниц "Курчатовский Институт" - Иреа) | Способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-онов |
| RU2779981C1 (ru) * | 2021-08-09 | 2022-09-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Гидроксамовые кислоты, производные 4-аминохиназолин-7-карбоновой кислоты как ингибиторы гистондеацетилазы и способ их получения |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2683022C1 (ru) * | 2015-05-22 | 2019-03-26 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Производные гетероциклические алкильные соединения в качестве селективных ингибиторов гистондеацетилазы и содержащие их фармацевтические композиции |
-
2019
- 2019-12-17 RU RU2019141859A patent/RU2722694C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2683022C1 (ru) * | 2015-05-22 | 2019-03-26 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Производные гетероциклические алкильные соединения в качестве селективных ингибиторов гистондеацетилазы и содержащие их фармацевтические композиции |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A.V.KOLOTAEV et al, Synthesis of hydroxamic acids whith quinazoline moiety, BOOK OF ABSTRACTS "ADVANCES IN SYNTHESIS AND COMPLEXING", ISBN 978-5-209-093947-7, 22-26 April 2019, V.1, p.166. * |
| A.V.KOLOTAEV et al, Synthesis of hydroxamic acids whith quinazoline moiety, BOOK OF ABSTRACTS "ADVANCES IN SYNTHESIS AND COMPLEXING", ISBN 978-5-209-093947-7, 22-26 April 2019, V.1, p.166. J.HAO et al, Research progress in quinazoline derivatives as multi-target tyrosine kinase inhibitors, HETEROCYCL COMMUN, 2018, V.24, p.1-10. X.Zhang et al, The Design and Synthesis of a New Class of RTK/HDAC Dual-Targeted Inhibitors, MOLECULES, 2013, V.18, p.6491-6503. * |
| J.HAO et al, Research progress in quinazoline derivatives as multi-target tyrosine kinase inhibitors, HETEROCYCL COMMUN, 2018, V.24, p.1-10. * |
| X.Zhang et al, The * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2744750C1 (ru) * | 2020-06-25 | 2021-03-15 | Федеральное Государственное Унитарное Предприятие "Институт Химических Реактивов И Особо Чистых Химических Веществ Национального Исследовательского Центра "Курчатовский Институт" (Ниц "Курчатовский Институт" - Иреа) | Способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-онов |
| RU2779981C1 (ru) * | 2021-08-09 | 2022-09-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Гидроксамовые кислоты, производные 4-аминохиназолин-7-карбоновой кислоты как ингибиторы гистондеацетилазы и способ их получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2797011C (en) | Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2 | |
| EP2951153B1 (en) | Selective hdac3 inhibitors | |
| JP4405602B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 | |
| EP0974576B1 (en) | Method of producing benzamide derivatives | |
| CN101723896B (zh) | 酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 | |
| ES2314219T3 (es) | Derivados de cinamida. | |
| JP2011500783A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 | |
| US20130041180A1 (en) | Process for preparing (r)-2-acetamido-n-benzyl-3-methoxy-propionamide | |
| EP2103601A1 (en) | Process for production of phenylalanine derivatives having quinazolinedione skeletons and intermediates for the production | |
| EP3280721B1 (en) | Process for preparation of nitrogen mustard derivatives | |
| RU2722694C1 (ru) | Способ получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов | |
| Jin et al. | Design, synthesis and preliminary biological evaluation of indoline-2, 3-dione derivatives as novel HDAC inhibitors | |
| CN114685382B (zh) | 具有HDACs抑制活性的喹唑啉-4-胺衍生物及其制备方法与用途 | |
| CA2740107A1 (en) | Compounds for treatment of alzheimer's disease | |
| EP1882685A1 (en) | Method for producing asymmetric tetrasubstituted carbon atom-containing compound | |
| RO104347B1 (en) | Production method of amids acids cyclomethylen - 1,2 - dicarboxylic | |
| CN104592114A (zh) | 取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用 | |
| RU2740503C1 (ru) | Производные 3-гидроксихиназолин-4(3Н)-она в качестве ингибиторов гистондеацетилазы и способ их получения | |
| JP2002513781A (ja) | メチオニンアミノペプチダーゼ−２の置換β−アミノ酸阻害剤 | |
| RU2744750C1 (ru) | Способ получения гидроксамовых кислот, производных 2-арил-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-онов | |
| CN108658915B (zh) | 一类含有香豆素结构的异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法 | |
| CN107739316B (zh) | 一种溴代酪氨酸生物碱类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN115677704A (zh) | 含有7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶结构的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及制备方法和应用 | |
| RU2779981C1 (ru) | Гидроксамовые кислоты, производные 4-аминохиназолин-7-карбоновой кислоты как ингибиторы гистондеацетилазы и способ их получения | |
| RU2834688C1 (ru) | Производные 4-((арил)(метил)амино)хиназолин-7-карбоновой кислоты с противоопухолевым действием и способ их получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20201026 Effective date: 20201026 |