RU2701731C2 - Фармацевтические препараты, содержащие производные нитрокатехина, и способы их получения - Google Patents
Фармацевтические препараты, содержащие производные нитрокатехина, и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2701731C2 RU2701731C2 RU2016152167A RU2016152167A RU2701731C2 RU 2701731 C2 RU2701731 C2 RU 2701731C2 RU 2016152167 A RU2016152167 A RU 2016152167A RU 2016152167 A RU2016152167 A RU 2016152167A RU 2701731 C2 RU2701731 C2 RU 2701731C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- mass
- binders
- granulation
- granules
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 117
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 70
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 30
- ASOADIZOVZTJSR-UHFFFAOYSA-N opicapone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=[N+]([O-])C(Cl)=C1C1=NOC(C=2C=C(C(O)=C(O)C=2)[N+]([O-])=O)=N1 ASOADIZOVZTJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 34
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 23
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 23
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 29
- -1 for example Chemical group 0.000 description 28
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 20
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 12
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QJOAGGIONCIMFQ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(2,5-dichloro-4,6-dimethylpyridin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-3-nitrobenzene-1,2-diol Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=NC(Cl)=C1C1=NOC(C=2C=C(C(O)=C(O)C=2)[N+]([O-])=O)=N1 QJOAGGIONCIMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 8
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 5
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- YHKWFDPEASWKFQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzene-1,2-diol Chemical class OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O YHKWFDPEASWKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPFAVCIQZKRBGF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiolane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCCO1 ZPFAVCIQZKRBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940076134 benzene Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002366 magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- SOEVVANXSDKPIY-UHFFFAOYSA-M sodium glyoxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=O SOEVVANXSDKPIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к композициям и фармацевтическим препаратам для лечения или предотвращения расстройств центральной и периферической нервной системы. Композиция содержит, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент, выбираемый из 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксида и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере, один эксципиент, который выбирают из наполнителей и связующих. Указанный активный фармацевтический ингредиент присутствует в гранулированной форме. Объемная плотность композиции превышает 0,2 г/мл. Также описана лекарственная форма, выбираемая из таблеток и капсул. Также описаны способы получения композиции и лекарственной формы. Композиции по изобретению, содержащие гранулированный указанный активный фармацевтический ингредиент, характеризуются высокой объемной плотностью, сжимаемостью и текучестью. 4 н. и 27 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к композициям и фармацевтическим препаратам, содержащим, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент, выбираемый из производных нитрокатехина и его солей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Леводопу (L-DOPA) использовали в лечебной практике в течение нескольких десятилетий при симптоматическом лечении разнообразных состояний, включая болезнь Паркинсона. L-DOPA может проникать через гематоэнцефалический барьер, где затем преобразуется в допамин, увеличивая его уровни. Однако, превращение L-DOPA в допамин может также происходить в периферической ткани, возможно, вызывая при введении L-DOPA неблагоприятный побочный эффект. Поэтому, обычной лечебной практикой стало совместное введение ингибитора периферической декарбоксилазы аминокислот (AADC), такого как карбидопа или бенсеразид, которые препятствуют превращению в периферической ткани в допамин.
Это привело к заинтересованности в разработке ингибиторов фермента катехол-О-метилтрансферазы (COMT) (КОМТ), основываясь на гипотезе, что ингибирование фермента может обеспечить клиническую положительную динамику заболевания для пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, принимающих лечение препаратом L-DOPA, так как COMT катализирует деградацию L-DOPA.
Как изложено в International Publication Nos. WO 2007/013830 и WO 2007/117165, было обнаружено, что соединения формулы 1, описанные здесь, которые представляют собой производные нитрокатехина, являются сильными ингибиторами COMT длительного действия. Эти соединения являются и биоактивными, и биодоступными. Таким образом, соединения формулы I обладают потенциально ценными фармацевтическими свойствами для лечения некоторых расстройств центральной и периферической нервной системы. При этих расстройствах ингибирование O-метилирования катехоламинов может иметь терапевтический эффект, например, при таких расстройствах, как расстройства настроения; такое нарушение движений, как болезнь Паркинсона, паркинсонизм и синдром усталых ног; желудочно-кишечные нарушения; состояния при образовании отеков и артериальная гипертензия. Более того, эти соединения также могут обладать активностью при лечении других заболеваний и расстройств, не связанных с ингибированием O-метилирования катехоламинов.
Однако было обнаружено также, что соединения формулы I могут демонстрировать чрезвычайно низкую объемную плотность, низкую растворимость и/или низкую сыпучесть, что увеличивает трудности при формировании или производстве лекарственных форм препарата, содержащего активное соединение.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Здесь авторами изобретения раскрыты композиции и препараты на их основе, содержащие, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент (“API”), выбираемый из производных нитрокатехина формулы 1, определенных здесь, и их солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов и других производных. Предпочтительно, когда, по меньшей мере, одно производное нитрокатехина представляет собой 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид или 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол. По меньшей мере, одно производное нитрокатехина может также представлять собой смесь 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксида и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диола. По меньшей мере, в одном варианте осуществления изобретения, API может присутствовать в гранулированной форме. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции и/или препараты могут содержать дополнительный API. Например, композиции и/или препараты могут содержать, в дополнение, по меньшей мере, к одному API, выбираемому из производных нитрокатехина формулы 1, дополнительные активные фармацевтические ингредиенты (APIs), такие как L-DOPA, ингибитор декарбоксилазы периферических аминокислот (AADC), такой как карбидопа или бенсеразид. В следующих вариантах осуществления изобретения, композиции и/или препараты могут также содержать, по меньшей мере, одно фосфатное производное и, по меньшей мере, одно производное поливинилпирролидона (PVP). В разных иллюстративных вариантах осуществления изобретения, когда API является гранулированным, по меньшей мере, одно фосфатное производное и по меньшей мере, одно соединение производного PVP, независимо могут быть интрагранулированными (то есть, гранулированными с API и/или содержащимися внутри одних и тех же гранул, что и API, экстрагранулированными (то есть находящимися вне гранул API), или частично интрагранулированными и частично экстрагранулированными. Композиции могут демонстрировать объемную плотность, которая превышает объемную плотность одного API и может быть существенно увеличена. Композиции могут демонстрировать хорошую сыпучесть, которая в некоторых вариантах осуществления изобретения может быть существенно улучшена, по сравнению с API самим по себе. Композиции также могут демонстрировать улучшения других характеристик, таких как прессуемость и однородность содержимого (то есть API равномерно распределен по всей композиции, например, по всей грануле). Использование способов, описанных здесь, может также привести к улучшению свойств гранул композиций, таких как усовершенствованный размер гранул и однородность размера гранул и/или массы гранул.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Следует понимать, что и предшествующее общее описание, и нижеследующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными, и не ограничивают изобретения, представляемого в формуле изобретения.
Настоящее изобретение относится к композициям и препаратам на их основе, содержащим, по меньшей мере, один API, выбираемый из производных нитрокатехина формулы I, описываемых здесь, и их солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов и других производных, по меньшей мере, одно фосфатное производное, и, по меньшей мере, одно соединение производного PVP. По меньшей мере, в одном варианте осуществления изобретения, API может присутствовать в гранулированной форме.
Используемые здесь термины “гранулы”, “гранулированная форма”, “гранулы API” и их варианты относятся к частицам, получаемым путем влажного или сухого гранулирования API, выбираемого из производных нитрокатехина формулы I, описанных здесь, и их солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов и других производных. Гранулы могут дополнительно содержать, по меньшей мере, одно фосфатное производное и/или, по меньшей мере, одно соединение производного PVP.
Используемый здесь термин “композиция” и его варианты, предназначен для обозначения композиционного материала, содержащего, по меньшей мере, один API, по меньшей мере, одно фосфатное производное и, по меньшей мере, одно соединение производного PVP. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать два или более производных нитрокатехина формулы I (т.е. APIs). Например, композиция может содержать 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол, по меньшей мере, одно фосфатное производное, и, по меньшей мере, одно соединение производного PVP. По меньшей мере, в одном варианте осуществления изобретения, композиция может содержать гранулы, по меньшей мере, одного API; и, по меньшей мере, одно фосфатное производное и, по меньшей мере, одно соединение производного PVP могут в разных вариантах осуществления изобретения независимо быть интрагранулированными (то есть, гранулированными вместе с API и/или содержаться в одной и той же грануле, что и API), экстрагранулированными (то есть, присутствовать вне гранул API), или частично интрагранулированными и частично экстрагранулированными. Например, фосфатное производное может составлять от 10% масс. до 90% масс., от 20% масс. до 80% масс., от 30% масс. до 70% масс., от 40% масс. до 60% масс., или около 50% масс. являются интрагранулированными, при том что остающаяся часть является экстрагранулированной. Соединение производного PVP, может составлять от 10% масс. до 90% масс., от 20% масс. до 80% масс., от 30% масс. до 70% масс., от 40% масс. до 60% масс., или приблизительно 50% масс. являются интрагранулированными, при том, что остающаяся часть является экстрагранулированной. Композиция может дополнительно содержать, по меньшей мере, один эксципиент; в следующем варианте осуществления изобретения, композиция может быть пригодной для заполнения капсул, получения таблеток, и/или для непосредственного введения пациентам, например, быть заключенной в саше.
Используемые здесь термины “препарат”, “фармацевтический препарат” и их варианты, предназначены для включения в себя композиций, описанных здесь, которые дополнительно обработаны и сформированы таким образом, чтобы представлять собой лекарственную форму. Препараты могут содержать описанную здесь композицию, обычно в виде гранул, в лекарственной форме, пригодной для введения больному, такой как капсула или в прессованной форме, такой как таблетка. Препараты могут содержать описанную здесь композицию, обычно в виде гранул, смешанную, по меньшей мере, с одним эксципиентом в лекарственной форме, пригодной для введения пациенту, такой как капсула или в прессованной форме, такой как таблетка.
Используемые здесь производные нитрокатехина формулы I обозначают следующим образом:
где:
R1 и R2 независимо выбирают из водорода или группы, гидролизуемой в физиологических условиях, необязательно замещенной низшим алканоилом или ароилом;
X представляет собой метиленовую группу;
Y является атомом кислорода, азота или серы,
n выбирают из 0, 1, 2 и 3;
m принимает значения 0 или 1;
R3 представляет собой пиридиновую группу, выбираемую из формул А, В, C, D, E и F, которые присоединяются по связи, ничем не обозначенной:
где:
R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, C1-C6-алкила, C1-C6-тиоалкила, C1-C6-алкокси, C6-C12-арилокси или C6-C12-тиоарильной группы, C1-C6-алканоила или C7-C13-ароильной группы, амино, C1-C6-алкиламино, C1-C6-диалкиламино, C3-C12-циклоалкиламино, C3-C12-гетероциклоалкиламино, C1-C6-алкилсульфонила, C6-C12-арилсульфонила, галогена, C1-C6-галогеналкила, например, трифторметила, циано, нитро или гетероарильной группы; или два или более остатков R4, R5, R6 и R7, вместе, представляют алифатические или гетероалифатические циклы или ароматические или гетероароматические циклы; и
P представляет собой центральный блок, например, планарный блок, такой как выбираемый из таких региоизомеров, как 1,3,4-оксадиазол-2,5-диил; 1,2,4-оксадиазол-3,5-диил, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3,5-диил; 1,3,5-триазин-2,4-диил; 1,2,4-триазин-3,5-диил; 2H-тетразол-2,5-диил; 1,2,3-тиадиазол-4,5-диил; 1-алкил-3-(алкоксикарбонил)-1H-пиррол-2,5-диила, где алкил представлен метилом, этилом, н-пропилом и н-бутилом; и где алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси; 1-алкил-1H-пиррол-2,5-диил, где алкил представляет собой метил, этил, н-пропил и н-бутил; тиазол-2,4-диил; 1-H-пиразол-1,5-диил; пиримидин-2,4-диил; оксазол-2,4-диил; карбонил; 1H-имидазол-1,5-диил; изоксазол-3,5-диил; фуран-2,4-диил; 3-алкоксикарбонилфуран-2,4-диил, где алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, и изопропокси; бензол-1,3-диил; и (Z)-1-цианоэтен-1,2-диил. Пригодные группы, которые являются гидролизуемыми в физиологических условиях, хорошо известны в данной области техники и включают в себя группы, которые образуют с атомом О, простым эфиром, сложным эфиром, или угольной кислотой сложноэфирную связь.
Предпочтительно, когда P выбирают из 1,3,4-оксадиазол-2,5-диила и 1,2,4-оксадиазол-3,5-диила.
По меньшей мере, одно производное нитрокатехина формулы I предпочтительно представляет собой 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид или 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол. По меньшей мере, одно производное нитрокатехина формулы I может также представлять собой смесь 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксида и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диола. В вариантах осуществления изобретения, где, по меньшей мере, одно производное нитрокатехина формулы I является смесью двух производных нитрокатехина, таких как 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол, соотношение двух ингредиентов может составлять, приблизительно, 50:50 или любую его вариацию, такую как, приблизительно, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 97:3 или 99:1. Или же относительное количество, в котором одно из производных нитрокатехина может присутствовать, составляет до 5% включительно, до 3% включительно или до 1% включительно от количества другого нитрокатехина, например, 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диола; может присутствовать в количестве до 5% включительно, до 3% включительно или до 1% включительно от количества 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксида.
По меньшей мере, один API, выбираемый из производных нитрокатехина формулы I и его солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов и других производных, описанных здесь, может демонстрировать низкую объемную плотность, тем самым делая затруднительным формирование и производство лекарственной формы. Например, 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 4,6-диметилпиридин-1-оксид перед гранулированием и/или формированием лекарственного средства демонстрирует объемную плотность, составляющую менее чем 0,1 г/мл; и 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол-1,2-диол перед гранулированием и/или формированием лекарственного средства может демонстрировать объемную плотность, составляющую около 0,2 г/мл, определяемую способом, описанным ниже в данном описании.
Формирование APIs с низкой объемной плотностью часто может вызвать множество проблем, например, плохую однородность содержимого, расслоение частиц, малую сыпучесть или отсутствие сыпучести, высокую изменчивость средней массы, разрушение прессованной заготовки и/или расслаивание таблеток и высокую ломкость (крошковатость) таблеток.
По меньшей мере, в одном иллюстративном варианте осуществления изобретения, количество (или дозировка), по меньшей мере, одного API, присутствующего в композициях и/или в препаратах по настоящему изобретению, предпочтительно является терапевтически эффективным количеством. Используемый здесь термин, “терапевтически эффективное количество” означает количество терапевтического агента, достаточное для лечения, облегчения, и/или предотвращения любого состояния, в любой степени излечиваемого или предотвращаемого путем введения композиции по настоящему изобретению. Это количество может, например, представлять собой количество, достаточное для проявления обнаруживаемого терапевтического или превентивного или улучшающего эффекта. Эффект может включать в себя, например, лечение, облегчение, и/или предотвращение состояний, перечисленных здесь. Фактическое количество терапевтического агента, требуемое, например, для лечения любого конкретного больного, будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, предотвращаемое и/или подвергаемое лечению, его тяжесть; используемую конкретную фармацевтическую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; способ введения; время введения; путь введения и скорость выведения терапевтического агента; продолжительность лечения; любые лекарственные средства, используемые в комбинации с терапевтическим агентом или совпадающие с ним, и другие подобные факторы, хорошо известные специалистам в данной области техники. В различных вариантах осуществления изобретения, например, препарат, то есть, капсулированная или таблетированная лекарственная форма, может содержать 1 мг API или более, например, 2,5 мг или более, 5 мг или более, 10 мг или более, 20 мг или более, 40 мг или более, 50 мг или более или 100 мг API или более. Содержание API в композиции и/или препарате может, поэтому, меняться от 0,02% масс. до 90% масс., например, от 0,1% масс. до 70% масс., от 0,2% масс. до 50% масс., или от 0,3% масс. до 45% масс.
По меньшей мере, одно фосфатное производное по настоящему изобретению представляет собой любое вещество, содержащее фосфат кальция, включая, кроме прочих, безводный двухосновный фосфат кальция, (например, A-TAB™, Di-Cafos™ A-N, Emcompress™ Anhydrous, и Fujicalin™); дигидрат двухосновного фосфата кальция, (например, Cafos™, Calipharm™, Calstar™, Di-Cafos™, Emcompress™); и трехосновный фосфат кальция (например, Tri-Cafos™, TRI-CAL™ WG, TRI-TAB™).
В разных вариантах осуществления изобретения, количество, по меньшей мере, одного фосфатного производного, присутствующего в композиции и/или препарате по настоящему изобретению, может составлять от 0,5% масс. до 99,5% масс. композиции и/или препарата, например, от 10% масс. до 80% масс., от 20% масс. до 60% масс., или от 25% масс. до 40% масс., такое как, например, 35% масс. от общей массы композиции и/или препарата. По меньшей мере, одно фосфатное производное может быть интрагранулированным, экстрагранулированным, частично интрагранулированным или частично экстрагранулированным. Количество, по меньшей мере, одного фосфатного производного может варьировать, частично в зависимости от, требуемой дозировки и объемной плотности.
По меньшей мере, одно соединение производного PVP по настоящему изобретению представляет собой любое вещество, содержащее поливинилпирролидон (PVP), или его замещенный вариант, включая, кроме прочих повидон (например, plasdone™ и kollidon™); коповидон (например, plasdone S-630™ и kollidon VA-64™); и поперечно-сшитый PVP (известный также как кросповидон).
В разных вариантах осуществления изобретения, количество, по меньшей мере, одного соединения производного PVP, присутствующего в композиции и/или препарате по настоящему изобретению, может составлять от 0,1% масс. до 40% масс. композиции и/или препарата, например, от 1% масс. до 30% масс., от 2% масс. до 20% масс., от 3% масс. до 10% масс., или от 6% масс. до 8% масс., а именно, например, 7% масс. от общей массы композиции и/или препарата. Соединение производного PVP может быть интрагранулированным, экстрагранулированным или частично интрагранулированным и частично экстрагранулированным. Количество, по меньшей мере, одного соединения производного PVP будет варьировать отчасти в зависимости от требуемой дозировки и объемной плотности.
Изобретение также относится к способу получения композиции или препарата по изобретению, включающему в себя стадии:
стадию гранулирования, по меньшей мере, одного активного фармацевтического ингредиента, выбираемого из производных нитрокатехина формулы I его солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов и других производных, для формирования гранул;
стадию смешения, по меньшей мере, одного фосфатного производного, по меньшей мере, с одним активным фармацевтическим ингредиентом до, во время или после гранулирования; и
стадию смешения, по меньшей мере, одного соединения производного поливинилпирролидона, по меньшей мере, с одним активным фармацевтическим ингредиентом до, во время или после гранулирования.
По меньшей мере, один API, по меньшей мере, одно фосфатное производное, и по меньшей мере, одно соединение производного PVP могут быть объединены путем смешения (обозначаемого здесь также как составление смеси). Соответствующая аппаратура и время смешения, и скорость могут быть определены специалистами в данной области техники, основываясь, например, на количестве присутствующего вещества, используемом типе способа смешения, и других параметрах, известных специалистам в данной области техники. Например, в разных вариантах осуществления изобретения, ингредиенты можно смешивать вручную, используя смеситель V-типа, смеситель с высоким усилием сдвига или любой другой аппарат для смешения и/или способ, известный специалистам в данной области техники. В качестве следующего примера в разных вариантах осуществления изобретения, ингредиенты могут смешиваться в течение любого подходящего периода времени, такого как от 1 до 30 минут или от 2 до 10 минут.
Гранулы могут быть сформированы посредством сухого или влажного гранулирования. Предпочтительно, когда гранулы получают влажным гранулированием при использовании, по меньшей мере, одной гранулирующей жидкости. В качестве примера, по меньшей мере, одна гранулирующая жидкость может быть выбрана из воды, этанола, изопропанола, и/или ацетона. Предпочтительно, когда гранулирующей жидкостью является вода. Соответствующая аппаратура, время смешения и скорость гранулирования могут определяться специалистами в данной области техники на основе, например, количества вещества и количества гранулирующей жидкость, в случае ее присутствия. В разных вариантах осуществления изобретения ингредиенты можно гранулировать вручную, используя смеситель с высоким усилием сдвига, планетарный смеситель или любой другой аппарат для гранулирования и/или способ, известный специалистами в данной области техники. В качестве следующего примера разных вариантов осуществления изобретения, ингредиенты можно подвергать гранулированию в течение подходящего периода времени, такого как от 1 до 60 минут или от 2 до 30 минут. Определение момента окончания гранулирования находится в компетенции специалиста в данной области техники. Но он может быть установлен по наблюдению стабилизации размера гранул и когезии частиц, приводящей к уменьшению количества захваченного воздуха внутри гранулы; или же по достижению стабильности реологических или корреляционных определений напряжения, момента проводимости, расхода мощности или показаний ИК прибора в ближней ИК области. В качестве следующего примера, скорости гранулирования могут варьировать от 5 до 100% от скоростей смешения в грануляторе, а именно от 25 до 100%.
Затем после завершения процесса влажного гранулирования гранулы можно высушивать. Гранулы следует сушить до величины потерь при сушке (LOD) (loss on drying), составляющей менее 6%, предпочтительно менее 5%, более предпочтительно, находящейся между 1-3%. Пригодным методом определения величин LOD является тест, описанный в USP 31, vol. 1, test <731>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. Тест включает в себя точное взвешивание вещества, подвергаемого тестированию, (mo), (например, используя количество образца, составляющее от I до 10 г). Затем тестируемый образец высушивают при 105°C до достижения постоянной массы (mf). Влагу можно рассчитывать, используя нижеследующее выражение:
LOD (%) = [(m0-mf)/mo]*100
Соответствующая аппаратура для высушивания, время сушки и температура могут быть определены специалистами в данной области техники, исходя, например, из количества присутствующего вещества, содержания влаги в веществе и гранулирующей жидкости. В качестве примеров, не вносящих дополнительных ограничений, для высушивания гранул может быть использован осушитель с псевдоожиженным слоем или лотковый осушитель, например при температуре 25°C или выше, 40°C или выше, или 70°C или выше. Например, высушивать гранулы можно при температуре 66°C.
Способ, кроме того, может включать стадию просеивания гранул. Просеивание гранул приводит к гранулам с однородным размером частиц, и может быть использовано для отбора частиц предпочтительного размера для формирования или производства лекарственной формы. В разных вариантах осуществления изобретения, гранулы могут быть просеяны через сито, с размером отверстий в 0,5 мм или более, например, 0,6 мм, 0,8 мм, 1,0 мм и 1,6 мм.
Композиция может дополнительно содержать, по меньшей мере, один эксципиент, который можно смешивать, по меньшей мере, с одним API, по меньшей мере, с одним фосфатным производным, и, по меньшей мере, с одним соединением производного PVP. В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один эксципиент смешивают с гранулами API. По меньшей мере, один эксципиент может быть выбран из общепринятых наполнителей, таких как a) наполнители, разбавители или добавки, например, карбонат кальция, фруктоза или каолин; b) связующие, например, гуммиарабик, сахароза и зиин; c) дезинтегрирующие агенты, например, агар-агар и карбонат кальция; d) смазывающие вещества, например, стеарат кальция, моностеарат глицерина, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло типа I, лаурилсульфат магния, стеарат магния, триглицериды со средней длиной цепи, полоксамер, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, хлорид натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, тальк, стеарат сахарозы и стеарат цинка; и e)агенты, скольжения, например, трехосновный фосфат кальция, силикат кальция, порошкообразная целлюлоза, коллоидный диоксид кремния, силикат магния, трисиликат магния, крахмал и тальк. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция и/или препарат не содержит любых подобных дополнительных наполнителей.
По меньшей мере, один эксципиент может быть добавлен до или во время гранулирования, по меньшей мере, одного API и, таким образом может присутствовать в качестве интрагранулированного наполнителя. Альтернативно, по меньшей мере, один эксципиент может быть добавлен к препарату после гранулирования, например посредством смешения с гранулами, и, таким образом, может присутствовать в качестве экстрагранулированного наполнителя. В разных вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере, один первый эксципиент может быть добавлен до или во время гранулирования и, по меньшей мере, один второй эксципиент и/или дополнительное количество, по меньшей мере, одного первого наполнителя могут быть добавлены к композиции после гранулирования. Например, в разных вариантах осуществления изобретения наполнители, связующие и дезинтегрирующие агенты могут быть добавлены до или во время гранулирования, тогда как агенты, способствующие текучести, и агенты скольжения могут быть добавлены после гранулирования.
В некоторых иллюстративных вариантах осуществления изобретения, композиция и/или препарат содержит нижеследующие ингредиенты:
| API | 0,2–50,0% масс. |
| Дериват фосфата | 5,0-50,0% масс. |
| Дополнительный эксципиент | 0,0–85,0% масс. |
| дериват повидона | 1,0-15,0% масс. |
| Смазывающие вещества | 1,0-15,0% масс. |
| Дезинтегрирующие агенты | 1,0-15,0% масс. |
| API | 0,2–30,0% масс. |
| Фосфатный дериват | 20,0–50,0% масс. |
| Дополнительный эксципиент | 0,0-85,0% масс. |
| Дериват повидона | 3,0–10,0% масс. |
| Смазывающие вещества | 1,0–10,0% масс. |
| Дезинтегрирующие агенты | 3,0–10,0% масс. |
| API | 20,0–50,0% масс. |
| Фосфатный дериват | 20,0–50,0% масс. |
| Дополнительный эксципиент | 0,0–55,0% масс. |
| Дериват повидона | 3,0-10,0% масс. |
| Смазывающие вещества | 1,0–10,0% масс. |
| Дезинтегрирующие агенты | 3,0–10,0% масс. |
В разных иллюстративных вариантах осуществления изобретения, может быть использована композиция, содержащая гранулы, по меньшей мере, одного API, по меньшей мере, одного фосфатного производного и, по меньшей мере, одного соединения производного PVP, для получения такого препарата, который, например, может быть использован для заполнения капсул или может быть подвергнут прессованию для формирования таблеток.
Капсулы для использования в настоящем изобретении включают в себя, кроме прочих, желатиновые капсулы и капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы). Пригодные способы наполнения таких капсул композицией, согласно варианту осуществления изобретения, хорошо известны специалистам в данной области техники.
Таблетки по настоящему изобретению могут быть сформированы любым способом, известным специалистам в данной области техники, таким как прессование. По меньшей мере, в одном варианте осуществления настоящего изобретения, таблетки могут быть покрыты оболочкой, например пленочными покрытиями на водной основе, пленочными покрытиями на основе растворителей и/или сахарными покрытиями.
Препараты по изобретению могут также быть окрашенными, например, путем включения красителя в композицию по изобретению, или путем нанесения покрытия на композицию или препарат.
Композиции могут демонстрировать улучшенную объемную плотность и/или реологические свойства относительно этих свойств у отдельно взятого API. Используемые здесь, термины “улучшенная объемная плотность”, “существенно улучшенная объемная плотность” и их варианты означают, что объемная плотность композиции, по меньшей мере, приблизительно в два раза превышает, по меньшей мере, в три раза превышает, по меньшей мере, в четыре раза превышает или, по меньшей мере, в пять раз превышает объемную плотность отдельно взятого API. Определение объемной плотности соединения или композиции, используя общепринятые способы в данной области техники, находится в компетенции специалистов в данной области техники. Однако пригодные способы включают, например, способы, приведенные в the European Pharmacopeia edition 6, Test 2.9.15 “apparent volume,” pages 285-286, EDQM, 2007, and USP 31, vol. 1 test<616> page 231-232, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. Пригодный способ описан ниже:
Аппаратура:
- прибор для оседания, который может выполнять 250±15 легких ударов в минуту от высоты 3±0,2 мм. Опора для градуированного цилиндра с держателем с массой 450±5 г
- градуированный цилиндр объемом 250 мл (с 2 мл интервалами между метками объема) с массой 220±40 г
Способ: В сухой цилиндр помещают без уплотнения 100,0 г (мг) тестируемого вещества. Закрепляют цилиндр в держателе. Измеряют неустоявшийся объем (Vo) по ближайшему показанию метки объема (в мл). Осуществляют 10, 500 и 1250 постукиваний и фиксируют соответствующие объемы V10, V500, V1250 по ближайшей метке объема (в миллилитрах). Если разница между V500 и V1250 превышает 2 мл, еще раз осуществляют 1250 постукиваний.
Альтернативно, если невозможно выбрать образец с массой 100,0 г, выбирают тестируемый образец любой массы, но с объемом, находящимся в интервале между 50 мл и 250 мл; измеряют, как описано выше, кажущийся объем образца, V0; взвешивают образец и задают его массу в выражении, представляющем результаты. Тогда объемная/кажущаяся плотность может быть определена в г/мл по нижеследующей формуле:
m/V0
где m представляет массу, выраженную в граммах, а V0 -неустановившийся кажущийся объем.
Затем может быть определена кажущаяся плотность утряски (в г/мл), используя нижеследующую формулу:
M/V1250
где m представляет массу, выраженную в граммах, а V1250 – кажущийся объем после 1250 легких ударов.
Например, как изложено выше, 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид, нитрокатехин формулы I, до гранулирования демонстрируют объемную плотность, составляющую менее чем 0,1 г/мл. Композиции по настоящему изобретению, содержащие гранулы 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксида могут демонстрировать объемные плотности, составляющие 0,2 г/мл или выше, например, 0,4 г/мл или выше, или 0,5 г/мл или выше, или 0,6 г/мл или выше. Композиции по настоящему изобретению, используемые в качестве конечных смесей для заполнения капсул или таблетирования и содержащие 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид, могут демонстрировать объемные плотности или кажущиеся объемные плотности, составляющие 0,2 г/мл или выше, например 0,4 г/мл или выше, 0,5 г/мл или выше, или 0,6 г/мл или выше.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, прессованные препараты по изобретению, такие как таблетки, демонстрируют кажущуюся плотность, составляющую от 0,5 г/мл до 1,5 г/мл, такую как от 0,6 г/мл до 1,4 г/мл, от 0,7 г/мл до 1,3 г/мл, или от 0,8 г/мл до 1,2 г/мл.
Кажущуюся плотность прессованного препарата измеряют в единицах массы и объема препарата, и это находится вполне в возможностях специалиста в данной области техники.
Определение прессуемости соединения или композиции находится в возможностях специалиста в данной области техники при использовании способов, общепринятых в данной области техники. Однако пригодные способы включают в себя, например, использование ссылки USP 31, vol. 1, test <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008, и измерение насыпного объема (Vo) и объема утряски (Vt) гранул. Затем можно рассчитать показатель прессуемости (CI), используя нижеследующую формулу.
CI (%) = 100×[(V0-Vt)/V0]
Определение текучести соединения или композиции при использовании общепринятых способов данной области техники находится в компетенции специалиста в данной области техники. Однако пригодные способы включают в себя, например, тестирование скорости течения через отверстие, описанное в USP 31, vol. 1, test <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. В этом случае, текучесть можно измерять как массу, протекающую за единицу времени через отверстие стеклянной воронки диаметром 10 мм.
Если не будет указано иначе, все числа, используемые в данном описании и формуле изобретения, следует понимать как снабженные во всех примерах выражением “приблизительно”, независимо от того, указано это или нет. Следует также понимать, что точные численные значения, используемые в описании изобретения и формуле изобретения, образуют дополнительные варианты осуществления изобретения. Были предприняты определенные усилия, чтобы гарантировать правильность численных значений, приведенных в примерах. Любые измеренные численные значения, однако, могут по своей природе содержать некоторые ошибки, возникающие в результате стандартных отклонений, обнаруживаемых в соответствующей измерительной технике.
Другие варианты осуществления изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники из рассмотрения описания изобретения и практики по настоящему изобретению. Предполагается, что описание изобретения и примеры рассматриваются только как иллюстрации, при том что истинные объем и сущность изобретения обозначены в формуле изобретения.
ПРИМЕРЫ
Нижеследующие примеры не предназначены для ограничения изобретения, заявленного в формуле изобретения.
Пример 1
В лаборатории были получены четыре капсулы с высокой дозировкой посредством первоначального смешения API и фосфата дикальция и/или микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы-натрия и/или, повидона, и/или пептизированного крахмала в количествах, показанных в таблице 1, приведенной ниже, в лабораторном смесителе с высоким усилием сдвига (Stephan). API, используемый в этих примерах, представлял собой 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид. К каждой смеси добавляли очищенную воду, и смеси гранулировали.
Затем гранулы сушили в лабораторном осушителе с псевдоожиженным слоем (Aeromat). Высушенные гранулы просеивали и затем смешивали с остающимися ингредиентами, показанными в таблице 1, в 1 л барабанном смесителе (Turbula). Капсулы заполняли полученной композицией, используя механизм для ручного заполнения.
Оценивали объемную плотность и плотность утряски гранул и конечных композиций, используя способы, описанные выше. Текучесть была также доступна для оценки посредством тестирования скорости течения через отверстие, описанной в USP 31, vol. 1, test <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. Текучесть измеряли как массу, протекающую в единицу времени через отверстие в стеклянной воронке диаметром 10 мм.
| Таблица 1 | ||||
| партия | A | B | C | D |
| ингредиент (%) | ||||
| API | 35,1 | 35,1 | 35,1 | 35,1 |
| фосфат дикальция | 33,3 | 33,3 | ||
| микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 102) | 12,3 | 12,3 | 31,6 | |
| микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 101) | 45,6 | |||
| кроскармеллоза-натрий | 1,8 | |||
| повидон | 7,0 | 7,0 | ||
| пептизированный крахмал | 8,8 | 8,8 | ||
| очищенная вода | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 102) | 15,8 | |||
| кроскармеллоза-натрий | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 |
| коллоидный гидрат двуокиси кремния | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 |
| тальк | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 |
| стеарат магния | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 |
| объемная плотность гранул (г/мл) | 0,425 | 0,365 | 0,323 | 0,236 |
| плотность утряски гранул (г/мл) после 10 постукиваний | 0,462 | 0,388 | 0,359 | 0,248 |
| 1250 постукиваний | 0,556 | 0,487 | 0,414 | 0,337 |
| сыпучесть гранул | +++ | ++- | ++- | --- |
| плотность конечной композиции (г/мл) | 0,485 | 0,395 | 0,360 | 0,240 |
| плотность утряски конечной композиции (г/л) после 10 постукиваний | 0,527 | 0,416 | 0,387 | 0,247 |
| 1250 постукиваний | 0,614 | 0,506 | 0,462 | 0,320 |
| сыпучесть конечной композиции | +++ | ++- | ++- | +-- |
| Текучесть: «+++« = очень хорошая; «---« = несыпучая | ||||
Как можно видеть из таблицы 1, хотя присутствие или повидона, или фосфата дикальция улучшает объемную плотность и свойства сыпучести (см. партии В и C), по сравнению со случаем отсутствия и того, и другого (см. партию D), улучшение объемной плотности было существенно большим, когда присутствовали оба из этих наполнителей (см. партию A). Для гранул и конечной смеси были получены аналогичные данные по сыпучести, при этом, в партии A гранулы и конечная смесь демонстрируют очень хорошую сыпучесть.
Пример 2
Чтобы получить капсулы с низкой дозировкой, в лабораторных условиях получали два варианта препарата партии A. Были получены две партии капсул с низкой дозировкой, используя композиции, представленные в таблице 2, приведенной ниже. Первоначально смешивали API, фосфат дикальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу-натрий и повидон в смесителе V-типа в количествах, указанных в таблице 3, приведенной ниже. API, используемый в этих примерах, представлял собой 2,5-дихлор-3(5(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид. К смеси добавляли очищенную воду, и смесь перемешивали вручную и гранулировали.
Затем гранулы сушили на лотковом осушителе при 50°C, приблизительно, 300 минут. Высушенные гранулы просеивали, затем просеянные гранулы смешивали с остающимися кроскармеллозой-натрием и коллоидным гидратом двуокиси кремния, приведенными в таблице 3, в смесителе V-типа; затем добавляли стеарат магния и тальк, и перемешивали. Капсулы наполняли композицией, используя механизм для наполнения капсул.
Оценивали объемную плотность и плотность утряски, и сыпучесть гранулы и конечных композиций, используя способы, описанные в примере 1, приведенном выше. Оценивали показатель прессуемости, используя USP 31, vol. 1, test <1174>, The United States Pharmacopeia Convention, 2008, и измеряя и насыпной объем (V0), и объем утряски (Vt) гранул. Затем вычисляли индекс прессуемости (CI), используя нижеследующую формулу:
CI (%) = 100×[(V0-Vt)/V0]
Результаты представлены в таблице 2, приведенной ниже.
| Таблица 2 | ||
| партия | E | F |
| ингредиент (%) | ||
| API | 1,8 | 1,8 |
| дигидратированный фосфат дикальция (Emcompress) | 33,3 | 57,9 |
| микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 102) | 45,6 | 21,0 |
| кроскармеллоза-натрий | 1,8 | 1,8 |
| повидон | 7,0 | 7,0 |
| очищенная вода | q.s. | q.s. |
| кроскармеллоза-натрий | 3,5 | 3,5 |
| коллоидный гидрат двуокиси кремния | 3,5 | 3,5 |
| тальк | 1,8 | 1,8 |
| стеарат магния | 1,8 | 1,8 |
| объемная плотность гранул (г/мл) | 0,53 | 0,63 |
| плотность утряски гранул (г/мл) после 10 постукиваний | 0,63 | 0,74 |
| показатель прессуемости (%) | 6,0 | 5,5 |
| скорость течения (г/сек) | 17,6 | 19,4 |
Как следует из таблицы 2, приведенной выше, объемная плотность гранул партии F была много выше, чем объемная плотность препаратов с высокой дозировкой, изучаемых ранее, поэтому, было невозможно заполнить капсулы гранулами соответствующей массы из партии F. Состав партии E обуславливал, однако, свойства гранул и капсул, аналогичные свойствам препаратов примера 1 с высокой дозировкой. Состав партии E также демонстрировал хорошие реологические свойства и прессуемость.
Пример 3
Получали три партии опытных капсул с варьируемой дозировкой, используя композиции, предложенные в таблице 3, приведенной ниже. Партия H представляет капсулы с низкой дозировкой, партия J представляет капсулы с промежуточной дозировкой, а партия L представляет капсулы с высокой дозировкой.
Сначала API, фосфат дикальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу-натрий и повидон смешивали в количествах, приведенных в таблице 3, показанной ниже, в грануляторе-смесителе с высоким усилием сдвига. API, используемый в этих примерах представлял собой 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид. К смеси добавляли очищенную воду, и смесь перемешивали в грануляторе-смесителе с высоким усилием сдвига.
Затем гранулы сушили в осушителе с псевдоожиженным слоем. Высушенные гранулы просеивали. Затем просеянные гранулы смешивали в смесителе V - типа с остающимися ингредиентами, кроскармеллозой-натрием и коллоидным гидратом двуокиси кремния, приведенными в таблице 3. Затем добавляли стеарат магния и тальк и перемешивали. Капсулы заполняли композициями, используя механизм заполнения капсул.
Дополнительно получали две лабороторные партии, партию G (с низкой дозировкой) и партию К (с высокой дозировкой), способом, предложенным в примере 2. Составы этих партий описаны в таблице 3, приведенной ниже.
Гранулы, композиции и капсулы оценивали аналогично, описанному в примере 2. Результаты представлены в таблице 3, приведенной ниже. Дополнительно, однородность по массе оценивали по индивидуальной массе каждой из 20-и капсул и средней массе, и вычисляли стандартное отклонение. Эти результаты также представлены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||||
| партия | G | H | J | K | L |
| ингредиент (%) | |||||
| API | 1,8 | 1,8 | 8,8 | 35,1 | 35,1 |
| дигидратированный фосфат дикальция (Emcompress) | 33,3 | 33,3 | 33,3 | 33,3 | 33,3 |
| микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 102) | 45,6 | 45,6 | 38,6 | 12,3 | 12,3 |
| кроскармеллоза-натрий | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 |
| повидон | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 |
| очищенная вода | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| кроскармеллоза-натрий | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 |
| коллоидный гидрат двуокиси кремния | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 |
| тальк | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 |
| стеарат магния | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 |
| объемная плотность гранул (г/мл) | 0,53 | 0,88 | 0,82 | 0,36 | 0,76 |
| плотность утряски гранул (г/мл) после 1250 постукиваний | 0,63 | 0,91 | 0,87 | 0,43 | 0,83 |
| показатель прессуемости (%) | 6,0 | 5,4 | 6,7 | 10,5 | 6,2 |
| скорость течения (г/сек) | 17,6 | 23,5 | 24,6 | 18 | 23,4 |
| однородность по массе (RSD% = квадратичное отклонение %) капсул 0 размера | 4,2 | 2,4 | 2,6 | 5,3 | 2,9 |
Результаты, представленные в таблице 3, приведенной выше, показывают, что большинство свойств опытных партий были улучшены в ходе постепенного увеличения масштаба процесса (то есть, по сравнению с партиями, представленными в примерах 1-2, приведенных выше). Более того, объемная плотность, плотность утряски, и скорость течения, в частности, указывают на достижение конечным продуктом свойств, удивительно превосходящих свойства API. API, используемый в партиях настоящего примера и других, представленных здесь, имеет очень низкую объемную плотность (<0,1г/мл) и не имеет текучести; тогда как, гранулы некоторых из настоящих партий обнаруживают объемные плотности, превышающие 0,8 г/мл (увеличение более 800%) и скорость течения, превышающую 20 г/сек. Даже при высоких дозах API (например, около 35%), объемная плотность была значительно улучшена: от менее чем 0,1 г/мл до 0,76 г/мл.
Сравнительный пример 1
Пять капсул с высокой дозировкой получали путем первоначального смешения API, первого количества микрокристаллической целлюлозы, первого количества этилцеллюлозы и маисового крахмала в количествах, приведенных в таблице 4 в смесителе с высоким усилием сдвига. API, используемый в этих примерах, представлял собой 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксид. Очищенную воду добавляли к каждой смеси, и смеси гранулировали.
Затем гранулы сушили в осушителе с псевдоожиженным слоем (Aeromat). Высушенные гранулы просеивали и затем смешивали с остающимися ингредиентами, приведенными в таблице 4, в 1 л барабанном смесителе (Turbula). Капсулы заполняли композициями, используя механизм ручного наполнения.
| Таблица 4 | |||||
| партия | CA | CB | CC | CD | CE |
| ингредиент (%) | |||||
| API | 35,1 | 35,1 | 35,1 | 35,1 | |
| микрокристаллическая целлюлоза | 17,5 | 17,5 | 15,8 | ||
| этилцеллюлоза | 1,8 | 1,8 | 1,8 | ||
| маисовый крахмал | 8,8 | 8,8 | 8,8 | 8,8 | 8,8 |
| очищенная вода | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| микрокристаллическая целлюлоза | 28,1 | 43,9 | 14,0 | ||
| этилцеллюлоза | 28,1 | 43,9 | 14,0 | ||
| кроскармеллоза-натрий | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 |
| коллоидный гидрат двуокиси кремния | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 |
| тальк | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 |
| стеарат магния | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 | 1,8 |
| объемная плотность гранул (г/мл) | 0,175 | 0,120 | 0,150 | 0,100 | 1,114 |
| плотность утряски гранул (г/мл) после 10 постукиваний | 0,177 | 0,124 | 0,156 | 0,103 | 0,118 |
| 1250 постукиваний | 0,278 | 0,190 | 0,246 | 0,172 | 0,190 |
| сыпучесть гранул | --- | --- | --- | --- | --- |
| объемная плотность конечной смеси (г/мл) | 0,210 | 0,210 | 0,195 | 0,190 | 0,185 |
| плотность утряски конечной смеси (г/л) после 10 постукиваний | 0,217 | 0,217 | 0,203 | 0,200 | 0,197 |
| 1250 постукиваний | 0,292 | 0,292 | 0,275 | 0,271 | 0,253 |
| сыпучесть конечной смеси | +-- | +-- | +-- | +-- | +-- |
Гранулы и конечные композиции оценивали аналогично изложенному в примере 1, и результаты представляли в таблице 4, приведенной выше. Препараты демонстрировали улучшение объемной плотности от малого до незначительного и улучшение свойств сыпучести от слабого до неудовлетворительного.
Claims (38)
1. Композиция для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения расстройств центральной и периферической нервной системы, содержащая, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент, выбираемый из 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксида и его фармацевтически приемлемых солей; и, по меньшей мере, один эксципиент, который выбирают из наполнителей и связующих;
где указанный, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент присутствует в гранулированной форме и объемная плотность композиции превышает 0,2 г/мл.
2. Композиция по п. 1, в которой активный фармацевтический ингредиент составляет от 0,02% масс. до 90% масс. композиции.
3. Композиция по п. 2, в которой активный фармацевтический ингредиент составляет от 0,2% масс. до 50% масс. композиции.
4. Композиция по п. 1, в которой, по меньшей мере, один эксципиент, выбранный из наполнителей и связующих, составляет от 0,5% масс. до 99,5% масс. композиции.
5. Композиция по п. 4, в которой, по меньшей мере, один эксципиент, выбранный из наполнителей и связующих, составляет от 10% масс. до 80% масс. композиции.
6. Композиция по п. 5, в которой, по меньшей мере, один эксципиент, выбранный из наполнителей и связующих, составляет от 20% масс. до 60% масс. композиции.
7. Композиция по п. 1, где по меньшей мере, один эксципиент, выбранный из наполнителей и связующих, является интрагранулярным, экстрагранулярным или интрагранулярным и экстрагранулярным.
8. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один дополнительный эксципиент.
9. Композиция по п. 1, в которой объемная плотность композиция превышает 0,3 г/мл.
10. Композиция по п. 9, в которой объемная плотность композиция превышает 0,5 г/мл.
11. Лекарственное средство для лечения или предотвращения расстройств центральной и периферической нервной системы, содержащее композицию по п. 1 и по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент.
12. Лекарственное средство по п. 11, где средство представляет собой лекарственную форму, выбираемую из таблеток и капсул.
13. Лекарственное средство по п. 12, где средство представляет собой таблетку, демонстрирующую кажущуюся плотность, составляющую от 0,5 г/мл до 1,5 г/мл.
14. Лекарственное средство по п. 13, где средство представляет собой таблетку, демонстрирующую кажущуюся плотность, составляющую от 0,8 г/мл до 1,2 г/мл.
15. Способ получения композиции, включающий в себя:
гранулирование для формирования гранул, по меньшей мере, одного активного фармацевтического ингредиента, выбираемого из 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридин-1-оксида и его фармацевтически приемлемых солей; и
смешивание, по меньшей мере, одного эксципиента, выбранного из наполнителей и связующих, по меньшей мере, с одним активным фармацевтическим ингредиентом до, во время или после гранулирования; где после грануляции объемная плотность композиции превышает 0,2 г/мл.
16. Способ по п. 15, в котором, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент составляет от 0,02% масс. до 90% масс. композиции.
17. Способ по п. 16, где, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент составляет от 0,2% масс. до 50% масс. композиции.
18. Способ по п. 15, где, по меньшей мере, один эксципиент, выбранный из наполнителей и связующих, составляет от 0,5% масс. до 99,5% масс. композиции.
19. Способ по п. 18, где, по меньшей мере, один эксципиент, выбранный из наполнителей и связующих, составляет от 10% масс. до 80% масс. композиции.
20. Способ по п. 19, где, по меньшей мере, один эксципиент, выбранный из наполнителей и связующих, составляет от 20% масс. до 60% масс. композиции.
21. Способ по п. 20, где, по меньшей мере, один эксципиент, выбранный из наполнителей и связующих, является интрагранулярным, экстрагранулярным или интрагранулярным и экстрагранулярным.
22. Способ по п. 15, в котором стадию гранулирования осуществляют, используя гранулирующую жидкость.
23. Способ по п. 22, дополнительно включающий стадию высушивания гранул.
24. Способ по п. 15, дополнительно включающий в себя просеивание гранул.
25. Способ по п. 15, в котором, после гранулирования, композиция имеет объемную плотность, превышающую 0,3 г/мл.
26. Способ по п. 25, в котором, после гранулирования, композиция имеет объемную плотность, превышающую 0,5 г/мл.
27. Способ получения фармацевтической композиции, включающий:
Гранулирование, по меньшей мере, одного фармацевтически активного ингредиента, выбранного из 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,6-диметилпиридина-1-оксида и его фармацевтически приемлемых солей для образования гранул и смешивания, по меньшей мере, одного эксципиента, выбранного из наполнителей и связующих, с, по меньшей мере, одним фармацевтически активным ингредиентом до, во время или после гранулирования, для образования композиции;
где после гранулирования композиция имеет объемную плотность более 0,2 г/мл;
смешивание композиции, по меньшей мере, с одним дополнительным наполнителем; и
получение фармацевтической лекарственной формы, содержащей композицию.
28. Способ по п. 27, в котором получение фармацевтической лекарственной формы включает стадию прессования композиции в таблетку.
29. Способ по п. 28, в котором таблетка имеет кажущуюся плотность от 0,5 до 1,5 г/мл.
30. Способ по п. 28, в котором таблетка имеет кажущуюся плотность от 0,8 до 1,2 г/мл.
31. Способ по п. 27, в котором получение фармацевтической лекарственной формы включает стадию заполнения капсулы композицией.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16577809P | 2009-04-01 | 2009-04-01 | |
| US61/165,778 | 2009-04-01 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011144145/15A Division RU2011144145A (ru) | 2009-04-01 | 2010-03-31 | Фармацевтические препараты, содержащие производные нитрокатехина, и способы их получения |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016152167A RU2016152167A (ru) | 2018-12-19 |
| RU2016152167A3 RU2016152167A3 (ru) | 2018-12-19 |
| RU2701731C2 true RU2701731C2 (ru) | 2019-10-01 |
Family
ID=42225014
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016152167A RU2701731C2 (ru) | 2009-04-01 | 2010-03-31 | Фармацевтические препараты, содержащие производные нитрокатехина, и способы их получения |
| RU2011144145/15A RU2011144145A (ru) | 2009-04-01 | 2010-03-31 | Фармацевтические препараты, содержащие производные нитрокатехина, и способы их получения |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011144145/15A RU2011144145A (ru) | 2009-04-01 | 2010-03-31 | Фармацевтические препараты, содержащие производные нитрокатехина, и способы их получения |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9132094B2 (ru) |
| EP (1) | EP2413912B1 (ru) |
| JP (2) | JP5864409B2 (ru) |
| KR (4) | KR102023255B1 (ru) |
| CN (2) | CN105878242A (ru) |
| AU (1) | AU2010231961B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI1014865B1 (ru) |
| CA (1) | CA2757411C (ru) |
| DK (1) | DK2413912T3 (ru) |
| ES (1) | ES2730678T3 (ru) |
| MX (1) | MX340360B (ru) |
| PL (1) | PL2413912T3 (ru) |
| PT (1) | PT2413912T (ru) |
| RU (2) | RU2701731C2 (ru) |
| TR (1) | TR201908590T4 (ru) |
| WO (1) | WO2010114404A1 (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20022394A1 (it) | 2002-11-13 | 2004-05-14 | Bracco Spa | Uso di triiodotironina 3-solfato come farmaco ad attivita' tireomimetica e relative formulazioni farmaceutiche. |
| ITMI20110713A1 (it) | 2011-04-29 | 2012-10-30 | Bracco Imaging Spa | Processo per la preparazione di un derivato solfatato di3,5-diiodo-o-[3-iodofenil]-l-tirosina |
| JP5517453B2 (ja) | 2005-07-26 | 2014-06-11 | ノヴィファーマ，エス．アー． | Ｃｏｍｔ阻害剤 |
| EP1845097A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors |
| KR101522157B1 (ko) | 2007-01-31 | 2015-05-28 | 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 | Ｃｏｍｔ 억제제의 투약 방법 |
| JP2011514380A (ja) | 2008-03-17 | 2011-05-06 | バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． | ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形 |
| JP5864409B2 (ja) | 2009-04-01 | 2016-02-17 | ノヴィファーマ ソシエテ アノニム | ニトロカテコール誘導体を含む医薬製剤及びその製造方法 |
| US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
| CA3017729C (en) * | 2011-04-08 | 2020-11-03 | Bracco Imaging Spa | A pharmaceutical composition comprising tri-iodothyronine sulfate |
| DK2791134T3 (da) | 2011-12-13 | 2019-12-09 | BIAL PORTELA & Cª S A | Kemisk forbindelse, der er anvendelig som mellemprodukt til fremstilling af en catechol-o-methyltransferasehæmmer |
| WO2016083863A1 (en) | 2014-11-28 | 2016-06-02 | Bial - Portela & Ca, S.A. | Medicaments for slowing parkinson's disease |
| US20200170291A1 (en) * | 2017-05-23 | 2020-06-04 | Particle Dynamics International, Llc | Processes for producing lactitol granulates and granulates produced thereby |
| EP3860602A1 (en) | 2018-10-05 | 2021-08-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of comt inhibitors |
| US12097193B2 (en) | 2018-10-05 | 2024-09-24 | Bial—Portela & Ca, S.A. | Methods for the administration of COMT inhibitors |
| CN115335036A (zh) | 2020-03-13 | 2022-11-11 | 巴尔-波特拉及康邦亚股份有限公司 | 微粉化的奥匹卡朋 |
| TW202200138A (zh) * | 2020-05-26 | 2022-01-01 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 包含奧匹卡朋（ｏｐｉｃａｐｏｎｅ）之錠劑 |
| GB202011709D0 (en) | 2020-07-28 | 2020-09-09 | Bial Portela & Ca Sa | Solid dispersion of opicapone |
| GB202016425D0 (en) | 2020-10-16 | 2020-12-02 | Bial Portela & Ca Sa | Treatment regimens for parkinson's disease |
| JP2024500754A (ja) | 2020-12-17 | 2024-01-10 | ビアル－ポルテラ エ コンパニア，ソシエダッド アノニマ | 早期特発性パーキンソン病のための治療レジメン |
| WO2024242579A1 (en) | 2023-05-25 | 2024-11-28 | Bial-Portela & Ca., S.A. | Treatment regimens for early idiopathic parkinson's disease |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4264573A (en) * | 1979-05-21 | 1981-04-28 | Rowell Laboratories, Inc. | Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion |
| WO2007013830A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Portela & Ca. S.A. | Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors |
| WO2007117165A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-18 | Bial - Portela & Ca, S.A. | New pharmaceutical compounds |
| WO2008094053A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Dosage regimen for comt inhibitors |
Family Cites Families (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1532178A (en) | 1921-07-25 | 1925-04-07 | Louis A Godbold | Lubricator |
| FR1260080A (fr) | 1960-03-22 | 1961-05-05 | Materiel De Forage Soc De Fab | Trépan à molettes étanche |
| US3647809A (en) | 1968-04-26 | 1972-03-07 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives |
| US4022901A (en) | 1975-03-05 | 1977-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles |
| US4085563A (en) * | 1977-01-31 | 1978-04-25 | Campbell Soup Company | Cookie dispensing apparatus |
| US4386668A (en) | 1980-09-19 | 1983-06-07 | Hughes Tool Company | Sealed lubricated and air cooled rock bit bearing |
| US4368668A (en) * | 1981-05-15 | 1983-01-18 | Veb Kombinat Polygraph "Werner Lamberz" Leipzig | Printing plate mounting arrangement |
| DK175069B1 (da) | 1986-03-11 | 2004-05-24 | Hoffmann La Roche | Pyrocatecholderivater |
| US5236952A (en) | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
| YU213587A (en) | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| DE3840954A1 (de) | 1988-12-05 | 1990-06-07 | Shell Int Research | Herstellung von 2-chlornicotinsaeureestern |
| EP0462639A1 (en) | 1990-06-05 | 1991-12-27 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Preparation of 2-chloropyridine derivatives |
| DE69013689T2 (de) | 1990-11-29 | 1995-03-02 | Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co | Hilfsträger für direkte Verpressung. |
| EP0619814A1 (en) | 1991-12-31 | 1994-10-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity |
| FR2730322B1 (fr) | 1995-02-02 | 1997-04-30 | Imago | Monture de lunettes metallique |
| US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
| DE19628617A1 (de) | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Basf Ag | Direkttablettierhilfsmittel |
| US6206110B1 (en) | 1996-09-09 | 2001-03-27 | Smith International, Inc. | Protected lubricant reservoir with pressure control for sealed bearing earth boring drill bit |
| NZ507176A (en) | 1998-03-27 | 2003-09-26 | Upjohn Co | Use of cabergoline in the treatment of restless legs syndrome |
| CA2337755C (en) | 1998-09-18 | 2008-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
| GB2344819A (en) | 1998-12-18 | 2000-06-21 | Portela & Ca Sa | 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones |
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| IL131037A (en) | 1999-07-22 | 2004-06-20 | Israel Atomic Energy Comm | Method for making threedimensional photonic band-gap crystals |
| NZ517221A (en) | 1999-08-19 | 2004-01-30 | Nps Pharma Inc | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| JP3850189B2 (ja) * | 1999-10-13 | 2006-11-29 | 信越化学工業株式会社 | 固形製剤とその製造方法 |
| FI20000635A0 (fi) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Orion Yhtymae Oyj | COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina |
| SE0001438D0 (sv) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Axon Chemicals Bv | New chemical compounds and their use in therapy |
| DE10029201A1 (de) * | 2000-06-19 | 2001-12-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung |
| GB2363792A (en) | 2000-06-21 | 2002-01-09 | Portela & Ca Sa | Nitrocatechols |
| EP1329825A4 (en) | 2000-08-24 | 2006-03-22 | Sagawa Express Co Ltd | CARD PAYMENT PROCEDURE FOR SERVICE FEES RELATING TO PHYSICAL DISTRIBUTION OR TRANSPORT |
| CN1166626C (zh) | 2000-08-30 | 2004-09-15 | 李凌松 | 三或四取代苯基化合物、其制备方法及应用 |
| ES2334888T3 (es) * | 2000-11-28 | 2010-03-17 | Zymogenetics, L.L.C. | Receptor de citocina zcytor19. |
| WO2002051442A1 (fr) | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Co-prescriptions |
| US20040097555A1 (en) | 2000-12-26 | 2004-05-20 | Shinegori Ohkawa | Concomitant drugs |
| WO2002060446A1 (en) | 2001-01-29 | 2002-08-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient |
| AU2002306517B2 (en) | 2001-02-21 | 2007-08-30 | Astrazeneca Ab | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| US6761905B2 (en) * | 2001-05-01 | 2004-07-13 | Wei Ming Pharmaceutical Mfg. Co., Ltd. | Process for the preparation of direct tabletting formulations and aids |
| WO2002096867A2 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Lg Biomedical Institute | Inhibitors of protein kinase for the treatment of disease |
| US7041685B2 (en) | 2001-06-08 | 2006-05-09 | Cytovia, Inc. | Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US6627646B2 (en) | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
| DK1408964T3 (da) | 2001-07-26 | 2007-05-21 | Merck Patent Gmbh | Hidtil ukendt anvendelse af 2-5-(4-fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman og fysiologisk acceptable salte deraf |
| JP4379853B2 (ja) * | 2001-10-05 | 2009-12-09 | 惠民製藥股▲分▼有限公司 | 直接錠剤化用調合物および補助剤の調合方法 |
| EP1581213A4 (en) | 2002-12-18 | 2008-11-19 | Cytovia Inc | 3,5-DISUBSTITUTED 1,2,4-OXADIAZOLE AND ANALOGUE TO ACTIVATE CASPASE AND INTRODUCTION OF APOPTOSIS AND THEIR USE |
| WO2005006945A2 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-27 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor |
| PE20050338A1 (es) | 2003-08-06 | 2005-05-16 | Vertex Pharma | Compuestos de aminotriazoles como inhibidores de proteina quinasas |
| DE10338174A1 (de) | 2003-08-20 | 2005-03-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit |
| ES2933479T3 (es) | 2003-09-29 | 2023-02-09 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Estabilidad mejorada de formulaciones de progestágenos |
| US7300406B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-11-27 | Carter Vandette B | Medical examination apparatus |
| GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
| JP2007535551A (ja) | 2004-04-28 | 2007-12-06 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｒｏｃｋおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物 |
| EP1625849A1 (en) | 2004-08-09 | 2006-02-15 | Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. | Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol |
| GB0510143D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds A1 |
| JP4717414B2 (ja) * | 2004-11-08 | 2011-07-06 | 富田製薬株式会社 | 低融点薬剤含有顆粒、およびこれを用いて製造した錠剤 |
| EP1812070B1 (en) | 2004-11-10 | 2013-10-02 | Orion Corporation | Treatment of restless legs syndrome |
| EP1827453A1 (en) * | 2004-12-06 | 2007-09-05 | Themis Laboratories Private Limited | Sulfonylurea compositions and a process for its preparation |
| EP1833804A1 (en) | 2004-12-28 | 2007-09-19 | AstraZeneca AB | Aryl sulphonamide modulators |
| US20080051441A1 (en) | 2004-12-28 | 2008-02-28 | Astrazeneca Ab | Aryl Sulphonamide Modulators |
| KR20080000622A (ko) | 2005-04-26 | 2008-01-02 | 뉴로서치 에이/에스 | 신규한 옥사디아졸 유도체 및 이의 의학적 용도 |
| US20060257473A1 (en) | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Porranee Puranajoti | Extended release tablet |
| GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
| US7553964B2 (en) | 2005-06-03 | 2009-06-30 | Abbott Laboratories | Cyclobutyl amine derivatives |
| JP2007024970A (ja) * | 2005-07-12 | 2007-02-01 | Miyakawa:Kk | 液晶表示装置の開口効率を上昇させるための樹脂レンズ製造法及びその製造装置 |
| US20090000437A1 (en) | 2005-07-14 | 2009-01-01 | Provo Craft And Novelty, Inc. | Methods for Cutting |
| FR2889525A1 (fr) | 2005-08-04 | 2007-02-09 | Palumed Sa | Nouveaux derives de polyquinoleines et leur utilisation therapeutique. |
| US20070048384A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Joerg Rosenberg | Pharmaceutical compositions |
| US20090111778A1 (en) | 2005-11-18 | 2009-04-30 | Richard Apodaca | 2-Keto-Oxazoles as Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase |
| EP1956013B1 (en) | 2005-11-30 | 2016-04-13 | Fujifilm RI Pharma Co., Ltd. | Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition |
| CA2643054A1 (en) * | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Asahi Breweries, Ltd. | Granules, tablets and method of producing the same |
| GB0606774D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PE20080906A1 (es) | 2006-08-17 | 2008-07-05 | Kemia Inc | Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina |
| US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
| US8486979B2 (en) | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
| JP2008162955A (ja) * | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | バリン含有高密度顆粒剤 |
| PE20081891A1 (es) | 2007-03-22 | 2008-12-27 | Opko Health Inc | Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas |
| TWI503128B (zh) * | 2007-07-31 | 2015-10-11 | Ajinomoto Kk | A granule preparation containing an amino acid with excellent taste |
| KR101567454B1 (ko) | 2007-08-27 | 2015-11-09 | 헬리콘 테라퓨틱스 인코퍼레이티드 | 치료적 이속사졸 화합물 |
| EP2213306A4 (en) * | 2007-09-19 | 2012-08-29 | Asahi Group Holdings Ltd | PROCESS FOR PRODUCTION OF PELLETS CONTAINING NATURAL MATTER, SUCH AS AN EXTRACT PROPOSED BY TRADITIONAL CHINESE MEDICINE, A CRUDE MEDICINE EXTRACT, A NATURAL EXTRACT OR A MIXTURE THEREOF, AND METHOD FOR PRODUCING TABLETS FROM PELLETS |
| CA2715802A1 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Bial - Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs |
| JP2011514380A (ja) | 2008-03-17 | 2011-05-06 | バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． | ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形 |
| US20110301204A1 (en) * | 2008-07-29 | 2011-12-08 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
| US8827197B2 (en) | 2008-11-04 | 2014-09-09 | Microgreen Polymers Inc | Apparatus and method for interleaving polymeric roll for gas impregnation and solid-state foam processing |
| EP2413913B1 (en) | 2009-04-01 | 2022-05-18 | Bial-Portela & CA, S.A. | Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making the same |
| JP5864409B2 (ja) | 2009-04-01 | 2016-02-17 | ノヴィファーマ ソシエテ アノニム | ニトロカテコール誘導体を含む医薬製剤及びその製造方法 |
| BR112012018256A8 (pt) | 2010-03-04 | 2017-12-19 | Orion Corp | método de tratamento de doença de parkinson |
| US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
| DK2791134T3 (da) | 2011-12-13 | 2019-12-09 | BIAL PORTELA & Cª S A | Kemisk forbindelse, der er anvendelig som mellemprodukt til fremstilling af en catechol-o-methyltransferasehæmmer |
-
2010
- 2010-03-31 JP JP2012503350A patent/JP5864409B2/ja active Active
- 2010-03-31 TR TR2019/08590T patent/TR201908590T4/tr unknown
- 2010-03-31 CN CN201610250582.8A patent/CN105878242A/zh active Pending
- 2010-03-31 AU AU2010231961A patent/AU2010231961B2/en active Active
- 2010-03-31 US US12/750,956 patent/US9132094B2/en active Active
- 2010-03-31 RU RU2016152167A patent/RU2701731C2/ru active
- 2010-03-31 CA CA2757411A patent/CA2757411C/en active Active
- 2010-03-31 DK DK10713380.3T patent/DK2413912T3/da active
- 2010-03-31 MX MX2011010415A patent/MX340360B/es active IP Right Grant
- 2010-03-31 WO PCT/PT2010/000014 patent/WO2010114404A1/en active Application Filing
- 2010-03-31 KR KR1020177009828A patent/KR102023255B1/ko active Active
- 2010-03-31 CN CN201080022653.XA patent/CN102448444B/zh active Active
- 2010-03-31 PL PL10713380T patent/PL2413912T3/pl unknown
- 2010-03-31 KR KR1020187024054A patent/KR102329271B1/ko active Active
- 2010-03-31 KR KR20117026011A patent/KR20120027197A/ko not_active Ceased
- 2010-03-31 ES ES10713380T patent/ES2730678T3/es active Active
- 2010-03-31 PT PT10713380T patent/PT2413912T/pt unknown
- 2010-03-31 EP EP10713380.3A patent/EP2413912B1/en active Active
- 2010-03-31 BR BRPI1014865-5A patent/BRPI1014865B1/pt active IP Right Grant
- 2010-03-31 RU RU2011144145/15A patent/RU2011144145A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-03-31 KR KR1020217001609A patent/KR20210009441A/ko not_active Ceased
-
2015
- 2015-08-13 US US14/825,600 patent/US10071085B2/en active Active
- 2015-08-27 JP JP2015168152A patent/JP6239561B2/ja active Active
-
2018
- 2018-07-31 US US16/050,602 patent/US10583130B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-05 US US16/809,662 patent/US20210023067A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4264573A (en) * | 1979-05-21 | 1981-04-28 | Rowell Laboratories, Inc. | Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion |
| WO2007013830A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Portela & Ca. S.A. | Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors |
| WO2007117165A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-18 | Bial - Portela & Ca, S.A. | New pharmaceutical compounds |
| WO2008094053A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Dosage regimen for comt inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2701731C2 (ru) | Фармацевтические препараты, содержащие производные нитрокатехина, и способы их получения | |
| RU2550133C2 (ru) | Фармацевтические составы, включающие производные нитрокатехола, и способы их получения | |
| KR20010040484A (ko) | 셀레코시브 조성물 | |
| JP2006111639A (ja) | 医薬用錠剤 |