RU2688673C2 - Аминокарбонилкарбаматные соединения - Google Patents
Аминокарбонилкарбаматные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2688673C2 RU2688673C2 RU2016136193A RU2016136193A RU2688673C2 RU 2688673 C2 RU2688673 C2 RU 2688673C2 RU 2016136193 A RU2016136193 A RU 2016136193A RU 2016136193 A RU2016136193 A RU 2016136193A RU 2688673 C2 RU2688673 C2 RU 2688673C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aminocarbonyl
- amino
- propyl
- compound
- methylcarbamate
- Prior art date
Links
- AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N urea-1-carboxylic acid Chemical class NC(=O)NC(O)=O AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 230000002825 dopamine reuptake Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- -1 2- (isopropylamino) -3-phenylpropyl (aminocarbonyl) Chemical group 0.000 claims description 196
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- CBJFCLHGIISKGU-CQSZACIVSA-N N(C1=CC=CC=C1)C(=O)NC(OC[C@@H](CC1=CC=CC=C1)N)=O Chemical compound N(C1=CC=CC=C1)C(=O)NC(OC[C@@H](CC1=CC=CC=C1)N)=O CBJFCLHGIISKGU-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 5
- LGINNYTYYKXJBZ-SNVBAGLBSA-N [(2R)-2-amino-3-phenylpropyl] N-(2-amino-2-oxoethyl)carbamate Chemical compound NC(=O)CNC(OC[C@@H](CC1=CC=CC=C1)N)=O LGINNYTYYKXJBZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 28
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 26
- GTOVBVXKJLFDMR-SNVBAGLBSA-N [(2r)-2-amino-3-phenylpropyl] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 GTOVBVXKJLFDMR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 21
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 9
- STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OCC(N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 8
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- PJLCNWPOTRZGFK-UHFFFAOYSA-N NC(=O)NC(OCC(CC1=CC=CC=C1)N)=O Chemical compound NC(=O)NC(OCC(CC1=CC=CC=C1)N)=O PJLCNWPOTRZGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- FHBNZALTPHMNTA-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(N)=O FHBNZALTPHMNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- UCTRAOBQFUDCSR-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylpropyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(N)CC1=CC=CC=C1 UCTRAOBQFUDCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxytyramine Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC=C1O DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMHZQJVJWBEYHY-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylpropyl)-methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)CC(N)CC1=CC=CC=C1 KMHZQJVJWBEYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAHVYMDWVLVEW-MRVPVSSYSA-N (2R)-2-amino-3-(2,4-dichlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound N[C@@H](CO)CC1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl YAAHVYMDWVLVEW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WWJAUYRBYPFPDH-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(dimethylamino)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)[C@@H](CO)CC1=CC=CC=C1 WWJAUYRBYPFPDH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- BTYIMXKEQJVRSF-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-3-(2-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1Cl BTYIMXKEQJVRSF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SDQHHIMPZYXBMS-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](N)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDQHHIMPZYXBMS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BIPBYBDIZCERFH-USJXWOKUSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 BIPBYBDIZCERFH-USJXWOKUSA-N 0.000 description 1
- KADBZFFWQMXWPQ-GFCCVEGCSA-N (2r)-3-phenyl-2-(propan-2-ylamino)propan-1-ol Chemical compound CC(C)N[C@@H](CO)CC1=CC=CC=C1 KADBZFFWQMXWPQ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- GEOCVSMCLVIOEV-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 GEOCVSMCLVIOEV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RAQPOZGWANIDQT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(benzhydryloxy)ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN(CC1)CCN1CCOC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RAQPOZGWANIDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPRAIUQKIIWDO-MRXNPFEDSA-N C1=CC=C(C=C1)C[C@H](CN(CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@H](CN(CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N QSPRAIUQKIIWDO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- VEHRWLYOGDLMRN-LBPRGKRZSA-N CN(C)[C@@H](CCOC(=O)N)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CN(C)[C@@H](CCOC(=O)N)CC1=CC=CC=C1 VEHRWLYOGDLMRN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GGRJXEKSJQPALC-LLVKDONJSA-N CN(C[C@@H](CCC1=CC=CC=C1)N)C(=O)O Chemical compound CN(C[C@@H](CCC1=CC=CC=C1)N)C(=O)O GGRJXEKSJQPALC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- KMHZQJVJWBEYHY-JTQLQIEISA-N CN(C[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)C(=O)O Chemical compound CN(C[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)C(=O)O KMHZQJVJWBEYHY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDPYHCLOCSSKE-LLVKDONJSA-N [(2R)-2-amino-3-phenylpropyl] N-ethylcarbamate Chemical compound C(C)NC(OC[C@@H](CC1=CC=CC=C1)N)=O LGDPYHCLOCSSKE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- UCTRAOBQFUDCSR-SECBINFHSA-N [(2r)-2-amino-3-phenylpropyl] carbamate Chemical compound NC(=O)OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 UCTRAOBQFUDCSR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940047812 adderall Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- DIWJTXSECAWDLO-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DIWJTXSECAWDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 229940099242 dexedrine Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001029 dorsal striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 229940053650 focalin Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940005022 metadate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060942 methylin Drugs 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N methylphenidate hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC[NH2+]1 JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N non-3-enoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=O ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940090869 quillivant Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N vanoxerine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCN(CCCC=2C=CC=CC=2)CC1 NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIBSKSYCRFWIRU-UHFFFAOYSA-N vanoxerine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCN(CCCC=2C=CC=CC=2)CC1 MIBSKSYCRFWIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
- C07C275/58—Y being a hetero atom
- C07C275/60—Y being an oxygen atom, e.g. allophanic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются эффективными в качестве ингибитора обратного захвата дофамина. В формуле (I) X независимо представляет собой галоген, C-Cалкил, C-Cалкокси или нитро; m равен 0, 1, 2, 3 или 4; n равен 1 или 2; Rи Rнезависимо представляют собой H- или C-Cалкил; Rпредставляет собой H-, C-Cалкил или C-Cарил-C-Cалкил; Rпредставляет собой H- или C-Cарил, причем по меньшей мере один из R, R, Rи Rне является H-. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и способу лечения заболевания, связанного с обратным захватом дофамина. 4 н. и 26 з.п. ф-лы, 2 табл., 31 пр.
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
В общем, настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующей активностью, фармацевтическим композициям, содержащим данное соединение, способам применения соединения для лечения заболеваний и способам его получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к аминокарбонилкарбаматным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, пригодным в качестве ингибитора обратного захвата допамина и/или психостимулятора.
Предшествующий уровень техники
Допамин представляет собой моноаминовый нейромедиатор, который играет важную роль в функционировании гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и в интеграции информации в сенсорной, лимбической и двигательной системах. Основной механизм прекращения дофаминовой нейропередачи осуществляется обратным захватом высвободившегося дофамина Na+/Cl--зависимым транспортером цитоплазматической мембраны (Hoffman et al., 1998, Front. Neuroendocrinol. 19(3):187-231). В зависимости от окружающих ионных условий, дофаминовый транспортер может функционировать в качестве медиатора как дофаминового транспортера, осуществляющего доставку внутрь (т.е., ʺповторный захватʺ), так и дофаминового транспортера, осуществляющего доставку наружу (т.е., ʺвысвобождениеʺ). Функциональная значимость дофаминового транспортера заключается в его регуляции дофаминовой нейропередачи прекращением действия дофамина в синапсе посредством обратного захвата (Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22).
Результат ингибирования повторного захвата дофамина представляет собой увеличение концентрации дофамина и 3-метокситирамина (3MT) в синаптическом пространстве без изменения концентраций 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) и гомованилиновой кислоты (ГВК). Данное свойство проявляет себя в усилении функционирования центральных дофаминоэргических путей, которые объективно определяются изменениями поведения, такими как появление стереотипных движений, усиление локомоторной активности и сокращение периода неподвижности у животных, которых подвергли тесту ʺповеденческого отчаянияʺ.
Как результат их способности ингибировать обратный захват дофамина, данные соединения можно применять при различных показаниях, включая гиперкинетическое расстройство, такое как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Данные показания, во многих случаях, включают недостаточное функционирование центральных дофаминоэргических систем. Следовательно, ингибирование обратного захвата дофамина может приводить к экономному применению синтезированного/высвободившегося дофамина, что может приводить в результате к улучшению дофаминоэргической передачи.
Десятое издание the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10), 2010 дает классификацию психических и поведенческих нарушений в главе V, в которой симптомы СДВГ классифицируются как ʺгиперкинетические расстройстваʺ. Гиперкинетические расстройства определяют в настоящем изобретении как группу заболеваний, характеризующуюся ранним возникновением, отсутствие постоянной активности, которая требует когнитивного участия, и тенденцией перехода от одной к другой активности без завершения одной из них, вместе с неслаженной, разрегулированной и избыточной активностью. Гиперкинетические расстройства (F90) включают следующие подклассы расстройств:
F90.0 нарушение активности и внимания,
F90.1 гиперкинетическое расстройство поведения
F90.8 другие гиперкинетические расстройства
F90.9 гиперкинетическое расстройство, неуточненное.
Фенилэтиламиновые производные представляют собой класс терапевтических лекарственных средств, пригодных для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС).
Например, патенты США № 5705640 и 5756817 описывают, что карбаматные соединения, представленные следующей формулой, являются эффективными в лечении расстройств ЦНС.
Патент США № 5077289 описывает аминокарбонилкарбаматные соединения, пригодные для усиления холинэргической функции и в качестве болеутоляющих агентов.
Описание настоящего изобретения
Техническая проблема
Цель настоящего изобретения заключается в предоставлении соединения, пригодного в качестве ингибитора обратного захвата допамина и/или психостимулятора, фармацевтических композиций, содержащих данное соединение, способа применения данного соединения для лечения заболеваний и способов его получения.
Решение проблемы
Настоящее изобретение относится к новому соединению, представленному формулой (I) и его фармацевтически приемлемой соли:
где:
X независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси или нитро;
m равен 0, 1, 2, 3 или 4
n равен 1 или 2;
R1 и R2 независимо представляют собой H- или алкил;
R3 представляет собой H-, алкил или аралкил; и
R4 представляет собой H- или арил,
где, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 не является H-.
Соединения формулы (I) являются пригодными для ингибирования обратного захвата дофамина.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбрано из соединения формулы (II) и его фармацевтически приемлемой соли:
где X, m, n, R1, R2 и R4 представляют собой, как определено выше.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбрано из соединения формулы (III) и его фармацевтически приемлемой соли:
где X, m, n, R1, R2 и R3 представляют собой, как определено выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более из соединений, описанных в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель.
В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, связанных с обратным захватом дофамина, у нуждающегося в лечении млекопитающего, введением терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой (I), (II) или (III). В одном варианте осуществления заболевание, связанное с обратным захватом дофамина, представляет собой синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Следующее описание скорее имеет иллюстративный характер и не предназначено для ограничения настоящего описания, заявки или применения.
Определения
ʺАлкоксиʺ представляет собой RO-, где R представляет собой алкил. Неограничивающие примеры алкокси-групп включают метокси, этокси и пропокси.
ʺАлкилʺ относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе. В одном варианте осуществления алкил содержит 1-12 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой C1-C10 алкильную группу или C1-C4 алкильную группу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.
ʺАрилʺ относится к моноциклическому, бициклическому или трициклическому углеродному кольцу, в котором, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. В одном варианте осуществления арил содержит 6-12 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления арил представляет собой C6-C10 арильную группу.
ʺАралкилʺ относится к алкильной группе, замещенной арильной группой.
ʺГалогенʺ относится к хлору (-Cl), брому (-Br), фтору (-F) или йоду (-I).
ʺФармацевтически приемлемыйʺ обозначает подходящий для применения в фармацевтических препаратах, обычно считающихся безопасными для данного применения, официально одобренный регулирующим органом федеральной или региональной власти для данного применения, или перечисленный в Фармакопеи США или других общепризнанных фармакопеях для применения на животных, и более конкретно на людях.
ʺФармацевтически приемлемый носительʺ относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или носителю, которые отдельно или вместе обеспечивают носитель или среду, с которой соединение или соединения настоящего изобретения формулируют и/или вводят, и в котором каждый ингредиент или носитель в целом является фармацевтически приемлемым.
ʺФармацевтически приемлемая сольʺ относится к соли, которая может увеличивать требуемую фармакологическую активность. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения кислоты, образованные неорганическими или органическими кислотами, соли металлов и соли аминов. Примеры солей присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой. Примеры солей присоединения кислоты, образованных органическими кислотами, включают соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, гептанова кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бромистоводородная кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-нафтойная)кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. Примеры солей металлов включают соли с ионами натрия, калия, кальция, магния, алюминия, железа и цинка. Примеры солей аминов включают соли с аммиаком и органическими содержащими азот основаниями, достаточно сильными для того, чтобы образовывать соли с карбоновыми кислотами.
ʺТерапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству соединения, которое, при введении субъекту для лечения заболевания, является достаточным для осуществления лечения заболевания. ʺТерапевтически эффективное количествоʺ может изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса и т.д., субъекта, которого подвергают лечению.
Включенными в настоящее изобретение, при необходимости, являются возможные изомеры, такие как таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастеремеры, атропоизомеры и изотопные варианты. В различных вариантах осуществления соединения формулы (I) представляют собой энантиомеры.
Соединения
Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), и фармацевтически приемлемой соли:
где:
X независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси или нитро;
m равен 0, 1, 2, 3 или 4;
n равен 1 или 2;
R1 и R2 независимо представляют собой H- или алкил;
R3 представляет собой H-, алкил или аралкил; и
R4 представляет собой H- или арил,
где, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 не является H-.
В одном варианте осуществления X представляет собой галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси или нитро; R1 и R2 независимо представляют собой H- или C1-C4 алкил; R3 представляет собой H-, C1-C4 алкил или C6-C10 арил-C1-C4 алкил; и R4 представляет собой H- или C6-C10 арил.
X представляет собой один или более заместителей, присоединенных к фенильной группе формулы (I), где m представляет собой количество замещений X. Таким образом, фенильная группа содержит вплоть до 4 заместителей, выбранных из X. В одном варианте осуществления X независимо выбран из галогена, метила, трет-бутила, этокси и нитро.
n представляет собой количество атомов углерода алкиленового линкера; другими словами, n=1 и n=2 представляют собой -CH2- и -CH2CH2-, соответственно.
В одном варианте осуществления R1 и R2 независимо представляют собой H-, метил или изопропил.
В одном варианте осуществления R3 представляет собой метил, этил или бензил. В конкретном варианте осуществления R3 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления R4 представляет собой H- или фенил. В конкретном варианте осуществления R4 представляет собой H-.
В конкретных вариантах осуществления соединения формулы (I) включают, но не ограничиваются, следующие соединения.
2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;
2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(3-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(2-фторфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;
2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамат;
2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамат;
2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(4-фторфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-4-фенилбутил(аминокарбонил)метилкарбамат и
2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамат.
Соединения формулы (I) включают все возможные изомеры, такие как рацематы, энантиомеры, диастереомеры и изотопные варианты. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой стереоизомер. В конкретном варианте осуществления стереоизомер по существу является энантиочистым, например состоящим по существу из R энантиомера соединения. Примеры энантиомерных соединений включают, но не ограничиваются, следующие соединения:
(2R)-2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;
(2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;
(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
(2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;
(2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2S)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-4-фенилбутил(аминокарбонил)метилкарбамат и
(2R)-2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамат.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли:
где X, m, n, R1, R2 и R4 представляют собой, как определено выше и, по меньшей мере, один из R1, R2 и R4 не является H-.
В одном варианте осуществления X представляет собой галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси или нитро; R1 и R2 независимо представляют собой H- или C1-C4 алкил; и R4 представляет собой H- или C6-C10 арил.
В одном варианте осуществления X независимо представляет собой галоген, метил, трет-бутил, этокси или нитро. В конкретном варианте осуществления X представляет собой хлор, фтор, метил, трет-бутил, этокси или нитро.
В одном варианте осуществления R1 и R2 независимо представляют собой H-, метил или изопропил. В конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой метил, и R2 представляет собой H-; R1 представляет собой метил, и R2 представляет собой метил; или R1 представляет собой изопропил, и R2 представляет собой H-.
В одном варианте осуществления R4 представляет собой H- или фенил.
Примеры формулы (II) включают, но не ограничиваются, следующие соединения:
2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;
2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(3-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-амино-3-(2-фторфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и
2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамат.
Соединения формулы (II) включают все возможные изомеры. В одном варианте осуществления соединение формулы (II) представляет собой энантиомер. В конкретном варианте осуществления стереоизомер является по существу энантиочистым, например, состоящим по существу из R энантиомера соединения. Примеры энантиомеров включают, но не ограничиваются, следующие соединения:
(2R)-2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;
(2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;
(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
(2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;
(2R)-2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и
(2R)-2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамат.
В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли:
где X, m, n, R1, R2 и R3 представляют собой, как определено выше, по меньшей мере, один из R1, R2 и R3 не является H-.
В одном варианте осуществления X представляет собой галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси или нитро; R1 и R2 независимо представляют собой H- или C1-C4 алкил; и R3 представляет собой H-, C1-C4 алкил или C6-C10 арил-C1-C4 алкил.
В одном варианте осуществления X независимо представляет собой галоген, метил, трет-бутил, этокси или нитро. В конкретном варианте осуществления X представляет собой хлор, фтор, метил, трет-бутил, этокси или нитро.
В одном варианте осуществления R1 и R2 независимо представляют собой H-, метил или изопропил.
В одном варианте осуществления R3 представляет собой H-, C1-C4 алкил или C6-C10 арил-C1-C4 алкил, в частности метил, этил или бензил. В конкретном варианте осуществления R3 представляет собой метил.
Примеры формулы (III) включают, но не ограничиваются, следующие соединения:
2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамат;
2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамат;
2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(4-фторфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и
2-амино-4-фенилбутил (аминокарбонил)метилкарбамат.
Соединения формулы (III) включают все возможные изомеры. В одном варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой энантиомер. В конкретном варианте осуществления стереоизомер является по существу энантиочистым, например состоящим по существу из R энантиомера соединения. Примеры энантиомеров включают, но не ограничиваются, следующие соединения:
(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2S)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;
(2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и
(2R)-2-амино-4-фенилбутил (аминокарбонил)метилкарбамат.
В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамату или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления соединение представляет собой энантиомер 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата, такой как (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат.
Получение соединений
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) можно получить способом получения схемы I или II, как описано ниже.
Следует отметить, что стереохимия конечных продуктов (I) зависит исключительно от исходного соединения (II); исходное соединение (II) с S-энантиомером дает только продукт с S-энантиомером (I), и исходное соединение (II) с R-энантиомером дает только продукт с R-энантиомером (I).
Когда R3 и R4 представляют собой H-, требуемое соединение можно получить способом получения, описанным на схеме I:
Как показано на схеме I, 2-амино-3-фенилпропан-1-ол (II) реагирует с цианатом натрия и метансульфокислотой в дихлорметане, давая 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат (III).
Данные об условиях реакций, описанных на схеме I, являются следующими. Для превращения соединения (II) в соединение (III), концентрация исходного соединения (II) составляет от приблизительно 0,05 до 0,1 моля с цианатом натрия от приблизительно 6 эквивалентов и метансульфокислотой от приблизительно 7 эквивалентов. Данную реакцию предпочтительно осуществляют в дихлорметане при температуре от 0οC до комнатной температуры.
На схеме I, HX представляет собой кислоту, способную образовывать фармакологически применимую соль с основным атомом азота. Конкретные примеры безводной кислоты, применяемой для получения соединения (IV) из соединения (III), включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфокислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, гидроксиметансульфокислоту и гидроксиэтансульфокислоту и подобные. Дополнительные кислоты можно найти в ʺPharmaceutical Saltsʺ, J. Pharm. Sci., 1977; 66(1): 1-19. Данное получение осуществляют в реакционной среде, которая может быть представлена эфирным растворителем, таким как THF, спиртовым растворителем, таким как метанол, сложноэфирным растворителем, таким как этилацетат, и ароматическим растворителем, и любой их составной смесью. Эфирный растворитель рекомендуется в качестве дополнительного растворителя, включая этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир.
Когда R
3
не является H-, и R
4
представляет собой H-, требуемое соединение можно получить способом получения, описанным на схеме II:
Как показано на схеме II, 2-амино-3-фенилпропилкарбамат (V) реагирует с цианатом натрия и метансульфокислотой в дихлорметане, давая 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат (VI).
Данные об условиях реакций, описанных на схеме II, являются следующими. Для превращения соединения (V) в соединение (VI), концентрация исходного соединения (II) составляет приблизительно 0,05-0,1 моль с цианатом натрия от приблизительно 4 эквивалентов и метансульфокислотой от приблизительно 5 эквивалентов. Данную реакцию предпочтительно осуществляют в дихлорметане при температуре от 0οC до комнатной температуры.
На схеме II, HX представляет собой кислоту, способную образовывать фармакологически применимую соль с основным атомом азота.
Когда R3 и R4 не являются H-, требуемое соединение можно получить способом получения, описанным на схеме III:
Как показано на схеме III, 2-амино-3-фенилпропилкарбамат (V) реагирует с изоцианатом формулы R4NCO, давая 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат (VIII).
Данные об условиях реакций, описанных на схеме III, являются следующими. Для превращения соединения (V) в соединение (VIII), концентрация исходного соединения (II) составляет приблизительно 0,05-0,1 моль с изоцианатом, R4NCO от приблизительно 6 эквивалентов и метансульфокислотой от приблизительно 3 эквивалентов. Данную реакцию предпочтительно осуществляют в дихлорметане при температуре от 0°C до комнатной температуры.
На схеме III, HX представляет собой кислоту, способную образовывать фармакологически применимую соль с основным атомом азота.
Фармацевтические композиции
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, в добавление к одному или более соединений, описанных в настоящем изобретении, фармацевтически приемлемый носитель. В различных вариантах осуществления носитель включает разбавитель, адъювант, вспомогательное вещество, другие добавки или комбинацию добавок, которая отдельно или вместе обеспечивает носитель, в котором можно формулировать или вводить композиции. Композиция может иметь любую подходящую форму для требуемого пути введения. Когда композицию предполагается вводить перорально, можно применять любую подходящую перорально доставляемую лекарственную форму, включая, без ограничения, таблетки, капсулы (с твердым или жидким наполнением), порошки, гранулы, сиропы и другие жидкости, эликсиры, средства для ингаляции, пастилки, таблетки для рассасывания и растворы. Инъецируемые композиции или композиции для внутривенного вливания также обеспечивают в виде растворов, суспензий и эмульсий.
В конкретных вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой пероральный состав. Поскольку соединения формулы I хорошо поглощаются перорально, обычно ненужно прибегать к парентеральному введению. Для перорального введения соединение предпочтительно формулировать с фармацевтически приемлемым носителем. Отношение носителя к соединению не является важным для фармакологических эффектов состава, и соотношение может значительно изменяться в зависимости от условий формулирования. В таблетки можно включать различные пищевые фармацевтические носители или их смеси. Например, подходящий носитель представляет собой смесь лактозы, двухосновного фосфата кальция и/или кукурузного крахмала. Другие фармацевтически приемлемые ингредиенты можно добавлять дополнительно, включая смазывающие вещества, такие как стеарат магния.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать один или более дополнительных терапевтических агентов, например, увеличивая эффективность или снижая побочные эффекты. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит один или более активных ингредиентов, эффективных для лечения СДВГ, такие как аддералл, концерта, декседрин, фокалин, метадат, метилин, риталин, вивансе, дайтрана и квилливант.
Медицинская эффективность
Еще другой аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении способа ингибирования или лечения заболеваний, связанных с обратным захватом дофамина, у животного, включающий введение указанному животному терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы (I) и их солей. Заболевания, связанные с обратным захватом дофамина, включают, например, гиперкинетические расстройства, такие как СДВГ. В одном варианте осуществления способ ингибирования или лечения заболевания включает введение животному фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Способ настоящего изобретения является в частности пригодным для применения на людях, но его можно применять на других животных, в частности млекопитающих.
При терапии СДВГ психостимуляторы снижают избыточную двигательную активность и улучшают концентрацию. Снижение физической активности у пациентов с СДВГ после лечения психостимуляторами подтверждается исследованиями, применяя шкалу субъективной оценки и объективные показатели, такие как актометр, респираторный калориметр и микроволновые детекторы двигательной активности.
Первичное лечение СДВГ представляет собой введение лекарственного средства, являющегося стимулятором, и исследование фокусировалось на контроле дофамина. Эксперименты с формированием изображения обнаружили транспортеры дофамина преимущественно в дорсальном стриатуме в качестве метилфенидатного места действия. Исследования с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) и позитронно-эмиссионной томографии (PET) пациентов с СДВГ также продемонстрировали метаболические активности в базальных ганглиях, области, которая содержит высокие концентрации дофамина и дофаминовых рецепторов. Оценка метаболитов катехоламина в цереброспинальной жидкости детей с СДВГ подтверждает исследования с формированием изображения, показывая положительную корреляцию между метаболитом дофамина, гомованилиновой кислотой и степенью гиперактивности. Центральная дофаминэргическая активность является важной для функционирования и двигательной и когнитивной системы.
При терапевтическом применении в качестве ингибитора обратного захвата допамина, соединения настоящего изобретения, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, вводят пациентам при дозе от 0,7 до 7000 мг в день. Для нормального взрослого человека с весом тела приблизительно 70 кг, вводимое количество переводят в дневную дозу 0,01-100 мг на кг веса тела. Однако конкретная применяемая доза может изменяться в зависимости от требований пациента, тяжести состояния пациента и активности соединения. Определение оптимальной дозы для конкретной ситуации должно осуществляться клинически и находится в пределах компетенции специалиста в данной области техники.
Полезные эффекты настоящего изобретения
Соединения по настоящему изобретению обладают психостимулирующей активностью, которая является пригодной для лечения заболевания, связанного с обратным захватом дофамина, такого как СДВГ.
Способ осуществления настоящего изобретения
Лучшего понимания настоящего изобретения можно достигнуть с учетом следующих примеров, которые описаны для иллюстрации, но не предусмотрены для ограничения, настоящего изобретения.
Пример
Пример 1: 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль
2-Амино-3-фенилпропан-1-ол (1,984 ммоль) растворяли в дихлорметане и добавляли в бане со льдом метансульфокислоту (0,9 мл, 7 экв.) и цианат натрия (774 мг, 6 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня. Добавляли воду, прекращая реакцию, и реакционную смесь нейтрализовали до pH 7-8 1N раствором NaOH. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая масло. Его растворяли в дихлорметане, и раствор обрабатывали раствором HCl в этиловом эфире. Полученный в результате осадок фильтровали, получая 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,79(уш., 1H), 8,26(уш., 3H), 7,33(м, 5H), 7,18(уш., 2H), 4,19(м, 1H), 3,98(м, 1H), 3,68(м, 1H), 2,93(м, 2H)
Пример 2: (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 1, применяя (2R)-2-амино-3-фенилпропан-1-ол в качестве реагента вместо 2-амино-3-фенилпропан-1-ола, получая (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,82(уш., 1H), 8,19(уш., 3H), 7,33(уш., 5H), 7,17(уш., 2H), 4,18(м, 1H), 3,97(м, 1H), 3,65(м, 1H), 2,94(м, 2H)
Пример 3: (2R)-2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 1, применяя (2R)-2-(изопропиламино)-3-фенилпропан-1-ол в качестве реагента вместо 2-амино-3-фенилпропан-1-ола, получая (2R)-2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,87(с,1H), 9,64(уш.,1H), 9,10(уш.,1H), 7,33(м, 5H), 7,16(уш., 2H), 4,25(дд,1H), 4,04(дд,1H), 3,67(уш.,1H), 3,51(уш., 1H), 2,92(дд,1H), 2,49(дд,1H), 1,25(с, 6H).
Пример 4: (2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 1, применяя (2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропан-1-ол в качестве реагента вместо 2-амино-3-фенилпропан-1-ола, получая (2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 11,29(уш., 1H), 10,05(с,1H), 7,34(м, 5H), 7,23(уш., 2H), 4,33(дд,1H), 3,99(дд,1H), 3,84(уш.,1H), 3,41(с, 6H), 2,97(дд,1H), 2,94(дд,1H).
Пример 5: (2R)-2-Амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 1, применяя (2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропан-1-ол·HCl в качестве реагента вместо 2-амино-3-фенилпропан-1-ола, получая (2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,71(уш., 1H), 8,50(уш., 3H), 7,48(м, 2H), 7,34(м, 2H), 7,15(уш., 2H), 4,22(м, 1H), 4,02(м, 1H), 3,70(м, 1H), 3,14(м, 2H)
Пример 6: (2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 1, применяя (2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропан-1-ол·HCl в качестве реагента вместо 2-амино-3-фенилпропан-1-ола, получая (2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,82(уш., 1H), 8,23(уш., 3H), 7,66(с, 1H), 7,49(м, 2H), 7,18(уш., 2H), 4,26(м, 1H), 4,00(м, 1H), 3,64(м, 1H), 3,09(м, 2H)
Пример 7: (2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид
Следовали способу, указанному в примере 1, применяя (2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропан-1-ол·HCl в качестве реагента вместо 2-амино-3-фенилпропан-1-ола, получая (2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,82(уш., 1H), 8,25(уш., 3H), 7,65(с, 1H), 7,62(д, 1H), 7,34(д, 1H), 7,18(уш., 2H), 4,26(м, 1H), 4,00(м, 1H), 3,72(м, 1H), 2,96(м, 2H)
Пример 8: (2R)-2-Амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль
(2R)-2-амино-3-фенилпропил метилкарбамат (11,932 ммоль) растворяли в дихлорметане и добавляли в бане со льдом метансульфокислоту (3,1 мл, 4 экв.) и цианат натрия(5,39 г, 3 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня. Добавляли воду для прекращения реакции, и реакционную смесь подщелачивали до pH 8-9 1N раствором NaOH. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая масло. Его растворяли в дихлорметане, и раствор обрабатывали раствором HCl в этиловом эфире. Полученный в результате осадок фильтровали, получая (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,55(уш., 3H), 7,84(уш., 1H), 7,32(м, 6H), 4,30(дд, 1H), 4,06(дд, 1H), 3,72(м, 1H), 3,18(дд, 1H), 3,14(с, 3H), 2,90(дд, 1H)
Пример 9: 2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-(4-хлорфенил)пропилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,78(уш., 1H), 8,41(уш., 3H), 7,38(м, 4H), 7,16(уш., 2H), 4,23(м, 1H), 3,99(м, 1H), 3,62(м, 1H), 2,96(м, 2H)
Пример 10: 2-амино-3-(3-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-(3-хлорфенил)пропилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-(3-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,82(уш., 1H), 8,20(уш., 3H), 7,37(м, 6H), 4,26(м, 1H), 3,96(м, 1H), 3,70(м, 1H), 2,95(м, 2H)
Пример 11: 2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-(4-нитрофенил)пропилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,81(уш., 1H), 8,37(уш., 3H), 8,22(д, 2H), 7,63(д, 2H), 7,18(уш., 2H), 4,24(м, 1H), 4,03(м, 1H), 3,75(м, 1H), 3,11(м, 2H)
Пример 12: 2-амино-3-(4-
трет
-бутилфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,78(уш., 1H), 8,33(уш., 3H), 7,25(м, 5H), 4,21(м, 1H), 3,99(м, 1H), 3,60(м, 1H), 2,92(м, 2H), 1,27(с, 9H)
Пример 13: 2-амино-3-(2-фторфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-(2-фторфенил)пропилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-(2-фторфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,77(уш., 1H), 8,34(уш., 3H), 7,26(м, 6H), 4,24(дд, 1H), 4,01(дд, 1H), 3,65(м, 1H), 3,00(м, 2H)
Пример 14: (2R)-2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-(метиламино)-3-фенилпропилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,88(уш., 1H), 9,32(уш., 2H), 7,29(м, 7H), 4,32(м, 1H), 3,96(м, 1H), 3,66(м, 1H), 3,20(м, 1H), 2,91(м, 1H), 2,65(с, 3H)
Пример 15: (2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил) метилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 11,20(уш., 1H), 7,82(уш., 1H), 7,34(м, 6H), 4,24(м, 2H), 3,92(м, 1H), 3,09(с, 3H), 2,92(м, 2H), 2,87(с, 6H)
Пример 16: (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-фенилпропилбензилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,15(уш., 3H), 7,92(уш., 1H), 7,58(уш., 1H), 7,28(м, 8H), 6,93(м, 2H), 5,03(м, 2H), 4,22(м, 1H), 3,89(м, 1H), 3,62(м, 1H), 2,84(м, 1H), 2,65(м, 1H
Пример 17: (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-фенилпропилэтилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,31(уш., 3H), 7,80(уш., 1H), 7,31(м, 6H), 4,30(м, 1H), 4,06(м, 1H), 3,75(м, 3H), 3,00(м, 2H), 1,08(т, 3H)
Пример 18: (2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,54(уш., 3H), 7,80(уш., 1H), 7,40(м, 6H), 4,20(м, 2H), 3,78(м, 1H), 3,16(м, 2H), 3,12(с, 3H)
Пример 19: 2-амино-3-(4-фторфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-(4-фторфенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-(4-фторфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 7,10(д, 2H), 6,92(д, 2H), 6,01(уш., 2H), 4,3(д, 2H), 3,6(дд, 1H), 3,16(с, 3H), 2,77(д, 2H), 2,0(уш., 2H).
Пример 20: (2R)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 7,10(д, 2H), 6,92(д, 2H), 6,01(уш., 2H), 4,3(д, 2H), 3,6(дд, 1H), 3,16(с, 3H), 2,77(д, 2H), 2,0(уш., 2H).
Пример 21: (2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,52(уш., 3H), 7,82(уш., 1H), 7,64(с, 1H), 7,48(м, 3H), 4,26(м, 1H), 4,16(м, 1H), 3,76(м, 1H), 3,18(м, 5H)
Пример 22: (2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,36(уш., 3H), 7,84(уш., 1H), 7,52(м, 4H), 4,20(м, 2H), 3,82(м, 1H), 3,14(с, 3H), 3,09(м, 2H)
Пример 23: (2S)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2S)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2S)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,55(уш., 3H), 7,84(уш., 1H), 7,32(м, 6H), 4,30(дд, 1H), 4,06(дд, 1H), 3,72(м, 1H), 3,18(дд, 1H), 3,14(с, 3H), 2,90(дд, 1H)
Пример 24: 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-фенилпропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,55(уш., 3H), 7,84(уш., 1H), 7,32(м, 6H), 4,30(дд, 1H), 4,06(дд, 1H), 3,72(м, 1H), 3,18(дд, 1H), 3,14(с, 3H), 2,90(дд, 1H)
Пример 25: (2R)-2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(4-нитрофенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,39(уш., 3H), 8,22(д, 2H), 7,82(уш., 1H), 7,62(д, 2H), 7,46(уш., 1H), 4,32(м, 1H), 4,16(м, 1H), 3,84(м, 1H), 3,18(м, 2H), 3,12(с, 3H)
Пример 26: (2R)-2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(4-метилфенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,34(уш., 3H), 7,82(уш., 1H), 7,42(уш., 1H), 7,16(с, 4H), 4,26(м, 1H), 4,05(м, 1H), 3,65(м, 1H), 3,13(с, 3H), 3,04(м, 1H), 2,82(м, 1H), 2,28(с, 3H)
Пример 27: (2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,45(уш., 3H), 7,84(уш., 1H), 7,24(уш., 1H), 7,19(д, 2H), 6,89(д, 2H), 4,26(м, 1H), 4,01(м, 3H), 3,66(м, 1H), 3,14(с, 3H), 3,08(м, 1H), 2,82(м, 1H), 1,31(т, 3H)
Пример 28: (2R)-2-амино-4-фенилбутил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль
Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-4-фенилбутилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-4-фенилбутил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,41(уш., 3H), 7,85(уш., 1H), 7,42(уш., 1H), 7,27(м, 5H), 4,42(дд, 1H), 4,24(дд, 1H), 3,42(м, 1H), 3,14(с, 3H), 2,74(т, 2H), 1,96(м, 2H)
Пример 29: (2R)-2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль
(2R)-2-амино-3-фенилпропилкарбамат (2,397 ммоль) растворяли в дихлорметане и добавляли в бане со льдом метансульфокислоту (0,47 мл, 3 экв.) и фенилизоцианат (1,56 мл, 6 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня. Добавляли воду для прекращения реакции, и реакционную смесь нейтрализовали до pH 7-8 1N раствором NaOH. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая масло. Его растворяли в дихлорметане, и раствор обрабатывали раствором HCl в этиловом эфире. Полученный в результате осадок фильтровали, получая (2R)-2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамат; гидрохлорид.
1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 10,29(уш., 1H), 9,79(уш., 1H), 8,46(уш., 3H), 7,34(м, 10H), 4,32(м, 1H), 4,05(м, 1H), 3,70(м, 1H), 3,04(м, 2H)
Пример 30: анализ связывания дофаминового транспортера
Крыс (SD-rat, Orient Korea, мужские особи, 200-250 г) умерщвляли обезглавливанием. Сразу же удаляли стриатум, и затем хранили при -80˚C до применения. В день эксперимента, стриатум размораживали и суспендировали в 20 объемах буфера, содержащего 50 мМ Tris-HCl и 120 мМ NaCl (pH 7,7). Затем, суспензию центрифугировали при 17700 об/мин в течение 20 минут. Осадок повторно суспендировали в 20 объемах буфера и центрифугировали при 17700 об/мин в течение 20 минут. Данный способ повторяли еще раз. Полученный осадок повторно суспендировали в нескольких мл буфера, и затем гомогенизировали. Концентрацию источника рецептора определяли Lowry et al., 1951, J. Biol. Chem. 193:265-275.
Протокол анализа связывания дофаминового транспортера
Анализ связывания транспортера обратного захвата дофамина осуществляли согласно способам, описанным в Madras et al., 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518-524 и Javitch et al., 1984, Mol. Pharmacol. 26(1):35-44. Источником рецептора были стриарные мембраны крыс; радиолигандом был GBR12935 [пролиен-2,3-3H] (DuPont-Nen, Boston, Mass.) (250 мкКи), при 1,0 нМ конечной концентрации; для неспецифического связывания дигидрохлорида 1-[2-[бис(4-Фторфенил)метокси]этил]-4-[3-фенилпропил]пиперазина (GBR12909) (Research Biochemicals International, USA), ингибитор захвата дофамина с высоким сродством применяли при 10 мкМ; эталонным соединением был малеат номифензина (Research Biochemicals International, USA. Реакции осуществляли в 50 мМ Tis-HCl (pH 7,7), содержащем 120 мМ NaCl и при 25˚C в течение 45 минут. Затем, реакции прекращали быстрым вакуумным фильтрованием через фильтры из стекловолокна. Измеряли радиоактивность на фильтрах, и специфические взаимодействия испытуемого соединения с сайтом захвата дофамина определяли сравнением с контрольными величинами. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1
| Пример | % ингибирование (10 мкМ) |
| Пример 2 | 50,1% |
| Пример 3 | 40,1% |
| Пример 4 | 38,4% |
| Пример 6 | 20,4% |
| Пример 7 | 41,2% |
| Пример 8 | 20,3% |
| Пример 9 | 42,8% |
| Пример 14 | 35,9% |
| Пример 15 | 55,5% |
| Пример 16 | 20,8% |
| Пример 17 | 41,2% |
| Пример 18 | 17,5% |
| Пример 19 | 34,3% |
| Пример 21 | 31,5% |
| Пример 22 | 37,0% |
| Пример 24 | 45,0% |
| Пример 29 | 50,7% |
Как описано в настоящем изобретении, наблюдали, что соединения настоящего изобретения обладают связывающей способностью с транспортером дофамина. Результаты показывают, что соединения могут быть пригодными для лечения или ингибирования заболеваний, вызванных нарушенным обратным захватом дофамина.
Пример 31: тест на двигательную активность
Психостимулирующую активность исследовали с помощью теста на двигательную активность (LMA). LMA представляет собой поведенческий тест, разработанный для предсказания эффективности психостимуляторов. LMA представляет собой эффективный тест для психостимуляторов, поскольку он является чувствительным и специфичным. Все основные классы психостимуляторов увеличивают амбулаторные активности в LMA, включая метилфенидат, амфетамин и многие другие психостимуляторы.
Шестнадцать (16) мышей (3 недельные CrjBgi:CD-1 (ICR) и 8 недельные C57BL/6) приобретали у Orient Bio Inc. (Gyeonggi-do, Korea). Мышей разделяли на контрольную группу и группу обработки лекарственным средством (восемь (8) мышей в группе) способом блочной рандомизации. Каждую из групп помещали в пустую клетку и выращивали в следующих условиях внешней среды: 19-25°C с относительной влажностью 40-60% и световым циклом 12 часов света /12 часов темноты. Обеспечивали свободный доступ к пище и воде. После одной недели акклиматизации, проводили LMA испытание. Мышей акклиматизировали в течение 1 часа в LMA комнате перед началом LMA теста. После акклиматизации, испытуемые соединения (10 или 30 мг/кг) вводили в группе с обработкой лекарственным средством внутрибрюшинной инъекцией. Через 30 минут после внутрибрюшинного дозирования, LMA измеряли, применяя автоматические фотодатчики, Opto-Varimax® (Columbus Instruments, Ohio, US) и записывали на компьютер. Суммарный бал подвижности для каждой мыши записывали в течение 10 минут.
Среднестатистические величины для контрольной и обработанной лекарственным средством групп рассчитывали, и определяли изменения в процентах относительно контроля. Изменения в процентах относительно контроля, показанные в виде % снижения, некоторых соединений настоящего изобретения представлены в таблице 2.
Таблица 2
| Пример | % способность передвигаться |
| Пример 2 | 118,7% (30 мг/кг, ип) |
| Пример 3 | 291,5% (30 мг/кг, ип) |
| Пример 4 | 242,6% (30 мг/кг, ип) |
| Пример 8 | 186,4% (30 мг/кг, ип) |
| Пример 15 | 202,2% (10 мг/кг, ип) |
Как описано выше, наблюдали, что соединения настоящего изобретения обладают психостимулирующей активностью, которая является пригодной для лечения заболевания, связанного с обратным захватом дофамина, такого как СДВГ.
Claims (101)
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X независимо представляет собой галоген, C1-C12 алкил, C1-C12 алкокси или нитро;
m равен 0, 1, 2, 3 или 4;
n равен 1 или 2;
R1 и R2 независимо представляют собой H- или C1-C12 алкил;
R3 представляет собой H-, C1-C12 алкил или C6-C12 арил-C1-C12 алкил и
R4 представляет собой H- или C6-C12 арил,
где по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R4 не является H-.
2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X представляет собой галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси или нитро; R1 и R2 независимо представляют собой H- или C1-C4 алкил; R3 представляет собой H-, C1-C4 алкил или C6-C10 арил-C1-C4 алкил и R4 представляет собой H- или C6-C10 арил.
3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбрано из соединения формулы (II)
где
X независимо представляет собой галоген, C1-C12 алкил, C1-C12 алкокси или нитро;
m равен 0, 1, 2, 3 или 4;
n равен 1 или 2;
R1 и R2 независимо представляют собой H- или C1-C12 алкил и
R4 представляет собой H- или C6-C12 арил,
где по меньшей мере один из R1, R2 и R4 не является H-.
4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где X представляет собой H-, галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси или нитро; R1 и R2 независимо представляют собой H- или C1-C4 алкил и R4 представляет собой H- или C6-C10 арил.
5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где каждый X независимо представляет собой галоген, метил, трет-бутил, этокси или нитро.
6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R1 и R2 независимо представляют собой H-, метил или изопропил.
7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R4 представляет собой H- или фенил.
8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R4 представляет собой H-.
9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где n равен 1 и R4 представляет собой H-.
10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, которое выбрано из группы, состоящей из:
2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата;
2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата;
2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата и
2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамата.
11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где соединение представляет собой, по существу, чистый стереоизомер.
12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.11, которое выбрано из группы, состоящей из:
(2R)-2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата;
(2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата;
(2R)-2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата и
(2R)-2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамата.
13. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соль представляет собой гидрохлорид.
14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбрано из соединения формулы (III)
где
X независимо представляет собой галоген, C1-C12 алкил, C1-C12 алкокси или нитро;
m равен 0, 1, 2, 3 или 4;
n равен 1 или 2;
R1 и R2 независимо представляют собой H- или C1-C12 алкил и
R3 представляет собой H-, C1-C12 алкил или C6-C12 арил-C1-C12 алкил,
где по меньшей мере один из R1, R2 и R3 не является H-.
15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где X представляет собой H-, галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси или нитро и R1 и R2 независимо представляют собой H- или C1-C4 алкил.
16. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где каждый X независимо представляет собой галоген, метил, трет-бутил, этокси или нитро.
17. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где R1 и R2 независимо представляют собой H-, метил или изопропил.
18. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где R3 представляет собой C1-C4 алкил или C6-C10 арил-C1-C4 алкил.
19. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где R3 представляет собой метил, этил или бензил.
20. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где n равен 1 и R3 представляет собой H-.
21. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, которое выбрано из группы, состоящей из:
2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамата;
2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамата;
2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
2-амино-3-(4-фторфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата и
2-амино-4-фенилбутил(аминокарбонил)метилкарбамата.
22. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где соединение представляет собой, по существу, чистый стереоизомер.
23. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.22, которое выбрано из группы, состоящей из:
(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
(2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамата;
(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамата;
(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
(2R)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
(2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
(2S)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
(2R)-2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
(2R)-2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;
(2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата и
(2R)-2-амино-4-фенилбутил(аминокарбонил)метилкарбамата.
24. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где соль представляет собой гидрохлорид.
25. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с обратным захватом дофамина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, которая представляет собой пероральный состав.
27. Фармацевтическая композиция по п.25, дополнительно содержащая активный ингредиент, который является эффективным для лечения СДВГ.
28. Способ лечения заболевания, связанного с обратным захватом дофамина, включающий:
введение терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по п.1 нуждающемуся в лечении млекопитающему.
29. Способ по п.28, где связанное с дофамином заболевание представляет собой синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
30. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;
2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;
2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;
2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;
2-амино-3-(3-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;
2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;
2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;
2-амино-3-(2-фторфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;
(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;
(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата и
(2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461946142P | 2014-02-28 | 2014-02-28 | |
| US61/946,142 | 2014-02-28 | ||
| PCT/KR2015/001915 WO2015130121A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-02-27 | Aminocarbonylcarbamate compounds |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019113158A Division RU2790360C2 (ru) | 2014-02-28 | 2015-02-27 | Аминокарбонилкарбаматные соединения |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016136193A RU2016136193A (ru) | 2018-03-30 |
| RU2016136193A3 RU2016136193A3 (ru) | 2018-10-29 |
| RU2688673C2 true RU2688673C2 (ru) | 2019-05-22 |
Family
ID=54006446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016136193A RU2688673C2 (ru) | 2014-02-28 | 2015-02-27 | Аминокарбонилкарбаматные соединения |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9403761B2 (ru) |
| EP (2) | EP3110792B1 (ru) |
| JP (2) | JP6452731B2 (ru) |
| KR (2) | KR102487051B1 (ru) |
| CN (2) | CN109627186B (ru) |
| AR (1) | AR099581A1 (ru) |
| AU (2) | AU2015223579B2 (ru) |
| CA (1) | CA2939835C (ru) |
| CL (1) | CL2016002165A1 (ru) |
| ES (2) | ES2759312T3 (ru) |
| MX (2) | MX2016010973A (ru) |
| PL (1) | PL3110792T3 (ru) |
| RU (1) | RU2688673C2 (ru) |
| TW (2) | TWI655179B (ru) |
| WO (1) | WO2015130121A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI655179B (zh) * | 2014-02-28 | 2019-04-01 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 胺基羰基胺基甲酸酯化合物 |
| US10888542B2 (en) | 2014-02-28 | 2021-01-12 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Aminocarbonylcarbamate compounds |
| US10195151B2 (en) * | 2016-09-06 | 2019-02-05 | Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited | Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate |
| ES2970887T3 (es) | 2016-09-06 | 2024-05-31 | Axsome Malta Ltd | Forma de solvato de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo |
| EP4316592A3 (en) | 2016-10-06 | 2024-05-01 | Axsome Malta Ltd. | Carbamoyl phenylalaninol compounds and uses thereof |
| US10959976B2 (en) | 2017-06-02 | 2021-03-30 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods and compositions for treating excessive sleepiness |
| CN111153863A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-05-15 | 浙江工业大学 | 一种合成动物用抗球虫药物妥曲珠利的方法 |
| US10940133B1 (en) | 2020-03-19 | 2021-03-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function |
| KR102390194B1 (ko) | 2020-08-03 | 2022-04-25 | 셀라이온바이오메드 주식회사 | 페닐알킬 카바메이트 화합물을 포함하는 Kca3.1채널 매개질환 치료용 조성물 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004111006A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Novo Nordisk A/S | Para-subtituted phenyl carbamates as inhibitors of hormone sensitive lipase |
| US7531572B2 (en) * | 2006-07-28 | 2009-05-12 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of α-amino acids, methods of synthesis and use |
| RU2418792C2 (ru) * | 2005-04-22 | 2011-05-20 | Ск Холдингс Ко., Лтд. | Азольные соединения с нейтротерапевтической активностью |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
| JP3457669B2 (ja) * | 1992-10-28 | 2003-10-20 | 富山化学工業株式会社 | 新規な１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩，それらからなる脳保護剤 |
| KR100197892B1 (ko) * | 1994-09-09 | 1999-06-15 | 남창우 | 신규한 페닐알킬아미노 카바메이트 화합물과 그의 제조방법 |
| KR0173862B1 (ko) | 1995-02-11 | 1999-04-01 | 조규향 | O-카바모일-(d)-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법 |
| US5756817C1 (en) | 1995-02-11 | 2001-04-17 | Sk Corp | O-carbamoyl-phenylananinol compounds their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same |
| KR0173863B1 (ko) | 1995-04-10 | 1999-04-01 | 조규향 | 페닐에 치환체가 있는 o-카바모일-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법 |
| US20050080268A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-14 | Yong-Moon Choi | Process of preparing O-carbamoyl compounds in the presence of active amine group |
| JP4676961B2 (ja) * | 2003-10-21 | 2011-04-27 | コルシド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | コリンエステラーゼを阻害し、薬理活性物質を放出するカルバモイルエステル類 |
| CN101132787A (zh) | 2004-10-28 | 2008-02-27 | Sk株式会社 | 抑郁的辅助疗法 |
| TWI419681B (zh) | 2005-06-08 | 2013-12-21 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | 胺基甲酸酯用於製造供治療白天過度嗜睡（eds）的藥物之用途 |
| JP5298334B2 (ja) | 2005-06-22 | 2013-09-25 | エスケー ホルディングス カンパニー リミテッド | 性機能障害を治療する方法 |
| CN101631770A (zh) * | 2007-02-02 | 2010-01-20 | 科露西德医药品公司 | 抑制胆碱酯酶的化合物 |
| JP6095366B2 (ja) | 2009-06-22 | 2017-03-15 | エスケー バイオファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | 疲労を治療又は予防するための方法 |
| US8232315B2 (en) | 2009-06-26 | 2012-07-31 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior |
| MX2012005258A (es) * | 2009-11-06 | 2012-06-19 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del trastorno de deficit de atencion/hiperactividad. |
| MX350745B (es) | 2009-11-06 | 2017-09-14 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd * | El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del sindrome de fibromialgia. |
| US8623913B2 (en) * | 2010-06-30 | 2014-01-07 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating restless legs syndrome |
| US9610274B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-04-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating bipolar disorder |
| ES2812586T3 (es) * | 2013-07-18 | 2021-03-17 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd | Tratamiento para la obesidad |
| TWI655179B (zh) * | 2014-02-28 | 2019-04-01 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 胺基羰基胺基甲酸酯化合物 |
-
2015
- 2015-02-25 TW TW104106005A patent/TWI655179B/zh active
- 2015-02-25 TW TW108106172A patent/TWI698415B/zh active
- 2015-02-26 AR ARP150100575A patent/AR099581A1/es active IP Right Grant
- 2015-02-27 EP EP15754658.1A patent/EP3110792B1/en active Active
- 2015-02-27 ES ES15754658T patent/ES2759312T3/es active Active
- 2015-02-27 RU RU2016136193A patent/RU2688673C2/ru active
- 2015-02-27 KR KR1020217031464A patent/KR102487051B1/ko active Active
- 2015-02-27 US US14/633,388 patent/US9403761B2/en active Active
- 2015-02-27 ES ES19188405T patent/ES2968840T3/es active Active
- 2015-02-27 EP EP19188405.5A patent/EP3587394B1/en active Active
- 2015-02-27 CA CA2939835A patent/CA2939835C/en active Active
- 2015-02-27 AU AU2015223579A patent/AU2015223579B2/en active Active
- 2015-02-27 CN CN201811495363.1A patent/CN109627186B/zh active Active
- 2015-02-27 JP JP2016572221A patent/JP6452731B2/ja active Active
- 2015-02-27 PL PL15754658T patent/PL3110792T3/pl unknown
- 2015-02-27 WO PCT/KR2015/001915 patent/WO2015130121A1/en active Application Filing
- 2015-02-27 MX MX2016010973A patent/MX2016010973A/es active IP Right Grant
- 2015-02-27 KR KR1020167022646A patent/KR102309903B1/ko active Active
- 2015-02-27 CN CN201580010772.6A patent/CN106458866B/zh active Active
- 2015-02-27 MX MX2020003020A patent/MX387796B/es unknown
-
2016
- 2016-06-28 US US15/195,326 patent/US9833432B2/en active Active
- 2016-08-26 CL CL2016002165A patent/CL2016002165A1/es unknown
-
2017
- 2017-11-07 US US15/805,293 patent/US10314808B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-11 JP JP2018231320A patent/JP6595078B2/ja active Active
-
2019
- 2019-04-26 US US16/395,422 patent/US10485781B2/en active Active
- 2019-09-25 AU AU2019236666A patent/AU2019236666B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004111006A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Novo Nordisk A/S | Para-subtituted phenyl carbamates as inhibitors of hormone sensitive lipase |
| RU2418792C2 (ru) * | 2005-04-22 | 2011-05-20 | Ск Холдингс Ко., Лтд. | Азольные соединения с нейтротерапевтической активностью |
| US7531572B2 (en) * | 2006-07-28 | 2009-05-12 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of α-amino acids, methods of synthesis and use |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2688673C2 (ru) | Аминокарбонилкарбаматные соединения | |
| PT2044043E (pt) | 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina como um composto que combina a reabsorção de serotonina, à actividade de 5-ht3 e 5-ht1a para o tratamento de perturbação congnitiva | |
| US20230218562A1 (en) | Aminocarbonylcarbamate compounds | |
| KR20140100927A (ko) | 신규한 벤즈아마이드 유도체 및 그 용도 | |
| RU2790360C2 (ru) | Аминокарбонилкарбаматные соединения | |
| JP5749176B2 (ja) | トリプル再取込み阻害剤及びそれらの使用方法 | |
| HK40007355A (zh) | 氨基羰基氨基甲酸酯化合物 | |
| HK1233615A1 (en) | Aminocarbonylcarbamate compounds | |
| HK1233615B (zh) | 氨基羰基氨基甲酸酯化合物 | |
| BR112016019737B1 (pt) | Composto, e, composição farmacêutica | |
| JP2010530900A (ja) | 中枢神経系活性を有する置換ピロリジン化合物 | |
| US20100130549A1 (en) | Psychotropic compounds, compositions and methods of use |