Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и может быть применено в качестве способа лечения пациентов страдающих синдромом гиперактивного мочевого пузыря.The invention relates to medicine, namely to urology and can be applied as a method of treating patients suffering from overactive bladder syndrome.
Существует способ лечения пациентов страдающих синдромом гиперактивного мочевого пузыря с использованием М-холинолитиков, заключающийся в приеме таблетированных препаратов. Однако применение М-холинолитиков требует постоянного ежедневного приема препарата, эффект при данном способе лечения развивается не сразу, при длительном приеме развивается устойчивость к препарату, кроме того М-холинолитики обладают большим количеством побочных эффектов. Перечисленные факторы способствуют отказу пациентов от медикаментозного лечения, в ряде случаев трудно добиться стойкого эффекта [Е.Н. Голубцова, Е.И. Велиев. Современные подходы к фармакотерапии гиперактивного мочевого пузыря. Эффективная фармакотерапия в урологии, №2 - 2010. https://medi.ru/info/8927/].There is a method of treating patients suffering from overactive bladder syndrome using M-anticholinergics, consisting in taking tableted drugs. However, the use of M-anticholinergics requires constant daily administration of the drug, the effect with this method of treatment does not develop immediately, with long-term administration, resistance to the drug develops, in addition, M-cholinolytics have a large number of side effects. These factors contribute to the refusal of patients from drug treatment, in some cases it is difficult to achieve a lasting effect [E.N. Golubtsova, E.I. Veliyev. Modern approaches to the pharmacotherapy of overactive bladder. Effective pharmacotherapy in urology, №2 - 2010. https://medi.ru/info/8927/].
Известен способ лечения пациентов страдающих синдромом гиперактивного мочевого пузыря с использованием с использованием метода сакральной и нейротибиальной стимуляции заключающиеся в раздражении большеберцового нерва или сакрального сплетения в II-III сакральных отверстиях импульсными токами, в результате чего происходит тормозящее влияние на сакральные ганглии, ветвями, которого являются тазовые нервы иннервирующие мочевой пузырь. Однако данные методы имеют следующие недостатки: инвазивная методика, требующая подведение электрода непосредственно к нерву, в связи с этим возможны инфекционные осложнения. Постоянное повторение процедур каждые 7-10 дней, так как при отсутствии стимуляции симптоматика возвращается [Мазо Е.Б. Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь. Москва. Вече. 2003 г. стр. 132].There is a method of treating patients suffering from overactive bladder syndrome using the method of sacral and neurotibial stimulation consisting in stimulation of the tibial nerve or sacral plexus in the II-III sacral openings by pulsed currents, resulting in an inhibitory effect on the sacral ganglia, the branches of which are pelvic nerves innervating the bladder. However, these methods have the following disadvantages: an invasive technique that requires leading the electrode directly to the nerve, and therefore infectious complications are possible. Constant repetition of procedures every 7-10 days, as in the absence of stimulation, symptoms return [Mazo E.B. Krivoborodov G.G. Overactive bladder. Moscow. Veche. 2003 p. 132].
Наиболее близким к заявляемому способом является способ лечения пациентов страдающих синдромом гиперактивного мочевого пузыря с использованием введения в стенку мочевого пузыря (внутридетрузорно) препарата ботулотоксина типа А при его разведении 100 ЕД в 20 мл. 0,9% раствора хлорида натрия. Разведенный препарат вводится в условиях операционной, при нахождении пациента в состоянии наркоза, с использованием цистоскопического оборудования, в 20-25 точек стенки мочевого пузыря по 0,5 мл в каждую. Оптимальной дозой для введения является 100 ЕД ботулотоксина типа А. Данная доза является оптимальным соотношением безопасность и эффективность. Согласно клиническим рекомендациям ботулинотерапия имеет высокую эффективность при лечении гиперактивного мочевого пузыря. Данный метод лечения рекомендован руководствах по лечению гиперактивного мочевого пузыря: Европейской ассоциации урологов (EAU) 2011 и 2012 гг. [Pannek J et al. European Association of Urology. Guidelines on neurogenic lower urinary tract dysfunction. 2011 (Last accessed January 2013); Lucas MG et al. EAU guidelines on urinary incontinence. 2012. Available from http://www.uroweb. org/gls/pdf/18 (Last accessed February 2013).], а также Международного совещания по вопросам недержания (ICI) 2012 г. [Stewart WF et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol, 2003, 20(6): 327-336], Национального института здоровья и качества медицинской помощи (NICE) [NICE guideline. Urinary incontinence in women: the management of urinary incontinence in women. Draft for consultation. Available from http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13019/62658/6265 8.pdf. (Last accessed March 2013)]. Однако, при инъекционном внутридетрузорном методе введения ботулотоксина А около 30% препарата оказывается в паравезикальной клетчатке, увеличивается риски возникновения инфекции мочевыводящих путей и остаточной мочи. Инъекция ботулотоксина в стенку мочевого требует проведения общей анестезии, что увеличивает анестезиологические риски, увеличивает объем обследования как для большой операции, требует госпитализации пациента в стационар, после операции требуется динамическое наблюдение послеоперационного периода.Closest to the claimed method is a method of treating patients suffering from overactive bladder syndrome using the introduction into the wall of the bladder (intradrug) botulinum toxin preparation of type A at its dilution of 100 IU in 20 ml. 0.9% sodium chloride solution. The diluted drug is injected in the operating room, when the patient is in a state of anesthesia, using cystoscopic equipment, at 20-25 points of the bladder wall, 0.5 ml each. The optimal dose for administration is 100 IU of botulinum toxin type A. This dose is the optimal ratio of safety and efficacy. According to the clinical recommendations, botulinum therapy is highly effective in treating an overactive bladder. This treatment method is recommended guidelines for the treatment of overactive bladder: European Association of Urology (EAU), 2011 and 2012. [Pannek J et al. European Association of Urology. Guidelines on neurogenic lower urinary tract dysfunction. 2011 (Last accessed January 2013); Lucas MG et al. EAU guidelines on urinary incontinence. 2012. Available from http: //www.uroweb. org / gls / pdf / 18 (Last accessed February 2013).], as well as the 2012 International Incontinence Meeting (ICI) [Stewart WF et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol, 2003, 20 (6): 327-336], National Institute for Health and Quality Care (NICE) [NICE guideline. Urinary incontinence in women: the management of urinary incontinence in women. Draft for consultation. Available from http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13019/62658/6265 8.pdf. (Last accessed March 2013)]. However, with the injection method of intraducer injection of botulinum toxin A, about 30% of the drug is in paravesicular fiber, and the risk of urinary tract infection and residual urine increases. Injection of botulinum toxin into the urinary wall requires general anesthesia, which increases the anesthetic risks, increases the amount of examination as for a large operation, requires hospitalization of the patient in the hospital, after surgery requires dynamic observation of the postoperative period.
Цель: разработка нового малоинвазивного способа лечения гиперактивного мочевого пузыря с помощью инстилляции компонентоной смеси 40% раствора аквакоплекса гидросольвата титана и ботулотоксина тип А 100 ЕД.Objective: to develop a new minimally invasive method for the treatment of an overactive bladder using instillation of a component mixture of a 40% solution of aquacomplex titanium hydrosolvate and botulinum toxin type A 100 U.
Указанная цель достигается тем, что посредством установленного в мочевой пузырь катетера в полость мочевого пузыря вводится компонентоная смесь 40% раствора аквакоплекса гидросольвата титана и ботулотоксина тип А 100 ЕД с ее экспозицией в течение 60 минут и последующим ее удалением через катетер.This goal is achieved by introducing a component mixture of a 40% solution of aquacomplex hydrosolvate of titanium and botulinum toxin A 100 U with a catheter installed in the bladder and an exposure for 60 minutes and its subsequent removal through the catheter.
Способ осуществляется следующим образом: манипуляция выполняется без применения общего обезболивания в условиях перевязочной/процедурной. Выполнив катетеризацию мочевого пузыря классическим приемом, в полость мочевого пузыря через катетер осуществляется введение (инсталляция) заранее приготовленной компонентной смеси 40% раствора аквакоплекса гидросольвата титана объемом 25 мл и ботулотоксина тип А (100 ЕД) в объемом 8 мл. Для создания компонентной смеси используется разрешенный для применения в урологии ботулотоксин типа А - преапрат «Лантокс» и аквакомплекс гидросольвата титана препарат «Тизоль». После введения в полость мочевого пузыря компонентной смеси осуществляется ее экспозиция в течение 60 минут путем закрытия просвета мочевого катетера. Через 60 минут компонентная смесь выводится из мочевого пузыря через открытый мочевой катетер, а мочевой катетер извлекается. Аквакомплекс глицеросольвата титана использовался в составе компонентной смеси использовался в качестве транспортной субстанции для ботулотоксина А, противовоспалительного, а также противоотечного средства. При этом транспортная функция аквакомплекса глицеросальвата титана была подтверждена в ранее проведенных исследованиях [Замятин А.В., и соавт. Адъювантная внутрипузырная химиотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска с использованием традиционной методики инсталляций и применением 40% водного раствора тизоля. Материалы III Конгресса Российского общества онкоурологов, Москва, 2008 г. стр 96].The method is as follows: manipulation is performed without the use of general anesthesia in a dressing / procedural setting. After performing a catheterization of the bladder by a classical technique, a pre-prepared component mixture of a 40% solution of 25 ml aquacomplex hydrosolvent of titanium and 25 ml of botulinum toxin A (100 U) in a volume of 8 ml is introduced into the cavity of the bladder through the catheter. To create a component mixture, botanotoxin type A, approved for use in urology, is pretrate “Lantox” and the aqua complex of titanium hydrosolvate of titanium. After the component mixture is introduced into the cavity of the bladder, it is exposed for 60 minutes by closing the lumen of the urinary catheter. After 60 minutes, the component mixture is removed from the bladder through an open urinary catheter, and the urinary catheter is removed. The aqua complex of glycerol solvate of titanium was used in the composition of the component mixture was used as a transport substance for botulinum toxin A, an anti-inflammatory, as well as a decongestant. At the same time, the transport function of the aqua complex of glycerolalvate titanium was confirmed in earlier studies [Zamyatin AV, et al. Adjuvant intravesical chemotherapy for patients with superficial bladder cancer of the intermediate risk group using the traditional methods of installations and using a 40% aqueous solution of insol. Proceedings of the III Congress of the Russian Society of Oncourology, Moscow, 2008, p. 96].
Эффективность неинъекционного введения ботулотоксина типа А в стенку мочевого пузыря в составе компонентной смеси нами была подтверждена в эксперименте и клинически. Эксперимент проведен на 30 беспородных собаках мужского пола. Животные были разделены на 2 группы. В 1 группе (стандартная) ботулотоксин типа А вводился инъекционно в толщу детрузора мочевого пузыря интраоперационно с использованием разработанной экспериментальной модели. Во 2 группе животных вводили компонентную сместь аквакомплекса глицеросальвата титана («Тизоль») и ботулотоксина типа А. Перед проведением эксперимента предварительно взвешивали для точного дозирования препаратов для наркоза и ботулотоксина. Для выполнения эксперимента собакам проводили внутривенный наркоз ксилазином гидрохлорид в дозировке 0,5 мл на 10 кг массы животного и тилетамин в дозе 7,5 мг/кг. Всех животных перед исследованием катетеризировали 2-х просветным катетером, для удаления мочи и измерения внутрипузырного давления и объема вводимой жидкости. Для заполнения мочевого пузыря использовали изотонический раствор 0,9% раствора хлорида натрия температурой 25,0 С. Производилось измерение внутрипузырного давления в покое и давления утечки (давление при котором происходило подтекание мочи из мочеиспускательного канала мимо катетера при максимальном наполнении мочевого пузыря) с помощью манометра Вальдмана. После измерения внутрипузырного давления и измерения давления утечки, первой группе собак вводился ботулинический токсин методом в стенку мочевого пузыря путем инъекции в расчете 5 ЕД/кг ботулинического токсина на 1 кг массы животного используя лапаротомный доступ. Второй группе животных, вводился препарат в мочевой пузырь путем инстилляции 40% растворяя тизоля с ботулиническим токсином типа А в расчете 5 ЕД/кг массы животного, с помощью катетера с последующей экспозицией в течение 60 мин. Затем смесь эвакуировалась. В ходе эксперимента выполнялось измерение внутрипузырного давления в обеих группах на 0, 7, 14, 21, 90 день. Сравнительный анализ проведенного исследования показал, что в 1 и 2 группах животных перед воспроизведением экспериментальной модели проводилось измерение исходного уровня внутрипузырного давления, составившего 8,0±5,2. см. вод. ст. и давление «утечки» (при наполнении мочевого пузыря) составившее 51,0±6,4 см. вод. ст. Данное внутрипузырное давление испльзовали как исходное. После моделирования инвазивной химической денервации детрузора мочевого пузыря ботулотоксином типа А в 1 группе (стандартная), давление «утечки» на 7-е сутки составило 42,8±12,6 см. вод. ст., на 14 сутки - 79,6±18,7 см. вод. ст., на 21 сутки - 104,0±22,5 см. вод. ст., на 90 сутки - 100,0±19,7 см. вод. ст. Во 2 группе (опытная) соответственно были получены следующие показатели давления «утечки»: на 7 сутки - 57,0±7,6 см. вод. ст., на 14 сутки - 89,6±13,4 см. вод. ст., на 21 сутки - 86,0±11,8 см. вод. ст., на 90 сутки - 116±16,4. см. вод. ст. При измерении внутрипузырного давления также измерялся и его объем. В контрольной группе животных средняя емкость мочевого пузыря составляла 345±86 мл. Максимальный эффект ботулотоксина типа А в составе вводимой компонентной смеси развивался к 3 неделе. При этом объем мочевого пузыря контрольной группы собак составил 550±111 мл, а в экспериментальной группе 480±97 мл.The effectiveness of non-injection injection of botulinum toxin type A into the wall of the bladder in the composition of the component mixture was confirmed by experiment and clinically. The experiment was conducted on 30 mongrel male dogs. Animals were divided into 2 groups. In group 1 (standard), botulinum toxin type A was injected intraoperatively injected into the bladder detrusor using an experimental model developed. In group 2, the animals were injected with a component mix of titanium glycerosalvate aquacomplex (“Tizol”) and botulinum toxin type A. Before the experiment, weighed beforehand for accurate dosing of drugs for anesthesia and botulinum toxin. To carry out the experiment, dogs were given intravenous anesthesia with xylazine hydrochloride at a dosage of 0.5 ml per 10 kg of animal weight and teletemin at a dose of 7.5 mg / kg All animals before the study were catheterized with a 2-lumen catheter to remove urine and measure intravesical pressure and volume of fluid injected. An isotonic solution of a 0.9% sodium chloride solution with a temperature of 25.0 C was used to fill the bladder. At rest, intravesical pressure was measured at rest and leak pressure (pressure at which urine flowed from the urethra past the catheter at the maximum filling of the bladder) was measured using a manometer Waldman. After measuring the intravesical pressure and measuring the pressure of the leakage, the first group of dogs was injected with botulinum toxin method into the bladder wall by injecting 5 U / kg of botulinum toxin per 1 kg of animal weight using laparotomic access. The second group of animals was injected with the drug in the bladder by instillation of 40% dissolving title with botulinum toxin type A in the calculation of 5 U / kg of animal weight, using a catheter, followed by exposure for 60 minutes. Then the mixture was evacuated. During the experiment, intravesical pressure was measured in both groups on days 0, 7, 14, 21, 90. A comparative analysis of the study showed that in groups 1 and 2 of animals, before reproducing the experimental model, an initial level of intravesical pressure was measured, which was 8.0 ± 5.2. see waters. Art. and the pressure of “leakage” (when filling the bladder) was 51.0 ± 6.4 cm. water. Art. This intravesical pressure was used as baseline. After modeling the invasive chemical denervation of the bladder detrusor with botulinum toxin type A in group 1 (standard), the pressure of “leakage” on the 7th day was 42.8 ± 12.6 cm. Of water. St., on the 14th day - 79.6 ± 18.7 cm of water. St., for 21 days - 104.0 ± 22.5 cm of water. St., for 90 days - 100.0 ± 19.7 cm of water. Art. In group 2 (experimental), respectively, the following leakage pressure indicators were obtained: on day 7, 57.0 ± 7.6 cm of water. St., on the 14th day - 89.6 ± 13.4 cm of water. St., for 21 days - 86.0 ± 11.8 cm. of waters. Art., for 90 days - 116 ± 16.4. see waters. Art. When measuring intravesical pressure, its volume was also measured. In the control group of animals, the average bladder capacity was 345 ± 86 ml. The maximum effect of botulinum toxin type A in the composition of the introduced component mixture developed by week 3. The bladder volume in the control group of dogs was 550 ± 111 ml, and in the experimental group 480 ± 97 ml.