RU2675624C2 - Твердые препаративные формы оспемифена - Google Patents
Твердые препаративные формы оспемифена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2675624C2 RU2675624C2 RU2011112362A RU2011112362A RU2675624C2 RU 2675624 C2 RU2675624 C2 RU 2675624C2 RU 2011112362 A RU2011112362 A RU 2011112362A RU 2011112362 A RU2011112362 A RU 2011112362A RU 2675624 C2 RU2675624 C2 RU 2675624C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ospemifene
- granular materials
- combination
- tablets
- povidone
- Prior art date
Links
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 19
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims abstract description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 28
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 21
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 13
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 6
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 6
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 6
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 6
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 6
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- -1 dextrates Substances 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- WFTBLFDILSTJOO-VHXPQNKSSA-N 4-[(z)-4-chloro-1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=C(O)C=C1 WFTBLFDILSTJOO-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000036366 Sensation of pressure Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- CPSYWNLKRDURMG-UHFFFAOYSA-L hydron;manganese(2+);phosphate Chemical compound [Mn+2].OP([O-])([O-])=O CPSYWNLKRDURMG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к твердой лекарственной препаративной форме оспемифена, включающей гранулированные материалы, содержащие в качестве терапевтически активного соединения оспемифен в комбинации с 2 мас.% повидона или в комбинации с 2 мас.% повидона, прежелатинизированным крахмалом и маннитом. В качестве экстрагранульных эксципиентов лекарственная форма оспемифена содержит 4 мас.% натрия крахмалгликолята, 0,1-2 мас.% смазывающих агентов и микрокристаллическую целлюлозу. Гранулированные материалы изготовлены влажным гранулированием. Твердая лекарственная форма оспемифена по изобретению характеризуется улучшенным растворением активного ингредиента. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным препаративным формам, включающим гранулированные материалы, содержащие оспемифен или близко родственные соединения.
Уровень техники
Публикации и другие материалы, используемые в настоящем описании для освещения предпосылок изобретения, и, в частности, описание дополнительных деталей в практическом отношении, включены в качестве ссылки.
“СМЭР” (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов) обладают как эстрогеноподобными, так и антиэстрогенными свойствами (Kauffman & Bryant, 1995). Их эффекты могут быть специфичными для тканей, как в случае тамоксифена и торемифена, которые оказывают эстрогеноподобные эффекты в костях, частичный эстрогеноподобный эффект в матке и печени и чисто антиэстрогенный эффект при раке молочной железы. Ралоксифен и дролоксифен аналогичны тамоксифену и торемифену, за исключением того, что их антиэстрогенные свойства доминируют. На основании опубликованных сведений, более вероятно, что многие СМЭР скорее вызовут симптомы менопаузы, чем предотвратят их. Однако они имеют другие важные преимущества у пожилых женщин: они снижают уровень общего холестерина и холестерина LDL (липопротеида низкой плотности), снижая, таким образом, риск сердечно-сосудистых заболеваний, и они могут предотвратить остеопороз и ингибировать рост рака молочных желез у женщин в постменопаузе. В настоящее время также разрабатываются почти чистые антиэстрогены.
Оспемифен представляет собой Z-изомер соединения формулы (I)
и он представляет собой один из основных метаболитов торемифена, который известен как агонист и антагонист эстрогенов (Kangas, 1990; международные патентные публикации WO 96/07402 и WO 97/32574). Соединение также называется (деаминоксигидрокси)торемифеном, и оно также известно под кодом FC-1271a. Оспемифен оказывает относительно слабые эстрогенные и антиэстрогенные эффекты в классических гормональных тестах (Kangas, 1990). Он обладает противоостепорозным действием и снижает уровни общего холестерина и холестерина LDL и на экспериментальных моделях, и у людей-добровольцев (международные патентные публикации WO 96/07402 и WO 97/32574). Он также обладает противоопухолевой активностью на ранней стадии развития рака молочной железы на модели рака молочной железы у животных. Оспемифен также представляет собой первый СМЭР, который, как было показано, оказывает благоприятные эффекты при климактерических симптомах у здоровых женщин. Применение оспемифена для лечения определенных климактерических расстройств у женщин в постменопаузе, а именно, сухости влагалища и половой дисфункции, раскрыто в WO 02/07718. В опубликованной патентной заявке WO 03/103649 описано применение оспемифена для ингибирования атрофии и для лечения или профилактики связанных с атрофией заболеваний или расстройств у женщин, в частности, у женщин во время или после менопаузы.
Задача и раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является предоставление усовершенствованной твердой лекарственной препаративной формы, содержащей оспемифен, где существенно увеличено растворение препарата.
Таким образом, изобретение относится к твердой лекарственной препаративной форме, включающей гранулированные материалы, содержащие терапевтически активное соединение формулы (I)
или его геометрический изомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или метаболит, в комбинации с одним или более внутригранулярными эксципиентами.
Соединение (I) предпочтительно представляет собой оспемифен, а, по меньшей мере, один внутригранулярный эксципиент представляет собой разрыхлитель или разбавитель, или связующий агент.
Кроме того, внутригранулярный эксципиент в лекарственной препаративной форме может представлять собой
- комбинацию, по меньшей мере, одного разбавителя и, по меньшей мере, одного связующего агента;
- комбинацию, по меньшей мере, одного разбавителя и, по меньшей мере, одного разрыхлителя;
- комбинацию, по меньшей мере, одного разрыхлителя и, по меньшей мере, одного связующего агента; или
- комбинацию, по меньшей мере, одного разбавителя, по меньшей мере, одного разрыхлителя и, по меньшей мере, одного связующего агента.
Предпочтительно, разрыхлитель выбран из группы, состоящей из повидона, кросповидона, карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, натрия крахмалгликолята, крахмала, формальдегид-казеина или их комбинаций; разбавитель выбран из группы, состоящей из мальтозы, мальтодекстрина, лактозы, фруктозы, декстрина, микрокристаллической целлюлозы, предварительно желатинизированного крахмала, сорбита, сахарозы, соединенной с кремнием микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, декстратов, маннита, фосфата кальция или их комбинаций; связующий агент выбран из группы, состоящей из акации, декстрина, крахмала, повидона, карбоксиметилцеллюлозы, гуаровой камеди, глюкозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиметакрилатов, мальтодекстрина, гидроксиэтилцеллюлозы или их комбинаций.
Согласно изобретению, гранулированные материалы могут быть изготовлены сухим гранулированием или влажным гранулированием; причем препаративная форма может представлять собой капсулу, включающую гранулированные материалы, инкапсулированные в оболочку.
В одном из вариантов осуществления, препаративная форма включает внегранулярный смазывающий агент, который выбран из группы, состоящей из стеарата кальция, стеарата магния, стеариновой кислоты, талька, растительного масла, полоксамера, минерального масла, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка или их комбинаций.
Препаративная форма может представлять собой таблетку, включающую гранулированные материалы в комбинации с одним или более внегранулярным эксципиентом, который выбран из группы, состоящей из одного или более разрыхлителей, одного или более разбавителей, одного или более связующих агентов, одного или более смазывающих агентов и их комбинаций.
Внегранулярный разрыхлитель, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из повидона, кросповидона, карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, альгиновой кислоты, кроскармеллозы натрия, натрия крахмалгликолята, крахмала, формальдегид-казеина или их комбинаций; внегранулярный разбавитель выбран из группы, состоящей из мальтозы, мальтодекстрина, лактозы, фруктозы, декстрина, микрокристаллической целлюлозы, предварительно желатинизированного крахмала, сорбита, сахарозы, соединенной с кремнием микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, декстратов, маннита, фосфата кальция или их комбинаций; и внегранулярный связующий агент выбран из группы, состоящей из акации, декстрина, крахмала, повидона, карбоксиметилцеллюлозы, гуаровой камеди, глюкозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиметакрилатов, мальтодекстрина, гидроксиэтилцеллюлозы или их комбинаций; внегранулярный связующий агент выбран из группы, состоящей из стеарата кальция, стеарата магния, стериновой кислоты, талька, растительного масла, полоксамера, минерального масла, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка или их комбинаций.
Предпочтительно, 90% лекарственной субстанции имеет размер частиц менее, чем 250 мкм; при этом, в одном из вариантов осуществления, 90% лекарственной субстанции имеет размер частиц менее чем 150 мкм и 50% лекарственной субстанции имеет размер частиц менее чем 25 мкм. В предпочтительном варианте лекарственной препаративной формы, 90% лекарственной субстанции имеет размер частиц менее чем 50 мкм, и 50% лекарственной субстанции имеет размер частиц менее чем 15 мкм.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показано растворение во времени оспемифена из таблеток, изготовленных прямым прессованием ингредиентов (ромбики), и из таблеток, изготовленных из гранул, включающих лекарственное средство (квадраты).
Подробное описание изобретения
Гранулирование:
Гранулирование представляет собой способ, где первичные частицы порошка изготовлены для прилипания с формированием более крупных структурных элементов, состоящих из множества частиц, называемых гранулами. Фармацевтические гранулы типично имеют размер в диапазоне от 0,2 до 4,0 нм, в зависимости от их последующего применения. В большинстве случаев при изготовлении таблеток или капсул гранулы будут изготавливаться в виде промежуточного продукта и будут иметь типичный диапазон размера от 0,2 до 0,5 мм.
Основными причинами, обусловливающими необходимость гранулирования, являются:
- Предотвращение сегрегации ингредиентов порошковой смеси:
Сегрегация или распад на составные части в первую очередь вызвана различиями размера или плотности компонентов смеси, причем более мелкие и/или более плотные частицы концентрируются в основании контейнера с более крупными и/или менее плотными частицами, располагающимися над ними. Идеальный гранулированный материал будет содержать все ингредиенты смеси в правильной пропорции в каждой грануле, и сегрегация ингредиентов не произойдет.
- Улучшение свойств текучести смеси:
Многие порошки, ввиду маленького размера их частиц, неправильной формы или поверхностных характеристик, подвергаются межмолекулярному сцеплению и не обладают достаточной текучестью. Плохая текучесть приведет к широкой вариабельности массы внутри конечного продукта, ввиду меняющегося наполнения головок экструдеров таблетировочных машин и т.д.
- Улучшение характеристик прессования смеси:
Некоторые порошки трудно прессовать даже при включении в смесь легко прессуемого клеящего материала, но гранулы той же препаративной формы часто легче прессуются и продуцируют более прочные таблетки.
Можно также упомянуть другие причины: уменьшение пыли при манипулировании с порошками, устранение прилипания слегка гигроскопичных материалов при хранении.
Способы гранулирования можно разделить на 2 типа: влажное гранулирование и сухое гранулирование. В подходящей препаративной форме понадобится ряд различных эксципиентов, в дополнение к лекарственному средству. Обычными типами являются разбавители для получения массы стандартной дозы подходящего размера и разрыхляющие агенты, которые добавляют для содействия разрушению гранулы, когда она достигает жидкой среды, например, после приема внутрь пациентом. Можно также добавить адгезионные вещества в форме сухого порошка, особенно если используется сухое гранулирование. Эти ингредиенты следует смешивать перед гранулированием.
Эксципиенты в гранулах также называются внутригранулярными эксципиентами. Когда гранулированные материалы включаются в конечные препаративные формы, то следует добавлять эксципиенты. Эксципиенты вне гранулированных материалов называются внегранулярными эксципиентами.
В способах сухого гранулирования первичные частицы порошка агрегируются под высоким давлением. Существуют 2 основных способа: изготавливается или крупная таблетка (брусок) в предназначенном для работы в тяжелых условиях таблетировочном прессе, или порошок выдавливается между двумя роликами для изготовления листового материала (роликовая прессовка). Эти промежуточные продукты разрушаются подходящей методикой помола. Сухое гранулирование используют для препаратов, которые чувствительны к влаге.
Влажное гранулирование включает перемешивание смеси сухих первичных частиц порошка с использованием гранулирующей жидкости. Жидкость содержит растворитель, который должен быть нетоксичным и летучим с тем, чтобы его можно было удалить сушкой. Типичные жидкости включают воду, этанол и изопропанол, или отдельно, или в комбинации. Грануляционную жидкость можно использовать отдельно или, обычнее, в виде растворителя, содержащего растворенное адгезивное вещество (связывающий агент), которое используется для обеспечения адгезии частиц, когда гранула сухая. Влажную массу продавливают через сито для получения влажных гранул, которые затем сушат. Последующая стадия скрининга разрушает агломераты и удаляет мелкий материал.
Испытание растворения:
Испытание растворения in vitro служит в качестве важного инструмента для характеристики биофармацевтического качества продукта на различных стадиях его цикла существования. На ранней стадии разработки препарата, свойства растворения in vitro подтверждают выбор между различными альтернативными кандидатами препаративных форм для дальнейшей разработки и для оценки активных ингредиентов/лекарственных веществ. Более того, данные растворения in vitro должны быть очень важны при оценке изменений в месте производства, способе изготовления или препаративной форме и содействовать принятию решения, касающегося необходимости исследований биологической доступности.
Всасывание препарата из твердой лекарственной формы после орального введения зависит от высвобождения лекарственного вещества из лекарственного продукта, растворения или солюбилизации препарата в физиологических условиях и проницаемости через желудочно-кишечный тракт. Ввиду решающей природы первых двух из этих стадий, растворение in vitro может быть релевантным для прогноза работы in vivo. На основании этих общих рассуждений, тесты растворения in vitro для твердых оральных лекарственных форм немедленного высвобождения, таких как таблетки и капсулы, используются для а) оценки качества лекарственного продукта от лота к лоту; b) руководства разработкой новых препаративных форм и с) обеспечения продолжающегося качества и работы продукта после определенных изменений, таких как изменения препаративной формы, процесса изготовления, места производства и увеличения масштаба способа изготовления.
Сравнения профиля растворения:
Профили растворения можно считать одинаковыми на основании 1) аналогии общего профиля и 2) аналогии в каждой точке времени взятия образца для оценки растворения. Сравнения профиля растворения можно проводить, используя независимые от модели и зависимые от модели способы.
Фактор сходства f2 представляет собой логарифмическую обратную квадратно-корневую трансформацию суммы квадратной ошибки и представляет собой меру подобия растворения в процентах (%) между двумя кривыми. Фактор подобия рассчитывают в соответствии со следующей формулой
где n представляет собой число точек времени взятия проб; Rt представляет собой количество препарата, высвободившегося из эталонной партии, во время t, и Tt представляет собой количество препарата, высвободившегося из испытуемой партии, во время t. Для кривых, которые должны считаться сходными, f2 должен быть близким к 100. В целом, величины f2 более чем 50 гарантируют сходство или эквивалентность двух кривых, т.е. сходство работы эталонного продукта и испытуемого продукта.
В лекарственной препаративной форме в соответствии с настоящим изобретением, внутригранулярный эксципиент может состоять из одного или более ингредиентов, которые могут относиться к одним и тем же или различным категориям эксципиентов. По меньшей мере, один внутригранулярный эксципиент представляет собой разрыхлитель или смесь нескольких разрыхлителей; разбавитель или смесь нескольких разбавителей или связывающий агент или смесь нескольких связывающих агентов. Внутригранулярный эксципиент может также представлять собой комбинацию, по меньшей мере, одного разбавителя и, по меньшей мере, одного связывающего агента; комбинацию, по меньшей мере, одного разбавителя и, по меньшей мере, одного разрыхлителя; комбинацию, по меньшей мере, одного разбавителя, по меньшей мере, одного разрыхлителя и, по меньшей мере, одного связывающего агента.
В качестве типичных не ограничивающих примеров подходящих разрыхлителей можно упомянуть повидон, кросповидон, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, альгиновую кислоту, кроскармеллозу натрия, гликоляткрахмал натрия, крахмал, формальдегид-казеин или их комбинации.
В качестве типичных не ограничивающих примеров подходящих разбавителей можно упомянуть мальтозу, мальтодекстрин, лактозу, фруктозу, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, сорбит, сазарозу, соединенную с кремнием микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, маннит, фосфат кальция или их комбинации.
В качестве типичных не ограничивающих примеров подходящих связывающих агентов можно упомянуть акацию, декстрин, крахмал, повидон, карбоксиметилцеллюлозу, кизельгур, глюкозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиметакрилаты, мальтодекстрин, гидроксиэтилцеллюлозу или их комбинации.
Гранулированные материалы можно изготовить или сухим гранулированием, или влажным гранулированием в соответствии с известной технологией. Подходящими растворителями при влажном гранулировании являются, например, вода или этанол.
Конечная твердая лекарственная препаративная форма может представлять собой любую твердую препаративную форму, такую как таблетки, капсулы, гранулированные материалы как таковые или гранулированные материалы, упакованные в подходящие стандартные лекарственные формы, овальные таблетки, лепешки и им подобные. Термин «таблетка» следует понимать как охватывающий любой вид таблеток, таких как непокрытые таблетки, покрытые таблетки, таблетки с пленочным покрытием, таблетки, интенсивно выделяющие газ при растворении, оральные лиофилизаты, таблетки, диспергируемые в ротовой полости, таблетки, устойчивые к желудочной среде, таблетки пролонгированного высвобождения, таблетки модифицированного высвобождения, жевательные таблетки, оральные смолы и пилюли. Гранулированные материалы следует понимать как охватывающие также гранулированные материалы, интенсивно выделяющие газ при растворении, устойчивые к желудочной среде, пролонгированного высвобождения и модифицированного высвобождения. Капсулы следует понимать как охватывающие также капсулы, устойчивые к желудочной среде, пролонгированного высвобождения и модифицированного высвобождения.
Препаративная форма может, например, представлять собой капсулу, включающую гранулированные материалы, инкапсулированные в оболочку, изготовленную из желатина или подобного материала. Препаративная форма может в дополнение к гранулированным материалам включать внегранулярный смазывающий агент. Типичный смазывающий агент представляет собой, например, стеарат кальция, стеарат магния, стериновую кислоту, тальк, растительное масло, полоксамер, минеральное масло, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеарат цинка или их комбинации. Препаративная форма может также содержать другие внегранулярные эксципиенты, например, разбавители.
Лекарственная препаративная форма может альтернативно представлять собой таблетку, включающую гранулированные материалы, в комбинации с одним или более внегранулярными наполнителями. Внегранулярный наполнитель может представлять собой один или более разрыхлителей, один или более разбавителей, один или более связывающих агентов, один или более смазывающих агентов или их комбинации. Внегранулярный разрыхлитель может представлять собой один из разрыхлителей, указанных выше, или их комбинации. Аналогичным образом, внегранулярные разбавители, связывающие агенты и смазывающие агенты можно выбрать из указанных выше веществ.
Таблетки могут также включать другие внегранулярные ингредиенты, такие как ароматизирующие агенты, красящие вещества, консерванты, средства, содействующие суспендированию, и наполнители.
Гранулированные материалы включают предпочтительно один или более разрыхлителей в диапазоне от 0,1 до 10, предпочтительно, от 0,1 до 4% масс. гранул, и один или более разбавителей в диапазоне от 20 до 80% масс. гранул.
Если гранулы перерабатываются в таблетки, то такие таблетки могут содержать, например, внегранулярные разрыхлители в диапазоне от 0,1 до 25%, смазывающие агенты от 0,1 до 2%, содержащие препарат гранулированные материалы в диапазоне от 20 до 80%, и остальную часть могут составлять разбавители, необязательно в комбинации с другими ингредиентами, такими как связывающие агенты, ароматизирующие агенты, красящие агенты, консерванты, средства, содействующие суспендированию, наполнители и им подобные. Все процентные доли представляют собой % масс. таблетки.
Усовершенствованная лекарственная препаративная форма, в соответствии с настоящим изобретением, особенно полезна при лечении женщин во время или после менопаузы. Однако способ в соответствии с настоящим изобретением не ограничивается женщинами этой возрастной группы.
Термин «метаболит» следует понимать как охватывающий любой уже обнаруженный или подлежащий обнаружению метаболит оспемифена или (деаминогидрокси)торемифена. В качестве примеров таких метаболитов, Термин «метаболит» следует понимать как охватывающий любой уже обнаруженный или подлежащий обнаружению метаболит оспемифена или (деаминогидрокси)торемифена. В качестве примеров таких метаболитов, можно упомянуть метаболиты окисления, упомянутые в публикации Kangas (1990) на стр.9 (TORE VI, TORE VII, TORE VIII, TORE XIII), в частности, TORE VI и TORE VIII, и другие метаболиты соединения. Самый важный метаболит оспемифена, 4-гидроксиоспемифен, имеет формулу
Применение смесей изомеров соединения (I) также должно быть включено в настоящее изобретение.
Соединение (I) представляет собой предпочтительно оспемифен.
Размер частиц оспемифена в гранулированных материалах важен для получения хорошего растворения. Предпочтительно, по меньшей мере, 90% лекарственного вещества должно иметь размер частиц менее чем 250 мкм. Предпочтительнее, 90% лекарственного вещества должно иметь размер частиц менее чем 150 мкм и 50% лекарственного вещества должно иметь размер частиц менее чем 25 мкм. Особенно предпочтительно, 90% лекарственного вещества должно иметь размер частиц менее чем 50 мкм и 50% лекарственного вещества должно иметь размер частиц менее чем 15 мкм.
Термин «размер частиц» относится к диаметру частиц, или в случае, когда частицы являются не сферическими, к самому большому протяжению в одном направлении частицы.
Усовершенствованная лекарственная препаративная форма в соответствии с настоящим изобретением полезна при любом применении оспемифена, особенно, когда соединение используется для лечения или профилактики остеопороза или для лечения или профилактики симптомов, связанных с атрофией кожи, или атрофией эпителия или слизистых оболочек.
Особая форма атрофии, которую можно ингибировать введением оспемифена, является мочеполовая атрофия. Симптомы, связанные с мочеполовой атрофией, можно разделить на 2 подгруппы: мочевые симптомы и влагалищные симптомы. В качестве примеров мочевых симптомов можно упомянуть расстройства мочеиспускания, дизурию, гематурию, частое мочеиспускание, ощущение императивных позывов на мочеиспускание, инфекции мочевых путей, воспаление мочевых путей, никтурию, недержание мочи, недержание мочи с императивными позывами на мочеиспускание и непроизвольное истечение мочи. В качестве примеров влагалищных симптомов можно упомянуть раздражение, зуд, жжение, выделения с неприятным запахом, инфекцию, лейкоррею, зуд вульвы, ощущение давления и кровотечение после полового акта.
В соответствии с предыдущими данными, ожидается, что оптимальная клиническая доза оспемифена составляет выше чем 25 мг/сут и ниже чем 100 мг/сут. Особенно предпочтительная суточная доза предлагалась в диапазоне от 30 до 90 мг. При более высоких дозах (100 и 200 мг/сут) оспемифен проявляет свойства, больше похожие на свойства тамоксифена и торемифена. Вследствие повышенной биологической доступности в соответствии со способом настоящего изобретения, можно прогнозировать, что такой же терапевтический эффект можно достичь дозами, более низкими, чем ранее рекомендовавшиеся дозы.
Изобретение будет более подробно описано в следующем не ограничивающем экспериментальном разделе.
Экспериментальный раздел
Были изготовлены 2 различные таблетки оспемифена. Одну из них изготовили из гранулированного материала оспемифена, которая была изготовлена влажным способом, а другую таблетку изготовили прямым прессованием ингредиентов.
Состав двух таблеток представлен ниже:
| Названия ингредиентов | Количество (%) ГРАНУЛИРОВАНИЕ | Количество (%) ПРЯМОЕ ПРЕССОВАНИЕ | Функция |
| Оспемифен | 30 | 30 | Активное вещество |
| Предварительно желатинизированный крахмал | 38 | 38 | Разбавитель |
| Кукурузный крахмал | 25 | 25 | Разбавитель |
| Повидон | 2 | 2 | Связующий агент |
| Натрия крахмалгликолят | 4 | 4 | Разрыхлитель |
| Стеарат магния | 1 | 1 | Смазывающий агент |
| Вода, очищенная* | 25 | - | Растворитель |
| * Испаряется во время процесса изготовления | |||
Таблетки повергли тестированию растворением в соответствии с лопастным способом по 24-й Фармакопее США, используя ручное взятие проб. Одну таблетку помещали в каждый из 12 сосудов, содержащих 900 мл 2% додецилсульфата натрия. рН был 9,8. Через 5, 15, 30, 60, 120, 180 и 240 мин, из сосудов, где происходило растворение, вручную удаляли 10 мл. Пробы сразу фильтровали и анализировали спектрофотометрически, используя 2-мм проточную ячейку, в компьютеризированном спектрофотометре. Концентрацию оспемифена в растворе пробы определяли сравнением спектральной поглощательной способности при 238 нм со спектральной поглощательной способностью стандартного раствора. Результаты показаны на фиг.1. Рассчитанный фактор сходства f2 составил 36, что означает, что профили растворения для двух таблеток очень отличаются.
На фиг.1 показано, что таблетка, содержащая гранулированные материалы, значительно улучшает растворение оспемифена, по сравнению с таблетками, изготовленными прямым прессованием.
Следует понимать, что способы по настоящему изобретению можно реализовать в разнообразных формах осуществления, лишь некоторые из которых раскрыты в настоящем описании. Для специалиста в данной области будет очевидно, что существуют другие варианты осуществления, и они не отходят от сущности изобретения. Таким образом, описанные варианты осуществления являются иллюстративными, и их не следует рассматривать как ограничивающие.
ССЫЛКИ
Kangas L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27:8-12, 1990.
Kauffmen R.F., Bryant H.U. Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8: 531-539, 1995.
Claims (4)
1. Твердая лекарственная препаративная форма оспемифена, включающая гранулированные материалы, содержащие 30 мас.% оспемифена в комбинации с 2 мас.% повидона или в комбинации с 2 мас.% повидона, прежелатинизированным крахмалом и маннитом, и в качестве экстрагранульных эксципиентов - 4 мас.% натрия крахмалгликолята, 0,1-2 мас.% смазывающих агентов и микрокристаллическую целлюлозу.
2. Лекарственная препаративная форма по п. 1, где гранулированные материалы изготовлены влажным гранулированием.
3. Способ приготовления твердой лекарственной препаративной формы оспемифена по п. 1, включающий гранулирование оспемифена с повидоном или с повидоном, прежелатинизированным крахмалом и маннитом в виде множества частиц, где 90% частиц оспемифена имеют размер менее чем 50 мкм, и 50% частиц оспемифена имеют размер менее чем 15 мкм.
4. Способ по п. 3, где гранулированные материалы изготовлены влажным гранулированием.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/783,024 | 2004-02-23 | ||
| US10/783,024 US8642079B2 (en) | 2004-02-23 | 2004-02-23 | Solid formulations of ospemifene |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006133902/15A Division RU2423113C2 (ru) | 2004-02-23 | 2005-01-19 | Твердые препаративные формы оспемифена |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011112362A RU2011112362A (ru) | 2012-10-10 |
| RU2675624C2 true RU2675624C2 (ru) | 2018-12-21 |
Family
ID=34861126
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006133902/15A RU2423113C2 (ru) | 2004-02-23 | 2005-01-19 | Твердые препаративные формы оспемифена |
| RU2011112362A RU2675624C2 (ru) | 2004-02-23 | 2005-01-19 | Твердые препаративные формы оспемифена |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006133902/15A RU2423113C2 (ru) | 2004-02-23 | 2005-01-19 | Твердые препаративные формы оспемифена |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8642079B2 (ru) |
| EP (2) | EP2286806A1 (ru) |
| JP (1) | JP4993203B2 (ru) |
| CN (1) | CN1953741B (ru) |
| AT (1) | ATE506054T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005215174B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0507897B8 (ru) |
| CA (1) | CA2554695C (ru) |
| CY (1) | CY1111689T1 (ru) |
| DE (1) | DE602005027540D1 (ru) |
| DK (1) | DK1718288T3 (ru) |
| ES (1) | ES2364970T3 (ru) |
| MX (1) | MXPA06009546A (ru) |
| NO (1) | NO341573B1 (ru) |
| PL (1) | PL1718288T3 (ru) |
| PT (1) | PT1718288E (ru) |
| RU (2) | RU2423113C2 (ru) |
| SI (1) | SI1718288T1 (ru) |
| WO (1) | WO2005079777A1 (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4077320B2 (ja) | 2001-01-29 | 2008-04-16 | 塩野義製薬株式会社 | ５−メチル−１−フェニル−２−（１ｈ）−ピリドンを有効成分として含有する医薬製剤 |
| US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US8642079B2 (en) * | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| DK2275098T3 (da) | 2004-05-04 | 2012-08-20 | Hormos Medical Ltd | Hidtil ukendte orale formulationer af ospemifen |
| US8758821B2 (en) * | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| NZ591443A (en) * | 2005-09-22 | 2013-04-26 | Intermune Inc | Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients |
| JP2009514944A (ja) * | 2005-11-09 | 2009-04-09 | ホルモス メディカル リミテッド | フィスペミフェン製剤 |
| CA2563690C (en) * | 2006-10-12 | 2014-10-07 | Pharmascience Inc. | Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions |
| US7504530B2 (en) | 2007-02-14 | 2009-03-17 | Hormos Medical Ltd. | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| ES2524002T3 (es) | 2007-02-14 | 2014-12-03 | Forendo Pharma Ltd. | Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico |
| CA2719608A1 (en) * | 2008-04-01 | 2009-10-08 | Ocean 1 806, Llc | Orodispersable formulations of phosphodiesterase-5 (pde-5) inhibitors |
| WO2014060639A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| CN104788300B (zh) * | 2014-01-22 | 2017-01-11 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 欧司哌米芬多晶型 |
| US20160000732A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Cadila Healthcare Limited | Oral pharmaceutical compositions of ospemifene |
| US20160022604A1 (en) * | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Cadila Healthcare Limited | Directly compressed ospemifene compositions |
| US10138190B2 (en) | 2015-01-09 | 2018-11-27 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of ospemifene |
| EP3270696B1 (en) * | 2015-03-10 | 2023-09-06 | Shionogi Inc. | Solid dispersions comprising ospemifene |
| CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
| IL267952B2 (en) * | 2017-01-24 | 2023-03-01 | Omnigen Res L L C | Granular food additive and methods for preparation and use |
| BR112022023307A2 (pt) | 2020-05-18 | 2022-12-20 | Orexo Ab | Composição farmacêutica para entrega de fármacos |
| CA3238850A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Jonas Savmarker | Pharmaceutical composition comprising adrenaline |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2112504C1 (ru) * | 1996-12-24 | 1998-06-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Средство для лечения заболеваний предстательной железы "витапрост" |
| RU2177802C1 (ru) * | 2001-01-25 | 2002-01-10 | Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн" | Тетрапептид, регулирующий функции предстательной железы, фармакологическое средство на его основе и способ его применения |
| EA010427B1 (ru) * | 2007-04-27 | 2008-08-29 | Открытое Акционерное Общество "Нижегородский Химико-Фармацевтический Завод" (Оао "Нижфарм") | Средство для лечения заболеваний предстательной железы |
| RU2430733C2 (ru) * | 2009-10-08 | 2011-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") | Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний предстательной железы (варианты) |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4117121A (en) * | 1977-04-22 | 1978-09-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of increasing bile flow and decreasing lipid levels |
| FI100692B (fi) | 1994-05-24 | 1998-02-13 | Leiras Oy | Menetelmä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jolloin koostu mukset pohjautuvat mikroemulsiogeeleihin sekä uusia mikroemulsioihin p ohjautuvia geelejä |
| GB9418067D0 (en) | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US6562862B1 (en) * | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| US5597582A (en) * | 1995-09-12 | 1997-01-28 | Sanofi | Oral gel capsule formulation of 1,2,4-benzotriazine oxides |
| AU718417B2 (en) * | 1995-11-14 | 2000-04-13 | Stockhausen Gmbh & Co. Kg | Water additive and method for fire prevention and fire extinguishing |
| GB9604577D0 (en) | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
| FI101305B1 (fi) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Map Medical Technologies Oy | Radiofarmaseuttisena aineena käyttökelpoiset radiojodatut bentsodiatsepiini-johdannaiset ja niiden käyttö diagnostiikassa |
| DE19653736C2 (de) * | 1996-12-12 | 2002-11-21 | Lancaster Group Gmbh | Kosmetisches Präparat mit Peptidzusatz |
| EP1098636A1 (en) * | 1998-07-23 | 2001-05-16 | Novo Nordisk A/S | A wet granulation method for preparing a stable pharmaceutical formulation |
| US6525084B2 (en) * | 1998-07-23 | 2003-02-25 | Novo Nordisk A/S | Stable pharmaceutical formulation |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| US6245352B1 (en) * | 1999-04-27 | 2001-06-12 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulation |
| US6245819B1 (en) * | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| US6838484B2 (en) * | 2000-08-24 | 2005-01-04 | University Of Tennessee Research Foundation | Formulations comprising selective androgen receptor modulators |
| WO2002056903A2 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators |
| US20030055075A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-03-20 | Rubsamen Reid M. | Programmable controlled release injectable opioid formulation |
| ATE498408T1 (de) * | 2001-08-10 | 2011-03-15 | Takeda Pharmaceutical | Gnrh-agonistische kombinationsmittel |
| HUP0202719A3 (en) * | 2001-08-21 | 2006-01-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual dysfunctions |
| DE60309465T2 (de) | 2002-06-06 | 2007-08-30 | Hormos Medical Ltd. | Verfahren zur Hemmung oder Vorbeugung von urogenitaler Atrophie und deren Symptome bei Frauen |
| US7407965B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| US8236861B2 (en) * | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US8642079B2 (en) | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| WO2006052921A2 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Eastman Chemical Company | Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations |
-
2004
- 2004-02-23 US US10/783,024 patent/US8642079B2/en active Active
-
2005
- 2005-01-19 WO PCT/FI2005/000037 patent/WO2005079777A1/en active Application Filing
- 2005-01-19 EP EP10180718A patent/EP2286806A1/en not_active Withdrawn
- 2005-01-19 DE DE602005027540T patent/DE602005027540D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-19 ES ES05708125T patent/ES2364970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-19 MX MXPA06009546A patent/MXPA06009546A/es active IP Right Grant
- 2005-01-19 JP JP2007500233A patent/JP4993203B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-19 PT PT05708125T patent/PT1718288E/pt unknown
- 2005-01-19 AT AT05708125T patent/ATE506054T1/de active
- 2005-01-19 RU RU2006133902/15A patent/RU2423113C2/ru active
- 2005-01-19 BR BRPI0507897A patent/BRPI0507897B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-01-19 AU AU2005215174A patent/AU2005215174B2/en not_active Ceased
- 2005-01-19 CA CA2554695A patent/CA2554695C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-19 DK DK05708125.9T patent/DK1718288T3/da active
- 2005-01-19 RU RU2011112362A patent/RU2675624C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-01-19 CN CN2005800049727A patent/CN1953741B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-19 SI SI200531330T patent/SI1718288T1/sl unknown
- 2005-01-19 EP EP05708125A patent/EP1718288B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-19 PL PL05708125T patent/PL1718288T3/pl unknown
-
2006
- 2006-09-20 NO NO20064262A patent/NO341573B1/no unknown
-
2011
- 2011-07-14 CY CY20111100689T patent/CY1111689T1/el unknown
-
2014
- 2014-01-30 US US14/168,842 patent/US20140220118A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2112504C1 (ru) * | 1996-12-24 | 1998-06-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Средство для лечения заболеваний предстательной железы "витапрост" |
| RU2177802C1 (ru) * | 2001-01-25 | 2002-01-10 | Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн" | Тетрапептид, регулирующий функции предстательной железы, фармакологическое средство на его основе и способ его применения |
| EA010427B1 (ru) * | 2007-04-27 | 2008-08-29 | Открытое Акционерное Общество "Нижегородский Химико-Фармацевтический Завод" (Оао "Нижфарм") | Средство для лечения заболеваний предстательной железы |
| RU2430733C2 (ru) * | 2009-10-08 | 2011-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") | Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний предстательной железы (варианты) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20064262L (no) | 2006-09-20 |
| AU2005215174B2 (en) | 2010-06-03 |
| WO2005079777A1 (en) | 2005-09-01 |
| RU2011112362A (ru) | 2012-10-10 |
| EP2286806A1 (en) | 2011-02-23 |
| DE602005027540D1 (de) | 2011-06-01 |
| CN1953741A (zh) | 2007-04-25 |
| EP1718288B1 (en) | 2011-04-20 |
| RU2423113C2 (ru) | 2011-07-10 |
| NO341573B1 (no) | 2017-12-04 |
| MXPA06009546A (es) | 2007-04-10 |
| PL1718288T3 (pl) | 2011-10-31 |
| BRPI0507897A (pt) | 2007-07-24 |
| RU2006133902A (ru) | 2008-03-27 |
| ATE506054T1 (de) | 2011-05-15 |
| BRPI0507897B8 (pt) | 2021-05-25 |
| DK1718288T3 (da) | 2011-08-01 |
| US8642079B2 (en) | 2014-02-04 |
| CY1111689T1 (el) | 2015-10-07 |
| PT1718288E (pt) | 2011-07-25 |
| EP1718288A1 (en) | 2006-11-08 |
| US20050187301A1 (en) | 2005-08-25 |
| CN1953741B (zh) | 2011-03-30 |
| JP4993203B2 (ja) | 2012-08-08 |
| AU2005215174A1 (en) | 2005-09-01 |
| US20140220118A1 (en) | 2014-08-07 |
| CA2554695A1 (en) | 2005-09-01 |
| ES2364970T3 (es) | 2011-09-19 |
| BRPI0507897B1 (pt) | 2018-10-09 |
| SI1718288T1 (sl) | 2011-09-30 |
| JP2007523210A (ja) | 2007-08-16 |
| CA2554695C (en) | 2013-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2675624C2 (ru) | Твердые препаративные формы оспемифена | |
| TWI635863B (zh) | 帕博西里之固態劑型 | |
| TWI314866B (en) | Guaifenesin sustained release formulation and tablets | |
| RU2363450C2 (ru) | Таблетка с высоким содержанием лекарственного препарата | |
| RU2445092C2 (ru) | Композиция, содержащая средство против деменции | |
| CZ20011942A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující mikronizovaný eplerenon | |
| JP2009542647A (ja) | メマンチン医薬組成物 | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| KR101125361B1 (ko) | 모다피닐의 신규한 제약 제제 | |
| WO2015051747A1 (zh) | 一种普拉克索的缓释片剂与其制备方法及其用途 | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| WO2006087629A2 (en) | Rapidly disintegrating composition of olanzapine | |
| RU2613192C1 (ru) | Таблетки клозапина с пролонгированным высвобождением | |
| AU756641B2 (en) | Controlled release peroral compositions of levosimendan | |
| JP6328138B2 (ja) | Ｎ−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ベンズアミドの医薬製剤 | |
| RU2441651C1 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток и фармацевтическая композиция | |
| US20090099142A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising esterified estrogens and methyltestosterone and method of using same | |
| KR20070032298A (ko) | 오스페미펜의 고체 제제 | |
| CN112516097B (zh) | 一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物 | |
| EP4193987A1 (en) | Solid oral composition comprising carbamate compound, and preparation method therefor | |
| KR20220085746A (ko) | 염산 클로미프라민의 제어 방출을 위한 이중정 및 이의 제조방법 | |
| EP2197423A1 (en) | Improved pharmaceutical composition containing a selective estrogen receptor modulator and method for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20171010 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20181011 |