RU2670087C1 - Фотосенсибилизатор для лечения рака предстательной железы и способ его получения - Google Patents
Фотосенсибилизатор для лечения рака предстательной железы и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670087C1 RU2670087C1 RU2018103158A RU2018103158A RU2670087C1 RU 2670087 C1 RU2670087 C1 RU 2670087C1 RU 2018103158 A RU2018103158 A RU 2018103158A RU 2018103158 A RU2018103158 A RU 2018103158A RU 2670087 C1 RU2670087 C1 RU 2670087C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- structural formula
- photosensitizer
- prostate cancer
- potassium
- Prior art date
Links
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 9
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 9
- -1 Pheophorbide a methyl ester Chemical class 0.000 description 9
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 5
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical group NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical group N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 108010049593 padeliporfin Proteins 0.000 description 2
- 108010013121 palladium-bacteriopheophorbide Proteins 0.000 description 2
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 2
- LXAVFOAOGZWQKT-UHFFFAOYSA-N 11-azidoundecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCN=[N+]=[N-] LXAVFOAOGZWQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCORXJUUSVCJEP-UHFFFAOYSA-N 6-azidohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCN=[N+]=[N-] JCORXJUUSVCJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010461 azide-alkyne cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@@H](CC)[C@@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- NSFSLUUZQIAOOX-LDCXZXNSSA-N pheophorbide a Chemical compound N1C(C=C2[C@H]([C@H](CCC(O)=O)C(=N2)C2=C3NC(=C4)C(C)=C3C(=O)[C@@H]2C(=O)OC)C)=C(C)C(C=C)=C1C=C1C(C)=C(CC)C4=N1 NSFSLUUZQIAOOX-LDCXZXNSSA-N 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фотосенсибилизатору для фотодинамической терапии рака предстательной железы. Фотосенсибилизатор имеет структурную формулу (1)
где в качестве R1 может выступать водород (Н), натрий (Na), калий (К), С1-С2 - алкил, в качестве R2 может выступать соединение общей формулы СхН2х, где х=4÷17, в качестве R3 может выступать водород (Н), натрий (Na) или калий (К). Также предложены способ получения фотосенсибилизатора и лекарственное средство для лечения рака предстательной железы. Изобретение позволяет получить фотосенсибилизатор, который обладает высокой эффективностью при проведении ФДТ рака предстательной железы. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к разработке новых противораковых препаратов.
Рак предстательной железы - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. Ежегодно в мире выявляется свыше 400000 случаев рака предстательной железы; в ряде стран он занимает в структуре онкологических заболеваний 2-е или 3-е место после рака легких и рака желудка (так, в Европе в 2004 году заболеваемость раком предстательной железы составляла 214 случаев на 100000 мужчин, в результате чего рак простаты занимал 2-е место среди основных причин смерти от рака у мужчин, опережая рак легких и колоректальный рак). Согласно данным общемировой статистики в 2012 году рак простаты зафиксирован у 1,1 млн мужчин, и одновременно привел к 307 тыс.летальных исходов. Рак предстательной железы является причиной почти 10% смертей от рака у мужчин и служит одной из главных причин смерти у пожилых мужчин. В США рак предстательной железы является третьей по частоте причиной смерти от злокачественных опухолей[https://ru.wikipedia.org/wiki/Рак_предстательной_железы].
Фотодинамическая терапия (ФДТ) - метод лечения онкологических заболеваний, некоторых заболеваний кожи или инфекционных заболеваний, основанный на применении светочувствительных веществ - фотосенсибилизаторов (в том числе красителей), и, как правило, видимого света определенной длины волны [https://ru.wikipedia.org/wiki/Фотодинамическая_терапия]. Сенсибилизатор вводится в организм чаще всего внутривенно, но может применяться аппликационно или перорально. Вещества для ФДТ обладают свойством избирательного накопления в опухоли или иных целевых тканях (клетках). Затем пораженные патологическим процессом ткани облучают светом с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения красителя. В качестве источника света в настоящее время используются лазерные установки, позволяющие излучать свет определенной длины волны и высокой интенсивности. Поглощение молекулами фотосенсибилизатора квантов света в присутствии кислорода приводит к фотохимической реакции, в результате которой молекулярный триплетный кислород превращается в синглетный, а также образуется большое количество высокоактивных радикалов. Синглетный кислород и радикалы вызывают в клетках опухоли некроз и апоптоз (два варианта гибели клеток). ФДТ также приводит к нарушению питания и гибели опухоли за счет повреждения ее микрососудов [Улащик B.C. Фото динамическая терапия - технология XXI века // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация: журнал. - 2013. - №1. - С. 36-43.].
В настоящее время применяются в клинике или находятся на разных стадиях клинических испытаний фотосенсибилизаторы (ФС) различных классов (порфирины и их металлокомплексы, хлорины, бензопорфирины, фталоцианины и др.). Особый интерес представляют природные хлорофиллы и их производные с интенсивным поглощением в ближней ИК-области спектра. Свет с длиной волны 650-700 нм проникает в ткани на глубину до 20-25 мм, это существенно расширяет возможности используемых в настоящее время методов лечения крупных и глубокозалегающих опухолей. В основе большинства современных фотосенсибилизаторов лежит структура хлорина еб, получаемого из природного сырья.
Одним из распространенных фотосенсибилизаторов, является коммерчески доступный «Фотофрин» (Photofrin II®) [Dougherty, T.J. Hematoporphyrin as a photosensitizer of tumors / T.J. Dougherty // Photochem. Photobiol. - 1983. - V.38, № 3 - Р. 377-79]. Этот порфириновый сенсибилизатор на самом деле состоит из нескольких порфириновых димеров и цепей. Препарат активируется на нескольких длинах волн, но 630 нм является клинически оптимальной для проникновения ткани.
Отечественным аналогом «Фотофрина» является препарат «Фотогем» [Патент РФ №2128993, 1999 г.]. Другим клинически успешным порфириновым фотосенсибилизатором, используемым в гинекологии, является 5-аминолевулиновая кислота, которая при введении изменяет метаболизм гема и приводит к выработке протопорфирина IX [Musiol R, Serda М, Polanski J (2011). «Prodrugs in photodynamic anticancer therapy». Curr. Pharm. Des. 17 (32): 3548-59.]. В России выпускается под названием «Аласенс». Другим отечественным препаратом является «Фотодитазин», который представляет собой соль хлорина е 6 с щелочными металлами и N-метил-D-глюкамином [патент РФ 2276976, опубл. 2006 г.].
Фотосенсибилизатор на основе синтетического хлорина является «Фоскан» (Темопорфин) также успешно применяется в клинике и в биологических исследованиях [Bonnett, R. Hydroporphyrins of the mesotetra(hydroxyphenyl)poprhyrin series as tumor photosensitizers / R. Bonnett, R.D. White, U.J. Winfield, C. Berenbaum // Biochem. J. - 1989. - V. 261. - P. 277-80].
К препаратам третьего поколения относятся препараты «Tookad» и «Tookad Soluable (WST11)», которые являются производными природного бактериохлорофилла а и могут быть использованы для широкого круга глубокозалегающих новообразований [Taneja, S.S. Final Results of a Phase I/II Multicenter Trial of WST11 Vascular Targeted Photodynamic Therapy for Hemi-Ablation of the Prostate in Men with Unilateral Low Risk Prostate Cancer Performed in the United States / S.S. Taneja, J. Bennett, J. Coleman // J Urol. - 2016. - V. 196, №4. - P. 1096-104].
Из уровня техники также известно применение малых векторных лигандов, обеспечивающих таргетную доставку ФС в опухолевые ткани. Так, известен ПСМА-лиганд, который является векторным пептидомиметиком на ПСМА-рецепторы, сверхэкспрессированные на поверхности ряда опухолей предстательной железы. На его основе известны таргетные радиофармпрепараты для радиотерапии и диагностики [Патент WO 2015171792 A1,Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy].
Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является фотосенсибилизатор «Радахлорин» (ООО Радафарма) [https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_24446.htm], представляющий собой водный раствор смеси различных хлоринов переменного состава, в которой содержание основного продукта - тринатриевой соли хлорина е6 составляет 80-90% от общей суммы всех хлоринов [патент РФ №2183956].
К недостаткам препарата «Радахлорин» следует отнести низкую эффективность. Указанный недостаток обусловлен низким уровнем селективности накопления препарата в опухоли предстательной железы.
Таким образом, задачей заявленного изобретения является создание фотосенсибилизатора, обладающего высокой эффективностью при проведении ФДТ рака предстательной железы, а также расширение арсенала данного класса препаратов.
Решение поставленной задачи обеспечивает фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии с формулой (1):
,где в качестве R1 может выступать водород (Н), натрий (Na), калий (К), C1-C2 - алкил, в качестве R2 может выступать соединение общей формулы СхН2х, где х=4÷17, в качестве R3 может выступать водород (Н), натрий (Na) или калий (К).
Эффективность заявленного фотосенсибилизатора обусловлена синергетическим эффектом, обусловленным наличием в структуре молекулы векторного фрагмента, связывающегося в организме с ПСМА-рецепторами в клетках рака предстательной железы, а также высоким уровнем фотоиндуцированной активности заявленного соединения.
ПСМА-лиганд и молекула хлорина е6 соединены друг с другом через спейсер, который разделяет фотоактивную и таргетную компоненты в пространстве. Данный спейсер может быть различной природы (алкильный, пептидный, полиэтиленгликолевый и др.) и не оказывает существенного влияния на эффективность заявляемого фотосенсибилизатора.
В немалой степени решение поставленной задачи обеспечивает способ получения указанного выше фотосенсибилизатора, включающий в себя:
- реакцию раскрытия циклопентанового кольца соединения со структурной формулой (2)
в органическом растворителе при нагревании с получением соединения с формулой (3);
- добавление к соединению со структурной формулой (3) ацетата цинка с получением соединения со структурной формулой (4);
- добавление соединения со структурной формулой (5)
к соединению (6)
в органическом растворителе в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида с получением соединения со структурной формулой (7);
- воздействие на соединение со структурной формулой (7) трифторуксусной кислотой в органическом растворителе с получением соединения со структурной формулой (S);
- реакцию соединения со структурной формулой (4) с соединением со структурной формулой (S) в присутствии йодида меди с получением соединения со структурной формулой (9);
- воздействие на соединение со структурной формулой (9) трифторуксусной кислотой в диметилсульфоксиде с получением неочищенного соединения со структурной формулой (1);
- промывку неочищенного соединения со структурной формулой (1) с получением заявленного фотосенсибилизатора.
, где в качестве R1 может выступать водород (Н), натрий (Na), калий (К), С1-С2 - алкил, в качестве R2 может выступать соединение общей формулы СхН2х, где х=4÷17, в качестве R3 может выступать водород (Н), натрий (Na) или калий (К).
Как вариант, заявленный способ может дополнительно включать стадию лиофильного высушивания полученного фотосенсибилизатора с получением его кристаллической формы.
Стратегия синтеза состоит в реализации реакции медь -катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения. Данный подход позволяет ввести спейсерную группу в состав молекулы и получить целевой продукт с высокими выходами. В качестве алкиновой компоненты был получен цинковый комплекс диметилового эфира 131-(пропаргилкарбомоил)изохлорина е4. Азидная компонента была получена путем ацилирования терминальной аминогруппы вышеупомянутого PSMA-лиганда, полученного по ранее описанной методике исходя из защищенных производных лизина и глутаминовой кислоты с использованием трифосгена. После удаления гарега-бутильных групп была реализована click-реакция с получением соединения. Основная сложность при проведении click-реакции заключалась в выборе растворителя, поскольку PSMA-лиганд плохо растворяется как в неполярных растворителях, так и в полярных, а также легко подвергается этерификации в присутствии спиртов. Использование высокополярных растворителей при работе с хлоринами приводит к окислению и, как следствие, к загрязнению продукта. Реакция проводилась в ДМФА, который был тщательно дегазирован. После проведения реакции, целевой продукт был кристаллизован с использованием ацетонитрила, с дальнейшей промывкой кристаллов смесью ацетонитрила, воды и гексана.
Выбор природного пигмента для создания ФС обусловлен рядом факторов, в том числе их распространенностью в природе, интенсивностью поглощения в длинноволновой области спектра, структурной близостью к эндогенным порфиринам. Наличие указанных свойств позволяет предположить относительно низкий уровень токсичности подобных соединений и их быстрое выведение из организма.
Также заявленное изобретение обеспечивает лекарственное средство для лечения рака предстательной железы, включающее в себя заявленный фотосенсибилизатор и фармацевтически приемлемые добавки.
Как вариант, в качестве фармацевтически приемлемой добавки заявленное лекарственное средство может включать изотонический раствор.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.
Пример 1. Получение заявленного фотосенсибилизатора.
Метиловый эфир феофорбида а (40 мг) и пропаргиламин (200 мкл) были растворены в хлористом метилене (2 мл) с добавлением диизопропилэтиламина (100 мкл) и перемешивались в течение 48 часов. По завершению реакции, смесь разбавляли хлористым метиленом (50 мл) и промывали 6% раствором соляной кислоты. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол, 50/1, v/v) с получением 43 мг метилового эфира 131-(пропаргилкарбамоил)изохлорина е4. Полученный продукт растворяли в хлористом метилене (2 мл) с добавлением суспензии ацетата цинке (50 мг) в метаноле (500 мкл). Смесь перемешивали в течение 30 минут. После этого к реакции добавляли насыщенный раствор поваренной соды и фильтровали смесь через фильтр Шотта. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали дистиллированной водой. Органический слой был высушен над сульфатом натрия и упарен при пониженном давлении. В результате было получено 34 мг цинкового комплекса метилового эфира 131-(пропаргилкарбамоил)изохлорина е4.
К раствору 11-азидоундекановой кислоты (173 мг) в ДМФА (4 мл) был добавлен EDC (78,5 мг) и N-гидрокисукцинимид (58,3 мг) при перемешивании. По истечению 60 минут к смеси добавили (S)-ди-трет-бутил-2-(3-((S)-6-амино-1-(трет-бутокси)-1-оксогексан)уреидо)пентадиоат (70 мг). Реакцию вели в течение 48 часов, после чего смесь была разбавлена хлористым метиленом (70 мл) и промыла раствором поваренной соли. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Продукт очищали в помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, 3/2, v/v) с получением 73 мг (S)-ди-трет-бутил-2-(3-((S)-6-(11-азидоундеканамидо)-1-(трет-бутокси)-1-оксогексан)уреидо)пентадиоата, который в последствии растворяли в 11%об растворе трифторуксусной кислоты в хлористом метилене (5 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов, а затем упаривали и очищали обращено-фазовой флеш-хроматографией (градиент ацетонитрил-вода). Получали 48 мг (S)-2-(3-((S)-5-(11-азидоундеканамидо)-1-карбоксипентил)уреидо)пентандиовой кислоты.
Реакция циклоприсоединения цинкового комплекса метилового эфира 131-(пропаргилкарбамил)изохлорина е4 (33,7 мг) и (S)-2-(3-((S)-5-(11-азидоундеканамидо)-1-карбоксипентил)уреидо)пентандиовой кислоты (26 мг;) была проведена в ДМФА с добавлением DIPEA. Реакция катализировалась иодидом меди (0.4 мг) при перемешивании в течение 16 часов. Окончание реакции фиксировали по аналитической ТСХ. Реакционная смесь было выпарена и сухой остаток был промыт ацетонитрилом, смесью ацетонитрил - вода и гексаном. Полученный продукт перерастворяли в 10% растворе трифтоуксусной кислоты в ДМСО и перемешивали в течении 30 минут. Затем смесь была разбавлена двумя объемами воды и выпавший осадок отделяли центрифугированием. Осадок трижды промывали дистиллированной водой, а затем высушивали при низком давлении. Выход составил 59 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ, мд): 9.52 (s, 1Н), 9.48 (s, 1H), 9.32 (br s, 1Н), 8.65 (s, 1Н), 8.23 (ш, 3Н), 7.72(br s, 1H), 6.25-6.18 (dd, 1Н), 6.02-5.98 (dd, 1H), 5.42-5.35 (d, 1H), 5.14-5.07(d, 1Н), 4.45(m, 4Н), 4.30-4.27(d, 1Н), 3.81-3.79(s, 3H),3.64(s, 3H), 3.53(s, 3H), 2.98(br s, 2Н), 2.73(s, 1Н), 2.38-1.83 (m, 10Н), 1.66 (t, 6H), 1.59 (d, 6H), 1.54-1.42 (m, 8H), 1,28 (m, 20H) 1.15 (s, 3H), 0.88-0.76(m, 2H).
MALDI MS: m/z рассчитано [M+H] 1190.41; найдено 1190.52
UV/VIS (H2O), λmax, нм (ε, М-1 см-1): 390 (132000), 502 (12000), 530 (4800), 607 (4700), 662 (46000)
Таким образом, был получен заявленный фотосенсибилизатор.
Пример 2. Получение заявленного фотосенсибилизатора.
Феофорбид а (50 мг) и пропаргиламин (200 мкл) были растворены в хлористом метилене (4 мл) с добавлением диизопропилэтиламина (100 мкл) и перемешивались в течение 72 часов. По завершению реакции, смесь разбавляли хлористым метиленом (70 мл) и промывали 6% раствором соляной кислоты. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Очистку осуществляли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол, 25/1, v/v) с получением 49 мг 131-(пропаргилкарбамоил)изохлорина е4. Полученный продукт растворяли в хлористом метилене (3 мл) с добавлением суспензии ацетата цинке (50 мг) в метаноле (500 мкл). Смесь перемешивали в течение 25 минут, после чего к реакции добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и фильтровали смесь через фильтр Шотта. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали дистиллированной водой. Органический слой был высушен над сульфатом натрия и упарен роторном испарителе. В результате было получено 44 мг цинкового комплекса 131-(пропаргилкарбамоил)изохлорина е4.
К раствору 6-азидогексановой кислоты (184 мг) в ДМФА (4 мл) был добавлен EDC (117,8 мг) и N-гидрокисукцинимид (87,5 мг) при перемешивании. По истечению 60 минут к смеси добавили (S)-ди-трет-бутил-2-(3-((S)-6-амино-1-(трет-бутокси)-1 оксогексан)уреидо)пентадиоат (105 мг). Реакцию вели в течение 48 часов, после чего смесь была разбавлена хлористым метиленом (100 мл) и промыла раствором поваренной соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Продукт очищали в помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, 3/2, v/v) с получением 95 мг (S)-ди-трет-бутил-2-(3-((S)-6-(6-азидогексанамидо)-1-(трет-бутокси)-1-оксогексан)уреидо)пентадиоата, который в последствии растворяли в 12%об растворе трифторуксусной кислоты в хлористом метилене (6 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов, а затем упаривали и очищали обращено-фазовой флеш-хроматографией (градиент ацетонитрил-вода). Получали 48 мг (S)-2-(3-((S)-5-(6-азидогексанамидо)-1-карбоксипентил)уреидо)пентандиовой кислоты. Реакция циклоприсоединения цинкового комплекса 131-(пропаргилкарбамоил)изохлорина е4 (44 мг) и (S)-2-(3-((S)-5-(6-азидогексанамидо)-1-карбоксипентил)уреидо)пентандиовой кислоты (21 мг) была проведена в ДМФА с добавлением DIPEA. Реакция катализировалась иодидом меди (0.5 мг) при перемешивании в течение 16 часов. Окончание реакции фиксировали по аналитической ТСХ. Реакционная смесь было упарена, сухой остаток был промыт ацетонитрилом, смесью ацетонитрил-вода и гексаном. Полученный продукт перерастворяли в 10% растворе трифтоуксусной кислоты в ДМСО и перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь была разбавлена двумя объемами воды и выпавший осадок отделяли центрифугированием. Осадок трижды промывали дистиллированной водой, а затем высушивали при низком давлении. Выход составил 59 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ, мд): 9.52 (s, 1Н), 9.48 (s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.65 (s, 1Н), 8.23 (m, 3H), 7.72 (br s, 1H), 6.25-6.18 (dd, 1H), 6.02-5.98 (dd, 1Н), 5.42-5.35 (d, 1Н), 5.14-5.07(d, 1Н), 4.45 (m, 4Н), 4.30-4.27 (d, 1Н), 3.81-3.79 (s, 3H),3.64 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.98 (br s, 2Н), 2.73 (s, 1H), 2.38-1.83 (m, 8Н), 1.78 (m, 1Н), 1.66 (t, 6H), 1.59 (d, 6H), 1.54-1.42 (m, 6H), 1,28 (m, 10Н) 1.15 (s, 3H), 0.88-0.76(m, 2H).
MALDI MS: m/z рассчитано [M+H] 1106.25; найдено 1106.28
UV/VIS (H2O), λmax, hm (ε, M-1см-1): 390 (134000), 502 (13000), 530 (4700), 607 (4600), 662 (49000)
Таким образом, был получен заявленный фотосенсибилизатор.
Пример 3. Эффективность заявленного фотосенсибилизатора в отношении опухолевых клеток простаты (22Rv1).
Цель исследования
Целью исследования является оценка эффективности заявленного фотостабилизатора in vitro.
Материалы и методы
Для оценки эффективности заявленного фотостабилизатора in vitro были использована культура опухолевых клеток простаты (22Rv1). Данная культура проявляет сверхэкспрессию PSMA - рецепторов на поверхности.
Клетки рассевали в лунки плоскодонного 96-луночного микропланшета (Costar, США) в количестве 15×10 (22Rv1) клеток на лунку. Тестируемые соединения - заявленный фотосенсибилизатор (группа 1) и препарат «Радахлорин» в качестве положительного контроля (группа 2) вносили через 24 часа после посева, варьируя концентрацию заявленного фотосенсибилизатора от 0,07 до 17 мкМ, препарата «Радахлорин» - от 1,9 до 30 мкМ. Для оценки эффективности через 0,5, 1, 2, 4 и 6 часов инкубации с фотосенсибилизаторами клетки облучали галогеновой лампой через широкополосный фильтр КС-10 (λ≥620 нм). Плотность мощности составляла 16,2±0,7 мВт/см2, расчетная световая доза - 10 Дж/см2. После облучения клетки инкубировали в стандартных условиях в течение суток.
Отрицательным контролем послужили клетки, не подвергавшиеся воздействию. Выживаемость клеток оценивали с использованием колориметрического МТТ-теста [Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D., Mitchell J.B Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing. Canser Res. 47: 936-942; 1987], по результатам которого вычисляли величину ИК50, концентрацию ФС при которых после воздействия наблюдается 50% гибель клеток. Количественные параметры рассчитывали по результатам трех независимых тестов.
Для статистического анализа полученных результатов использовался критерий Стьюдента.
Результаты
При изучении эффективности заявленного фотосенсибилизатора в сравнении с препаратом «Радахлорин» выявлено, что оба ФС проявляют активность в отношении опухолевых клеток предстательной железы (Таблица 1). Максимальная эффективность заявленного фотосенсибилизатора (группа 1) определялась после 6 часовой инкубации ФС с клетками, препарата «Радахлорин» (группа 2) - через 4-6 часов инкубации. ИК50 для группы 1 для клеток 22Rv1 составила 1,2±0,1 мкМ, что, возможно, связано с высокой экспрессией ПСМА рецепторов у данной культуры клеток. Следует отметить, что препарат «Радахлорин» (группа 2) проявил более низкую эффективность на клетках 22Rv1 (ИК50=3,0±0,2 мкМ) по сравнению с заявленным фотосенсибилизатором.
* - значимое отличие (р<0,5) от группы 2 Выводы
Исходя из полученных данных можно сделать вывод о высокой эффективности (по сравнению с препаратом «Радахлорин») заявленного фотосенсибилизатора по отношению к опухолевым клеткам простаты (22Rv1), проявляющим сверхэкспрессию PSMA - рецепторов, что говорит о высокой эффективности заявленного фотосенсибилизатора при проведении ФДТ рака предстательной железы.
Claims (26)
1. Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии рака предстательной железы со структурной формулой (1)
где в качестве R1 может выступать водород (Н), натрий (Na), калий (К), С1-С2 - алкил, в качестве R2 может выступать соединение общей формулы СхН2х, где х=4÷17, в качестве R3 может выступать водород (Н), натрий (Na) или калий (К).
2. Способ получения фотосенсибилизатора по п. 1, включающий:
- реакцию раскрытия циклопентанового кольца соединения со структурной формулой (2)
в органическом растворителе при нагревании с получением соединения с формулой (3);
- добавление к соединению со структурной формулой (3) ацетата цинка с получением соединения со структурной формулой (4);
- добавление соединения со структурной формулой (5)
к соединению (6)
в органическом растворителе в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида с получением соединения со структурной формулой (7);
- воздействие на соединение со структурной формулой (7) трифторуксусной кислотой в органическом растворителе с получением соединения со структурной формулой (8);
- реакцию соединения со структурной формулой (4) с соединением со структурной формулой (8) в присутствии йодида меди с получением соединения со структурной формулой (9);
- воздействие на соединение со структурной формулой (9) трифторуксусной кислотой в диметилсульфоксиде с получением неочищенного соединения со структурной формулой (1);
- промывку неочищенного соединения со структурной формулой (1) с получением фотосенсибилизатора по п. 1,
где в качестве R1 может выступать водород (Н), натрий (Na), калий (К), C1-C2 - алкил, в качестве R2 может выступать соединение общей формулы СхН2х, где х=4÷17, в качестве R3 может выступать водород (Н), натрий (Na) или калий (К).
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что включает стадию лиофильного высушивания полученного фотосенсибилизатора по п. 1 с получением его кристаллической формы.
4. Лекарственное средство для лечения рака предстательной железы, включающее в себя фотосенсибилизатор по п. 1 и фармацевтически приемлемые добавки.
5. Лекарственное средство по п. 4, отличающееся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых добавок используют изотонический раствор.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018103158A RU2670087C1 (ru) | 2018-01-29 | 2018-01-29 | Фотосенсибилизатор для лечения рака предстательной железы и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018103158A RU2670087C1 (ru) | 2018-01-29 | 2018-01-29 | Фотосенсибилизатор для лечения рака предстательной железы и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2670087C1 true RU2670087C1 (ru) | 2018-10-18 |
Family
ID=63862528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018103158A RU2670087C1 (ru) | 2018-01-29 | 2018-01-29 | Фотосенсибилизатор для лечения рака предстательной железы и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2670087C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2691754C1 (ru) * | 2018-11-15 | 2019-06-18 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | ПРОИЗВОДНОЕ ЦИНКОВОГО МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСА ХЛОРИНА-e6 И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
| RU2713151C1 (ru) * | 2019-07-02 | 2020-02-04 | Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" | Конъюгат флуоресцентного красителя с веществом пептидной природы, включающим псма-связывающий лиганд на основе производного мочевины для визуализации клеток, экспрессирующих псма, способ его получения и применения |
| RU2739193C1 (ru) * | 2020-03-24 | 2020-12-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "МИРЭА-Российский технологический университет" (РТУ МИРЭА) | Способ фотодинамической терапии перевивной опухоли меланома в-16 мышей фотосенсибилизатором хлоринового ряда с псма-лигандом |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2183956C1 (ru) * | 2001-03-30 | 2002-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "РАДА-ФАРМА" | Фотосенсибилизатор и способ его получения |
| WO2015171792A1 (en) * | 2014-05-06 | 2015-11-12 | The Johns Hopkins University | Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy |
-
2018
- 2018-01-29 RU RU2018103158A patent/RU2670087C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2183956C1 (ru) * | 2001-03-30 | 2002-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "РАДА-ФАРМА" | Фотосенсибилизатор и способ его получения |
| WO2015171792A1 (en) * | 2014-05-06 | 2015-11-12 | The Johns Hopkins University | Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BREGADZE V.I. et al, Novel types of boronated chlorin e 6 conjugates via 'click chemistry', Appl. Organometal. Chem., 2009, v. 23, p. 370-374. * |
| BREGADZE V.I. et al, Novel types of boronated chlorin e 6 conjugates via 'click chemistry', Appl. Organometal. Chem., 2009, v. 23, p. 370-374. PANCHENKO P.A. et al, A novel bacteriochlorin-styrylnaphthalimide conjugate for simultaneous photodynamic therapy and fluorescence imaging, Phys. Chem. Chem. Phys., 2017, v. 19, p. 30195-30206. * |
| PANCHENKO P.A. et al, A novel bacteriochlorin-styrylnaphthalimide conjugate for simultaneous photodynamic therapy and fluorescence imaging, Phys. Chem. Chem. Phys., 2017, v. 19, p. 30195-30206. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2691754C1 (ru) * | 2018-11-15 | 2019-06-18 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | ПРОИЗВОДНОЕ ЦИНКОВОГО МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСА ХЛОРИНА-e6 И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ |
| RU2713151C1 (ru) * | 2019-07-02 | 2020-02-04 | Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" | Конъюгат флуоресцентного красителя с веществом пептидной природы, включающим псма-связывающий лиганд на основе производного мочевины для визуализации клеток, экспрессирующих псма, способ его получения и применения |
| RU2739193C1 (ru) * | 2020-03-24 | 2020-12-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "МИРЭА-Российский технологический университет" (РТУ МИРЭА) | Способ фотодинамической терапии перевивной опухоли меланома в-16 мышей фотосенсибилизатором хлоринового ряда с псма-лигандом |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5567024B2 (ja) | クロリンの製造方法、及びその医薬としての使用 | |
| Yu et al. | Discovery of a monoiodo aza-BODIPY near-infrared photosensitizer: in vitro and in vivo evaluation for photodynamic therapy | |
| Dąbrowski et al. | Improved biodistribution, pharmacokinetics and photodynamic efficacy using a new photostable sulfonamide bacteriochlorin | |
| Serra et al. | New porphyrin amino acid conjugates: Synthesis and photodynamic effect in human epithelial cells | |
| WO2011089509A1 (en) | A process for the preparation of novel porphyrin derivatives and their use as pdt agents and fluorescence probes | |
| RU2670087C1 (ru) | Фотосенсибилизатор для лечения рака предстательной железы и способ его получения | |
| ME03725B (me) | Derivat hlorina koristan u fotodinamičkoj terapiji i dijagnostici | |
| James et al. | Photosensitizer (PS)-cyanine dye (CD) conjugates: Impact of the linkers joining the PS and CD moieties and their orientation in tumor-uptake and photodynamic therapy (PDT) | |
| Caruso et al. | Synthesis and photodynamic activity of novel non-symmetrical diaryl porphyrins against cancer cell lines | |
| Moussaron et al. | Lipophilic phthalocyanines for their potential interest in photodynamic therapy: synthesis and photo-physical properties | |
| Gushchina et al. | Synthesis of amide derivatives of chlorin e6 and investigation of their biological activity | |
| Riega et al. | Chalcogen bearing tetrasubstituted zinc (II) phthalocyanines for CT26 colon carcinoma cells photodynamic therapy | |
| Pratavieira et al. | Photodynamic therapy with a new bacteriochlorin derivative: Characterization and in vitro studies | |
| Karges et al. | Synthesis, Characterisation and Biological Evaluation of π-Extended Fe (II) Bipyridine Complexes as Potential Photosensitizers for Photodynamic Therapy | |
| Prieto-Montero et al. | Red haloBODIPYs as theragnostic agents: The role of the substitution at meso position | |
| Yang et al. | Photodynamic antitumor activity of Gallium (III) and Phosphorus (V) complexes of trimethoxyl A2B triaryl corrole | |
| Ongarora et al. | Syntheses and properties of trimethylaminophenoxy-substituted Zn (II)-phthalocyanines | |
| CN1984915B (zh) | 荧光染料和肿瘤亲和的四吡咯的加合物 | |
| KR101493889B1 (ko) | 광역학 진단 또는 치료용 광감작제 및 그 제조방법 | |
| Volov et al. | New glycosylated platinum (II) phthalocyanine containing ribose moiety–synthesis and photophysical properties | |
| Boscencu et al. | Synthesis under solvent free conditions of some unsymmetrically substituted porphyrinic compounds | |
| Krylova et al. | Novel Chlorine E6 Conjugate with Dual Targeting to Cancer Cells | |
| FR2812637A1 (fr) | Nouveaux composes derives de dihydroporphyrine et leurs applications | |
| RU2810784C1 (ru) | Способ получения водорастворимого металлокомплекса хлорина е6 с медью | |
| KR101288461B1 (ko) | 항암 화학요법제-클로린 유도체의 접합체, 이를 함유하는 광감작제 및 이를 포함하는 암 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200130 |