[go: up one dir, main page]

RU2666963C2 - Агрегированные частицы - Google Patents

Агрегированные частицы Download PDF

Info

Publication number
RU2666963C2
RU2666963C2 RU2014140539A RU2014140539A RU2666963C2 RU 2666963 C2 RU2666963 C2 RU 2666963C2 RU 2014140539 A RU2014140539 A RU 2014140539A RU 2014140539 A RU2014140539 A RU 2014140539A RU 2666963 C2 RU2666963 C2 RU 2666963C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
particles
aggregated particles
nanodispersed
excipient
aggregated
Prior art date
Application number
RU2014140539A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014140539A (ru
Inventor
УРТ Мишель Мэри ВАН
Джон Н ХОНГ
Original Assignee
Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед filed Critical Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Publication of RU2014140539A publication Critical patent/RU2014140539A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2666963C2 publication Critical patent/RU2666963C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B1/00—Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к агрегированным частицам для ингаляции, содержащим нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата. Агрегированные частицы по изобретению обладают масс-медианным аэродинамическим диаметром менее чем 100 мкм. Агрегированные частицы также могут содержать нанодисперсные частицы эксципиента и одно или более связующих веществ. Изобретение также относится к порошковой композиции, подходящей для ингаляции, которая содержит указанные агрегированные частицы, к способу получения указанных агрегированных частиц и к продукту для применения в лечении респираторного заболевания, такого как астма или ХОБЛ. Продукт по изобретению представляет собой ингалятор сухого порошка или дозирующий ингалятор, содержащий указанные агрегированные частицы или указанную порошковую композицию. Агрегированные частицы по изобретению характеризуются улучшенной химической стабильностью и удовлетворительными аэродинамическими характеристиками. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 16 ил., 15 табл., 7 пр.

Description

Область изобретения
Изобретение относится к агрегированным частицам, включающим нанодисперсные частицы лекарственных средств. В частности, настоящее изобретение направлено на агрегированные частицы, включающие нанодисперсные частицы лекарственных средств умеклидиния бромида и, возможно, вилантерола трифенатата и/или флутиказона фуроата. Агрегированные частицы по настоящему изобретению также могут содержать нанодисперсные частицы эксципиента и один или более связующих веществ. Изобретение также относится к порошковым композициям, подходящим для ингаляции, которые содержат указанные агрегированные частицы, способам получения указанных агрегированных частиц и к применению указанных порошковых композиций в лечении респираторных заболеваний, таких как астма или ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких).
Предшествующий уровень техники
Традиционные порошковые композиции, используемые в ингаляторах сухого порошка (DryPowderlnhaler, DPI) и дозирующих ингаляторах на основе суспензий (MeteredDoselnhaler, MDI), обычно содержат активный фармацевтический агент, который был размолот до желаемого аэродинамического размера. В ингаляторе сухого порошка активный агент обычно смешивают с грубодисперсным носителем/разбавителем, таким как лактоза. Могут присутствовать другие добавки для действия в качестве физических или химических стабилизаторов, диспергентов, агентов маскирования вкуса и т.д. В дозирующих ингаляторах на основе суспензий активный агент суспендирован в жидком пропелленте с низкой точкой кипения. Пропеллентный лекарственный препарат также может включать другие вещества, которые улучшают свойства продукта, такие как поверхностно-активные вещества и т.д.
Осуществляются постоянные попытки улучшить свойства существующих систем ингаляционной доставки, включая свойства композиций, использованных в этих системах. Например, в последние годы желание улучшить существующую систему на основе частиц с получением порошков, которые могут быть эффективно распылены для поддержания стандартной дозы и которые могут быть легко отделены от веществ-носителей с получением частиц желаемого размера для доставки всайт-мишень в легочной системе, привело к значительным усилиям, направленным на разработку более совершенных вдыхаемых частиц. Одной из целей этих усилий является получение частиц, которые являются химически и физически более стабильными, имеют большую дисперсию, распыление и эффективность затрат, с тем чтобы оптимизировать свойства распыления и доставки при ингаляции.
Одним из подходов к уменьшению размера, альтернативных размолу, является сушка распылением, которая была исследована с некоторым успехом. Сушка распылением представляет собой одностадийный непрерывный процесс, в результате которого можно непосредственно получать частицы желаемого диапазона размеров. Этот подход пригоден для получения порошков лекарственных средств для ингаляционной доставки, см., например, патент США №4590206, Broadhead, J., et al, "Spray Drying of Pharmaceuticals", Drug Development and Industrial Pharmacy, 18(11&12), 1169-1206 (1992), M. Sacchetti, M. VanOort, Spray Drying and Supercritical Fluid Particle Generation Techniques, "Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy", Marce IDekker, 1996, и патентные публикации WO 96/32149, WO 97/41833, WO 97/44013, WO 98/31346 и WO 99/16419.
Частицы могут быть получены из растворов или суспензий. Например, в WO 96/09814 описана сушка распылением будесонида и лактозы в этаноле, в опубликованной согласно РСТ заявке WO 2001/49263, US 6001336, US 5976574 (гидрофобные лекарства из органических суспензий) и US 7267813 (кристаллические частицы для ингаляции, содержащие комбинацию двух или более фармацевтически активных соединений) также описаны частицы, высушенные распылением.
Хотя сушка распылением подходит для получения частиц с размерами, пригодными для вдыхания, свойства твердого состояния (в частности, кристалличность) сложно контролировать. Процесс сушки распылением, в зависимости от того, распыляются ли растворы или суспензии, и в зависимости от условий, в которых осуществляется процесс, может образовывать аморфные частицы. Такие аморфные высушенные распылением частицы могут иметь проблемы с физической и/или химической стабильностью и демонстрируют повышенную тенденцию к гигроскопичности, и все это является нежелательным для фармацевтических агентов. Растворы для сушки распылением, содержащие терапевтически активные вещества с эксципиентами в составе или без них, могут образовывать аморфное вещество вследствие быстрого осаждения в распыленных каплях. Кроме того, хотя могут быть получены кристаллические вещества, полученный кристаллический продукт может быть кинетически предпочтительной формы, противоположной более термодинамически стабильной форме. Таким образом, может быть получена нежелательная полиморфная форма. Желательно дальнейшее улучшение в данной области.
Воспроизводимое получение кристаллических веществ путем сушки распылением также осложнено при использовании нескольких веществ, когда один из компонентов может кристаллизоваться, как необходимо, а другой в той же частице может не кристаллизоваться, как необходимо.
В последние годы внимание было обращено на доставку нанодисперсных лекарственных средств. Наночастицы могут предоставлять определенные преимущества в ингаляционных способах лечения, в частности, их увеличенную скорость растворения, которая желательна в случаях, когда фармацевтически активный ингредиент плохо растворим в среде, находящейся в дыхательных путях, или когда желательно быстрое высвобождение. Наночастицы вследствие их очень малого размера и большой площади поверхности имеют тенденцию к быстрому растворению, так, они были использованы для очень гидрофобных веществ для содействия более быстрому растворению, или когда требуется быстрое начало действия, такое как, например, в препаратах мгновенного высвобождения.
Фармацевтически активные вещества могут быть доставлены в виде наночастиц самих по себе, или в качестве компонентов наночастиц, включенных в композитные частицы большего размера, которые действуют как системы доставки. Например, в US 2003-0166509 описана сушка распылением наночастиц с получением частиц большего размера, пригодных для вдыхания. Наночастицы удерживаются в скелетной решетке осажденного эксципиента, который составляет большую частицу пригодного для вдыхания размера. Пригодные для вдыхания частицы описаны как достигающие «пролонгированного действия» лекарственного средства при доставке в сайт-мишень в легком, так как эти композитные частицы разлагаются медленнее, чем незащищенные наночастицы, и высвобождают вещество в удержанных наночастицах, когда происходит это разложение. Обычно наночастицы высушивают распылением из водной суспензии. Для того чтобы удостовериться в гомогенности суспензии исходного вещества, эти способы обычно включают поверхностно-активное вещество в жидкой фазе. Применение поверхностно-активных веществ, хотя и нередко происходит, может увеличивать риск негативных клинических побочных эффектов. Таким образом, может быть необходимым удаление поверхностно-активного вещества после получения частиц, что увеличивает стоимость и сложность производства, если такое удаление возможно. Вопреки этому, наночастицы могут быть изготовлены по существу кристаллическими, что может также помочь избежать проблем с нестабильностью и гигроскопичностью, которые обычно встречаются в аморфных частицах.
В WO 2012/051426 раскрыты препараты агрегированного нанодисперсного лекарственного средства, способы получения указанных препаратов и их применения.
В настоящем изобретении использована технология сушки распылением, которая дает возможность контроля и эффективность получения улучшенных агрегированных частиц, которые могут обладать одним или более из следующих достоинств: улучшенный контроль физических и/или химических свойств ингаляционных композиций, в частности, кристалличность; увеличенная эффективность производства и/или доставки; большая гибкость при производстве, что позволяет использовать единую платформу технологии для различных фармацевтически активных веществ и эксципиентов; улучшенный профиль доставки лекарственного средства; более длительный срок хранения; предложение расширенного выбора разработчикам рецептур, медицинским работникам и/или пациентам.
Краткое изложение сущности изобретения
Следующее изобретение относится к агрегированным частицам, содержащим нанодисперсные частицы лекарственных средств.
В первом аспекте настоящее изобретение направлено на агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида.
В другом аспекте изобретения агрегированные частицы дополнительно содержат нанодисперсные частицы лекарственного средства вилантерола трифенатата.
В другом аспекте изобретения агрегированные частицы дополнительно содержат нанодисперсные частицы лекарственного средства флутиказона фуроата.
Агрегированные частицы по настоящему изобретению также могут содержать нанодисперсные частицы эксципиента и один или более связующих веществ.
Изобретение также относится к порошковым композициям, подходящим для ингаляции, которые содержат указанные агрегированные частицы, способам получения указанных агрегированных частиц, и применению указанных порошковых композиций в лечении респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 показаны типичные картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для входящих лекарственных веществ (Соединение А, Соединение В и Соединение С).
На Фиг. 2 показаны типичные картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для входящих эксципиентов перед размолом на шаровой мельнице.
На Фиг. 3 показаны сканирующие электронные микрофотографии агрегированных частиц Образца 1 из Таблицы 1.
На Фиг. 4 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для Образца 1 (высушенный распылением порошок).
На Фиг. 5 показаны сканирующие электронные микрофотографии агрегированных частиц Образцов 2, 3 и 4 из Таблицы 1.
На Фиг. 6 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошках для Образцов 2, 3 и 4 (высушенный распылением порошок).
На Фиг. 7 показаны сканирующие электронные микрофотографии агрегированных частиц Образцов 5, 6 и 7 из Таблицы 1.
На Фиг. 8 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошках для Образцов 5, 6 и 7 (высушенный распылением порошок).
На Фиг. 9 показаны сканирующие электронные микрофотографии агрегированных частиц Образцов 8, 9 и 10 из Таблицы 1.
На Фиг. 10 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошках для Образцов 8, 9 и 10 (высушенный распылением порошок).
На Фиг. 11 показано общее количество примесей для Образцов 5 и 7 агрегатов и смесей с последующей стабильностью при хранении (где OWD означает «обернуто осушителем диоксидом кремния»; 25/60 соответствует следующим условиям 25°С/60% относительной влажности (отн.вл.); 30/65=30°С/65% отн.вл.; 40/75=40°С/75% отн.вл.).
На Фиг. 12 показан процент мелкодисперсной дозы для Образца 10 смеси с последующей стабильностью при хранении (где OWD означает «обернуто осушителем диоксидом кремния»; 30/65 соответствует следующим условиям 30°С/65% отн.вл., MN - месяцы).
На Фиг. 13 показано общее количество примесей для Образца 10 смеси с последующей стабильностью при хранении (где OWD означает «обернуто осушителем диоксидом кремния», 30/65 соответствует следующим условиям 30°С/65% отн.вл., MN - месяцы).
На Фиг.14 показаны сканирующие электронные микрофотографии агрегированных частиц Образцов 12, 13 и 14 из Таблицы 12.
На Фиг. 15 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошках для Образцов 12, 13 и 14 (высушенный распылением порошок).
На Фиг. 16 показаны сканирующие электронные микрофотографии агрегированных частиц-смесей с лактозой Образцов 12, 13 и 14 из Таблицы 15 с последующим заполнением в блистерные стрипы (примечание: большие частицы неправильной формы представляют собой частицы носителя лактозы).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к агрегированным частицам, содержащим нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида и возможно нанодисперсные частицы эксципиента, и возможно связующее вещество. Изобретение также относится к порошковым композициям, подходящим для ингаляции, которые содержат указанные агрегированные частицы, к способам получения указанных агрегированных частиц и к применению указанных порошковых композиций в лечении респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ.
В настоящем изобретении раскрыты агрегированные частицы, которые получены способами, использующими технологию сушки распылением. Эти способы, которые представляют собой следующий аспект изобретения, могут предложить улучшенный контроль над физическими и/или химическими свойствами ингаляционных композиций, в частности, кристалличностью, и улучшенную эффективность изготовления и доставки.
Способы, описанные в данной заявке, могут успешно позволять предварительно выбранной по существу кристаллической форме лекарственного средства и эксципиента быть по существу сохраненной на протяжении способа. Это сводит на нет риск получения порошковых композиций для ингаляции, в которых компоненты находятся в нежелательной кристаллической форме, что может влиять на свойства продукта, такие как стабильность (срок хранения).
Агрегированные частицы по настоящему изобретению и порошковые композиции, содержащие указанные частицы, могут обеспечивать улучшенные свойства по сравнению с традиционными системами, такие как улучшенная физическая и химическая стабильность. Например, было показано, что включение вилантерола трифенатата в конструкции агрегированных частиц с одним или более другими фармацевтически активными агентами или носителями значительно улучшает профиль химической стабильности этого бета-агониста по сравнению с традиционными композициями, включающими измельченные частицы лекарственных средств и грубодисперсный носитель. Они также могут обладать улучшенной эффективностью доставки, такой как увеличенная доза мелкодисперсных частиц (%FPD) по сравнению с традиционными композициями. В случаях, когда агрегированные частицы содержат наночастицы более чем одного лекарственного средства, может быть меньше расхождение в %FPD между лекарственными средствами.
Как использовано в данной заявке, термин «%FPD от номинала» означает процент номинальной дозы, в которой размер частиц составляет менее 5 мкм.
Включение множества терапевтически активных лекарственных средств в одну и ту же агрегированную частицу также гарантирует, что каждое активное вещество доставляется в один и тот же сайт-мишень в легочной ткани, что может давать синергические эффекты.
Агрегированные частицы, изготовленные из наночастиц с большой площадью поверхности, также могут обладать увеличенными скоростями растворения по сравнению с традиционными композициями, включающими измельченные частицы лекарственных средств. Включение эксципиента с относительно высокой растворимостью в воде также может улучшить скорость растворения агрегированных частиц. Это может улучшить фармакокинетику и профиль безопасности ингаляционных лекарственных средств по сравнению с измельченным лекарственным средством.
В первом аспекте настоящее изобретение направлено на агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида.
Как использовано в данной заявке, термин «нанодисперсный» означает частицу, имеющую размер менее 1 микрона, если не указано иное или иное ясно не следует из контекста, в котором он использован.
Как использовано в данной заявке, термин «лекарственное средство» означает вещество, обладающее терапевтическим или профилактическим эффектом в лечении или профилактике заболевания или состояния.
В другом аспекте изобретения агрегированные частицы дополнительно содержат нанодисперсные частицы лекарственного средства вилантерола трифенатата.
Соотношение умеклидиния к вилантеролу может составлять от примерно 10:1 до 1:1, например, примерно 10:1, 5:1, 2,5:1 и 1,25:1. В другом аспекте изобретения соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1.
В другом аспекте изобретения агрегированные частицы также содержат нанодисперсные частицы лекарственного средства флутиказона фуроата.
Соотношения умеклидиния к флутиказона фуроату может составлять от примерно 1:4 до 2:1, например, примерно 1:1,6, 1:3, 1,25:1 и 1,25:2. В другом аспекте изобретения соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.
Как использовано в данной заявке, термин «умеклидиния бромид» означает 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид.
Как использовано в данной заявке, термин «умеклидиний» означает 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октан.
Как использовано в данной заявке, термин «флутиказона фуроат» означает 6α,9α-дифторо-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карботиоевой кислоты S-фторметиловый сложный эфир.
Как использовано в данной заявке, термин «вилантерола трифенатат» означает 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}-гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол трифенилацетат.
Как использовано в данной заявке, термин «вилантерол» означает 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}-гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол.
В одном из аспектов в настоящем изобретении предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1, и также где соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.
В еще одном аспекте изобретения нанодисперсные частицы лекарственных средств имеют предварительно выбранную по существу кристаллическую форму.
Как использовано в данной заявке, термин «предварительно выбранная по существу кристаллическая форма» означает целевую кристаллическую форму, которой обладает образец вещества перед образованием агрегированной частицы, как определено, например, посредством дифракции рентгеновских лучей на порошках (XRPD).
Агрегированные частицы по изобретению могут содержать только нанодисперсные частицы лекарственных средств или могут также содержать нанодисперсные частицы эксципиента. Один или более эксципиентов может быть включен в способ получения агрегированных частиц. Подходящие эксципиенты включают, но не ограничиваются этим, аминокислоты, такие как лейцин, изолейцин, валин и глицин, сахара, такие как лактоза, сахароза, глюкоза и трегалоза, стеараты, такие как стеарат магния, стеарат натрия, стеариновая кислота и стеарат кальция, сложные эфиры жирных кислот, сахароспирты, такие как маннит, сорбит, инозит, ксилит, эритрит, лактитол и малитол, холестерин, циклодекстрины, ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), аскорбиновую кислоту, производные витамина Е, дикетопиперазин, агенты, маскирующие вкус, аспартам, сукралозу и лимонную кислоту. Особенно предпочтительные эксципиенты включают лактозу, лейцин, маннит и стеарат магния, отдельно или в комбинации. В другом аспекте изобретения агрегированные частицы содержат нанодисперсные частицы эксципиента, и указанные частицы эксципиента содержат лактозу или лейцин и стеарат магния.
В одном из аспектов в настоящем изобретении предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы одного или более эксципиентов.
В одном из аспектов в настоящем изобретении предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы эксципиента лейцина и/или стеарата магния.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы одного или более эксципиентов, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1, и также где соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы эксципиента лейцина и/или стеарата магния, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1, и также где соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.
Удивительным образом, агрегированные частицы по настоящему изобретению могут быть получены в отсутствии гомогенизирующего поверхностно-активного вещества, которое может быть добавлено к неводной жидкой дисперсии перед образованием дисперсии, во время или после образования дисперсии. Отсутствие гомогенизирующего поверхностно-активного вещества упрощает способ посредством устранения необходимости проведения еще одной стадии извлечения этой добавки. Извлечение также может оказаться затруднительным, и любое остаточное поверхностно-активное вещество в порошковых композициях для ингаляционной доставки может представлять риск безопасности или риски стабильности продукта.
В другом аспекте изобретения агрегированные частицы являются по существу свободными от гомогенизирующего суспензию поверхностно-активного вещества.
Как использовано в данной заявке, термин «гомогенизирующее поверхностно-активное вещество» означает соединение, которое растворено в неводной жидкой диспергирующей среде, которое уменьшает межфазное натяжение между жидкостью и твердыми веществами, диспергированными в жидкой среде, и используется в ходе способов уменьшения размеров, например, размола на шаровой мельнице.
Агрегированные частицы по изобретению могут содержать один или более связующих веществ, выбранных из полимеров, декстранов, замещенных декстранов, жиров и/или поверхностно-активных веществ. Полимерные связующие включают, но не ограничиваются этим, PLGA (сополимер молочной и гликолевой кислот), PLA (полимолочная кислота), PEG (полиэтиленгликоль), хитозан, PVP (поливинилпирролидон), PVA (поливинилацетат), гиалуроновую кислоту, DPPC (дипальмитоилфосфатидилхолин) и DSPC (дистеароилфосфатидилхолин).
Как использовано в данной заявке, термин «связующее вещество» означает вещество, растворенное в неводной жидкой диспергирующей среде, которое помогает поддерживать структурную целостность индивидуальных агрегированных частиц.
Связующее вещество также может играть роль в придании некоторых характеристик агрегированным частицам. Например, агрегаты по настоящему изобретению могут задействовать связующие вещества, которые являются эндогенными по отношению к легкому, такие как DPPC или лецитин, которые одобрены и общепризнанны безопасными («GRAS»). Так как они являются эндогенными по отношению к легкому, эти вещества обладают потенциалом не быть воспринятыми в качестве чужеродных. Также, путем тщательного отбора связующих веществ может быть возможным изменение скорости растворения активного(ых) терапевтического(их) ингредиента(ов), потенциально влияя на фармакокинетические и фармакодинамические (PK/PD) характеристики композиции.
Связующее вещество также может способствовать достижению стабильной и химически однородной поверхности. Таким образом, может быть изготовлена аэрозольная композиция с очень предсказуемыми свойствами и характеристиками сыпучести порошка, так как связующее вещество может доминировать над внешними физическими характеристиками и, соответственно, физической стабильностью композитных частиц.
Связующее вещество, при включении в агрегированные частицы, составляет от 0,1 до 30% масс/масс. композиции агрегированных частиц. Предпочтительно, связующее вещество составляет 20% масс/масс. или менее, например, 15, 10, 5, 2,5 или 1% масс./масс. композиции агрегированных частиц.
Связующее вещество также может содержать количество нанодисперсного эксципиента и/или нанодисперсного лекарственного средства, растворенного в неводной жидкости, перед образованием агрегированной частицы.
Агрегированные частицы по настоящему изобретению могут быть по существу сферическими или быть неправильной формы, и конкретная форма агрегированных частиц может влиять на свойства продукта. Например, по существу сферические агрегированные частицы нанодисперсного лекарственного средства и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента, могли бы иметь лучшие дисперсионные свойства по сравнению с агрегированными частицами неправильной формы при смешивании с грубодисперсным носителем, таким как лактоза, и могут быть доставлены из ингалятора сухого порошка.
В другом аспекте изобретения агрегированные частицы являются по существу сферическими.
В другом аспекте изобретения агрегированные частицы являются по существу несферическими или неправильной формы.
Агрегированные частицы по настоящему изобретению получены подходящего размера для отложения в желаемой области респираторного тракта. Агрегированные частицы, раскрытые в данной заявке, обладают масс-медианным аэродинамическим диаметром менее 100 мкм. Агрегированные частицы для местной доставки в область бронхиол легкого обычно обладают масс-медианным аэродинамическим диаметром менее 10 микрон, например, от примерно 3 до примерно 10 микрон, например, от примерно 3 до примерно 6 микрон, например, от примерно 4 до примерно 5 микрон. Агрегированные частицы для доставки в альвеолярную область обычно имеют масс-медианный аэродинамический диаметр менее чем примерно 3 микрона. Например, композиции для альвеолярной доставки имеют масс-медианный аэродинамический диаметр от 1 до 3 микрон, например, от примерно 1 до 2 микрон.
Как использовано в данной заявке, термин «масс-медианный аэродинамический диаметр» означает медианный размер популяции частиц по массе, где 50% частиц имеют диаметр больше этого диаметра и 50% частиц имеют диаметр меньше этого диаметра, например, как определено путем лазерной дифракции, например, Malvern, Sympatec.
Как использовано в данной заявке, термин «Х10» относится к диаметру распределения размера частиц, где 10% популяции находится ниже этого размера.
Как использовано в данной заявке, термин «Х50» относится к медианному диаметру распределения размера частиц, где половина популяции частиц находится выше, а половина ниже этого значения.
Как использовано в данной заявке, термин «Х90» относится к диаметру распределения размера частиц, где 90% популяции находится ниже этого размера.
В другом аспекте изобретения агрегированные частицы имеют масс-медианный аэродинамический диаметр от примерно 1 мкм до примерно 6 мкм.
Агрегированные частицы по настоящему изобретению могут содержать от 0,01% масс/масс. до 100% масс./масс. нанодисперсных частиц лекарственного средства, например, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90% масс./масс. Нанодисперсных частиц лекарственного средства.
Агрегированные частицы по настоящему изобретению обычно будут введены посредством ингаляции через ингалятор, такой как дозирующий ингалятор (MDI) или ингалятор сухого порошка (DPI). Агрегированные частицы могут быть доставлены без дальнейшего изготовления в виде фармацевтического препарата, или они могут быть смешаны с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами с получением композиции для доставки. Подходящие эксципиенты включают, но не ограничиваются этим, аминокислоты, такие как лейцин, изолейцин, валин и глицин, сахара, такие как лактоза, сахароза, глюкоза и трегалоза, поли(аминокислоты), такие как трилейцин, стеараты, такие как стеарат магния, стеарат кальция и стеарат натрия, сложные эфиры Сахаров и жирных кислот, сахароспирты, такие как маннит, сорбит, инозит, ксилит, эритрит, лактитол и малитол, сахарокислоты, холестерин, циклодекстрины, ЭДТА, витамин Е и его производные, такие как токоферолы, такие как альфа-токоферол, гамма-токоферол и токотриенолы, дикетопиперазин, агенты, маскирующие вкус, такие как аспартам, и неорганические вещества. Предпочтительные эксципиенты включают, но не ограничиваются этим, лактозу, лейцин, стеарат магния и их комбинации.
Эксципиенты, такие как лактоза, например, а-лактозы моногидрат, смешанные с агрегированными частицами с получением порошковой композиции, могут образовывать от примерно 1% масс./масс. до примерно 99% масс./масс. например от примерно 91% масс./масс. до примерно 99% масс./масс. композиции, например 92% масс./масс. Обычно размер частиц этого эксципиента, например, лактозы, будет намного больше, чем размер агрегированных частиц по настоящему изобретению. Когда носитель представляет собой лактозу, он обычно будет присутствовать в виде измельченной лактозы, имеющей MMD (масс-медианый диаметр) 60-90 мкм.
Лактозный компонент может включать мелкодисперсную фракцию лактозы. «Мелкодисперсная» фракция лактозы определена как фракция лактозы, имеющая размер частиц менее 7 мкм, то есть менее 6 мкм, например, менее 5 мкм. Размер частиц «мелкодисперсной» фракции лактозы может составлять менее 4,5 мкм. Мелкодисперсная фракция лактозы, если она присутствует, может включать от 2 до 10% масс./масс. общего лактозного компонента, например, от 3 до 6% масс./масс. «мелкодисперсной» лактозы, например, 4,5% масс./масс. «мелкодисперсной» лактозы.
Стеарат магния (MgSt), если он присутствует в композиции, обычно используют в количестве от примерно 0,2 до 2% масс./масс. например, от 0,6 до 2% масс./масс. или от 0,5 до 1,75% масс./масс. например, 0,6%, 0,75%, 1%, 1,25% или 1,5% масс./масс. от общей массы композиции. Стеарат магния обычно имеет размер частиц в диапазоне от 1 до 50 мкм, и более конкретно, от 1 до 20 мкм, например, от 1 до 10 мкм. Коммерческие источники стеарата магния включают PeterGreven, Covidien/Mallinckodt и FACI.
В другом аспекте изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В другом аспекте изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, смешанные с лактозой и/или стеаратом магния.
В одном из аспектов настоящего изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1, и также где соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы одного или более эксципиентов.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы эксципиента лейцина и/или стеарата магния.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы одного или более эксципиентов, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1, и также где соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, и нанодисперсные частицы эксципиента лейцина и/или стеарата магния, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1, и также где соотношение умеклидиния к флутиказона фуроату составляет 1,25:1.
Агрегированные частицы или порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы, для введения посредством ингалятора сухого порошка, может быть включена в множество герметичных контейнеров единичной дозы, предложенных в упаковке(ах) лекарственного средства, помещенной(ых) внутрь подходящего устройства для ингаляции. Контейнеры могут быть разрывающимися, с отслаивающимся слоем или другим образом открываемыми по одному, и дозирующими сухую порошковую композицию, вводимую посредством ингаляции, в мундштук ингаляционного устройства, как известно в области техники.
Упаковка лекарственного средства может принимать несколько различных форм, например, форму диска или вытянутой полосы. Репрезентативными устройствами для ингаляции являются устройства DISKHALER™ и DISKUS™, поставляемые GlaxoSmithKline. Устройство для ингаляции DISKUS™, например, описано в GB 2242134 А.
Агрегированные частицы или их порошковые композиции также могут быть предложены в порошковом резервуаре в устройстве для ингаляции, где устройство снабжено отмеряющим механизмом для отмеривания дозы композиции из резервуара в ингаляционный канал, где отмеренная доза способна быть ингалированной пациентом, вдыхающим через мундштук устройства. Иллюстративными поставляемыми устройствами этого типа являются TURBUHALER™ от AstraZeneca, TWISTHALER™ от Schering и CLICKHALER™ от Innovata.
Кроме того, агрегированные частицы или их порошковые композиции могут быть представлены в капсулах или картриджах (одна доза на капсулу/картридж), которые затем загружаются в устройство для ингаляции, обычно, пациентом по необходимости. Устройство снабжено способом разрыва, прокола или открывания другим образом капсулы, так что доза способна уноситься в легкое пациента, когда он вдыхает через мундштук устройства. В качестве поставляемых примеров таких устройств могут быть упомянуты ROTAHALER™ от GlaxoSmithKline и HANDIHALER™ от Boehringer Ingelheim.
Кроме доставки из пассивных устройств агрегированные частицы или их порошковые композиции могут быть доставлены из активных устройств, которые используют энергию, не полученную от дыхательного усилия пациента, для доставки и деагломерации дозы лекарственного препарата.
Агрегированные частицы по настоящему изобретению и их порошковые композиции могут быть доставлены в форме аэрозоля из упаковок под давлением, таких как ингалятор отмеренных доз, при использовании подходящего сжиженного пропеллента. Обычно аэрозольная композиция будет содержать агрегированные частицы по настоящему изобретению или их порошковую композицию, суспендированную в сжиженном пропелленте, таком как фторуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод или их смесях, в частности, гидрофторалканах, особенно 1,1,1,2-тетрафторпентане, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропане или их смеси. Аэрозольная композиция может также содержать дополнительные эксципиенты лекарственного препарата, хорошо известные в данной области, такие как поверхностно-активные вещества, например, олеиновая кислота, лецитин или производное олигомолочной кислоты, например, как описано в WO 94/21229 и WO 98/34596, и/или сорастворители, например, этанол.
Лекарственные препараты под давлением обычно будут упакованы в баллон (например, алюминиевый баллон), закрытый клапаном (например, дозировочным клапаном) и поданы в пускатель, снабженный мундштуком.
Смешивание агрегированных частиц с носителем для получения порошковой композиции и/или помещение агрегированных частиц или их порошковой композиции в герметичные контейнеры единичной дозы, такие как блистеры, обычно осуществляется как часть полностью автоматизированного процесса. Такая обработка, с вовлечением механических сил, может вызывать дробление агрегированных частиц, что приводит к уменьшению дозы мелкодисперсных частиц. Удивительным образом было обнаружено, что включение нанодисперсного стеарата магния в конструкции агрегированных частиц улучшает прочность этих частиц, снижая риск дробления в ходе обработки.
Сниженный риск дробления, связанный с присутствием стеарата магния в конструкциях агрегированных частиц можно наблюдать посредством сканирующей электронной микроскопии (SEM). Можно сравнить образцы агрегированных частиц или порошковых композиций перед обработкой и после нее. Сходным образом, образцы с отличающимися количествами стеарата магния можно сравнивать для того, чтобы показать, что увеличение количества стеарата магния приводит к более сферическим и более неповрежденным агрегированным частицам после обработки. Агрегированные частицы, которые являются более неповрежденными после обработки, могут обладать большей дозой мелкодисперсных частиц.
Не желая быть ограниченными теорией, авторы изобретения выдвинули гипотезу о том, что деформация агрегата и дробление приводят к снижению дозы мелкодисперсных частиц, а не к увеличению, так как фрагменты агрегированных частиц имеют более сильное сродство к частицам носителя вследствие их большей поверхности и сниженной массы. Также может происходить большее механическое сцепление. Такие фрагменты не разделяются при последующем распылении в виде аэрозоля из ингалятора сухого порошка (DPI). Это предположение поддерживают данные об отложениях, полученные с использованием импактора Next Generation (NGI), которые показывают, что для композиций с неудовлетворительными свойствами (т.е., где существуют признаки дробления агрегированных частиц после обработки), отложение на стадии лекарственного средства совпадает с отложением носителя лактозы.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение стеарата магния в агрегированных частицах, где агрегированные частицы содержат наночастицы одного или более фармацевтически активных ингредиентов для улучшения прочности агрегированных частиц.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение стеарата магния в композиции сухого порошка, где композиция сухого порошка содержит агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы одного или более фармацевтически активных ингредиентов для улучшения прочности агрегированных частиц.
В одном из аспектов стеарат магния присутствует в нанодисперсной форме. Нанодисперсный стеарат магния (MgSt), если он присутствует в агрегированных частицах, обычно используют в количестве от примерно 1,0 до 75% масс./масс., например, более или равно 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 70% масс./масс. от общей массы агрегированных частиц. В одном из аспектов агрегированные частицы содержат нанодисперсный стеарат магния в количестве от примерно 20,0 до 40,0% масс./масс.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены агрегированные частицы, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства одного или более фармацевтически активных ингредиентов и нанодисперсные частицы эксципиента, где эксципиент представляет собой стеарат магния, и также где агрегированные частицы имеют агрегатную прочность более 0,5 МПа (мегапаскали).
Подходящие фармацевтически активные ингредиенты включают, например, но не ограничиваются этим, бета-агонисты, такие как салметеролаксинафоат, соли вилантерола (например, трифенатат), и соли формотерола (например, фумарат); антихолинэргические препараты, такие как соли умеклидиния (например, бромид), соли тиотропия (например, бромид) и соли ипратропия (например, бромид); и кортикостероиды, такие как флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, моментазона фуроат и циклезонид. Предпочтительные комбинации фармацевтически активных ингредиентов включают а) умеклидиния бромид и вилантерола трифенатат, б) умеклидиния бромид, вилантерола трифенатат и флутиказона фуроат, и в) умеклидиния бромид и флутиказона фуроат.
В другом аспекте предложена порошковая композиция, содержащая агрегированные частицы по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как лактоза.
В еще одном аспекте предложен ингалятор, содержащий агрегированные частицы или порошковую композицию по настоящему изобретению, где ингалятор представляет собой ингалятор сухого порошка или дозирующий ингалятор.
Прочность конкретного образца агрегированных частиц может быть показана как агрегатная прочность, измеренная в единицах МПа, и может быть оценена с использованием способа теста одноосного усилия. В этом подходе используют Texture Analyzer для сжатия образца агрегированных частиц и измерения силы, требуемой для деформирования агрегированных частиц. В другом аспекте агрегатная прочность образца агрегированных частиц определена посредством способа теста одноосного усилия с использованием Texture Analyser, включая стадии:
а) заполнения тестовой головки (диаметр 9 мм, глубина 17,0 мм) агрегированными частицами, избегая компактизации агрегированных частиц; и затем
б) помещения верхнего пуансона в исходное положение, где пуансон немного касается поверхности агрегированных частиц; и затем
в) инициации тестовой последовательности, когда верхний пуансон сжимает агрегированные частицы с постоянной скоростью 0,5 мм/секунда до достижения нагрузки 240 МПа, после чего верхний пуансон поднимается со скоростью 5 мм/секунда.
В другом аспекте изобретения предложен способ получения агрегированных частиц, которые содержат нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, где способ включает:
а) получение дисперсии нанодисперсных частиц лекарственного средства и возможно нанодисперсных частиц эксципиента в неводной жидкости, где нанодисперсные частицы лекарственных средств и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента имеют растворимость менее 10 мг/мл в указанной неводной жидкости, и где нанодисперсные частицы лекарственных средств и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента имеют предварительно выбранную по существу кристаллическую форму, и затем
б) возможно добавление одного или более связующих веществ к дисперсии стадии (а); и затем
а) сушка дисперсии распылением с получением агрегированных частиц, где нанодисперсные частицы лекарственного средства и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента сохранили их предварительно выбранную по существу кристаллическую форму.
В другом аспекте агрегированные частицы по настоящему изобретению, которые содержат наночастицы стеарата магния, могут быть получены способом, включающим стадии:
а) образования дисперсии наночастиц лекарственного средства одного или более фармацевтически активных ингредиентов и нанодисперсных частиц эксципиента, где эксципиент представляет собой стеарат магния, в неводной жидкости, и где нанодисперсные частицы лекарственных средств и нанодисперсные частицы эксципиента обладают растворимостью менее 10 мг/мл в указанной неводной жидкости; и затем
б) сушки распылением дисперсии для получения агрегированных частиц с агрегатной прочностью более 0,5 МПа.
Неводная жидкость на стадии (а) способов может представлять собой любую неводную жидкость, в которой каждое лекарственное средство и эксципиент облают растворимостью менее 10 мг/мл. Подходящие неводные диспергирующие среды включают, но не ограничиваются этим, спирты, такие как этанол и пропанол, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, сложные эфиры, такие как этилацетат и изопропилацетат, алканы (линейные или циклические), такие как изооктан, циклогексан и метилциклогексан, хлорированные углеводороды, такие как р11 и р12, фторированные углеводороды, такие как р134а и р227, и простые эфиры, такие как метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) и циклопентилметиловый эфир (СРМЕ). Смеси различных диспергирующих сред находятся в области изобретения, включая смеси классов сред, перечисленных выше, для достижения желаемой окружающей среды для частиц лекарственного средства и эксципиента. Особенно предпочтительными неводными жидкостями являются жидкости, выбранные из группы, состоящей из изооктана, циклогексана, изопропилацетата и их смесей.
Как использовано в данной заявке, термин «неводная жидкость» означает вещество, которое представляет собой жидкость, отличную от воды (например, органическую жидкость).
Выбор неводной жидкости на стадии (а), в которой частицы лекарственного средства и/или эксципиента имеют небольшую степень растворимости, может давать дополнительные преимущества, такие как улучшенную кристалличность и сферичность агрегированных частиц. В случаях, когда небольшое количество частиц лекарственного средства и/или эксципиента растворено в дисперсии, остающиеся нерастворенные частицы кристаллического лекарственного средства и эксципиента в дисперсии могут действовать в качестве затравочных кристаллов в ходе стадии сушки распылением и вызывать превращение растворенного лекарственного средства и/или вещества эксципиента в желаемую кристаллическую форму.
В одном из аспектов изобретения нанодисперсные частицы лекарственного средства и, при наличии, частицы эксципиента получают в шаровой мельнице, такой как CosmoDrais 2. Частицы лекарственного средства и, при наличии, эксципиента, предназначенные для размалывания, суспендируют в неводной жидкости. Подходящие неводные жидкости и растворимость вещества лекарственного средства и эксципиента в таких средах была описана выше.
Шаровую мельницу наполняют шариками данного материала и размера в контейнере подходящего размера. В одном аспекте изобретения шарики, используемые в мельнице, представляют собой стабилизированные нейлоном или иттрием шарики из оксида циркония. Любой подходящий размер шариков может быть использован в камере размола, например, шарики размером 0,3 мм или 0,4 мм. Суспензию рециркулируют через камеру размола с использованием перистальтического насоса. В шаровой мельнице может быть использована ситовая сетка подходящего размера, такая как 0,15 мм ситовая сетка, для удержания шариков. Скорость мельницы выбрана для функционирования до подходящего результата, например, при 80% от максимума. Таким образом, суспензию размалывают и рециркулируют, пока размер частиц лекарственного средства не будет уменьшен до желаемого размера. Условия работы шаровой мельницы могут быть выбраны для достижения подходящего размера наночастиц лекарственного средства и возможно эксципиента.
В одном из аспектов изобретения способ получения агрегированных частиц дополнительно включает стадию формирования указанных нанодисперсных частиц лекарственных средств и возможно нанодисперсных частиц эксципиента, где указанная стадия формирования включает размол на шаровой мельнице больших частиц указанного лекарственного средства и, при наличии, указанного эксципиента в неводной жидкости с получением нанодисперсных частиц лекарственного средства и, при наличии, нанодисперсных частиц эксципиента.
В другом аспекте изобретения, частицы лекарственного средства и эксципиента размалывают раздельно. Если размалывают более чем одно лекарственное средство, каждое лекарственное средство может быть размолото раздельно, или все лекарственные средства могут быть размолоты вместе. Дисперсии размолотых частиц лекарственного средства и эксципиента затем могут быть смешаны перед сушкой распылением.
В еще одном аспекте изобретения частицы одного или более лекарственных средств и эксципиента размалывают вместе, одновременно. Этот подход «совместного размола» преимущественным образом дает более тщательное смешивание нанодисперсного лекарственного средства и нанодисперсного эксципиента.
Эффективный средний размер частиц нанодисперсного лекарственного средства и вещества эксципиента в дисперсиях в неводной жидкости по настоящему изобретению обычно составляет менее 1000 нм, например, менее чем примерно 500 нм, 400 нм, 300 нм, 250 нм, 100 нм или 50 нм. В другом аспекте этого изобретения 50% или более нанодисперсных частиц лекарственных средств и/или 50% или более нанодисперсных частиц эксципиента в неводной дисперсии имеют средний размер частиц менее 1000 нм перед сушкой распылением. В другом аспекте изобретения нанодисперсные частицы лекарственных средств имеют эффективный средний размер частиц менее чем примерно 400 нм. В другом аспекте изобретения нанодисперсные частицы эксципиента имеют эффективный средний размер частиц менее чем примерно 400 нм.
Как использовано в данной заявке, термин «эффективный средний размер частиц менее, чем примерно 1000 нм» означает, что по меньшей мере 50% частиц лекарственного средства имеют массовый средний размер частиц менее чем примерно 1000 нм, при измерении посредством методик светорассеяния.
Конечная стадия обработки включает получение агрегированных частиц путем сушки дисперсии распылением. Подходящие установки для сушки распылением включают Niro MobileMinor и PSD-1. Могут быть использованы прямоточные и смешанные конфигурации сушки. Так, для этих целей может быть использована установка для сушки распылением Niro Pharmaceutical, модель PSD-1, снабженная функционирующим перистальтическим насосом Watson Marlow 505. Установка для сушки распылением может быть снабжена подходящим распылительным соплом, таким как двухжидкостное Spraying Systems SU-4 60/100 с насадкой 120, или поворотным соплом.
Двухжидкостное сопло с распылительным соплом может использовать азот в качестве газа распыла. Подходящие входные температуры для этой цели также составляют от 80 до 180 градусов Цельсия. Могут быть использованы другие входные температуры в зависимости от физико-химических свойств неводного исходного материала и скорости подачи исходного материала.
Суспензия исходного материала может быть подана при желаемой скорости подачи, и входные температуры могут быть установлены так, как это необходимо. Иллюстративные скорости подачи составляют от 30 до 120 мл/мин. Поворотные сопла могут быть использованы вплоть до 35000 об/мин.
Азот также может быть использован в качестве как газа распыла, так и сушильного газа.
Агрегированные частицы могут быть собраны с использованием циклона или мешочного фильтра на выходе из сушильного устройства, и размер индивидуальных частиц может быть определен посредством сканирующего электронного микроскопа (SEM).
Агрегированные частицы или порошковые композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в терапии, например, в лечении респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены агрегированные частицы для применения в лечении астмы или ХОБЛ.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены порошковые композиции, содержащие агрегированные частицы и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, для применения в лечении астмы или ХОБЛ.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения респираторного заболевания, такого как астма или ХОБЛ, который включает введение субъекту-человеку, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества агрегированных частиц или их порошковой композиции.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение агрегированных частиц для изготовления лекарственного средства для лечения респираторного заболевания, такого как астма или ХОБЛ.
Как использовано в данной заявке, термин «лечение» относится к профилактике заболевания, облегчению или стабилизации заболевания, уменьшению или устранению симптомов заболевания, замедлению или устранению прогрессирования заболевания, и к предотвращению или откладыванию повторения заболевания у субъекта-человека, ранее страдавшего от заболевания.
Примеры
Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения. Однако следует понимать, что изобретение не следует ограничивать конкретными условиями или деталями, описанными в этих примерах.
Соединение А (также API-A) представляет собой умеклидиния бромид, также называемый 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромидом, который может быть получен согласно Примеру 84 в международной патентной публикации WO 2005/104745 (US 2007/0185155 А1), включенной в данную заявку посредством ссылки.
Соединение В (также API-B) представляет собой флутиказона фуроат, также называемый 6α,9α-дифторо-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карботиоевой кислоты S-фторметиловый эфир, который может быть получен согласно Примеру 1 в международной патентной публикации WO 02/12265 (US 2003/045512 А1), включенной в данную заявку посредством ссылки.
Соединение С (также API-C) представляет собой вилантерола трифенатат, также называемый 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}-гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенолатрифенилацетат, который может быть получен согласно Примеру 78(i) в международной патентной публикации WO 03/024439 (US 2005/075394А), включенной в данную заявку посредством ссылки.
Получение образца
Агрегированные частицы, перечисленные в Таблице 1, за исключением Образца 5, изготавливали с использованием неводного способа размола на шаровой мельнице с последующей сушкой распылением.
Использовали мельницу NetzschMiniCer или DraisCosmo 2. Мельницу настраивали с использованием параметров, перечисленных в Таблице 2. Лекарственные средства и эксципиенты взвешивали в подходящем контейнере. Среду неводной жидкости добавляли в контейнер, и содержимое встряхивали до тех пор, пока весь порошок визуально не смачивался. Суспензию вливали в резервуар мельницы, где уже рециркулпровал жидкий носитель. Суспензию размалывали в течение желаемого промежутка времени, и затем собирали. Во всех примерах вещества лекарственного средства и эксципиента совместно размалывали в мельнице. Суспензии хранили в закрытом контейнере в условиях окружающей среды, после чего осуществляли сушку распылением. В Таблице 4 перечислены полученные суспензии.
Сушку распылением осуществляли или с использованием сушки Buchi В-290, или сушки Niro PSD-1. В Таблице 3 перечислены использованные параметры сушки. Сушка распылением является преимущественно подходящей для изготовления таких агрегированных частиц. Размер агрегатов можно контролировать в зависимости от условий сушки, вне зависимости от лекарственного средства и эксципиента. Гибкость и контроль, связанные с сушкой распылением, могут позволять получать частицы с желаемыми аэродинамическими свойствами, таким образом, предоставляя возможность высокоэффективной доставки лекарственных средств. Порошки собирали в контейнер под циклоном.
Переводные коэффициенты между солью и основанием для соединений А, В и С составляли 1,194, 1 и 1,592, соответственно.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Анализ образцов
Кристалличность и форму порошковых образцов, описанных в Таблице 1, измеряли посредством дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD).
Распределение по размерам частиц (PSD) порошковых образцов измеряли посредством способа сухой лазерной дифракции с использованием прибора Sympatec Particle Size.
Прочность агрегированных частиц измеряли способом теста одноосного усилия (Uniaxial Force Test), разработанного с использованием прибора Texture Analyzer от Stable Microsystems. В этом способе измеряют разрушение макроструктуры пористых частиц, а не внутренние механические свойства. В Таблице 5 перечислены компоненты способа и установки. Texture Analyser представляет собой высокочувствительный прибор для измерения силы/смещения, способный принимать разнообразие односторонних загрузочных ячеек. Оборудование спроектировано так, что различные датчики могут быть присоединены к преобразователю усилия для измерения натяжения или сжатия тестового образца как функции расстояния до датчика, скорости и профиля. Оборудование для теста на сжатие включало инструментарий Manesty FTablet (пуансоны и форма) вместе с аксессуарами, доступными от производителей Texture Analyser (Stable Micro Systems). Компенсация ошибок, связанных с деформацией загрузочной ячейки и других компонентов, осуществлялась автоматически с боковой коррекцией или калибровкой жесткости рамки. Ударные поверхности пуансона и отверстие формы смазывали перед каждым анализом суспензией стеарата магния в ацетоне. Растворителю давали выпариваться перед тестированием.
Figure 00000006
Figure 00000007
Перед тестированием партии позицию верхнего пуансона калибровали путем тарирования его положения по отношению к поверхности нижнего пуансона, т.е. контакт поверхностей пуансона составлял нулевое расстояние. Затем измеряли положения поверхности формы по отношению к нулевой точке. Это давало точное измерение глубины заполнения формы. Процедура способа кратко описана ниже:
а. Тестовый образец помещали в форму до того, как уровень сравнивался с поверхностью формы без уплотнения или компактизации образца. Это достигалось путем засыпания разрыхленного порошка в форму до тех пор, пока он не начинал слегка выступать с поверхности формы, и затем избыток снимали с помощью плоского лезвия.
б. Верхний пуансон помещали в исходное положения для тестирования, на уровне с ранее откалиброванным положением поверхности формы. Таким образом, верхний пуансон слегка касался поверхности свободно наполненного тестового образца.
в. Инициировали тестовую последовательность. Верхний пуансон сжимал образец с постоянной скоростью 0,5 мм/секунда до достижения нагрузки в 240 МПа. Затем пуансон удаляли со скоростью 5 мм/секунда. В ходе теста регистрировали нагрузку (МПа) относительно расстояния (мм) с обычной частотой 50 точек в секунду.
г. После теста сжатый образец извлекали в виде жесткого и компактного образца и взвешивали.
Прочность агрегированных частиц определяли путем применения уравнений:
Figure 00000008
где Vo представляет собой компактизированный объем подушки (объем при приложенном давлении 0,02 МПа), V представляет собой непрерывный объем при примененной нагрузке Р, а и b являются константами. Константа 1/b (в единицах давления) относится к пределу текучести индивидуальной порошковой частицы.
Путем нанесения на график Р/С, с Р могут быть получены константы а и b, где 1/а представляет собой угловой коэффициент, а 1/ab представляет собой свободный член. Было обнаружено, что 1/bx 0,7 связано со средней агрегатной прочностью в единицах давления (МПа). Применение этих вычислений показано в Таблицах 6-9.
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Аэродинамические свойства выбранных порошков, описанных в Таблице 1, определяли посредством каскадного импактора. Порошки, состоявшие из агрегированных частиц, смешивали с носителем лактозой с использованием смесителя Turbula TypeT2F. Смеси помещали в блистерные стрипы и помещали в устройства Diskus. Дозы доставляли в импактор Next Generation, работающий при скорости 60 л/мин или в импактор Fast Screening, работающий при скорости 60 л/мин (оба коммерчески доступны от MSPCorp (Shoreview, MN, США)). Результаты аэродинамических свойств приведены в Таблице 11, в виде процента мелкодисперсных частиц (%FPD) от номинальной дозы.
Вещества
L-Лейцин получали от Sigma Aldrich и грубо растирали с использованием ступки и пестика перед использованием в получении суспензии. Моногидрат лактозы получали от Freisland Foods DomoLtd. Изооктан, циклогексан и изопропилацетат получали от Sigma Aldrich. Сорт стеарата магния был LIGA, MF-2-Vpremium.
На Фиг. 1 и 2 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошках для входных API и входных эксципиентов, соответственно.
Пример 1
Целью данного примера являлась демонстрация методики производства трехкомпонентных агрегированных частиц, состоящих из двух различных лекарственных веществ и эксципиента. Образец 1 состоял из Соединения А, Соединения В и лейцина (Таблицы 1 и 4).
На Фиг. 3 показана типичная SEM микрофотография Образца 1 частиц, высушенных распылением. Частицы большей частью были неправильной формы.
На Фиг. 4 показана картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Образца 1 после сушки распылением. Этот производственный подход сохраняет предварительно выбранную кристалличность входящих порошков и дает по существу кристаллический продукт. В Таблице 10 показаны результаты PSD. Результаты давали основание предполагать, что эти частицы были в пределах вдыхаемого диапазона размеров частиц.
Пример 2
Целью данного примера являлась демонстрация методики производства трехкомпонентных респираторных частиц, состоящих из трех различных нанодисперсных лекарственных средств. Образцы 2-5 получали путем размола API на шаровых мельницах в различных носителях, затем сушки распылением. В высушенном распылением порошке была установлено содержание API 50% масс./масс. соединения А, 40% масс./масс. соединения В и 10% масс./масс. соединения С.
На Фиг. 5 показаны типичные SEM микрофотографии Образцов 2, 3 и 4. Высушенные распылением частицы были от сферической до неправильной формы. Образцы 2, 3 и 4 показывают, как на форму агрегированных частицы может влиять растворимость API в носителе. Измерения растворимости при комнатной температуре (22°С) API в циклогексане и в смесях изопропилацетат (IPAc) : циклогексан в соотношениях 25:75 и 50:50 показывали, что общий процент API в растворе увеличивался с 0,1% до приблизительно 0,8% при движении от системы циклогексана к системе 50:50 IPAc : циклогексан. В ходе сушки распылением нижний слой солюбилизированного API осаждался и действовал в качестве связующего вещества для улучшения структурного единства агрегированных частиц. Улучшенное структурное единство выражалось в увеличении сферичности агрегированных частиц (см. Образец 4 на Фиг. 5). Улучшенная прочность/сферичность частиц может улучшать контроль за производственным процессом и получением более единообразных свойств продукта.
На Фиг. 6 показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для Образцов 2, 3 и 4 после сушки распылением. Этот производственный подход поддерживает предварительно выбранную кристалличность входящих порошков и дает по существу кристаллический продукт. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке также показывают, как кристалличность порошка может быть отрегулирована путем выбора подходящего носителя.
В Таблице 10 перечислены результаты PSD для Образцов 3 и 4. После сушки распылением трехкомпонентные частицы были в пределах вдыхаемого диапазона размеров частиц. Так как Образец 5 получали с использованием водного носителя, имевшего большее поверхностное натяжение, распределение по размерам в этом образце было относительно больше, чем у образцов, полученных с использованием органических носителей.
Определяли аэродинамические свойства выборки агрегированных частиц. Образцы 3 и 4 использовали для получения приблизительно 2% масс./масс. смесей агрегированных частиц в лактозном носителе. Смеси получали с использованием смесителя Turbula. В Таблице 11 описано содержимое смесей, определенное посредством анализа ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Традиционную смесь (Образец 11) получали с использованием микронизированных API и смесителя с большими сдвиговыми усилиями при сходной прочности для целей сравнения. Смеси помещали в блистерные стрипы и доставляли с использованием устройства Diskus в импактор Next Generation, действуя при скорости 60 литров в минуту. В Таблице 11 приведена измеренная доза мелкодисперсных частиц (% FPD).
API в традиционной смеси демонстрировали большую вариативность в % дозы мелкодисперсных частиц, так как лекарственные средства существовали в виде отдельных частиц в смеси. Напротив, API в Образцах 3 и 4 демонстрировали практически идентичные дозы мелкодисперсных частиц в результате того, что API были связаны в агрегированные частицы. С точки зрения развития продукта этот подход увеличивает предсказуемость свойств, что позволяет лекарственным средствам в агрегированных частицах каждый раз иметь одинаковый % дозы мелкодисперсных частиц. Это может давать терапевтические преимущества, такие как улучшенная эффективность/синергия, так как это создаст возможности для совместного отложения в одинаковых частях дыхательных путей. Напротив, свойства отдельно смешанных измельченных API зависят не только от распределения частиц по размерам каждого лекарственного средства, а также от взаимодействия каждого лекарственного средства со всеми компонентами смеси, что делает задание идентичных свойств очень затруднительным.
Пример 3
Целью этого примера являлось продемонстрировать методику изготовления четырехкомпонентных методику изготовления четырехкомпонентных респираторных частиц, состоящих из трех нанодисперсных лекарственных средств и нанодисперсного эксципиента.
Образцы 6 и 7 использовали в подходе совместного размола, где лекарственные средства и эксципиент размалывали совместно с помощью шаровой мельницы в изооктане. Образец 6 включал 92,5% масс./масс. лейцина в высушенных распылением агрегированных частицах, в то время как Образец 7 включал 10% масс./масс. MgSt. В обоих случаях соотношение Соединение А: Соединение В: Соединение С поддерживали на уровне 5:4:1 в пределах агрегированных частиц, а содержание эксципиента варьировали.
На Фиг. 7 показаны типичные SEM микрофотографии частиц, высушенных распылением. Высушенные распылением частицы являлись от сферической до неправильной формы. Результаты PSD (Таблица 10) позволяли предположить, что высушенные распылением частицы находились в пределах вдыхаемого диапазона распределения частиц. Эти результаты показывают, что эксципиент может быть легко включен в агрегированные частицы при различных концентрациях при контроле содержания API и соотношений между API.
Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для образов 6 и 7 показаны на Фиг. 8. Кристалличность Образца 7 может быть дополнительно увеличена путем оптимизации неводного носителя.
Пример 4
Целью данного примера являлось продемонстрировать методику изготовления пятикомпонентных респираторных частиц, состоящих из трех нанодисперсных лекарственных средств и двух нанодисперсных эксципиентов. К Образцам 8, 9 и 10 применяли подход совместного размола, в котором лекарственные средства и эксципиенты совместно размалывали на шаровой мельнице. Образцы 8 и 9 размалывали в изооктане, а Образец 10 получали с использованием смеси 25:75 изопропилацетат : циклогексан в качестве носителя.
На Фиг. 9 показаны типичные SEM микрофотографии высушенных распылением частиц. Высушенные распылением частицы являлись от сферической до неправильной формы. Результаты PSD (Таблица 10) позволяли предположить, что высушенные распылением частицы находились в пределах вдыхаемого диапазона распределения частиц. Эти результаты показывают, что несколько эксципиентов могут быть легко включены в агрегированные частицы.
Картины дифракции рентгеновских лучей на порошках для образцов 8, 9 и 10 представлены на Фиг. 10.
Пример 5
Целью данного примера являлось продемонстрировать выгоду химической стабильности, предложенной в данном подходе к изготовлению. Химическую стабильность Образца 5 и Образца 7 как чистых агрегированных частиц и как смесей с лактозой (описано в Таблице 11) оценивали путем помещения аликвот образца порошка в хранилище. Смеси получали с использованием смесителя Turbula при приблизительно концентрации 2% масс/масс. агрегированных частиц в лактозе. Аликвоты или хранили без защиты при 25°С/60% отн. влажн. или оборачивали осушителем диоксидом кремния при 30°С/65% отн. влажн. (относительной влажности) и 40°С/75% отн. влажн. Общее количество примесей измеряли в начале для агрегата и в выбранные моменты времени вплоть до 3 месяцев. Для сравнения получали традиционную смесь с использованием измельченных API и смесителя Turbula. Смесь содержала 2% масс./масс. API-A, 1,7% масс./масс. API-B и 0,4% масс./масс. API-C в лактозе, и ее тестировали параллельно. На Фиг. 11 показаны результаты химической стабильности. Тестирование аэродинамических свойств не осуществляли на этой традиционной смеси. Измельченная смесь API показывала увеличение общего количества примесей несмотря на защиту внешней оболочкой. Примеси увеличивались с приблизительно 0,5% область/область до приблизительно 4,4% область/область после 3 месяцев при 30°С/65% отн. влажн.. Это происходило в первую очередь за счет химического взаимодействия между API-C и лактозой. Группы, содержавшие Образец 5 и Образец 7, не показывали значительного увеличения в количестве примесей в течение того же трехмесячного периода хранения. Изготовление API-С в виде агрегированных частиц давало улучшенную химическую стабильность по сравнению с традиционным подходом измельченного API.
Пример 6
Целью данного примера являлось продемонстрировать выгоду стабильности, предложенной в данном подходе к изготовлению. Оценивали физическую и химическую стабильность Образца 10. Образец 10 использовали для получения 4% масс./масс. Смеси агрегированных частиц в лактозном носителе (2% масс./масс. всего API). Смесь получали с использованием смесителя Turbula. В Таблице 11 описано содержимое смеси, определенное посредством анализа ВЭЖХ. Смесями заполняли блистерные стрипы с использованием полуавтоматического заполняющего оборудования, и оценивали стабильность. Блистерные стрипы помещали или в незащищенном виде, или защищенными внешней оболочкой с осушителем диоксидом кремния в 30°С/65% отн. влажн. камере в течение вплоть до 6 месяцев. Препараты оценивали на физическую стабильность в выбранные моменты времени путем доставления доз с использованием устройства Diskus в импактор FastScreening, действующий при скорости 60 литров в минуту. На Фиг. 12 показаны результаты физической стабильности. Не наблюдали значительного изменения в свойствах препарата в защищенных стрипах по отношению к незащищенным стрипам.
Блистерные стрипы тестировали на химическую стабильность путем тестирования общего количества примесей в выбранные моменты времени. На Фиг. 13 показаны результаты химической стабильности. Не наблюдали значительного увеличения общего количества примесей в защищенных стрипах по отношению к незащищенным стрипам. Как в Примере 5, увеличение количества примесей, которое обычно сопровождает изготовление препаратов измельченного API-C с лактозным носителем, не наблюдали при использовании этого подхода с агрегированными наночастицами.
Таблица 10: Распределение порошковых композиций по размерам частиц
Figure 00000012
Figure 00000013
Пример 7
Целью данного примера являлось проиллюстрировать влияние MgSt на прочность и свойства агрегированных частиц. Получали трехкомпонентные агрегаты, состоящие из Соединения А и различных концентраций MgSt и лейцина (см. Таблицы 12 и 13). На Фиг. 14 показаны типичные SEM микрофотографии высушенных распылением частиц. Высушенные распылением частицы были от сферической до неправильной формы. Результаты PSD в Таблице 14 позволяли предположить, что высушенные распылением частицы находились в пределах вдыхаемого диапазона распределения частиц. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке представлены на Фиг. 15, и было обнаружено, что эти порошки являлись по существу кристаллическими.
Образцы 12, 13 и 14 оценивали на агрегатную прочность с помощью теста одноосного усилия, описанного ранее. Эти данные предоставляют показатели прочности агрегированных частиц. Как можно видеть в Таблице 15, удивительным образом было обнаружено, что прочность агрегированных частиц увеличивается с увеличением концентрации MgSt и уменьшением концентрации лейцина.
Аэродинамические свойства оценивали путем смешивания агрегированных частиц с лактозным носителем при 2% масс./масс. агрегата (1% масс./масс. концентрация API-A) и помещения смесей в блистерные стрипы с использованием полуавтоматического оборудования. Дозы доставляли из устройства Diskus в импактор FastScreening, функционирующий при скорости 60 литров в минуту. Наблюдали, что доза мелкодисперсных частиц увеличивалась с увеличением концентрации MgSt и увеличением прочности агрегированных частиц (Таблица 15). Не желая быть связанными теорией, выдвигали гипотезу о том, что наблюдаемое улучшение вдыхаемой дозы происходит отчасти вследствие увеличенной прочности агрегированных частиц, которые менее склонны к дроблению в ходе стадий смешивания и заполнения. Кроме того, включение стеарата магния может уменьшать адгезию агрегированных частиц к поверхностям носителя (например, лактозы). На Фиг. 16 показаны SEM порошковых смесей после помещения в блистерные стрипы. На SEM наблюдается большое количество сферических конструкций в соответствии с увеличением концентрации MgSt и агрегатной прочности.
Figure 00000014
Figure 00000015

Claims (19)

1. Агрегированные частицы для ингаляции, содержащие нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата, где агрегированные частицы обладают масс-медианным аэродинамическим диаметром менее чем 100 мкм.
2. Агрегированные частицы по п. 1, где соотношение умеклидиния к вилантеролу составляет 5:1.
3. Агрегированные частицы по п. 1, где соотношение умеклидиния к флутиказону фуроату составляет 1,25:1.
4. Агрегированные частицы по п. 1, где агрегированные частицы также содержат нанодисперсные частицы одного или более эксципиентов.
5. Агрегированные частицы по п. 4, где нанодисперсные частицы эксципиента содержат стеарат магния.
6. Агрегированные частицы по п. 1, где агрегированные частицы имеют масс-медианный аэродинамический диаметр от 1 мкм до 6 мкм.
7. Агрегированные частицы по п. 1, где нанодисперсные частицы лекарственных средств имеют эффективный средний размер частиц менее чем 400 нм.
8. Агрегированные частицы по пп. 1-7, для применения в лечении респираторного заболевания, такого как астма или ХОБЛ.
9. Порошковая композиция для ингаляции, содержащая агрегированные частицы по любому из пп. 1-8 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
10. Порошковая композиция по п. 9, где фармацевтически приемлемый эксципиент содержит лактозу и, возможно, стеарат магния.
11. Порошковая композиция по пп. 9 или 10 для применения в лечении респираторного заболевания, такого как астма или ХОБЛ.
12. Продукт для применения в лечении респираторного заболевания, такого как астма или ХОБЛ, представляющий собой ингалятор, содержащий агрегированные частицы по любому из пп. 1-8 или порошковую композицию по п. 9 или 11, где ингалятор представляет собой ингалятор сухого порошка или дозирующий ингалятор.
13. Способ получения агрегированных частиц по любому из пп. 1-8, где способ включает:
а) получение дисперсии нанодисперсных частиц лекарственных средств умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата и, возможно, нанодисперсных частиц эксципиента в неводной жидкости, где нанодисперсные частицы лекарственных средств и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента имеют растворимость менее 10 мг/мл в указанной неводной жидкости, и где нанодисперсные частицы лекарственных средств и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента имеют предварительно выбранную кристаллическую форму, и затем
б) возможно добавление одного или более связующих веществ к дисперсии стадии (а); и затем
в) сушку дисперсии распылением с получением агрегированных частиц, где нанодисперсные частицы лекарственных средств и, при наличии, нанодисперсные частицы эксципиента сохранили их предварительно выбранную кристаллическую форму.
14. Способ по п. 13, дополнительно включающий стадию формирования указанных нанодисперсных частиц лекарственного средства и, возможно, нанодисперсных частиц эксципиента, где указанная стадия формирования включает размол на шаровой мельнице более крупных частиц указанного лекарственного средства и, при наличии, указанного эксципиента в неводной жидкости с получением нанодисперсных частиц лекарственного средства и, при наличии, нанодисперсных частиц эксципиента.
15. Способ по п. 13, где нанодисперсные частицы лекарственного средства имеют эффективный средний размер частиц менее 400 нм.
16. Способ по любому из пп. 13-15, где неводная жидкость выбрана из группы, состоящей из изооктана, циклогексана, изопропилацетата и их смесей.
RU2014140539A 2012-04-13 2013-04-11 Агрегированные частицы RU2666963C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261623672P 2012-04-13 2012-04-13
US61/623,672 2012-04-13
US201361774698P 2013-03-08 2013-03-08
US61/774,698 2013-03-08
PCT/EP2013/057555 WO2013153146A1 (en) 2012-04-13 2013-04-11 Aggregate particles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014140539A RU2014140539A (ru) 2016-06-10
RU2666963C2 true RU2666963C2 (ru) 2018-09-13

Family

ID=48325595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014140539A RU2666963C2 (ru) 2012-04-13 2013-04-11 Агрегированные частицы

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9763965B2 (ru)
EP (1) EP2836204B1 (ru)
JP (1) JP6267685B2 (ru)
KR (1) KR20140147891A (ru)
CN (1) CN104470503A (ru)
AU (1) AU2013246926B2 (ru)
BR (1) BR112014025518B1 (ru)
CA (1) CA2869849A1 (ru)
ES (1) ES2814336T3 (ru)
RU (1) RU2666963C2 (ru)
WO (1) WO2013153146A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201205632D0 (en) * 2012-03-30 2012-05-16 Vectura Ltd Method and apparatus
CN103933049A (zh) * 2014-04-02 2014-07-23 上海新亚药业有限公司 包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂
EP3157567A1 (en) 2014-06-18 2017-04-26 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising a beta-2-agonist and anticholinergic agent
CN105534925B (zh) * 2016-01-07 2018-11-09 中山大学 表面纳米级粗糙结构的颗粒及其制备方法和应用
TR201712424A2 (tr) * 2017-08-21 2019-03-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Kuru toz i̇nhalasyon bi̇leşi̇mleri̇
CN112203641A (zh) * 2018-06-07 2021-01-08 金德瓦药物控释有限公司 氟替卡松和维兰特罗制剂以及吸入器
EP3801479A1 (en) * 2018-06-07 2021-04-14 Kindeva Drug Delivery L.P. Fluticasone and vilanterol formulation and inhaler
WO2020100040A1 (en) * 2018-11-12 2020-05-22 3M Innovative Properties Company Umeclidinium and vilanterol formulation and inhaler
CN111840256A (zh) * 2019-04-29 2020-10-30 上海谷森医药有限公司 一种雾化吸入剂及其制备方法
US20220241524A1 (en) * 2019-07-12 2022-08-04 Kindeva Drug Delivery L.P. Aerosol formulation, canister, and inhaler containing the formulation, and method of use
US20220362225A1 (en) * 2019-07-12 2022-11-17 Kindeva Drug Delivery L.P. Aerosol formulation, canister, and inhaler containing the formulation, and method of use
CN115768404B (zh) * 2020-06-09 2024-11-08 广州谷森制药有限公司 含乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗的药物制剂
AU2023288123A1 (en) * 2022-06-21 2025-01-16 Hovione Scientia Limited Crystalline pharmaceutical composition for inhalation comprising sugar and lipid composite particles and process for manufacture

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020102294A1 (en) * 1998-11-12 2002-08-01 H. William Bosch Aerosols comprising nanoparticle drugs
US20040241232A1 (en) * 2001-09-17 2004-12-02 Brown Andrew Bruce Dry powder medicament formulations
US20070071691A1 (en) * 2003-10-24 2007-03-29 Glaxo Group Limited Composition
EA013433B1 (ru) * 2005-02-15 2010-04-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Аэрозольные и впрыскиваемые рецептуры лекарственных препаратов бензодиазепина, состоящего из наночастиц
RU2403059C2 (ru) * 2006-02-22 2010-11-10 Маннкайнд Корпорейшн Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
WO2011067212A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-09 Glaxo Group Limited Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57171918A (en) 1981-04-17 1982-10-22 Eisai Co Ltd Theophyllin gradually releasing composition
DE3268533D1 (en) 1981-07-24 1986-02-27 Fisons Plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
ES2122261T3 (es) 1993-03-17 1998-12-16 Minnesota Mining & Mfg Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester.
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
WO1996009814A1 (en) 1994-09-29 1996-04-04 Andaris Limited Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles
US5611344A (en) 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
WO1998029096A1 (en) 1996-12-31 1998-07-09 Inhale Therapeutic Systems Aerosolized hydrophobic drug
ATE287257T1 (de) 1997-01-16 2005-02-15 Massachusetts Inst Technology Zubereitung von partikelhaltigen arzneimitteln zur inhalation
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US20020039594A1 (en) 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
JPH1179985A (ja) 1997-09-01 1999-03-23 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 喘息治療用の粉末吸入剤
PL195212B1 (pl) 1997-09-29 2007-08-31 Nektar Therapeutics Preparat bioaktywny w postaci proszku i sposób jego wytwarzania
US20070160675A1 (en) 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
EP1283036B2 (de) 1998-11-13 2020-01-01 Jagotec AG Multidosis-Trockenpulverinhalator mit Pulverreservoir
IT1309592B1 (it) 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
AU3409399A (en) 1999-03-05 2000-09-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation
FI20002217A (fi) 1999-12-30 2001-07-01 Orion Yhtymae Oyj Inhalaatiopartikkelit
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
DE60131399T3 (de) * 2000-06-27 2019-11-14 Vectura Ltd. Herstellungsverfahren für partikel zur verwendung in einer arzneizusammensetzung
AU2002215608B2 (en) 2000-06-28 2004-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Wet milling process
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
AR032471A1 (es) 2000-08-05 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Derivado de androstano y solvatos del mismo, su uso para la fabricacion de medicamentos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, procesos para preparar tales derivados, intermediarios utiles en la preparacion de tales derivados, procesos para preparar tales intermediarios, y compuestos inter
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2004515467A (ja) 2000-08-07 2004-05-27 ネクター セラピューティックス 吸入可能な、噴霧乾燥した、最少の凝集物を有する４−ヘリックスバンドルタンパク質粉末
DE60129573T2 (de) 2000-09-20 2008-04-17 Jagotec Ag Verfahren zur sprühtrocknung von zusammensetzungen enthaltend fenofibrat
FI20002215A0 (fi) 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
ES2334642T5 (es) 2000-11-30 2016-03-07 Vectura Limited Partículas para usar en una composición farmacéutica
ES2296831T3 (es) 2000-11-30 2008-05-01 Vectura Limited Metodo para preparar microparticulas para usar en composiciones farmaceuticas para inhalacion.
DK2283817T3 (en) 2000-11-30 2016-09-05 Vectura Ltd Process for preparing particles for use in a pharmaceutical composition
GB0106403D0 (en) 2001-03-15 2001-05-02 Pharmaceutical Profiles Labelling of dry powder formulations for inhalation
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US7361787B2 (en) 2001-09-14 2008-04-22 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
US6753017B2 (en) 2001-11-07 2004-06-22 Jrs Pharma Lp Process for preparing dry extracts
EP1458361A4 (en) 2001-11-20 2007-04-25 Advanced Inhalation Res Inc COMPOSITIONS FOR DISTRIBUTING PRODUCTS WITH LASTING EFFECT
EP1481211B1 (en) 2001-11-29 2009-04-22 J. Rettenmaier & Söhne GmbH + Co. KG Process for co-spray drying liquid herbal extracts with dry silicified mcc
AU2002330390A1 (en) 2002-03-20 2003-09-29 Hosokawa Micron Corporation Method of manufacturing chemical-containing composite particles
JP4142318B2 (ja) * 2002-03-20 2008-09-03 株式会社ホソカワ粉体技術研究所 薬物含有複合粒子の製造方法
DE10214031A1 (de) 2002-03-27 2004-02-19 Pharmatech Gmbh Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation
DE10218110A1 (de) 2002-04-23 2003-11-20 Jenapharm Gmbh Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelhilfsstoffen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen
SE527191C2 (sv) 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av tiotropium och fluticason
WO2005004845A1 (en) 2003-07-11 2005-01-20 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate
PE20050327A1 (es) 2003-07-17 2005-06-08 Glaxo Group Ltd Derivados de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano como antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina
DE10338402A1 (de) 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Sprühgetrocknetes, amorphes BIBN 4096, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Inhalativum
EA013689B1 (ru) 2003-10-14 2010-06-30 Глэксо Груп Лимитед Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
JO3102B1 (ar) 2004-03-17 2017-09-20 Chiesi Framaceutici S P A صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة
MY144753A (en) 2004-04-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0409703D0 (en) 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
ES2336144T3 (es) 2004-05-31 2010-04-08 Almirall, S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y corticosteroides.
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
CN101090711A (zh) * 2004-10-29 2007-12-19 哈佛学院校长同事会 治疗肺部感染的颗粒
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
PE20061162A1 (es) 2004-12-06 2006-10-14 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados olefinicos de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos
PE20060826A1 (es) 2004-12-06 2006-10-08 Smithkline Beecham Corp Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende
WO2006086130A2 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Glaxo Group Limited Process for crystallizing lactose particles for use in pharmaceutical formulations
DE102005028696A1 (de) 2005-06-21 2006-12-28 Pulmotec Gmbh Verwendung eines Hilfsstoffs zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit eines verfestigten Wirkstoffpräparats
WO2007106111A2 (en) 2005-07-01 2007-09-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising nilvadipine
WO2007008851A2 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Jens Korsgaard Fluid vaporizer
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
EP1917301B1 (en) 2005-08-05 2014-04-23 3M Innovative Properties Company Compositions exhibiting improved flowability
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
BRPI0619938A2 (pt) * 2005-12-16 2011-10-25 Univ Kansas nano agrupamentos para envio de terapêuticos
WO2010009146A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 University Of Kansas Nanoclusters for delivery of poorly water soluble drug nanoparticles
JP2009524646A (ja) 2006-01-27 2009-07-02 ザ・プロヴォスト，フェローズ・アンド・スカラーズ・オブ・ザ・カレッジ・オブ・ザ・ホーリー・アンド・アンディヴァイデッド・トリニティー・オブ・クイーン・エリザベス，ニア・ダブリン 多孔性微粒子の製造方法
WO2007115033A2 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Layered nanoparticles for sustained release of small molecules
JP5071956B2 (ja) 2006-06-27 2012-11-14 ホソカワミクロン株式会社 薬物封入ナノ粒子の造粒物及び造粒方法
TW200820992A (en) 2006-07-12 2008-05-16 Elan Corp Plc Nanoparticulate formulations of modafinil
GB0615108D0 (en) 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
WO2008021142A2 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Glaxo Group Limited Process for manufacturing lactose
US20090298742A1 (en) 2006-08-09 2009-12-03 Glaxo Group Limited Process for manufacturing lactose
GB0621957D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Vectura Group Plc Inhaler devices and bespoke pharmaceutical compositions
DE102006053375A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mischung von Pulvern
GB0622818D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
JP2010510988A (ja) 2006-11-28 2010-04-08 マリナス ファーマシューティカルズ ナノ粒子製剤とその製造方法およびその利用
EP1935436A1 (en) 2006-12-12 2008-06-25 Dublin City University Nanoparticle clusters and methods for forming same
EP1944018A1 (en) 2007-01-10 2008-07-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation
GB0709811D0 (en) 2007-05-22 2007-07-04 Vectura Group Plc Pharmaceutical compositions
KR20100063116A (ko) 2007-09-12 2010-06-10 글락소 그룹 리미티드 치료제들의 복합제
EP2050437A1 (en) 2007-10-15 2009-04-22 Laboratoires SMB Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation.
EP2080508A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
DE102008035212A1 (de) 2008-07-29 2010-02-18 Hydac Filtertechnik Gmbh Hydraulische Ventilvorrichtung
CA2738828A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
EP2191821A1 (en) 2008-11-26 2010-06-02 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
TWI491416B (zh) 2008-12-24 2015-07-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 吸入用乾燥粉末醫藥組成物
WO2010097115A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1r)-2- [(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy] ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2- (hydroxymethyl)phenol
WO2010097114A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents
US20120101077A1 (en) 2009-04-24 2012-04-26 Schering Corporation Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers
EP2253306A1 (en) 2009-05-18 2010-11-24 Royal College of Surgeons in Ireland Orodispersible dosage forms containing solid drug dispersions
DK3106149T3 (da) * 2009-05-29 2020-02-24 Pearl Therapeutics Inc Sammensætninger til lungeadministration af langtidsvirkende muscarinantagonister og langtidsvirkende beta-2-adrenerge receptoragonister og tilknyttede fremgangsmåder og systemer
SG181673A1 (en) 2009-12-14 2012-07-30 Chiesi Farma Spa Antibiotic microparticles for inhalation
EP2762133A1 (en) * 2010-04-01 2014-08-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation
EP2560611B1 (en) 2010-04-21 2018-01-03 Chiesi Farmaceutici S.p.A. "process for providing particles with reduced electrostatic charges"
PE20130282A1 (es) 2010-06-22 2013-03-25 Chiesi Farma Spa Formulacion en polvo seca que comprende una droga antimuscarinica
PL2621494T3 (pl) 2010-09-30 2019-04-30 Chiesi Farm Spa Zastosowanie stearynianu magnezu w preparatach w postaci suchego proszku do inhalacji
WO2012051426A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Glaxo Group Limited Aggregate nanoparticulate medicament formulations, manufacture and use thereof
CN102247336B (zh) 2011-06-02 2013-03-13 陈彦 一种蟾蜍噻咛干粉吸入剂及其制备方法、应用
KR20140041699A (ko) 2011-06-08 2014-04-04 글락소 그룹 리미티드 우메클리디늄 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물
CN103561731A (zh) 2011-06-08 2014-02-05 葛兰素集团有限公司 包含芜地溴铵的干粉吸入器组合物
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
GB201305825D0 (en) * 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020102294A1 (en) * 1998-11-12 2002-08-01 H. William Bosch Aerosols comprising nanoparticle drugs
US20040241232A1 (en) * 2001-09-17 2004-12-02 Brown Andrew Bruce Dry powder medicament formulations
US20070071691A1 (en) * 2003-10-24 2007-03-29 Glaxo Group Limited Composition
EA013433B1 (ru) * 2005-02-15 2010-04-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Аэрозольные и впрыскиваемые рецептуры лекарственных препаратов бензодиазепина, состоящего из наночастиц
RU2403059C2 (ru) * 2006-02-22 2010-11-10 Маннкайнд Корпорейшн Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
WO2011067212A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-09 Glaxo Group Limited Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015512925A (ja) 2015-04-30
AU2013246926B2 (en) 2016-07-21
EP2836204A1 (en) 2015-02-18
KR20140147891A (ko) 2014-12-30
BR112014025518B1 (pt) 2022-05-24
RU2014140539A (ru) 2016-06-10
EP2836204B1 (en) 2020-07-08
JP6267685B2 (ja) 2018-01-24
US20150083127A1 (en) 2015-03-26
WO2013153146A1 (en) 2013-10-17
BR112014025518A2 (pt) 2017-07-25
CA2869849A1 (en) 2013-10-17
ES2814336T3 (es) 2021-03-26
US9763965B2 (en) 2017-09-19
AU2013246926A1 (en) 2014-11-13
CN104470503A (zh) 2015-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2666963C2 (ru) Агрегированные частицы
Hamishehkar et al. The role of carrier in dry powder inhaler
JP2007530465A (ja) 高度に呼吸に適したインスリンのマイクロ粒子
EP3957301A1 (en) Ultra low density pulmonary powders
JP2015519394A (ja) キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウムを含む吸入製剤用ドライパウダー、ならびにその製造方法
EA026849B1 (ru) Композиция итраконазола для ингаляции
RU2470639C2 (ru) Композиции для ингаляции, содержащие кислоту монтелукаст и ингибитор pde-4 или ингаляционный кортикостероид
CN116687887A (zh) 用于吸入的干粉制剂
US20040052733A1 (en) Pharmaceutical compositions for inhalation
KR102452773B1 (ko) 흡입용 의약 조성물
JP2024510564A (ja) ジヒドロエルゴタミン乾燥粉末製剤及びその使用方法
Carvalho Improved inhalation therapies of brittle powders
US20120097160A1 (en) Agglomerate formulations including active pharmaceutical agents with targeted particle sizes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200412