RU2665037C2 - Isopropyl n-[{[(1r)-2-(6-amino-9h-purin-9-il)-1-methyletoxy]methyl} (1,3-benzotiazol-6-il-oxy)phosphoryl]-l-alaninate fumarat as an antiviral drug - prodrug of tenofovir - Google Patents
Isopropyl n-[{[(1r)-2-(6-amino-9h-purin-9-il)-1-methyletoxy]methyl} (1,3-benzotiazol-6-il-oxy)phosphoryl]-l-alaninate fumarat as an antiviral drug - prodrug of tenofovir Download PDFInfo
- Publication number
- RU2665037C2 RU2665037C2 RU2016148641A RU2016148641A RU2665037C2 RU 2665037 C2 RU2665037 C2 RU 2665037C2 RU 2016148641 A RU2016148641 A RU 2016148641A RU 2016148641 A RU2016148641 A RU 2016148641A RU 2665037 C2 RU2665037 C2 RU 2665037C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- purin
- methyl
- compound
- tenofovir
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 22
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 title abstract description 10
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title description 19
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 title description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- -1 1,3-benzothiazol-6-yl-oxy Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims abstract description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 241000725618 Duck hepatitis B virus Species 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ORIIXCOYEOIFSN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2N=CSC2=C1 ORIIXCOYEOIFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DSLSVPYCKGQEMT-ZCFIWIBFSA-N [(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl dihydrogen phosphate Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC=N1)C[C@H](OCOP(O)(O)=O)C DSLSVPYCKGQEMT-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001369 canonical nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
- C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к изопропил N-[{[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}(1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарату, а также его композициям, способам применения и получения. Это соединение и его композиции являются ингибиторами обратной транскиптазы и может использоваться при лечении вызываемых вирусами заболеваний, в частности гепатита Б.The present invention relates to isopropyl N - [{[(1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} (1,3-benzothiazol-6-yl-hydroxy) phosphoryl ] -L-alaninate fumarate, as well as its compositions, methods of use and preparation. This compound and its compositions are reverse transcriptase inhibitors and can be used in the treatment of diseases caused by viruses, in particular hepatitis B.
Известно, что соединение 9-(2-фосфонил-метоксипропил)аденин, содержащее нуклеозидный остаток, соединенный с остатком форсфорной кислоты, Тенофовир, обладает сильным ингибирующим действием на обратную транскриптазу.It is known that the 9- (2-phosphonyl-methoxypropyl) adenine compound containing a nucleoside residue connected to the forphoric acid residue, Tenofovir, has a strong inhibitory effect on reverse transcriptase.
В то же время, в форме двузамещенной фосфорной кислоты Тенофовир обладает нулевой биодоступностью при пероральном применении. Были предложены различные пролекарственные формы Тенофовира, в частности Тенофовир дизопроксил фумарат, обладающие хорошей биодоступностью при пероральном применении и высвобождающие незамещенный 9-(2-фосфонил-метоксипропил)аденин в результате метаболизма, преимущественно в печени. 9-(2-Фосфонил-метоксипропил)аденин после высвобождения подвергается фосфорилированию и переходит в активные формы ди- и трифосфата Тенофовира.At the same time, in the form of a disubstituted phosphoric acid Tenofovir has zero bioavailability when administered orally. Various prodrug forms of Tenofovir have been proposed, in particular Tenofovir disoproxil fumarate, which have good oral bioavailability and release unsubstituted 9- (2-phosphonyl-methoxypropyl) adenine as a result of metabolism, mainly in the liver. 9- (2-Phosphonyl-methoxypropyl) adenine after release undergoes phosphorylation and passes into the active forms of tenofovir di- and triphosphate.
Заявители внезапно обнаружили, что смешанный эфиро-амид Тенофовира - изопропил N-[{[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}(1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат в виде соли - фумарата, соединение формулы 1, является эффективным пролекарством Тенофовира и способен подавлять вирус гепатита Б в ин-виво модели заболевания гепатита Б в утках.Applicants suddenly found that the mixed Tenofovir ester amide isopropyl N - [{[(1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} (1,3-benzothiazole- 6-yl-hydroxy) phosphoryl] -L-alaninate in the form of a fumarate salt, a compound of formula 1, is an effective prodrug of Tenofovir and is able to suppress the hepatitis B virus in an in vivo model of hepatitis B disease in ducks.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of this invention.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.“Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активный компонент и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising an active component and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial Gent, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and way of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal such as ointments and creams, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, дихлорацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей можно найти в справочнике фармацевтичнеских солей [Р.Н. Stahl, C.G. Wermuth (Eds.). Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use. VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, 
Цель настоящего изобретения заключается в создании новой пролекарственной формы Тенофовира, активной при пероральном приеме.The purpose of the present invention is to provide a new prodrug form of Tenofovir active when taken orally.
Поставленная цель достигается изопропил N-[{[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}(1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумаратом формулы 1This goal is achieved by isopropyl N - [{[((1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} (1,3-benzothiazol-6-yl-hydroxy) phosphoryl] -L-alaninate fumarate of formula 1
Предметом настоящего изобретения является новый ингибитор обратной транскриптазы формулы 1.The subject of the present invention is a novel reverse transcriptase inhibitor of formula 1.
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению может также включать все изотопы атомов, присутствующих в соединении 1. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.The compound of formula 1 of the present invention may also include all isotopes of atoms present in compound 1. Isotopes include atoms having the same atomic number but different mass numbers. For example, hydrogen isotopes include tritium and deuterium.
Соединение 1 по настоящему изобретению может быть получено с использованием известных методов органического синтеза и может быть синтезировано в соответствии с любым из многочисленных возможных путей синтеза. Реакция для получения соединения по изобретению может быть осуществлена в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Каждая реакция может быть осуществлена в одном растворителе или в смеси растворителей. В зависимости от конкретной стадии реакции, подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны специалистом в данной области.Compound 1 of the present invention can be obtained using known methods of organic synthesis and can be synthesized in accordance with any of the many possible synthetic routes. The reaction for the preparation of a compound of the invention can be carried out in suitable solvents, which can be easily selected by one skilled in the art of organic synthesis. Each reaction can be carried out in one solvent or in a mixture of solvents. Depending on the particular reaction step, suitable solvents for the particular reaction step may be selected by one skilled in the art.
Преимуществом нового соединения формулы 1 является более высокая активность в ин-виво модели гепатита Б в утках по сравнению с Тенофовира дизопроксид фумаратом. Такая более высокая активность может быть объяснена более удачной формой пролекартсва, позволяющей достичь лучшей биодоступности при пероральном применении и большей концентрации незамещенного Тенофовира и его активных метаболитов в пораженном органе (печени). Исследовалось вещество формулы 1 (ZB98-0002) в сравнении со стандартным пролекарством Тенофовира - TDF (тенофовир дизопроксил фумарат). Как видно из таблицы 1 - к двадцатому дню терапии средние уровни вирусной нагрузки снизились в группе 1 (доза TDF 10 мг/кг) - на 3,40 lg; в группе 2 (доза ZB98-0002 10 мг/кг) - на 3,82 lg, в группе 3 (доза ZB98-0002 1,0 мг/кг) - на 3,36 lg Таким образом, препарат ZB98-0002 продемонстрировал способность подавлять репликацию модельного гепаднавируса DHBV, сопоставимую с таковой референсного препарата TDF, при этом применение обеих доз препарата ZB98-0002, 10 мг/кг и 1 мг/кг, на протяжении трех недель приводило к значительному подавлению вирусной репликации, о чем свидетельствовало снижение вирусной нагрузки на 3,36-3,82 lg/мл.An advantage of the new compound of formula 1 is a higher activity in the in vivo model of hepatitis B in ducks compared to tenofovir disoproxide fumarate. Such higher activity can be explained by a more successful form of prodrugs, which allows to achieve better oral bioavailability and a higher concentration of unsubstituted Tenofovir and its active metabolites in the affected organ (liver). We studied a substance of formula 1 (ZB98-0002) in comparison with the standard Tenofovir prodrug - TDF (tenofovir disoproxyl fumarate). As can be seen from table 1 - by the twentieth day of therapy, the average levels of viral load decreased in group 1 (dose TDF 10 mg / kg) - by 3.40 lg; in group 2 (dose ZB98-0002 10 mg / kg) - by 3.82 lg, in group 3 (dose ZB98-0002 1.0 mg / kg) - by 3.36 lg Thus, the preparation ZB98-0002 demonstrated the ability inhibit the replication of model DHBV hepatadavirus comparable to that of the reference TDF preparation, while the use of both doses of ZB98-0002, 10 mg / kg and 1 mg / kg for three weeks led to a significant suppression of viral replication, as evidenced by a decrease in viral load at 3.36-3.82 lg / ml.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1. Способ получения соединения формулы 1 включает взаимодействие соединения формулы 1а [(1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил фосфорной кислоты (Тенофововир) последовательно с оксалил-хлоридом в диметилформамиде и потом с 1,3-бензотиазол-6-олом 2а в сульфолане с образованием моно-1,3-бензотиазолил {[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}фосфоната 3, переводом его в хлорангидрид моно-1,3-бензотиазолил {[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}фосфоната гидрохлорид 4 при помощи реакции с тионилхлоридом, взаимодействие последнего с изопропиловым эфиром L-аланина с получением изопропил N-[{[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}(1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланината 5 и реакцией последнего с фумаровой кислотой с получением Изопропил N-[{[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}(1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарата 1.The present invention relates to a process for preparing a compound of formula 1. A process for preparing a compound of formula 1 involves reacting a compound of formula 1a [(1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl phosphoric acid (Tenofovovir ) sequentially with oxalyl chloride in dimethylformamide and then with 1,3-benzothiazol-6-ol 2a in sulfolane to form mono-1,3-benzothiazolyl {[((1R) -2- (6-amino-9H-purine-9 -yl) -1-methylethoxy] methyl} phosphonate 3, by transferring it to the mono-1,3-benzothiazolyl chloride {[((1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} phosphonate hydrochloride id 4 by reaction with thionyl chloride, the interaction of the latter with isopropyl ether of L-alanine to obtain isopropyl N - [{[(1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} (1,3-benzothiazol-6-yl-hydroxy) phosphoryl] -L-alaninate 5 and reaction of the latter with fumaric acid to give Isopropyl N - [{[((1R) -2- (6-amino-9H-purin-9 -yl) -1-methylethoxy] methyl} (1,3-benzothiazol-6-yl-hydroxy) phosphoryl] -L-alaninate fumarate 1.
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению может являться пролекарством противовирусного препарата Тенофовир, обеспечивая высвобождение последнего после всасывания в желудочно-кишечном тракте, преимущетсвенно в печени под воздействием печеночных энзимов, а также в крови.The compound of formula 1 of the present invention may be a prodrug of the antiviral drug Tenofovir, providing release of the latter after absorption in the gastrointestinal tract, mainly in the liver under the influence of hepatic enzymes, as well as in the blood.
Предметом настоящего изобретения является способ лечения гепатита Б путем терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.An object of the present invention is a method of treating hepatitis B by a therapeutically effective amount of a compound of formula 1 of the present invention or a pharmaceutical composition thereof.
В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 1 может быть введено пациенту в виде фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть получены способом, хорошо известным в фармацевтической области, и могут быть введены различными способами в зависимости от того, требуется местное или системное лечение и на площади, подлежащей обработке. Композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердое вещество или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по весу активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных растворов и стерильно упакованных порошков. Композиции могут быть приготовлены в виде единичной дозы, причем каждая доза содержит от примерно 5 мг до примерно 1000 мг, обычно предпочтительно от 100 мг до 500 мг, активного ингредиента. Термин "единичные дозы" относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного материала, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем.In accordance with the present invention, a compound of formula 1 can be administered to a patient in the form of pharmaceutical compositions. These compositions can be obtained by a method well known in the pharmaceutical field, and can be administered in various ways depending on whether local or systemic treatment is required and on the area to be treated. The compositions may be in the form of tablets, pills, powders, lozenges, wafers, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium), ointments containing, for example, up to 10% by weight of the active compound, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions and sterile packaged powders. The compositions may be prepared in unit dosage form, each dose containing from about 5 mg to about 1000 mg, usually preferably from 100 mg to 500 mg, of the active ingredient. The term "unit dose" refers to physically discrete units suitable as unit doses for humans and other mammals, each unit containing a predetermined amount of active material, calculated to produce the desired therapeutic effect, in combination with a suitable pharmaceutical excipient.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Следует понимать, однако, что количество фактически принимаемого соединения обычно будет определяться лечащим врачом в соответствии с состоянием пациента, подлежащего лечению.The active compound can be effective over a wide range of doses and is usually administered in a pharmaceutically effective amount. It should be understood, however, that the amount of actually taken compound will usually be determined by the attending physician in accordance with the condition of the patient to be treated.
Ниже изобретение будет описано более подробно с помощью конкретных примеров, которые представлены с целью иллюстрации, и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области техники легко поймут различие некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить те же результаты.Below the invention will be described in more detail using specific examples, which are presented for purposes of illustration, and are not intended to limit the invention in any way. Specialists in the art will easily understand the difference in non-critical parameters that can be changed or modified to obtain the same results.
Пример 1. Метод синтеза изопропил N-[{[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}(1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарата (1)Example 1. The synthesis method of isopropyl N - [{[((1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} (1,3-benzothiazol-6-yl-hydroxy) phosphoryl] -L-alaninate fumarate (1)
Изопропил N-[{[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}(1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарат получали в соответствии со схемой 1.Isopropyl N - [{[(1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} (1,3-benzothiazol-6-yl-hydroxy) phosphoryl] -L- alaninate fumarate was obtained in accordance with scheme 1.
Схема 1Scheme 1
где 2 это хлорангидрид {[(1R)-2-(6-{[(1E)-(диметиламино)метилен]амино}-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}фосфорной кислоты дигидрохлоридwhere 2 is the acid chloride {[((1R) -2- (6 - {[(1E) - (dimethylamino) methylene] amino} -9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} phosphoric acid dihydrochloride
Синтез хлорангидрида {[(1R)-2-(6-{[(1E)-(диметиламино)метилен]амино}-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}фосфорной кислоты дигидрохлорид 2. К суспензии [(1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил фосфорной кислоты 1а (50.00 г., 0.174 моль) в абсолютном хлористом метилене (1000 мл), охлажденной до 10°С прибавили абсолютный диметилформамид (14.00 г., 0.191 моль), затем по каплям прибавили оксалил хлорид (88.34 г., 0.696 моль). По окончании прибавления реакционную смесь кипятили 16 часов, затем растворитель отогнали. Полученное белое кристаллическое вещество без дополнительной очистки использовали в следующей стадии, выход количественный. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДСМО-д6, δ, м.д., J/Гц): 1.07 (д, 3Н, J 5.9 Гц), 3.28 (с, 3Н), 3.40 (с, 3Н), 3.51-3.69 (м, 2Н), 3.74-3.89 (м, 1Н), 3.92-4.05 (м, 1Н), 4.25-4.36 (м, 1Н), 4.42-4.51 (м, 1Н), 6.72-7.788 (м, 2Н), 8.66 (с, 1Н), 9.59 (с, 1Н).Synthesis of acid chloride {[((1R) -2- (6 - {[(1E) - (dimethylamino) methylene] amino} -9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} phosphoric acid dihydrochloride 2. To a suspension of [ (1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl phosphoric acid 1a (50.00 g, 0.174 mol) in absolute methylene chloride (1000 ml), cooled to 10 ° C absolute dimethylformamide (14.00 g, 0.191 mol) was added, then oxalyl chloride (88.34 g, 0.696 mol) was added dropwise. Upon completion of the addition, the reaction mixture was boiled for 16 hours, then the solvent was distilled off. The obtained white crystalline substance was used in the next step without further purification, quantitative yield. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DSMO-d6, δ, ppm, J / Hz): 1.07 (d, 3H, J 5.9 Hz), 3.28 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.51 -3.69 (m, 2H), 3.74-3.89 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 6.72-7.788 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
Синтез моно-1,3-бензотиазолил {[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}фосфоната 3. В 3-х горлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и системой подачи аргона поместили хлорангидрид {[(1R)-2-(6-{[(1E)-(диметиламино)метилен]амино}-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}фосфорной кислоты дигидрохлорид 2 (78.67 г., 0.174 моль) в абсолютном сульфолане (200 мл) и прибавили 1,3-Synthesis of mono-1,3-benzothiazolyl {[((1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} phosphonate 3. In a 3-necked flask equipped with a magnetic stirrer, {[((1R) -2- (6 - {[(1E) - (dimethylamino) methylene] amino} -9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} phosphoric acid dihydrochloride was placed with a thermometer and argon feed system 2 (78.67 g, 0.174 mol) in absolute sulfolane (200 ml) and 1.3- was added
бензотиазол-6-ол 2а (31.57 г., 0.209 моль). Реакционную смесь перемешивали при 65-75°С на глицериновой бане в токе аргона в течение 12-16 часов. Полноту прохождения реакции контролировали методом ЛС-МС пробы. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и прибавили ацетон (400 мл), выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре несколько раз ацетоном (по 100 мл). Отфильтрованный осадок перенесли в 2-х литровый стакан и растворили в воде (500 мл). Полученный темный раствор перемешивали при 60°С в течение 1 часа, затем прибавили 20% раствор гидроксида калия до рН 7, после этого прибавили к реакционной массе карбонат калия (48.02 г., 0.348 моль). Реакционную массу перемешивали при 70°С в течение 16-20 часов, контроль полноты прохождения реакции осуществляли методом ЛС-МС пробы. К охлажденной реакционной массе прибавляли соляную кислоту (конц) до рН 7, после этого отогнали при пониженном давлении воду и переупарили несколько раз реакционную смесь с сухим бензолом (2×100 мл).benzothiazol-6-ol 2a (31.57 g, 0.209 mol). The reaction mixture was stirred at 65-75 ° C in a glycerin bath in a stream of argon for 12-16 hours. The completeness of the reaction was monitored by the LS-MS test. Then the reaction mixture was cooled to room temperature and acetone (400 ml) was added, the precipitate was filtered off, washed on the filter several times with acetone (100 ml each). The filtered precipitate was transferred to a 2 liter beaker and dissolved in water (500 ml). The resulting dark solution was stirred at 60 ° C for 1 hour, then a 20% potassium hydroxide solution was added to pH 7, after which potassium carbonate (48.02 g, 0.348 mol) was added to the reaction mass. The reaction mass was stirred at 70 ° C for 16-20 hours, the completeness of the reaction was monitored by the LS-MS test. Hydrochloric acid (conc) was added to the cooled reaction mass to pH 7, then water was distilled off under reduced pressure, and the reaction mixture was dried several times with dry benzene (2 × 100 ml).
К полученному густому темному остатку прибавили абсолютный метанол (200 мл) и отфильтровали выпавший неорганический осадок. Фильтраты собрали, концентрировали и нанесли на слой силикагеля (толщина 20 см), собирали фракцию с Rf 0.2 в системе хлороформ/метанол 1/1. Выделенные фракции упарили досуха, соединение 3 перекристаллизовали в системе ацетонитрил/метанол 10/1. Сушили при температуре 60°С на воздухе. Получили 51.7 г.(70.7%) белого кристаллического вещества. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДСМО-д6, δ, м.д., J/Гц): 0.94 (д, 3Н, J 6.2 Гц), 3.38-3.46 (м, 1H), 3.47-3.56 (м, 1Н), 3.85-3.94 (м, 1H), 4.08-4.16 (м, 1Н), 4.21-4.29 (м, 1Н), 7.07 (с, 2Н), 7.23 (д, 1Н, J 9.1 Гц), 7.82-7.87 (м, 2Н), 8.12 (с, 1Н), 8.26 (с, 1Н), 9.15 (с, 1Н).Absolute methanol (200 ml) was added to the resulting thick dark residue and the precipitated inorganic precipitate was filtered off. The filtrates were collected, concentrated and applied to a silica gel layer (20 cm thick), a fraction with Rf 0.2 in the chloroform / methanol 1/1 system was collected. The separated fractions were evaporated to dryness, compound 3 was recrystallized in the acetonitrile / methanol 10/1 system. Dried at 60 ° C in air. Received 51.7 g (70.7%) of a white crystalline substance. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DSMO-d6, δ, ppm, J / Hz): 0.94 (d, 3H, J 6.2 Hz), 3.38-3.46 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.23 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.82- 7.87 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
Синтез хлорангидрида моно-1,3-бензотиазолил {[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}фосфоната гидрохлорида 4. В 3-х горлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и системой подачи аргона поместили моно-1,3-бензотиазолил {[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}фосфонат 3 (51.7 г., 0.123 моль), прибавили абсолютный сульфолан (150 мл) и медленно по каплям прибавляли предварительно перегнанный хлористый тионил (58.54 г., 0.49 моль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 60°С. По окончании прибавления всего количества хлористого тионила реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 10-12 часов (контроль за прохождением реакции осуществляли методом ЛС-МС обработанной абсолютным метанолом пробы). Избыток хлористого тионила отогнали при пониженном давлении. Полученное соединение 4 без дополнительной очистки использовали в следующей стадии.Synthesis of mono-1,3-benzothiazolyl chloride [[(1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} phosphonate hydrochloride 4. In a 3-neck flask equipped with a magnetic mono-1,3-benzothiazolyl {[((1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} phosphonate 3 (51.7 g.) was placed with a stirrer, a thermometer and an argon feed system. 0.123 mol), absolute sulfolane (150 ml) was added, and previously distilled thionyl chloride (58.54 g, 0.49 mol) was slowly added dropwise at such a rate that the temperature of the reaction mixture did not exceed 60 ° С. Upon completion of the addition of the entire amount of thionyl chloride, the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 10-12 hours (the progress of the reaction was monitored by the method of LS-MS treated with absolute methanol sample). Excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure. The obtained compound 4 was used in the next step without further purification.
Синтез изопропил N-[{[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}(1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат 5. В 3-х горлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и системой подачи аргона поместили суспензию хлорангидрида моно-1,3-бензотиазолил {[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}фосфоната гидрохлорида 4 (58.47 г., 0.123 моль) в абсолютном ацетонитриле (500 мл), свежеперегнанный изопропиловый эфир L-аланина (16.94 г., 0.129 моль). Охладили реакционную смесь до -40°С и в токе аргона прибавили триэтиламин (24.85 г., 0.246 моль), после этого довели температуру реакционной смеси до комнатной. Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре 30 минут, отфильтровали выпавший осадок, промыли его на фильтре тетрагидрофураном (3×100 мл). Фильтрат упарили при пониженном давлении, температура не должна превышать 30-35°С. Вещество выделяли методом колоночной хроматографии (силикагель, ТГФ-ТГФ/МеОН 10/1). Выделенные фракции объединили, упарили растворитель при пониженном давлении и температуре 20°С. Получили 34.12 г.(52%) бежевого кристаллического вещества. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДСМО-д6, δ, м.д., J/Гц): 1.00-1.18 (м, 12Н), 3.78-4.05 (м, 3Н), 4.13-4.35 (м, 2Н), 4.73-4.84 (м, 1Н), 5.55-5.76 (м, 1H), 7.20-7.32 (м, 3Н), 7.87 (д, 1Н, J 11.8 Гц), 8.04 (дд, 1Н, J1 8.9 Гц, J2 19.0 Гц), 8.13 (д, 1Н, J 1.6 Гц), 8.15 (д, 1H, J 3.4 Гц), 9.33 (с, 1Н).Synthesis of Isopropyl N - [{[(1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} (1,3-benzothiazol-6-yl-hydroxy) phosphoryl] -L -alaninate 5. In a 3-necked flask equipped with a magnetic stirrer, thermometer and argon feed system, a suspension of mono-1,3-benzothiazolyl chloride {[((1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) was placed ) -1-methylethoxy] methyl} phosphonate hydrochloride 4 (58.47 g, 0.123 mol) in absolute acetonitrile (500 ml), freshly distilled isopropyl ether of L-alanine (16.94 g, 0.129 mol). The reaction mixture was cooled to -40 ° C and triethylamine (24.85 g, 0.246 mol) was added in a stream of argon, after which the temperature of the reaction mixture was brought to room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, the precipitate formed was filtered off, and it was washed on the filter with tetrahydrofuran (3 × 100 ml). The filtrate was evaporated under reduced pressure, the temperature should not exceed 30-35 ° C. The substance was isolated by column chromatography (silica gel, THF-THF / MeOH 10/1). The separated fractions were combined, the solvent was evaporated under reduced pressure and a temperature of 20 ° C. Received 34.12 g (52%) of a beige crystalline substance. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DSMO-d6, δ, ppm, J / Hz): 1.00-1.18 (m, 12H), 3.78-4.05 (m, 3H), 4.13-4.35 (m, 2H) , 4.73-4.84 (m, 1H), 5.55-5.76 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.87 (d, 1H, J 11.8 Hz), 8.04 (dd, 1H, J1 8.9 Hz, J2 19.0 Hz), 8.13 (d, 1H, J 1.6 Hz), 8.15 (d, 1H, J 3.4 Hz), 9.33 (s, 1H).
Синтез изопропил N-[{[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}(1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарат 1. К раствору соединения изопропил N-[{[(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил}(1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат 5 (34.12 г., 0.064 моль) в абсолютном этаноле (100 мл) при комнатной температуре прибавили фумаровую кислоту (7.42 г., 0.064 моль). Упарили растворитель при пониженном давлении и температуре 42°С. К твердому остатку прибавили холодный абсолютный этанол (25 мл), осадок отфильтровали, сушили в вакуумном шкафу. Получили 35.85 г. (86.3%) светло-бежевого кристаллического вещества. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДСМО-д6, δ, м.д., J/Гц): 1.00-1.18 (м, 12Н), 3.78-4.05 (м, 3Н), 4.13-4.35 (м, 2Н), 4.73-4.84 (м, 1Н), 5.55-5.76 (м, 1Н), 6.63 (с, 2Н), 7.20-7.32 (м, ЗН), 7.87 (д, 1Н, J 11.8 Гц), 8.04 (дд, 1Н, J1 8.9 Гц, J2 19.0 Гц), 8.13 (д, 1Н, J 1.6 Гц), 8.15 (д, 1Н, J 3.4 Гц), 9.33 (с, 1Н).Synthesis of Isopropyl N - [{[(1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} (1,3-benzothiazol-6-yl-hydroxy) phosphoryl] -L -alaninate fumarate 1. To a solution of the compound isopropyl N - [{[((1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl} (1,3-benzothiazol-6-yl -oxy) phosphoryl] -L-alaninate 5 (34.12 g, 0.064 mol) in absolute ethanol (100 ml), fumaric acid (7.42 g, 0.064 mol) was added at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and a temperature of 42 ° C. Cold absolute ethanol (25 ml) was added to the solid residue, the precipitate was filtered off, dried in a vacuum oven. Received 35.85 g (86.3%) of a light beige crystalline substance. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DSMO-d6, δ, ppm, J / Hz): 1.00-1.18 (m, 12H), 3.78-4.05 (m, 3H), 4.13-4.35 (m, 2H) , 4.73-4.84 (m, 1H), 5.55-5.76 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.87 (d, 1H, J 11.8 Hz), 8.04 (dd, 1H, J1 8.9 Hz, J2 19.0 Hz), 8.13 (d, 1H, J 1.6 Hz), 8.15 (d, 1H, J 3.4 Hz), 9.33 (s, 1H).
Пример 2. Ин-виво активность соединения формулы 1 в модели гепатита Б в утках.Example 2. In vivo activity of the compounds of formula 1 in the model of hepatitis B in ducks.
Моделирование DHBV-инфекции.Modeling DHBV infection.
Были сформированы 4 группы уток, по 10 животных в каждой. Все животные были заражены в 3-дневном возрасте внутрибрюшинно вирусом DHBV, штамм «Уфа-04», в дозе 0,2×106 ID50/животное. Через 3 недели у каждого животного была подтверждена DHBV-инфекция на основании выявления ДНК DHBV сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).4 groups of ducks were formed, 10 animals each. All animals were infected at 3 days of age intraperitoneally with the DHBV virus, strain Ufa-04, at a dose of 0.2 × 10 6 ID 50 / animal. After 3 weeks, each animal was confirmed DHBV infection based on the detection of DNA DHBV serum by polymerase chain reaction (PCR).
Моделирование курса противовирусной терапии в эксперименте Каждая из четырех групп животных соответствовала препарату/дозе: группа 1 - TDF в дозе 10 мг/кг веса животного; группа 2 - ZB98-0002 (вещество формулы 1) в дозе 10 мг/кг веса животного; группа 3 - ZB98-0002 (вещество формулы 1) в дозе 1,0 мг/кг животного, группа 4 - плацебо.Modeling the course of antiviral therapy in the experiment Each of the four groups of animals corresponded to the drug / dose: group 1 - TDF at a dose of 10 mg / kg of animal weight; group 2 - ZB98-0002 (substance of formula 1) at a dose of 10 mg / kg of animal weight; group 3 - ZB98-0002 (a substance of formula 1) at a dose of 1.0 mg / kg of an animal, group 4 - placebo.
Водную суспензию препаратов ZB98-0002 (вещество формулы 1) и TDF (тенофовир дизопроксил фумарат - перпарат сравнения) готовили с использованием стерильной бидистиллированной воды. В качестве плацебо использовали воду, применявшуюся для приготовления суспензий ZB98-0002 и TDF (1 мл на животное).An aqueous suspension of preparations ZB98-0002 (a substance of the formula 1) and TDF (tenofovir disoproxyl fumarate - comparison product) was prepared using sterile bidistilled water. Water was used as a placebo for the preparation of suspensions ZB98-0002 and TDF (1 ml per animal).
Поскольку на момент начала эксперимента средняя масса животных составляла 1,0 кг, концентрация суспензии TDF составила 10 мг/мл, для достижения дозы 10 мг/кг при однократном введении 1 мл препарата в группе 1. Концентрация суспензии препарата ZB98-0002 составила 10 мг/мл для достижения дозы 10 мг/кг при однократном введении 1 мл препарата в группе 2; концентрация суспензии препарата ZB98-0002 составила 1 мг/мл для достижения дозы 1 мг/кг при однократном введении 1 мл препарата в группе 3.Since at the time of the start of the experiment the average weight of the animals was 1.0 kg, the concentration of the TDF suspension was 10 mg / ml, to achieve a dose of 10 mg / kg with a single injection of 1 ml of the drug in group 1. The concentration of the suspension of the drug ZB98-0002 was 10 mg / ml to achieve a dose of 10 mg / kg with a single injection of 1 ml of the drug in group 2; the concentration of the suspension of the drug ZB98-0002 was 1 mg / ml to achieve a dose of 1 mg / kg with a single injection of 1 ml of the drug in group 3.
Препараты вводили ежедневно на протяжении 20 дней перорально инсулиновым шприцем без иглы.The drugs were administered daily for 20 days orally with an insulin syringe without a needle.
На протяжении эксперимента проводилась корректировка дозы с учетом массы тела каждого животного. Для этого с интервалом в семь дней взвешивали уток. С учетом увеличения массы тела животных меняли концентрацию препаратов в суспензии. Данные по изменению массы тела экспериментальных животных и корректировке дозы препаратов приведены в таблице 2.During the experiment, dose adjustment was carried out taking into account the body weight of each animal. For this, ducks were weighed at seven-day intervals. Given the increase in body weight of animals, the concentration of preparations in suspension was changed. Data on the change in body weight of experimental animals and dose adjustment of the drugs are shown in table 2.
В ходе эксперимента каждые 3 дня, начиная с дня, предшествующего началу курса приема препаратов, у уток проводили забор образцов крови - дни 0, 3, 6, 10, 13, 17 и 20. В образцах сыворотки крови определяли концентрацию ДНК DHBV методом ПЦР в реальном времени. Кровь у животных отбирали из яремной вены в объеме примерно 0,5 мл индивидуально в одноразовые шприцы и переносили кровь из шприцов в индивидуальные стерильные пробирки объемом 1,5 мл. Для отделения плазмы пробирки откручивали в центрифуге (4000 об./мин., 10 минут), отбирали сыворотку в криопробирки с завинчивающейся крышкой, маркировали пробирки и помещали образцы плазмы на хранение при -70°С. Затем из образцов сыворотки крови выделяли тотальные нуклеиновые кислоты и определяли концентрацию ДНК DHBV методом ПЦР.During the experiment, every 3 days, starting from the day preceding the start of the drug course, blood samples were taken from ducks - days 0, 3, 6, 10, 13, 17, and 20. In blood serum samples, the concentration of DHBV DNA was determined by PCR in real time. Blood from animals was taken from the jugular vein in a volume of about 0.5 ml individually into disposable syringes and blood was transferred from syringes into individual sterile 1.5 ml tubes. To separate the plasma, the tubes were unscrewed in a centrifuge (4000 rpm, 10 minutes), the serum was taken into cryovials with a screw cap, the tubes were labeled and plasma samples were stored at -70 ° C. Then, total nucleic acids were isolated from blood serum samples and the concentration of DHBV DNA was determined by PCR.
Определение вирусной нагрузки DHBV.Determination of viral load of DHBV.
Тотальную ДНК выделяли из 50 мкл сыворотки крови с помощью набора для выделения ДНК/РНК (НПФ Литех, Россия) по протоколу производителя. Количественное определение ДНК DHBV проводили методом ПЦР в реальном времени на анализаторе TaqMan 48 (Roche) с комплектом реагентов для ПЦР в реальном времени производства НПО «Синтол» по протоколу производителя. Для ПЦР в реальном времени использовали праймеры: DHBVf (5'- agcaatcactagaccaatcc -3'), DHBVr (5'- ccctaagtgatgcctagc -3') и зонд к консервативному участку вирусного генома, DHBVp (5'-FAM- ctctcccacgtagttcgagca-RTQ1-3'). В качестве стандарта для количественного определения ДНК DHBV использовали разведения плазмидной ДНК, несущей последовательность DHBV. Диапазон разведений стандарта составлял 103-1012 копий ДНК/мл.Total DNA was isolated from 50 μl of blood serum using a DNA / RNA isolation kit (NPF Litech, Russia) according to the manufacturer's protocol. The quantitative determination of DHBV DNA was carried out by real-time PCR on a TaqMan 48 analyzer (Roche) with a set of reagents for real-time PCR produced by Syntol NPO according to the manufacturer's protocol. For real-time PCR, primers were used: DHBVf (5'-agcaatcactagaccaatcc-3 '), DHBVr (5'-ccctaagtgatgcctagc-3') and a probe to the conserved region of the viral genome, DHBVp (5'-FAM-cctctcccacgtagtt-3 ) Dilutions of plasmid DNA carrying the DHBV sequence were used as a standard for the quantification of DHBV DNA. The dilution range of the standard was 10 3 -10 12 copies of DNA / ml.
Статистическая обработка данных.Statistical data processing.
Полученные значения вирусной нагрузки ДНК DHBV выражали в десятичных логарифмах копий ДНК в миллилитре (lg копий ДНК DHBV/мл). Для каждой группы в каждой точке (день терапии) определяли среднее значение вирусной нагрузки и стандартное отклонение (SD). Для оценки изменения вирусной нагрузки DHBV в ходе эксперимента полученные средние значения сравнивали с исходными значениями до начала терапии (день 0) для каждой группы, соответственно. Степень достоверности различий оценивали с помощью критерия Уилкоксона (Wilcoxon mathhed pairs test), рассчитанного с помощью программы Statistica 8.0. Статистически достоверными признавались различия при значении вероятности Р<0.05.The obtained values of the viral load of DHBV DNA were expressed in decimal logarithms of DNA copies per milliliter (log copies of DHBV DNA / ml). For each group, at each point (day of therapy), the mean viral load and standard deviation (SD) were determined. To assess changes in the viral load of DHBV during the experiment, the obtained average values were compared with the initial values before treatment (day 0) for each group, respectively. The degree of significance of differences was assessed using the Wilcoxon mathhed pairs test, calculated using the Statistica 8.0 software. Differences were considered statistically significant when the probability value was P <0.05.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016148641A RU2665037C2 (en) | 2016-12-12 | 2016-12-12 | Isopropyl n-[{[(1r)-2-(6-amino-9h-purin-9-il)-1-methyletoxy]methyl} (1,3-benzotiazol-6-il-oxy)phosphoryl]-l-alaninate fumarat as an antiviral drug - prodrug of tenofovir |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016148641A RU2665037C2 (en) | 2016-12-12 | 2016-12-12 | Isopropyl n-[{[(1r)-2-(6-amino-9h-purin-9-il)-1-methyletoxy]methyl} (1,3-benzotiazol-6-il-oxy)phosphoryl]-l-alaninate fumarat as an antiviral drug - prodrug of tenofovir |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016148641A3 RU2016148641A3 (en) | 2018-06-13 |
| RU2016148641A RU2016148641A (en) | 2018-06-13 |
| RU2665037C2 true RU2665037C2 (en) | 2018-08-27 |
Family
ID=62619481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016148641A RU2665037C2 (en) | 2016-12-12 | 2016-12-12 | Isopropyl n-[{[(1r)-2-(6-amino-9h-purin-9-il)-1-methyletoxy]methyl} (1,3-benzotiazol-6-il-oxy)phosphoryl]-l-alaninate fumarat as an antiviral drug - prodrug of tenofovir |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2665037C2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116897155A (en) * | 2021-02-24 | 2023-10-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Benzothiazolyl bicyclo [1.1.1] pentane derivatives for the treatment and prevention of hepatitis b virus infection |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008007392A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Matrix Laboratories Limited | Process for the preparation of tenofovir |
| UA81797C2 (en) * | 2003-01-14 | 2008-02-11 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Pharmaceutical dosage of tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine for combination antiviral therapy |
-
2016
- 2016-12-12 RU RU2016148641A patent/RU2665037C2/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA81797C2 (en) * | 2003-01-14 | 2008-02-11 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Pharmaceutical dosage of tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine for combination antiviral therapy |
| WO2008007392A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Matrix Laboratories Limited | Process for the preparation of tenofovir |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016148641A3 (en) | 2018-06-13 |
| RU2016148641A (en) | 2018-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2664534C9 (en) | Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof | |
| CA3139977A1 (en) | Peptidomimetics for the treatment of coronavirus and picornavirus infections | |
| AU2017259887B2 (en) | Arginase inhibitors and their therapeutic applications | |
| JP5969471B2 (en) | Methods and compounds for treating Paramyxoviridae viral infections | |
| JP3657516B2 (en) | Use of organophosphorus compounds for the treatment and prevention of infectious diseases | |
| JP2001527058A (en) | Substituted cyclopentanes and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors | |
| EA023223B1 (en) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES FOR ANTIVIRAL TREATMENT | |
| AU2006239677A1 (en) | Use of compounds to enhance processivity of telomerase | |
| PT1628685E (en) | Antiviral phosphonate analogs | |
| JP6560284B2 (en) | Pantothenic acid derivatives for the treatment of disorders of the nervous system | |
| CN111410661A (en) | Cap-dependent endonuclease inhibitors and uses thereof | |
| EP4406962A1 (en) | Macrocyclic peptidomimetic protease inhibitor and use thereof | |
| KR102502749B1 (en) | Liver Delivery Entecavir Prodrug Nucleotide Cyclophosphate Compounds and Applications | |
| CN110461858A (en) | Acyl nucleoside phosphonates, their prodrugs and their use as medicaments | |
| KR20060127906A (en) | 4'-substituted carver and avacavir derivatives and related compounds having HIV and HCV antiviral activity | |
| RU2701728C2 (en) | New polycrystalline form of tenofovir prodrug and method for production thereof and use thereof | |
| CN115710297A (en) | Novel nucleotide derivatives, and pharmaceutical composition and application thereof | |
| RU2665037C2 (en) | Isopropyl n-[{[(1r)-2-(6-amino-9h-purin-9-il)-1-methyletoxy]methyl} (1,3-benzotiazol-6-il-oxy)phosphoryl]-l-alaninate fumarat as an antiviral drug - prodrug of tenofovir | |
| CN107540710A (en) | Liver delivers antivirus medicine nucleosides cyclic phosphate compound and application | |
| CN111909204B (en) | A tenofovir diphenylpropionate-based phosphoramidate compound and its pharmaceutical composition and application | |
| CN108350007B (en) | Substituted adenine compound and pharmaceutical composition thereof | |
| WO2020226532A1 (en) | Substituted 3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione, pharmaceutical composition, and methods for preparing and using same | |
| RU2666727C1 (en) | Hepatitis b (hbv) inhibitor | |
| CN102050780A (en) | Quinoline derivatives, and medicament composition and application thereof | |
| CN113603689B (en) | Polycyclic pyridone compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |