RU2663289C2 - Производные фенотиазина и их применение против туберкулеза - Google Patents
Производные фенотиазина и их применение против туберкулеза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663289C2 RU2663289C2 RU2015125300A RU2015125300A RU2663289C2 RU 2663289 C2 RU2663289 C2 RU 2663289C2 RU 2015125300 A RU2015125300 A RU 2015125300A RU 2015125300 A RU2015125300 A RU 2015125300A RU 2663289 C2 RU2663289 C2 RU 2663289C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tuberculosis
- present
- phenothiazine
- derivatives
- drugs
- Prior art date
Links
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 title abstract description 12
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 title description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 27
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 6
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 6
- -1 thioridazine Chemical class 0.000 description 6
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N (3r,4r)-3,6-diamino-n-[(3s,6z,9s,12s,15s)-3-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-6-[(carbamoylamino)methylidene]-9,12-bis(hydroxymethyl)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-15-yl]-4-hydroxyhexanamide Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)NCC1 HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N 0.000 description 3
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 3
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 108010038532 Enviomycin Proteins 0.000 description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- 108010015940 Viomycin Proteins 0.000 description 3
- OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N Viomycin Natural products NCCCC(N)CC(=O)NC1CNC(=O)C(=CNC(=O)N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC1=O)C2CC(O)NC(=N)N2 OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 3
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229950000219 enviomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 3
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 3
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 3
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 3
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 3
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 3
- 229950001272 viomycin Drugs 0.000 description 3
- GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N viomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)N[C@@H](O)C1 GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N 0.000 description 3
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 2
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 2
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 2
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical class C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010074581 mycothiol Proteins 0.000 description 1
- MQBCDKMPXVYCGO-FQBKTPCVSA-N mycothiol Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MQBCDKMPXVYCGO-FQBKTPCVSA-N 0.000 description 1
- MQBCDKMPXVYCGO-UHFFFAOYSA-N mycothiol Natural products CC(=O)NC(CS)C(=O)NC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O MQBCDKMPXVYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000221 oxazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical class C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N thietane 1-oxide Chemical compound O=S1CCC1 GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000721 toxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019143 vitamin K2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011728 vitamin K2 Substances 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical class C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным
Технический результат: получены новые соединения – производные фенотиазина, которые могут быть использованы для лечения микробных инфекций, таких как туберкулез. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к трициклическим производным фенотиазинов, феноксазинов, феназинов, акридинов, оксазепинов, диазепинов, ксантенов, тиоксантенов, а также к их применению.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фенотиазиновые антипсихотические и антигистаминные препараты прохлорперазин, хлорпромазин и промазин продемонстрировали синергетическое взаимодействие с широким спектром антимикробных агентов. Минимальные ингибирующие концентрации антибиотиков в присутствии фенотиазинов в некоторых случаях снижались до 8000 раз.
Кроме того, известно, что фенотиазины повышают отношение NADH/NAD в Mycobacterium tuberculosis за счет ингибирования NADH:менахинон-оксидоредуктазы типа II. Таким путем фенотиазины способны усилить восстановленное состояние клетки, действуя синергетически с лекарственными средствами, которым для активации необходим микотиол, например, изониазидом и этионамидом. Такая комбинированная терапия помогает ограничить появление устойчивости к антимикробным агентам. Было доказано, что фенотиазины, например тиоридазин, проявляют активность против мульти- и экстремально резистентных к лекарственным средствам форм Mycobacterium tuberculosis.
Фенотиазины продемонстрировали широкий спектр биологической активности, хотя изначально они применялись в основном в качестве нейролептических препаратов. Эти нейролептические свойства ограничивают антимикробное применение данных препаратов при таких заболеваниях, как туберкулез, поскольку они могут вызывать нежелательные побочные эффекты в центральной нервной системе в тех дозировках, которые применяются для борьбы с микобактериями.
Таким образом, существует необходимость в модифицированных производных фенотиазина, которые не демонстрируют или демонстрируют минимальное нежелательное побочное воздействие на ЦНС.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению, разработано трициклическое производное формулы (1)
где R1 представляет собой алкилсульфонатную или сульфонамидную группу; R2 представляет собой водород, галоген, замещенную алкильную группу, тиоэфирную или ацетильную группу; Y представляет собой N или C; X представляет собой S, SO, SO2, N, O, CH2, C(O), CO2, NHCO; и цикл B представляет собой 6, 7 или 8-членный циклоалкил. Если производное (1) является производным фенотиазина, R2 не является H.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 представляет собой (CH2)nSO3M, где n=1, 2, 3 или 4, и M = Na, K или H, или R1 представляет собой SO2Ar, где Ar необязательно является замещенным; R2 представляет собой H, Cl, Br, SMe, C(O)CH3 или CF3; Y представляет собой N или C; и X представляет собой S, SO, SO2, N, O, CH2, C(O), CO2, NHCO, и цикл B представляет собой 6, 7 или 8-членный циклоалкил. Заместители фрагмента Ar, если R1 представляет собой SO2Ar, включают орто- и пара-заместители, выбранные из NO2, NH2, SO3M, CO2R, где M = Na, K или H, и R = алкил.
Другие производные по настоящему изобретению, относящиеся к трициклическим производным, могут быть выбраны из:
Дополнительные производные по настоящему изобретению, относящиеся к трициклическим производным, могут быть выбраны из:
Настоящее изобретение относится к трициклическим производным формулы (1), которые определены выше, в т.ч. производным фенотиазина формулы (1), где n=3 и R2=H, для применения в лечении туберкулеза, предпочтительно чувствительных и резистентных к лекарственным средствам форм туберкулеза, к указанным производным для применения в лечении туберкулеза, где эти производные применяются индивидуально или в комбинации с известными препаратами против туберкулеза.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения туберкулеза, где указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества трициклического производного формулы (1), которое определено выше, в т.ч. производного фенотиазина формулы (1), где n=3 и R2=H, пациенту, которому это необходимо, где введение этого производного осуществляется в комбинации со вторым лекарственным средством против туберкулеза, причем оба препарата могут входить в состав одной дозированной формы или двух отдельных дозированных форм.
Другие аспекты настоящего изобретения относятся к противотуберкулезным лекарственным средствам, выбранным из изониазида, этионамида, этамбутола, пиразинамида, рифампицина, амикацина, канамицина, капреомицина, виомицина, энвиомицина, ципрофлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина, рифабутина, кларитромицина, линезолида, тиоацетазона, протионамида.
Далее, настоящее изобретение относится к применению трициклического производного формулы (1), которое определено выше, в т.ч. производного фенотиазина формулы (1), где n=3 и R2=H, в производстве лекарственного средства для лечения туберкулеза.
Далее, настоящее изобретение относится к лекарственному средству в виде стандартной дозированной формы, отличающемуся тем, что каждая единица дозированной формы содержит трициклическое производное формулы (1), которое определено выше, в т.ч. производное фенотиазина формулы (1), где n=3 и R2=H, а также второе противотуберкулезное средство.
Другие аспекты настоящего изобретения относятся к противотуберкулезным лекарственным средствам, выбранным из изониазида, этионамида, этамбутола, пиразинамида, рифампицина, амикацина, канамицина, капреомицина, виомицина, энвиомицина, ципрофлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина, рифабутина, кларитромицина, линезолида, тиоацетазона, протионамида.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА
Ниже по тексту настоящее описание будет описано с привлечением примеров, в которых осуществляются ссылки на сопроводительный иллюстративный материал, в котором:
на фиг. 1 показана антимикобактериальная активность изониазида (INH), тиоридазина (TZ) и синтезированных в настоящем изобретении производных фенотиазина C3, C4, C31, C32 и C33 против M.tb H37Rv.gfp, которую определяли с использованием анализа GFAP на микропланшете, а также таблица, в которой приведены полученные значения MIC50;
на фиг. 2 показана активность тестируемых соединений против внутриклеточных M.tb H37Rv при обработке инфицированных макрофагов INH, TZ и тестируемыми соединениями, соответственно, в указанных концентрациях в течение пяти дней;
на фиг. 3a и 3b показаны результаты анализа связывания радиоактивного лиганда, указывающие на отсутствие активности, направленной на связывание с дофаминергическими рецепторами подтипов D1, D2, D3 и серотонинергическими рецепторами подтипов 5-HT1A, 5-HT2A и 5-HT2C;
фиг. 3c является графическим представлением ингибирования C3 (D50031) в процентах относительно результатов для ингибиторов дофамина и серотонина;
фиг. 3d является графическим представлением ингибирования C4 (D50032) в процентах относительно результатов для ингибиторов дофамина и серотонина;
фиг. 3e является графическим представлением ингибирования C31 (D50033) в процентах относительно результатов для ингибиторов дофамина и серотонина;
фиг. 3f является графическим представлением ингибирования C32 (D50034) в процентах относительно результатов для ингибиторов дофамина и серотонина; и
фиг. 3g является графическим представлением ингибирования C33 (D50035) в процентах относительно результатов для ингибиторов дофамина и серотонина;
фиг. 4 представляет собой график, демонстрирующий дневные изменения массы тела мышей, получающих ежедневные дозы 100 мг/кг либо C3, либо C4, а также мышей, не получавших препаратов, в течение 14-дневного периода; и
на фиг. 5 изображены графики, демонстрирующие массы органов мышей в конце 14-дневного эксперимента, в течение которого мышам вводили ежедневные дозы 100 мг/кг C3 либо C4 или не вводили препаратов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ СО ССЫЛКАМИ НА ИЛЛЮСТРАТИВНЫЙ МАТЕРИАЛ
В изобретении предложены трициклические производные приведенной ниже общей формулы (1)
где R1 представляет собой алкилсульфонатную или сульфонамидную группу; R2 представляет собой водород, галоген, замещенную алкильную группу, тиоэфирную или ацетильную группу; Y представляет собой N или C; X представляет собой S, SO, SO2, N, O, CH2, C(O), CO2, NHCO; и цикл B представляет собой 6-, 7- или 8-членный циклоалкил. Если производное (1) является производным фенотиазина, R2 не является H.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 представляет собой (CH2)nSO3M, где n=1, 2, 3 или 4, и M = Na, K или H, или R1 представляет собой SO2Ar, где Ar необязательно является замещенным; R2 представляет собой H, Cl, Br, SMe, C(O)CH3 или CF3; Y представляет собой N или C; X представляет собой S, SO, SO2, N, O, CH2, C(O), CO2, NHCO; и цикл B представляет собой 6, 7 или 8-членный циклоалкил.
Заместители фрагмента Ar, если R1 представляет собой SO2Ar, включают орто- и паразаместители, выбранные из NO2, NH2, SO3M, CO2R, где M = Na, K или H, и R = алкил.
Приведенные ниже соединения представляют собой предпочтительные варианты осуществления трициклических производных общей формулы (1):
В более предпочтительных вариантах осуществления трициклические производные общей формулы (1) могут быть выбраны из:
Способ получения N-алкилсульфонатов фенотиазина включает:
(a) получение аниона фенотиазина и
(b) взаимодействие указанного аниона с циклическими алкилсульфонатами, например, 1,3-пропан сультоном или 1,4-бутан сультоном, которое в общих чертах описано в патенте Соединенных Штатов №7855287.
Менее эффективный многостадийный способ синтеза был опубликован ранее в Journal of Physical Chemistry, 1986, 90, 2469-2415.
Было показано, что производные фенотиазина по настоящему изобретению имеют ограниченную токсичность против культур основных макрофагов, а также ограниченную психотропную активность.
Считается, что антишизофреническое действие фенотиазиновых препаратов включает блокирование синаптических дофаминовых рецепторов в мозге. С помощью молекулярных моделей заполнения пространства было показано, что предпочтительные Ван-дер-Вальсовы взаимодействия между аминогруппой боковой цепи фенотиазинов и заместителем в положении 2 цикла A могут способствовать образованию конформации, имитирующей структуру дофамина. Таким образом, модификации, которые вызывают отклонение от этой предпочтительной ориентации, могли бы уменьшить связывание с дофаминовым рецептором и уменьшить воздействие на ЦНС.
Стандартные исследования ингибирования дофамина и серотонина соединениями по настоящему изобретению выявили полную инактивацию связывания, что позволяет сделать предположение о полном устранении воздействия на ЦНС.
Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали статистически значимое ингибирующее действие против вирулентных бактерий Mycobacterium tuberculosis, показав минимальную ингибирующую концентрацию (MIC50) ~6-12 мкг/мл в прямом анализе уничтожения бактерий.
В исследованиях in vitro было убедительно показано, что алкилсульфонаты производных фенотиазина, которые представлены выше, являются очень эффективными при уничтожении вирулентных бактерий M. tuberculosis, если они находятся в непосредственном контакте с бактериями, указывая на то, что соединения по настоящему изобретению обходят механизмы, которые используются M. tuberculosis для проявления устойчивости к лекарственным средствам, например, эффлюксный насос. Кроме того, было надежно установлено, что M. tuberculosis выживают в фагосомах макрофагов, т.е. первичных клеток-хозяев бактерий, где определенные стратегии уклонения позволяют им избежать слияния с лизосомами и за счет этого предотвратить разрушение лизосомальными ферментами. Одна из ключевых задач для потенциальных кандидатов в новые лекарственные средства заключается в преодолении нескольких подобных мембранных систем для попадания в целевой микроорганизм и инициирования его уничтожения. Полученные данные явным образом демонстрируют, что соединения по настоящему изобретению обладают способностью преодолевать все мембранные системы и подавлять размножение M.tuberculosis. По сравнению с тиоридазином, который проявляет нейролептическое и цитотоксическое действие, соединения по настоящему изобретению обладают более благоприятными свойствами в плане цитотоксичности и не обладают нейролептическими свойствами.
Известно, что фенотиазины улучшают эффективность изониазида в моделях латентности in vivo и in vitro. Однако фармакокинетика и фармакодинамика, которые способствуют проявлению их психотических свойств, препятствуют их применимости в качестве антимикробных препаратов in vivo.
Производные фенотиазина по настоящему изобретению могут применяться независимо или в комбинации с известными противотуберкулезными препаратами, например, средствами 1-й линии: этамбутолом, изониазидом, пиразинамидом, рифампицином; средствами 2-й линии: аминогликозидами (например, амикацином, канамицином), полипептидами (например, капреомицином, виомицином, энвиомицином); фторхинолонами (например, ципрофлоксацином, левофлоксацином, моксифлоксацином), тиоамидами (например, этионамидом, протионамидом); средствами 3-й линии: рифабутином, макролидами (например, кларитромицином), линезолидом, тиоацетазоном, тиоридазином, аргинином, витамином D и R207910.
Считается, что потенциальное синергетическое действие комбинированной терапии подобного типа особенно подходит для чувствительных и резистентных к лекарственным средствам форм M. tuberculosis.
Настоящее изобретение относится к способу лечения туберкулеза, где указанный способ включает введение пациенту, которому это необходимо, эффективного количества трициклического производного по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения введение соединения по настоящему изобретению осуществляют в комбинации со вторым противотуберкулезным лекарственным средством. Применение этого комбинированного лечения осуществляют путем введения обоих препаратов, т.е. трициклического производного по настоящему изобретению и второго противотуберкулезного средства, в составе одной дозированной формы или последовательного введения двух отдельных дозированных форм.
Далее, настоящее изобретение относится к применению трициклического производного по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения туберкулеза. Это лекарственное средство производят в виде твердой дозированной формы для перорального введения, которая представляет собой таблетку, пилюлю или капсулу, или в виде жидкой дозированной формы для перорального введения, или в виде порошка в форме аэрозоля для легочной доставки, которые включают как трициклическое производное по настоящему изобретению, так и второе противотуберкулезное средство, или каждый из действующих ингредиентов отдельно для последовательного введения.
Лекарственное средство, включающее комбинацию действующих ингредиентов, которые являются трициклическим производным по настоящему изобретению и вторым противотуберкулезным средством, предпочтительно должно представлять собой стандартную дозированную форму. Т.е. оба действующих ингредиента предпочтительно будут содержаться в одной таблетке, пилюле, капсуле и т.п. Присутствие обоих действующих ингредиентов в одной дозированной форме упрощает введение препаратов пациентам, особенно, если пациенту необходимо самостоятельно вводить препараты. Это приводит также к улучшению приверженности пациента лечению и меньшей вероятности развития микробных форм, резистентных к лекарственным препаратам, в результате частичного невыполнения схемы лечения.
Химически модифицированные фенотиазины по настоящему изобретению сохраняют антимикробную активность и не обладают токсичностью по отношению к макрофагам. Специалист в данной области техники поймет, что новые фенотиазины по настоящему изобретению будут иметь измененные фармакокинетику и фармакодинамику проникновения через гематоэнцефалический барьер, что приводит к минимизации или исчезновению психотического действия. Кроме того, существуют многочисленные модификации и видоизменения вариантов осуществления настоящего изобретения, которые могли бы быть очевидны специалисту в данной области техники, которые, как считается, входят в объем настоящего изобретения, сущность которого определяется приведенным выше описанием и примерами.
ПРИМЕРЫ
Производные фенотиазина демонстрируют прямую антибактериальную активность против M. tuberculosis в культуре
Для скрининга бактерицидной/бактериостатической активности производных фенотиазина исследовали действие пяти соединений, а именно C3, C4, C31, C32 и C33 (показаны ниже), против M. tuberculosis, используя анализ GFP (зеленого флуоресцентного белка) в микропланшетах (GFPMA).
Результаты сравнивали с результатами для производного фенотиазина тиоридазина (TZ) и для лекарственного препарата первой линии изониазида (INH), которые использовались в качестве положительного контроля для оценки эффективности против микобактерий. Полученные результаты показали, что все тестируемые соединения, за исключением C33, продемонстрировали дозозависимое ингибирующее действие на рост M.tb-H37Rv.gfp, и полученные значения MIC50 показаны на фиг. 1. Полученные значения MIC50 для INH и TZ соответствовали опубликованным данным. Статистически значимая антибактериальная активность была продемонстрирована для C3 и C4, которые имели наиболее низкие значения MIC, а также для C31 и C32.
Производные фенотиазина являются нетоксичными для культуры макрофагов, выделенных из костного мозга
Исследовали токсическое действие C3, C4, C31, C32 и C33 на макрофаги, выделенные из костного мозга (BMDM), in vitro в концентрациях от 0,1953 до 25 мкг/мл. Костный мозг изолировали из бедренных костей интактных мышей C57BI/6 и культивировали макрофаги при 37°C в атмосфере 5% CO2 до зрелости. Полученные данные показали, что соединения не оказывали воздействия на жизнеспособность клеток при всех концентрациях после 5 дней инкубирования (таблица 1 ниже). В противоположность этому, TZ оказался токсичным и вызывал смерть клеток после 3 дней инкубирования (данные не показаны). Через 5 дней инкубирования с TZ наблюдалась смерть 100% клеток при концентрациях от 25 мкг/мл до 6,25 мкг/мл. Проведенный анализ включал также исследование INH в диапазоне концентраций от 0,00078 мкг/мл до 0,1 мкг/мл, и было обнаружено, что INH не является токсичным (данные не показаны).
| Таблица 1 Цитотоксичность тестируемых соединений в отношении макрофагов. Макрофаги обрабатывали соединениями в течение 5 дней и оценивали выживаемость клеток |
||||||
| Концентрация | Выживаемость клеток | |||||
| TZ | C3 | C4 | C31 | C32 | C33 | |
| 0,1953 мкг/мл | 99,89 | 100,00 | 99,78 | 96,86 | 100,00 | 99,88 |
| 0,3906 мкг/мл | 99,93 | 98,80 | 98,72 | 98,93 | 100,00 | 98,29 |
| 0,7813 мкг/мл | 99,15 | 100,00 | 99,13 | 98,36 | 100,00 | 96,01 |
| 1,5625 мкг/мл | 98,75 | 100,00 | 100,00 | 96,62 | 100,00 | 96,02 |
| 3,125 мкг/мл | 87,45 | 99,95 | 97,96 | 100,00 | 98,85 | 98,76 |
| 6,25 мкг/мл | 0,00 | 100,00 | 97,92 | 100,00 | 99,54 | 96,11 |
| 12,5 мкг/мл | 0,00 | 100,00 | 97,87 | 100,00 | 100,00 | 99,34 |
| 25 мкг/мл | 0,00 | 98,36 | 98,05 | 98,41 | 100,00 | 98,99 |
Внутриклеточное ингибирование воспроизведения M. tuberculosis в макрофагах производными фенотиазина по настоящему изобретению
Для выяснения того, способны ли соединения по настоящему изобретению проникать сквозь систему клеточных мембран и попадать внутрь бактериальных клеток, ингибируя их размножение, BMDM инфицировали M. tuberculosis и культуру инфицированных клеток в течение 5 дней обрабатывали производными фенотиазина по настоящему изобретению, а именно C3 и C4. Рассчитывали показатели ингибирования внутриклеточного размножения бактерий соединениями C3 или C4 и выражали полученные величины в процентах от значений, полученных для необработанных клеточных культур. Одновременно определяли также токсическое действие препаратов на инфицированные макрофаги, используя анализ выживаемости клеток CellTiter-Blue Cell Viability Assay. Процентную долю выживших клеток вычисляли, исходя из значений для инфицированных клеток (обработанных или необработанных) относительно значений для неинфицированных клеток. Как видно на фиг. 2, как INH, так и TZ продемонстрировали более чем 90% ингибирование роста внутриклеточных M. tuberculosis в концентрациях 1 мкг/мл и 3 мкг/мл соответственно. Интересно отметить, что оба тестируемых соединения C3 и C4 при концентрации 25 мкг/мл продемонстрировали статистически значимую антибактериальную активность в диапазоне 40-50%, хотя и оказались менее эффективными по сравнению с INH и TZ. Заслуживает упоминания, что все инфицированные макрофаги выжили почти полностью после обработки лекарственными средствами. После этого макрофаги подвергали лизису и супернатант распределяли по планшетам для определения CFU.
Исследование связывания серотонина и дофамина
Результаты анализа связывания радиоактивных лигандов показали отсутствие способности связываться с дофаминергическими рецепторами подтипов D1, D2, D3 и серотонинергическими рецепторами подтипов 5-HT1A, 5-HT2A и 5-HT2C (фиг. 3a-g). В качестве эталонов для сравнения были выбраны и одновременно протестированы немодифицированные фенотиазины, а именно тиоридазин и хлорпромазин. Для структурных гомологов, т.е. C3, C4, C31, C32 и C33 (обозначенных как DS0031, DS0032, DS0033, DS0034, DS0035), удалось добиться почти полного устранения связывания с рецепторами дофамина и серотонина.
Токсический потенциал соединений C3 и C4 в модели мелких животных (мыши C57BI/6)
Оценивали токсичность производных фенотиазина C3 и C4 в дозировке 100 мг/кг, которая являлась максимальной исходной дозой, и сравнивали результаты с данными для известных, одобренных для клинического применения препаратов, а именно фенотиазина и тиоридазина (TZ), и с результатами для животных, которым не вводили препаратов.
Первое исследование проводили для оценки максимально переносимой дозы TZ у мышей, поскольку в литературе имелся широкий разброс данных в диапазоне от 160 мг/кг до 20 мг/кг. В этом исследовании самкам мышей C57BI/6 в возрасте 6-8 недель (n=10 особей/группу) вводили 100 мг/кг, 40 мг/кг, 20 мг/кг и 10 мг/кг препарата путем принудительного кормления через рот, при этом наблюдали за выживанием животных и регистрировали изменение массы их тела. В начальном исследовании введения сублетальных концентраций TZ вводили один раз в начале эксперимента в объеме 200 мкл и наблюдали за выживанием и изменением массы тела животных. Было обнаружено, что тестируемые дозы 40 мг/кг и 100 мг/кг оказывали временное токсическое действие и животные находились в параличе в течение 6 ч. Однако в течение 24-48 ч животные восстанавливались. Животные временно теряли массу тела, но восстанавливались через 3-4 дня. Введение одной дозы TZ не вызывало смертности в любой из исследованных дозировок в течение 2-недельного периода.
Для оценки токсичности введения одиночной дозы (100 мг/кг) C3 и C4 производные фенотиазина по настоящему изобретению вводили путем принудительного кормления через рот в объеме 200 мкл. Так же, как и в случае животных, не получавших препаратов, ни одно из животных не продемонстрировало статистически значимой потери массы на протяжении 14-дневного периода. Аналогично, у животных не наблюдалось потери массы тела при введении одиночной дозы TZ 20 мг/кг. Мыши демонстрировали временную летаргию, но восстанавливались через 24 ч. Исследования введения одиночной дозы повторяли с аналогичными результатами.
Затем оценивали токсическое действие у животных, которые получали препараты в ежедневном режиме. Говоря вкратце, мыши (n=10-15 особей/группу) получали либо TZ (10 мг/кг или 20 мг/кг); C3 (100 мг/кг) или C4 (100 мг/кг) в 200 мкл воды путем принудительного кормления через рот в ежедневном режиме. Изменения массы тела определяли и фиксировали также в ежедневном режиме (фиг. 4). Эксперимент завершали через 14 дней, всех животных умерщвляли гуманным способом, после чего извлекали и взвешивали органы (сердце, легкие, почки, печень и селезенку) (фиг. 5). Собирали кровь и сохраняли сыворотку для дальнейшего анализа.
Животные, не получавшие никаких препаратов, вначале набирали массу тела, а затем происходила ее стабилизация. Животные, которые ежедневно получали 100 мг/кг, продемонстрировали быструю потерю примерно 10% массы тела в первую неделю, после чего масса тела стабилизировалась с возможностью восстановления к концу недели 2.
Измерение массы органов животных, получавших C3 и C4, продемонстрировало статистически значимое снижение массы селезенки в обеих группах, по сравнению с животными, не получавшими препаратов. Масса всех остальных органов не зависела от введения препаратов.
Сравнительные профили токсичности соединений C3 и C4 оказались значимо лучше, чем профиль одобренного для клинического применения фенотиазина, т.е. TZ, даже при условии, что последний тестировался в концентрации, которая была в 10 раз ниже концентрации C3 или C4. При ежедневном введении любой из доз 100 мг/кг или 40 мг/кг TZ приводил к 100% смертности животных в течение 48 ч, тогда как все животные выжили после введения 100 мг/кг C3 или C4. Хотя мыши выжили после инфекции, животные, получавшие C3 и C4, тем не менее, потеряли приблизительно 10% массы тела. Что касается взвешенных органов, мозг, печень, легкие, почки и сердце продемонстрировали нормальное распределение массы, тогда как масса селезенки статистически значимо снизилась. В целом животные не продемонстрировали аномальных изменений и перенесли введение C3 в течение 14-дневного периода.
Следует иметь в виду, что существуют многочисленные модификации и видоизменения вариантов осуществления настоящего изобретения, которые могли бы быть очевидны специалисту в данной области техники и которые, как считается, входят в объем настоящего изобретения, сущность которого определяется приведенным выше описанием и примерами.
Claims (26)
1. Трициклическое производное формулы (1)
где R1 представляет собой (CH2)nSO3M, где n=3, и M = Na, K;
R2 представляет собой Cl, Br, SMe, C(O)CH3 или CF3;
Y представляет собой N, X представляет собой S и цикл B представляет собой 6-членный циклоалкил.
2. Трициклическое производное по п. 1, где указанное трициклическое производное выбрано из:
3. Трициклическое производное по п. 1 или 2, где указанное трициклическое производное выбрано из:
4. Применение трициклического производного формулы (1)
где R1 представляет собой (CH2)nSO3M, где n=3, и M = Na, K;
R2 представляет собой H, Cl, Br, SMe, C(O)CH3 или CF3;
Y представляет собой N, X представляет собой S и цикл B представляет собой 6-членный циклоалкил, для лечения микробных инфекций.
5. Применение трициклического производного по п. 4 для лечения туберкулеза.
6. Способ лечения туберкулеза, который включает введение пациенту, которому это необходимо, терапевтически эффективного количества трициклического производного формулы (1)
где R1 представляет собой (CH2)nSO3M, где n=3, и M = Na, K;
R2 представляет собой H, Cl, Br, SMe, C(O)CH3 или CF3;
Y представляет собой N, X представляет собой S и цикл B представляет собой 6-членный циклоалкил.
7. Применение трициклического производного формулы (1)
где R1 представляет собой (CH2)nSO3M, где n=3, и M = Na, K;
R2 представляет собой H, Cl, Br, SMe, C(O)CH3 или CF3;
Y представляет собой N, X представляет собой S и цикл B представляет собой 6-членный циклоалкил, в производстве лекарственного средства для лечения туберкулеза.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ZA2012/08875 | 2012-11-26 | ||
| ZA201208875 | 2012-11-26 | ||
| PCT/IB2013/060403 WO2014080378A1 (en) | 2012-11-26 | 2013-11-26 | Phenothiazine derivatives and their use against tuberculosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015125300A RU2015125300A (ru) | 2017-01-10 |
| RU2663289C2 true RU2663289C2 (ru) | 2018-08-03 |
Family
ID=50000031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015125300A RU2663289C2 (ru) | 2012-11-26 | 2013-11-26 | Производные фенотиазина и их применение против туберкулеза |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104812394B (ru) |
| RU (1) | RU2663289C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014080378A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201503466B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2018016339A (es) * | 2016-06-23 | 2019-09-04 | Bioimics Ab | Compuestos heterociclicos antiinfecciosos y sus usos. |
| ES2769286T3 (es) | 2016-12-20 | 2020-06-25 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina |
| US11337932B2 (en) | 2016-12-20 | 2022-05-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene |
| US11358942B2 (en) * | 2017-06-05 | 2022-06-14 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Substituted phenothiazines as proteasome activators |
| ES2881783T3 (es) | 2017-06-26 | 2021-11-30 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina y polímero de acrílico y silicona |
| MX2020014286A (es) | 2018-06-20 | 2021-03-25 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina. |
| CN118044352A (zh) * | 2021-09-29 | 2024-05-14 | 保土谷化学工业株式会社 | 具有磺酸盐基的化合物、空穴传输材料、光电转换元件用空穴传输材料组合物、光电转换元件及太阳能电池 |
| CN118239870B (zh) * | 2024-02-29 | 2025-02-25 | 九江德思光电材料有限公司 | 聚二硫二丙烷磺酸钠的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1340077A1 (ru) * | 1986-01-02 | 1992-04-07 | Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета | Гидрохлорид 7-бром-2-амино-3Н-3-оксофенотиазина обладающий противотуберкулезной активностью |
| WO2005105145A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Bkg Pharma Aps | Treatment of infectious diseases |
| EP1950207A1 (en) * | 2007-01-24 | 2008-07-30 | Cyanagen Srl | Preparation of high purity phenothiazine n-alkylsulfonates and their use in chemiluminescent assays for the measurement of peroxidase activity |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0912097B1 (en) * | 1996-05-09 | 2002-08-07 | Novozymes A/S | Antimicrobial peroxidase compositions |
-
2013
- 2013-11-26 RU RU2015125300A patent/RU2663289C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-11-26 CN CN201380061666.1A patent/CN104812394B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-26 WO PCT/IB2013/060403 patent/WO2014080378A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-05-18 ZA ZA2015/03466A patent/ZA201503466B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1340077A1 (ru) * | 1986-01-02 | 1992-04-07 | Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета | Гидрохлорид 7-бром-2-амино-3Н-3-оксофенотиазина обладающий противотуберкулезной активностью |
| WO2005105145A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Bkg Pharma Aps | Treatment of infectious diseases |
| EP1950207A1 (en) * | 2007-01-24 | 2008-07-30 | Cyanagen Srl | Preparation of high purity phenothiazine n-alkylsulfonates and their use in chemiluminescent assays for the measurement of peroxidase activity |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| AMARAL L. et al. Activity of phenothiazines against antibiotic-resistant mycobacterium tuberculosis: a rewiew supporting further studies that may elucidate the potential use of thioridazine as anti-tuberculosis therapy, JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHER, 47, No:5, стр.: 505-511, 2001. * |
| AMARAL L. et al. Activity of phenothiazines against antibiotic-resistant mycobacterium tuberculosis: a rewiew supporting further studies that may elucidate the potential use of thioridazine as anti-tuberculosis therapy, JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHER, 47, No:5, стр.: 505-511, 2001. KAATZ G W. et al. PHENOTHIAZINES AND THIOXANTHENES INHIBIT MULTIDRUG EFFLUX PUMP ACTIVITY IN STAPHYLOCOCCUS AUREUS, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHE, 47, Nor:2, стр.: 719 - 726, 2003. * |
| KAATZ G W. et al. PHENOTHIAZINES AND THIOXANTHENES INHIBIT MULTIDRUG EFFLUX PUMP ACTIVITY IN STAPHYLOCOCCUS AUREUS, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHE, 47, Nor:2, стр.: 719 - 726, 2003. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014080378A1 (en) | 2014-05-30 |
| RU2015125300A (ru) | 2017-01-10 |
| CN104812394B (zh) | 2018-10-19 |
| CN104812394A (zh) | 2015-07-29 |
| ZA201503466B (en) | 2017-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2663289C2 (ru) | Производные фенотиазина и их применение против туберкулеза | |
| TWI363625B (en) | Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases | |
| Bailo et al. | Lipid transport in Mycobacterium tuberculosis and its implications in virulence and drug development | |
| JP7221922B2 (ja) | 組み合せ抗細菌組成物および短期抗細菌レジメン | |
| EA022119B1 (ru) | Комбинированная терапия раковых заболеваний с помощью соединений - ингибиторов hsp90 | |
| US20160074480A1 (en) | Innovative methods of treatmenting tuberculosis | |
| US10335374B2 (en) | Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics | |
| AU2016295357A1 (en) | Therapeutic combinations of orally administered paclitaxel and a P-gp inhibitor for the treatment of cancer | |
| Gothi et al. | Resistant TB: newer drugs and community approach | |
| CN115531388B (zh) | 治疗结核病的药物组合物 | |
| CN116421612A (zh) | 5-碘杀结核菌素在制备抑制结核分枝杆菌药物中的应用 | |
| CN101863876B (zh) | 有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹诺酮及其组合物的应用 | |
| RU2195937C1 (ru) | Комбинированный противотуберкулезный препарат (ризобутол) | |
| CN102198133B (zh) | 一种8-二氟甲氧基氟喹诺酮及其组合物在治疗结核病中的应用 | |
| CN104147006A (zh) | 盐酸去亚甲基小檗碱在制备预防和/或治疗异烟肼致药源性肝损伤药物中的应用 | |
| RU2468802C2 (ru) | Комбинированная противотуберкулезная композиция | |
| Semenya | Recent Advances in Repositioning Non-Antibiotics against Tuberculosis and other Neglected Tropical Diseases | |
| CN109223778B (zh) | C24h24n6o2s3在制备抗结核菌药物中的用途 | |
| Mistry et al. | New drugs for tuberculosis | |
| CN116650465A (zh) | 奥替溴铵在制备抑制结核分枝杆菌药物中的应用 | |
| CN118634225A (zh) | 氟喹诺酮类衍生物quarfloxin在制备抗结核药物中的应用 | |
| CN117017986A (zh) | 康替唑胺在制备抗结核病药物中的应用 | |
| CN119157877A (zh) | 硝基咪唑衍生物、联合用药物在制备抗药物敏感性肺结核药物上的用途 | |
| CN105919991A (zh) | 泽兰素在制备治疗抑郁症药物中的应用 | |
| CN116509867A (zh) | Tc-g-1008在制备抑制结核分枝杆菌药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191127 |