RU2657812C2

RU2657812C2 - Method for treatment of skin manifestations of a scleroderma

Info

Publication number: RU2657812C2
Application number: RU2016147455A
Authority: RU
Inventors: Мир-Али Курбан-Алиевич Балтабаев; Алиджон Мир-Алиевич Балтабаев
Priority date: 2016-12-02
Filing date: 2016-12-02
Publication date: 2018-06-15
Also published as: RU2016147455A3; RU2016147455A

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to medicine, namely to dermatology, and can be used in the treatment of skin manifestations both in limited, and systemic scleroderma. To do this, against the background of complex therapy, ganciclovir is additionally intravenously administered in an amount of 250 mg per 100.0 ml of saline daily for 12–15 days, Grosprinosin (inosine pranobex) – two tablets three times a day for 10 days, and thioctic acid – intravenously or orally 600 mg daily for 10 days.

EFFECT: method allows to increase the effectiveness of treatment and to increase the duration of clinical remission of dermatosis.

1 cl, 2 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано в лечении различных кожных проявлений как ограниченной, так и системной склеродермии (ССД).The invention relates to medicine, namely to dermatology, and can be used in the treatment of various skin manifestations of both limited and systemic scleroderma (SJS).

Известно средство для лечения болезней соединительной ткани, в составе которого есть гиалуронидаза - фермент, продуцируемый штаммом Streptomyces actinocidus, и манит [1]. Препарат рекомендуется применять наружно в виде повязок 20-60 ME на 1 см² поверхности, накладывая ежедневно на 16-18 ч в течение 15-60 дней, или методом электрофореза, нанося на пораженный участок аппликацию из раствора, состоящего из 60 мл дистиллированной воды и флакона средства. Применение препарата сочетают с другими способами лечения - лечебной гимнастикой, противовоспалительными, анальгезирующими средствами, антибиотиками, в частности пенициллина по 500.000-1000000 ЕД через 3-4-6 часов внутримышечно, на курс 20-50 млн.ЕД. Однако, применение пенициллина и гиалуронидазы чревато появлением аллергической реакции вплоть до анафилактического шока, которые могут появляться при повторных курсах лечения [2, 3].Known agent for the treatment of connective tissue diseases, which includes hyaluronidase - an enzyme produced by the strain of Streptomyces actinocidus, and beckons [1]. The drug is recommended to be applied externally in the form of dressings 20-60 ME on 1 cm ^{2 of the} surface, applying daily for 16-18 hours for 15-60 days, or by electrophoresis, applying to the affected area an application of a solution consisting of 60 ml of distilled water and vial means. The use of the drug is combined with other methods of treatment - therapeutic exercises, anti-inflammatory, analgesics, antibiotics, in particular penicillin 500,000-1000000 IU every 3-4-6 hours intramuscularly, for a course of 20-50 million units. However, the use of penicillin and hyaluronidase is fraught with the appearance of an allergic reaction up to anaphylactic shock, which can occur with repeated courses of treatment [2, 3].

Известен способ лечения ССД Д-пеницилламином (купренил, мелкаптил), применяемый при быстропрогрессирующей диффузной форме дерматоза. Д-пеницилламин воздействует на Т-хелперы, в результате чего снижается их влияние на В-лимфоциты и тем самым тормозится продукция иммуноглобулинов, которые инициируют развитие аутоиммунного ответа в организме больного. Купренил подавляет развитие аутоаллергических процессов, связывает свободные радикалы кислорода и ограничивает их повреждающее влияние на клеточные мембраны, что обуславливает противовоспалительный эффект в тканях, уменьшая их фиброзирование. Кроме этого, он подавляет синтез коллагена, нарушает его созревание, ускоряет распад, способствует торможению процессов склерозирования. Клинический эффект Купренила при ССД проявляется в первую очередь положительной динамикой кожных поражений - уменьшением плотного отека, индурации и пигментации кожи [3, 4].A known method for the treatment of SJS with D-penicillamine (cuprenyl, melkaptil), used in the rapidly progressive diffuse form of dermatosis. D-penicillamine acts on T-helpers, as a result of which their effect on B-lymphocytes is reduced and thereby the production of immunoglobulins, which initiate the development of an autoimmune response in the patient's body, is inhibited. Cuprenil inhibits the development of autoallergic processes, binds oxygen free radicals and limits their damaging effect on cell membranes, which causes an anti-inflammatory effect in tissues, reducing their fibrosis. In addition, it suppresses collagen synthesis, disrupts its maturation, accelerates decay, and inhibits sclerosis processes. The clinical effect of Cuprenil in SJS is manifested primarily by the positive dynamics of skin lesions - a decrease in dense edema, induction and skin pigmentation [3, 4].

Задачей изобретения является усовершенствование способа лечения кожных проявлений как ограниченной, так и системной склеродермии, повышение его эффективности, обеспечение наступления более быстрой клинической ремиссии, снижение побочных эффектов и улучшение прогноза течения различных клинических форм данного аутоиммунного заболевания.The objective of the invention is to improve the method of treating skin manifestations of both limited and systemic scleroderma, increasing its effectiveness, ensuring the onset of faster clinical remission, reducing side effects and improving the prognosis of the course of various clinical forms of this autoimmune disease.

Поставленная задача решается за счет того, что при лечении кожных проявлений при ограниченной и ССД на фоне применения традиционных способов лечения дополнительно внутривенно вводится ганцикловир 250 мг на 100,0 мл физиологического раствора ежедневно в течение 12-15 дней, гроприносин (инозин пранобекс) по две таблетки три раза в день в течение 10 дней и тиоктовая кислота внутривенно или перорально по 600 мг ежедневно на протяжении 10 дней.The problem is solved due to the fact that in the treatment of skin manifestations with limited and SJS on the background of the use of traditional methods of treatment, ganciclovir 250 mg per 100.0 ml of physiological saline is additionally injected daily for 12-15 days, two groprinosin (inosine pranobex) two tablets three times a day for 10 days and thioctic acid intravenously or orally at 600 mg daily for 10 days.

Применение вышеуказанного способа лечения основано на том, что у большинства больных, страдающих склеродермией, в сыворотке крови повышенный титр специфического иммуноглобулина G к вирусам простого герпеса I и II типов и цитомегаловирусу [36].The use of the above treatment method is based on the fact that in most patients suffering from scleroderma, in the blood serum, an increased titer of specific immunoglobulin G to herpes simplex viruses of types I and II and cytomegalovirus [36].

Противовирусный эффект ганцикловира обусловлен образованием в пораженных вирусом клетках ганцикловиртрифосфата, тормозящего синтез вирусной ДНК в результате двух механизмов: конкурентного ингибирования ДНК-полимеразы и прямого включения в вирусную ДНК (последнее прекращает ее элонгацию). Фосфорилированный ганцик-ловир сохраняется в цитоплазме в течение нескольких дней. Ганцикловир активен в отношении цитомегаловируса (ЦМВ), вирусов простого герпеса HSV1 и HSV2, герпесвируса типа 6, вируса Эпштейна- Барра, вируса гепатита В. Эффект развивается к 7-10 дню. Применение ганцикловира при ЦМВ-ретините в 80-90% случаев приводит к улучшению или стабилизации состояния (прекращают появляться новые очаги, исчезают ретинальный васкулит, отек диска зрительного нерва, геморрагии, теряют остроту прежние очаги, при одностороннем процессе не вовлекается второй глаз). Эффективность при поражении ЦМВ ЖКТ (эзофагит, колит) составляет 70-85%, при лечении ЦМВ-пневмонии у ВИЧ-инфицированных - 60-65%, после трансплантации костного мозга, почек, сердца - 65-75%.The antiviral effect of ganciclovir is due to the formation of ganciclovir triphosphate in the cells affected by the virus, which inhibits the synthesis of viral DNA as a result of two mechanisms: competitive inhibition of DNA polymerase and direct incorporation into viral DNA (the latter terminates its elongation). Phosphorylated ganciclovir is stored in the cytoplasm for several days. Ganciclovir is active against cytomegalovirus (CMV), herpes simplex viruses HSV1 and HSV2, herpesvirus type 6, Epstein-Barr virus, hepatitis B. The effect develops by day 7-10. The use of ganciclovir in CMV retinitis in 80-90% of cases leads to an improvement or stabilization of the condition (new foci cease to appear, retinal vasculitis disappears, optic nerve disc edema, hemorrhage, previous foci lose their sharpness, and the second eye is not involved in a unilateral process). The effectiveness in case of CMV gastrointestinal tract lesion (esophagitis, colitis) is 70-85%, in the treatment of CMV pneumonia in HIV-infected patients - 60-65%, after bone marrow, kidney, heart transplantation - 65-75%.

Гроприноссин (инозин пранобекс) иммуностимулирующий препарат с противовирусным действием. Представляет собой комплекс, содержащий инозин и ВД-диметиламино-2-пропанол в молярном соотношении 1:3. Данный препарат способствует увеличению суммарного количества Т-лимфоцитов и выработке ими интерлейкина-2, нормальных клеток-киллеров и Т-хелперов, улучшает соотношение хелпер/супрессор; стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов (синтез в них интерлейкина-1) и полиморфно-ядерных клеток; усиливает синтез РНК и рибосомального белка. Одновременно подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомами клетки и изменения их стереохимического строения. Препарат хорошо переносится, т.к. имеет низкую токсичность. Его можно назначать больным в пожилом возрасте, страдающим стенокардией или хронической недостаточностью кровообращения.Groprinossin (inosine pranobex) is an immunostimulating drug with an antiviral effect. It is a complex containing inosine and VD-dimethylamino-2-propanol in a molar ratio of 1: 3. This drug helps to increase the total number of T-lymphocytes and their production of interleukin-2, normal killer cells and T-helpers, improves the ratio of helper / suppressor; stimulates the chemotactic and phagocytic activity of monocytes, macrophages (synthesis of interleukin-1 in them) and polymorphonuclear cells; enhances the synthesis of RNA and ribosomal protein. At the same time, it inhibits the replication of DNA and RNA viruses by binding to cell ribosomes and changing their stereochemical structure. The drug is well tolerated. has low toxicity. It can be prescribed to patients in old age, suffering from angina pectoris or chronic circulatory failure.

Тиоктовая кислота (альфа-липоевая кислота) - эндогенный антиоксидант, в организме образуется при окислительном декарбоксилировании альфа-кетокислот. В качестве кофермента митохондриальных мультиферментных комплексов участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот. Способствует снижению концентрации глюкозы в крови и увеличению гликогена в печени, а также преодолению инсулинорезистентности. По характеру биохимического действия тиоктовая кислота близка к витаминам группы В. Участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, стимулирует обмен холестерина. Улучшает функции печени, снижает повреждающее влияние на нее эндогенных и экзогенных токсинов. Оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действие.Thioctic acid (alpha lipoic acid) is an endogenous antioxidant that is formed in the body during the oxidative decarboxylation of alpha keto acids. As a coenzyme of mitochondrial multienzyme complexes, it participates in the oxidative decarboxylation of pyruvic acid and alpha-keto acids. It helps to reduce the concentration of glucose in the blood and increase glycogen in the liver, as well as to overcome insulin resistance. By the nature of the biochemical action, thioctic acid is close to B vitamins. Participates in the regulation of lipid and carbohydrate metabolism, stimulates cholesterol metabolism. It improves liver function, reduces the damaging effect of endogenous and exogenous toxins on it. It has hepatoprotective, hypolipidemic, hypocholesterolemic, hypoglycemic effect.

Предлагаемый способ лечения опробован на 6 больных, страдающих различными формами склеродермии. Клиническое наблюдение показало, что применение вышеуказанного способа лечения способствует достижению ускоренной ремиссии кожных проявлений болезни, облегчает течение заболевания, повышает эффективность лечения и продлевает жизненную активность.The proposed method of treatment was tested on 6 patients suffering from various forms of scleroderma. Clinical observation showed that the use of the above treatment method helps to achieve accelerated remission of skin manifestations of the disease, facilitates the course of the disease, increases the effectiveness of treatment and prolongs vital activity.

Пример 1. Больная С., 1994 года рождения. Считает себя больной семь лет. Заболевание ни с чем не связывает. Локальный статус: имеется очаг уплотнения неправильных очертаний размерами 15 на 20 см в диаметре, белесоватого цвета. При пальпации кожа не собирается в складку. В очаге отсутствуют пушковые волосы. Субъективно больная ощущала в очаге явления парестезии. Снижение пото- и салоотделения. Выставлен клинический диагноз: ограниченная (бляшечная) склеродермия. Больной неоднократно проводилась антибактериальная терапия бицициллином 5 в дозе 1,5 млн. ЕД два раза в неделю №7-8, витаминотерапия B₁, B₆, лидаза 64 ЕД на курс лечения 10-15 инъекций, препараты, улучшающие микроциркуляцию кожи. Отмечался временный терапевтический эффект. Проведено исследование крови на вирусы методом ИФА, получены следующие результаты: ЦМВ IgM - отрицательный, ЦМВ IgG - 1:400, герпес (I-II) IgM - отрицательный, герпес (I-II) IgG - 1:400.Example 1. Patient S., born in 1994. Considers himself sick for seven years. The disease does not connect with anything. Local status: there is a focus of compaction of irregular shapes measuring 15 by 20 cm in diameter, whitish. On palpation, the skin does not fold. There are no downy hairs in the focus. Subjectively, the patient felt in the focus of the phenomenon of paresthesia. Reduced perspiration and sebum. Clinical diagnosis is made: limited (plaque) scleroderma. The patient was repeatedly given antibiotic therapy with bicillin 5 at a dose of 1.5 million units twice a week No. 7-8, vitamin therapy B ₁ , B ₆ , lidase 64 units per treatment course of 10-15 injections, drugs that improve skin microcirculation. A temporary therapeutic effect was noted. Blood tests for viruses were performed by ELISA, the following results were obtained: CMV IgM - negative, CMV IgG - 1: 400, herpes (I-II) IgM - negative, herpes (I-II) IgG - 1: 400.

Пациентка получила комплексную терапию ганцикловиром в сочетании гроприносином и тиоктовой кислотой на протяжении 10 дней. После проведенного первого курса лечения было отмечено значительное улучшение - исчезли парестезии. Очаг поражения значительно смягчился. Через два месяца был повторен курс лечения. После которого уплотнение исчезло, кожа в бывшем очаге поражения свободно собиралась в складку. Явления атрофии кожи отсутствовали. По результатам ИФА: ЦМВ IgM - отрицательный, ЦМВ IgG -1:100, герпес (I-II) IgM - отрицательный, герпес (I-II) IgG - 1:50.The patient received complex therapy with ganciclovir in combination with groprinosin and thioctic acid for 10 days. After the first course of treatment, a significant improvement was noted - paresthesia disappeared. The lesion focus has significantly softened. Two months later, the course of treatment was repeated. After which the seal disappeared, the skin in the former lesion site freely gathered in a crease. There were no skin atrophy phenomena. According to the results of ELISA: CMV IgM - negative, CMV IgG -1: 100, herpes (I-II) IgM - negative, herpes (I-II) IgG - 1:50.

Было констатировано клиническое выздоровление. Наблюдение в катамнезе на протяжении 1,5 лет рецидивов заболевания не отмечено. В настоящее время больная находится под диспансерным наблюдением в клинической ремиссии дерматоза в удовлетворительном состоянии.Clinical recovery has been ascertained. Follow-up observation over 1.5 years of recurrence of the disease was not noted. Currently, the patient is under clinical supervision in the clinical remission of dermatosis in satisfactory condition.

Пример 2. Больная К., 1954 года рождения. Находится на амбулаторном наблюдении с 2014 года. При поступлении предъявляла жалобы на боли в суставах и их туго подвижность, диффузное уплотнение кожи на верхних и нижних конечностях, на груди и спине, ягодицах.Example 2. Patient K., born in 1954. It has been under outpatient monitoring since 2014. Upon admission, she complained of pain in the joints and their tight mobility, diffuse tightening of the skin on the upper and lower extremities, on the chest and back, buttocks.

При объективном осмотре состояние больной относительно удовлетворительное. Локальный статус: При визуальном осмотре кожные покровы на туловище и конечностях индурированы, плотные на ощупь, кожа не собирается в складку. При пальпации стоп и кистей рук конечности холодные. Пульс на тыле стоп не прощупывается - явления эндоартериита Рейно. Верхние конечности находятся в полусогнутом состоянии (сгибательная контрактура). На латеральных участках обеих предплечий имеются несколько трофических язв со скудным гнойным отделяемым. Кожа в области грудной клетки, спины и живота плотная в виде панциря. Лицо больной амимичное, кожа в области лица плотная на ощупь. Больной трудно принимать пищу ввиду затруднения глотания. Выставлен клинический диагноз: Системная диффузная склеродермия. При линейном анализе на коллагенозы выявлены антитела к SCL-70, SM и SS-A антигенам. Анализы на вирусную инфекцию: ЦМВ IgM - отрицательный, ЦМВ IgG - 1:800, Герпес (I и II) IgM - отрицательный, Герпес (I и II) IgG - 1:400. Больной проведено комплексное лечение кортикостероидами 30 мг из расчета на преднизолон (6 таблеток). Метотрексат в таблетках 25 мг в неделю, на протяжении 3-4 недель. Проведена

терапия. В течение месяца кожный процесс стабилизировался, язвы на предплечьях эпителизировались. При этом титры к вирусам по результатам ИФА не изменились. Спустя три месяца больной проведено комплексное лечение ганцикловиром, гроприносином и тиоктовой кислотой. В результате лечения состояние больной улучшилось. Больная почувствовала уменьшение тугоподвижности и увеличение полноты движения в крупных суставах. Отмечено клиническое улучшение. Через три месяца повторно проведен вышеуказанный способ лечения, в результате которого состояние больной значительно улучшилось. Кожа в области верхних и нижних конечностей стала менее плотной, амплитуда движений в суставах рук и ног значительно увеличились. Больная почувствовала себя значительно лучше. Клинически констатировано значительное улучшение. Повторный иммуноферментный анализ: ЦМВ IgM - отрицательный, ЦМВ IgG - 1:200, герпес (I и II) IgM - отрицательный, герпес (I и II) IgG - 1:100.An objective examination of the patient's condition is relatively satisfactory. Local status: On visual inspection, the integuments on the trunk and extremities are induced, tight to the touch, the skin does not fold. On palpation of the feet and hands, the limbs are cold. The pulse on the back of the feet is not palpable - the phenomenon of Raynaud's endoarteritis. The upper limbs are in a half-bent state (flexion contracture). In the lateral areas of both forearms, there are several trophic ulcers with scanty purulent discharge. The skin in the chest, back and abdomen is dense in the form of a shell. The patient's face is amimic, the skin in the face is dense to the touch. The patient is difficult to eat due to difficulty swallowing. The clinical diagnosis is: Systemic diffuse scleroderma. A linear analysis of collagenoses revealed antibodies to SCL-70, SM and SS-A antigens. Tests for viral infection: CMV IgM - negative, CMV IgG - 1: 800, Herpes (I and II) IgM - negative, Herpes (I and II) IgG - 1: 400. The patient underwent complex treatment with 30 mg corticosteroids based on prednisolone (6 tablets). Methotrexate tablets 25 mg per week, for 3-4 weeks. Carried out

therapy. Within a month, the skin process stabilized, ulcers on the forearms epithelized. Moreover, titers for viruses according to the results of ELISA did not change. Three months later, the patient underwent complex treatment with ganciclovir, groprinosin and thioctic acid. As a result of treatment, the patient's condition improved. The patient felt a decrease in stiffness and an increase in the completeness of movement in large joints. Clinical improvement was noted. Three months later, the above method of treatment was repeated, as a result of which the patient's condition improved significantly. The skin in the upper and lower extremities became less dense, the range of motion in the joints of the arms and legs increased significantly. The patient felt much better. A significant improvement has been clinically observed. Repeated enzyme immunoassay: CMV IgM - negative, CMV IgG - 1: 200, herpes (I and II) IgM - negative, herpes (I and II) IgG - 1: 100.

Таким образом, указанный способ лечения различных клинических форм склеродермии позволяет повысить эффективность лечения и удлинить клиническую ремиссию дерматоза.Thus, this method of treatment of various clinical forms of scleroderma can improve the effectiveness of treatment and prolong the clinical remission of dermatosis.

ЛитератураLiterature

1. Патент RU 2005488 C1, 15.01.1994.1. Patent RU 2005488 C1, 01/15/1994.

2. И.М. Романенко, В.В. Кулага, С.Л. Афонин. Лечение кожных и венерических болезней. - Руководство для врачей. Т2. - М. 2006. - С. 661-674.2. I.M. Romanenko, V.V. Kulaga, S.L. Afonin. Treatment of skin and sexually transmitted diseases. - A guide for doctors. T2. - M. 2006. - S. 661-674.

3. Клиническая дерматовенерология. Руководство для врачей. Под редакцией Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова. - М. - 2009. - С. 248-264.3. Clinical dermatovenerology. A guide for doctors. Edited by Yu.K. Skripkina, Yu.S. Butova. - M. - 2009. - S. 248-264.

4. А.И. Грицюк, В.С. Терно, В.Т. Чувикина, П.А. Ангелуца. Лекарственные средства в клинической кардиологии и ревматологии. - Киев. - 1992. - 424 с.4. A.I. Gritsyuk, V.S. Terno, V.T. Chuvikina, P.A. Angeluca. Medicines in clinical cardiology and rheumatology. - Kiev. - 1992 .-- 424 p.

5. В.А. Насонова, Н.Г. Гусева. Современная патогенетическая терапия системной склеродермии // Ревматология. - М. - 1987. - №2, с. 54-61.5. V.A. Nasonova, N.G. Gusev. Modern pathogenetic therapy of systemic scleroderma // Rheumatology. - M. - 1987. - No. 2, p. 54-61.

6. Научно-практический журнал «Лечащий врач» http://www.lvrach.ru/2004/07/4531516/.6. Scientific and practical journal "The attending physician" http://www.lvrach.ru/2004/07/4531516/.

Claims

A method of treating cutaneous manifestations of both limited and systemic scleroderma by complex therapy, characterized in that ganciclovir 250 mg per 100.0 ml of physiological saline is additionally administered intravenously daily for 12-15 days, groprinosin (inosine pranobex) two tablets three times per day for 10 days and thioctic acid intravenously or orally at 600 mg daily for 10 days.