RU2647472C2 - Фармацевтическая композиция омепразола - Google Patents
Фармацевтическая композиция омепразола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2647472C2 RU2647472C2 RU2014122135A RU2014122135A RU2647472C2 RU 2647472 C2 RU2647472 C2 RU 2647472C2 RU 2014122135 A RU2014122135 A RU 2014122135A RU 2014122135 A RU2014122135 A RU 2014122135A RU 2647472 C2 RU2647472 C2 RU 2647472C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- omeprazole
- pellet
- layer
- talc
- coating
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 40
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 91
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 45
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims abstract description 30
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 17
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 101
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 47
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 45
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 17
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 16
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 16
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 16
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 13
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 5
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 abstract 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 39
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 32
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 15
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- -1 benzimidazole compound Chemical class 0.000 description 12
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940096382 omeprazole 40 mg Drugs 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- SELZTOJHBRTCNM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SELZTOJHBRTCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N fasudil hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004574 high-performance concrete Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229940001496 tribasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к пеллете омепразола, способу ее получения, оральной твердой композиции, применению пеллеты и способу лечения и/или профилактики желудочно-кишечного расстройства. Пеллета согласно заявленному изобретению содержит сердцевину из инертной бусины, покрытой слоем из омепразола, гидроксипропилметилцеллюлозы, дигидрата динатрий фосфата и талька, промежуточный слой и слой растворимого в кишечнике покрытия. Пеллета омепразола характеризуется тем, что массовая доля растворимого в кишечнике покрытия составляет от 20% масс./масс. до 40 % масс./масс. по отношению к общей массе пеллеты и инертная бусина имеет размер диаметра от 0,7 мм до 0,9 мм. Осуществление изобретения позволит получить дозированную форму омепразола с улучшенной стабильностью. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 10 табл., 9 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей таблетки омепразола.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Омепразол или 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметилсульфинил)-1Н-бензимидазол (продаваемый в Европе под товарным знаком Losec®) является замещенным бензимидазолом, который ингибирует секрецию желудочной кислоты. Эмпирическая формула омепразола - С17Н19N3O3S, и соединение имеет молекулярную массу 345,41. Структурная формула омепразола (I)
Омепразол представляет собой кристаллический порошок белого или почти белого цвета, который плавится с разложением при около 155°С. Это слабое основание легко растворимое в этаноле и метаноле и слабо растворимое в ацетоне и изопропаноле и очень слабо растворимое в воде. Стабильность омепразола является функцией рН, он быстро разлагается в кислой среде, но приемлемо устойчив в щелочных условиях.
Омепразол принадлежит к классу антисекреторных соединений, называемых ингибиторами протонного насоса ("PPIs"), которые назначают, наряду с прочим, для краткосрочного лечения активных язв двенадцатиперстной кишки, желудочных язв, гастро-эзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), тяжелого эрозийного эзофагита, плохо поддающегося лечению систематического ГЭРБ и патологических гиперсекреторных состояний, таких как синдром Золлингера-Эллисона.
PPIs, однако подвержены разложению/превращению в кислой и нейтральной среде. Разложение катализируется кислотными соединениями и стабилизируется в смесях с щелочными соединениями. На стабильность активных веществ влияет также влага, тепло, органические растворители и до некоторой степени свет.
Что касается свойств стабильности активных веществ, известно, что оральная дозированная форма должна быть защищена от контакта с кислым желудочным соком или должна содержать подходящие компоненты для нейтрализации кислого желудочного сока с тем, чтобы активное вещество могло быть перенесено в исходном состоянии в ту часть желудочно-кишечного тракта, где рН близок к нейтральному и где может происходить быстрая абсорбция.
Таким образом, в фармацевтической оральной дозированной форме омепразол наилучшим образом защищен от контакта с кислым желудочным соком, когда указанная дозированная форма содержит слой растворимого в кишечнике покрытия. Широко применяемые твердые дозированные формы для перорального введения представляют собой капсулы и таблетки, содержащие множество пеллетов активного ингредиента с растворимым в кишечнике покрытием. Например, ЕР 1086694 А2 раскрывает твердый фармацевтический состав модифицированного высвобождения, содержащий множество пеллетов, которые содержат в качестве активного ингредиента нестойкое к кислоте соединение бензимидазола и один или несколько промежуточных слоев, которые содержат по меньшей мере систему замедленного высвобождения, и внешнее растворимое в кишечнике покрытие. Массовая относительная доля соединения бензимидазола (или особенно омепразола), используемого в оральных твердых фармацевтических композициях ЕР 1086694 А2, по большей части равна от около 6 до около 9% по массе пеллеты.
Несмотря на эти данные, было бы очень желательно предоставить новые содержащие омепразол дозированные формы, в которых омепразол был бы представлен в высокой концентрации, в частности оральные твердые фармацевтические композиции, содержащие пеллеты концентрата омепразола. Такая разновидность фармацевтической композиции выгодна, так как для нее требуется меньшее число пеллет и/или более мелкие пеллеты, что позволяет уменьшить количество наполнителей, а также состава в более мелких дозированных формах (таких как капсулы ограниченного размера). Предпочтительно, все это имело бы результатом как экономические (более дешевая стоимость состава, упаковки, хранения, транспортировки и т.п.), так и практические преимущества (больше гибкости в приготовлении состава или облегчение его приготовления, усовершенствование производственных мощностей. К тому же, такая фармацевтическая композиция будет иметь преимущество для пациентов с трудностями глотания, таких как пожилые люди и дети, улучшая соблюдение лечения или приемлемость для указанных пациентов. Конечно, такие новые формы должны обладать также подходящей стойкостью в желудке.
Следовательно, все еще есть потребность в дополнительных дозированных формах омепразола, показывающих высокую концентрацию этого активного ингредиента, проявляющих в то же время хорошую физико-химическую стойкость.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы данного изобретения неожиданно разработали пеллеты концентрата омепразола, дающие возможность получать оральную твердую фармацевтическую композицию, которая является химически и физически стойкой, имеет хорошую скорость растворения in vitro и требует капсул меньшего размера, чем продукт сравнения (Losec®).
В частности, один аспект данного изобретения относится к пеллете (также называемой здесь просто как пеллета по изобретению), которая содержит:
а) сердцевину, содержащую омепразол или его фармацевтически приемлемую соль,
b) по меньшей мере промежуточный слой и
с) слой растворимого в кишечнике покрытия, содержащий растворимый в кишечнике полимер,
и характеризуется тем, что массовая доля слоя растворимого в кишечнике покрытия находится между 5% (мас./мас.) и 40% (мас./мас.) по отношению к общей массе пеллеты, и где сердцевина (а) содержит инертное ядро, имеющее средний размер диаметра, лежащий между около 0,3 мм и 0,9 мм.
В более конкретном варианте осуществления данное изобретение относится к пеллете, которая содержит:
а) сердцевину, содержащую омепразол или его фармацевтически приемлемую соль,
b) по меньшей мере промежуточный слой и
с) слой растворимого в кишечнике покрытия, содержащий растворимый в кишечнике полимер,
и характеризуется тем, что массовая доля слоя растворимого в кишечнике покрытия находится между 20% (мас./мас.) и 40% (мас./мас.) по отношению к общей массе пеллеты, и где сердцевина (а) содержит инертное ядро, имеющее средний размер диаметра, лежащий между около 0,3 мм и 0,9 мм.
Преимущественно, пеллета по изобретению дает возможность получать фармацевтические композиции, в которых массовая относительная доля омепразола находится между 10% (мас./мас.) и 25% (мас./мас.) по отношению к общей массе пеллет, содержащихся в фармацевтической композиции.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу производства пеллеты, которая содержит:
а) приготовление сердцевины, содержащей омепразол или его фармацевтически приемлемую соль,
b) покрытие указанной сердцевины по меньшей мере промежуточным слоем и
с) покрытие указанного промежуточного слоя (слоев) слоем растворимого в кишечнике покрытия, содержащим растворимый в кишечнике полимер, в котором массовая доля слоя растворимого в кишечнике покрытия находится между 5% (мас./мас.) и 40% (мас./мас.) по отношению к общей массе пеллеты,
и где сердцевина содержит инертное ядро, имеющее средний размер диаметра, лежащий между около 0,3 мм и 0,9 мм.
Согласно другому аспекту изобретение относится к оральной твердой фармацевтической композиции (также называемой здесь просто как композиция по изобретению), содержащей пеллеты омепразола, которым дано определение в данном описании. Предпочтительно, пеллетами заполняют капсулу, в частности желатиновую капсулу.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, определение которой приведено в данном описании, для применения для лечения и/или профилактики желудочно-кишечного расстройства.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к применению фармацевтической композиции, определение которой приведено в данном описании, для получения медикамента для лечения и/или профилактики желудочно-кишечного расстройства.
Другой аспект данного изобретения относится к способу лечения и/или профилактики желудочно-кишечного расстройства, который (способ) содержит введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной здесь.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению показана для лечения и/или профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки и NSAID-индуцированных язв, гастро-эзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) (известной также как болезнь кислого рефлюкса), тяжелого эрозийного эзофагита, плохо поддающегося лечению систематического ГЭРБ и патологических гиперсекреторных состояний, таких как синдром Золлингера-Эллисона, и дополнительного лечения инфекции Helicobacter pylori наряду с антибиотиками или сочетаний каких-либо из указанных расстройств.
Указанные аспекты и предпочтительные варианты их осуществления также дополнительно охарактеризованы здесь далее в подробном описании, а также в формуле изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая проблема данного изобретения заключается в том, чтобы предоставить альтернативную оральную твердую фармацевтическую композицию, содержащую пеллеты концентрата омепразола, которая является химически и физически стойкой, имеет хорошую скорость растворения in vitro, которая проявляет хорошую биодоступность и имеет результатом биоэквивалентность между испытуемым продуктом и продуктом сравнения.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что оральная твердая фармацевтическая композиция, содержащая пеллеты концентрата омепразола и инертное ядро, имеющее средний размер диаметра, лежащий между около 0,3 мм и 0,9 мм, обеспечивает концентрированную оральную твердую фармацевтическую композицию пеллет омепразола, так что требуется меньшее число пеллет и/или более мелкие пеллеты, допуская таким образом состав в меньших дозированных формах. В дополнение к оптимальному профилю растворения состав по изобретению предоставляет преимущество проявления превосходной стабильности при хранении.
Авторы изобретения обнаружили, что при уменьшении размера и количества пеллет, которые должны быть использованы, и увеличении количества омепразола растворимое в кишечнике покрытие должно быть скорректировано, чтобы сохранять защитные свойства и профиль растворения. Согласно данному изобретению количество растворимого в кишечнике покрытия корректируют, и оно присутствует в пеллете по изобретению в количестве, лежащем между около 5% и 40%, предпочтительно между около 20% и 40% по массе пеллеты.
Кроме того, оральная фармацевтическая композиция по данному изобретению предоставляет преимущество в том, что она является рентабельной, так как требует меньшего числа пеллет и/или более мелких пеллет, таким образом делая возможным уменьшение количества наполнителей, а также состав в более мелких дозированных формах (таких как капсулы ограниченного размера) и также более дешевую стоимость упаковки.
В контексте данного изобретения следующие термины имеют значения, подробно изложенные ниже.
"Фармацевтически приемлемый", как, например, в выражениях "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемый наполнитель", означает в данном описании материал, который не является нежелательным ни биологически, ни иным образом, то есть материал может быть включен в фармацевтическую композицию, вводимую пациенту, не вызывая каких-либо нежелательных биологических эффектов или взаимодействия опасным образом с каким-либо из других компонентов композиции, в которой он содержится.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" в контексте данного изобретения означает любую соль, которая является физиологически толерантной (обычно означая, что она не токсична, особенно, из-за противоиона), когда ее используют соответствующим образом для лечения, особенно, людей и/или млекопитающих. Примеры фармацевтически приемлемых солей омепразола включают соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием, соль с аминокислотой основного характера и тому подобное. Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния, соль аммония и тому подобное. Более предпочтительным примером является, в частности, соль магния.
Под термином "эквивалентность" или "биоэквивалентность" следует понимать следующее: два медицинских продукта, содержащие одно и то же активное вещество, считаются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтическими альтернативами и их биодоступности (степень или пределы) после введения в одной и той же молярной дозе лежат в приемлемых предопределенных пределах (с интервалом 90-процентной достоверности отношения геометрического среднего между испытанием и сравнением в пределах 80,00 и 125,00 процентов). Указанные пределы установлены для гарантии сопоставимости характеристик in vivo, то есть подобия в смысле безопасности и эффективности. Смотри Guideline on the Investigation of Bioequivalence European Medicines Agency. Doc.Ref.:CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1.
Термин "более мелкая дозированная форма" в контексте данного изобретения означает более мелкий размер капсулы, чем тот, который мог бы получить специалист в этой области, применяя технологии существующего уровня техники, чтобы получить оральную твердую фармацевтическую композицию, имеющую более высокую концентрацию омепразола. Данное изобретение делает возможным состав в капсуле меньшего размера, в частности, данное изобретение делает возможным более мелкий размер капсул, чем продукт сравнения на рынке (Losec®).
Используемый в данном описании термин "около" означает небольшое изменение оговоренной величины, предпочтительно в пределах 10 процентов оговоренной величины. Тем не менее, термин "около" может означать более высокий допуск отклонения в зависимости от, например, применяемой экспериментальной методики. Указанные отклонения оговоренной величины понятны специалисту и находятся в контексте данного изобретения. Кроме того, для лаконичности описания некоторые количественные выражения, приведенные здесь, не определены термином "около". Понятно, что применяют ли термин "около" в явном виде или нет, каждое приведенное в данном описании количество означает, что относится к действительной данной величине, и также означает, что относится к аппроксимации к такой данной величине, которая обоснованно могла бы быть сделана на основе существующей практики, включая эквиваленты и аппроксимации, благодаря экспериментальным и/или измерительным условиям для такой данной величины.
Если не указано иное, все количества выражены в данном описании в процентах по массе. Массу пеллет следует понимать как сухую массу.
Пеллета - фармацевтическая композиция
Пеллеты по изобретению содержат омепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и преимущественно изготовлены в многослойной форме, имеющей структуру сердцевина-оболочка, как известно из уровня техники. Так, предложенные пеллеты по существу содержат: а) сердцевину, b) один или несколько промежуточных слоев, расположенных поверх указанной сердцевины, и с) слой растворимого в кишечнике покрытия, расположенный поверх указанных промежуточных слоев.
Предпочтительно, ядро пеллет может быть сделано из инертной бусины, которую покрывают слоем, содержащим активный ингредиент и необязательно фармацевтически приемлемые наполнители. Ядро является инертным как по отношению к омепразолу, так и к другим наполнителям в пеллете, и по отношению к пациенту, который будет глотать пеллету. Такую инертную бусину обычно используют в фармацевтических технологиях. Бусина может быть получена из таких материалов, как, например, крахмал, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза и тому подобное. Как отмечено выше, цель данного изобретения - получить мелкие дозированные формы омепразола, такие как капсулы. В этом контексте, с целью уменьшения размера капсулы, количество и размер инертных бусин должны быть определены, чтобы оценить общую поверхность, на которой слой омепразола формируют так, чтобы после добавления изолирующего слоя и растворимого в кишечнике слоя полученные пеллеты имели бы оптимальный размер для обычной дозировки капсулы. Средний размер диаметра, лежащий между около 0,3 мм и 0,9 мм, предпочтительно между около 0,5 мм и 0,9 мм, более предпочтительно между около 0,7 мм и 0,9 мм, еще более предпочтительно около 0,8 мм, был найден подходящим для инертных бусин по данному изобретению. В конкретном варианте осуществления инертная бусина (или ядро) присутствует в пеллете по изобретению в количестве, лежащем между около 20% и 50%, предпочтительно между 20% и 45%, по массе пеллеты. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления инертная бусина присутствует в количестве, лежащем между около 20% и 35%, предпочтительно около 31%, по массе пеллеты. В других предпочтительных вариантах осуществления инертная бусина присутствует в количестве, лежащем между около 35% и 45%, предпочтительно около 40%, по массе пеллеты.
Количество активного ингредиента (то есть омепразола или его соли) может изменяться, например, от 10% до 25% по отношению к массе пеллеты. В особенности, как было обнаружено, предпочтительны количества от около 12% до 17% (мас./мас.). Слой, содержащий активный ингредиент (упоминаемый в данном описании как активный слой, пленочное покрытие 1 в примерах), может содержать наполнители, обычно используемые в фармацевтических составах, которые не взаимодействуют неблагоприятно с омепразолом и его солями. В предпочтительном варианте осуществления, сердцевина пеллет содержит инертную бусину, и указанная инертная бусина покрыта активным слоем, содержащим омепразол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые наполнители, такие как по меньшей мере связующее. Примеры связующих включают, но без ограничения, гидроксипропилцеллюлозу (или НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (или НРМС или гипромеллозу), гидроксиэтилцеллюлозу, сахара (такие как сахароза, глюкоза и декстроза) или их сочетания. В дополнение к вышеупомянутому, активный слой может дополнительно содержать другие наполнители, такие как дезинтегрирующие добавки, агенты против прилипания, стабилизирующие агенты и тому подобное. Следующее является примерами применимых дезинтегрирующих добавок: крахмалы, такие как кукурузный или картофельный крахмал, модифицированные крахмалы (такие как натрий крахмал гликолят) и частично предварительно клейстеризованные крахмалы (такие как крахмал 1500), поливинилпирролидоны, включая модифицированные поливинилпирролидоны (такие как кросповидон, полимеризованный в условиях, которые промотируют поперечную сшивку), целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, модифицированные целлюлозы (такие как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, кроскармеллоза натрий и кальций карбоксиметилцеллюлоза). В качестве стабилизирующих агентов могут быть использованы щелочные соединения, такие как дигидрат динатрий фосфата, карбонат магния или карбонат натрия. Примером агента против прилипания является тальк.
В более предпочтительном варианте осуществления, пеллета по изобретению содержит сердцевину, содержащую омепразол или его фармацевтически приемлемую соль, связующее, стабилизирующий агент и агент против прилипания.
В еще более предпочтительном варианте осуществления, пеллета по изобретению содержит сердцевину, содержащую омепразол или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксипропилметилцеллюлозу, дигидрат динатрий фосфата и тальк.
Пеллеты по отдельности покрыты одним или несколькими растворимыми в кишечнике слоями. Перед нанесением слоя (слоев) растворимого в кишечнике покрытия указанные пеллеты покрывают одним или, необязательно, несколькими промежуточными слоями, содержащими фармацевтические наполнители. Этот (эти) промежуточный слой (слои) отделяет сердцевину, содержащую активный слой омепразола, от внешнего слоя (слоев), который является слоем (слоями) растворимого в кишечнике покрытия.
Промежуточный слой (слои) может быть нанесен на активный слой путем процедур покрытия или наслаивания в подходящем оборудовании, таком как глазировочный аппарат, глазировочный гранулятор, или в аппарате с псевдоожиженным слоем с использованием воды и/или органических растворителей для процесса покрытия. В качестве альтернативы, разделяющий слой (слои) может быть нанесен на активный слой с применением технологии порошкового покрытия. Материалами для разделяющих слоев являются фармацевтически приемлемые наполнители, такие как, например, связующие (например, гидроксипропилцеллюлоза или НРС, гидроксипропилметилцеллюлоза или НРМС или гипромеллоза, гидроксиэтилцеллюлоза), сахара (такие как сахароза, глюкоза и декстроза), дезинтегрирующие добавки (например, кукурузный или картофельный крахмал, натрий крахмал гликолят, поливинилпирролидоны, включая модифицированные поливинилпирролидоны, такие как кросповидон, полимеризованный в условиях, которые промотируют поперечную сшивку, целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, модифицированные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, кроскармеллоза натрий и кальций карбоксиметилцеллюлоза, поверхностно-активные вещества (например, полисорбаты, натрий лаурилсульфат), пластификаторы (полиэтиленгликоль, ацетилированный моноглицерид, триацетин, касторовое масло и тому подобное), смазки (например, натрий стеарилфумарат, стеарат магния, гидрогенизированное растительное масло, стеариновая кислота, стеарат кальция, глицерил бегенат, натрий луарил сульфат), агенты против прилипания (например, тальк), красители (например, диоксид титана), используемые по отдельности или в смесях.
Промежуточный слой (слои) может улучшать химическую стойкость активного ингредиента и/или физические свойства фармацевтической композиции. Согласно конкретным вариантам осуществления, пеллеты по изобретению содержат один из следующих промежуточных слоев или оба:
- промежуточный слой, содержащий по меньшей мере связующее. Предпочтительно, эта разновидность промежуточного слоя содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, тальк и диоксид титана, и/или
- промежуточный слой, содержащий нещелочной нерастворимый в воде полимер, такой как этилцеллюлоза (например, Surelease E-7-7050). Промежуточный слой предпочтительно дополнительно содержит инертный нещелочной растворимый в воде полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза (упоминаемая также как НРМС или гипромеллоза), для того чтобы сформировать систему модифицированного высвобождения.
Если присутствуют оба указанных промежуточных слоя, предпочтительно, чтобы промежуточный слой, содержащий нещелочной нерастворимый в воде полимер, располагался поверх (снаружи) другого промежуточного слоя. Однако порядок расположения указанных промежуточных слоев не ограничивается указанным размещением, и, следовательно, данное изобретение охватывает также пеллеты, имеющие промежуточный слой, содержащий по меньшей мере связующее, расположенный поверх промежуточного слоя, содержащего нещелочной нерастворимый в воде полимер.
Один или несколько слоев растворимого в кишечнике покрытия наносят на активный слой, покрытый промежуточным слоем (слоями), используя подходящую технологию покрытия. Материал слоя растворимого в кишечнике покрытия может быть диспергирован или растворен или в воде, или в подходящих органических растворителях. В качестве полимеров слоя растворимого в кишечнике покрытия может быть использовано одно или несколько из следующего, отдельно или в сочетании: например растворы или дисперсии сополимеров метакриловой кислоты, полисорбаты, ацетат фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинил ацетат фталат, ацетат тримеллитат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, шеллак или другой подходящий полимер(ы) слоя растворимого в кишечнике покрытия. Покрытия на основе метакрилата предпочтительны, и некоторые применимые продукты коммерчески доступны от Rohm GmbH & Co., Darmstadt, Germany под товарным знаком EUDRAGIT. EUDRAGIT L30D-55 является особенно предпочтительным. EUDRAGIT L30D-55 представляет собой водную дисперсию рН-зависимого полимера, растворимого при рН 5,5 или выше, для направленной доставки в двенадцатиперстную кишку. Сополимер метакриловой кислоты EUDRAGIT L30D-55 является сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 и имеет формулу (С5Н2О2⋅С4Н6О2)х.
Слои растворимого в кишечнике покрытия могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы для достижения желательных механических свойств, таких как гибкость и твердость, слоев растворимого в кишечнике покрытия. Такими пластификаторами являются, например, но без ограничения, триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, сложные эфиры фталевой кислоты, дибутил себакат, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы. Агенты против прилипания, такие как, например, стеарат магния, диоксид титана, тальк и другие добавки, также могут быть включены в состав слоя (слоев) растворимого в кишечнике покрытия, диоксид титана и/или тальк предпочтительны.
Как указано выше, нерешенной проблемой PPls является то, как избежать переноса протонов из внешней среды при рН кислоты к сердцевине, которая содержит нестойкое к кислоте соединение.
Так, чтобы обеспечить подходящий состав нестойких к кислоте соединений, существует необходимость исключить перенос протонов из внешней среды к сердцевине, так как эта миграция будет отрицательно влиять на стабильность API's. В этом смысле, ЕР 1086694 А2 раскрывает пеллеты бензимидазола, имеющие растворимое в кишечнике покрытие в количестве в пределах 10-15%. Однако авторы изобретения обнаружили, что при уменьшении размера и количества пеллет, которые должны быть использованы, и увеличении количества омепразола растворимое в кишечнике покрытие должно быть скорректировано, чтобы сохранять защитные свойства и профиль растворения. Согласно данному изобретению, количество растворимого в кишечнике покрытия корректируют, и оно присутствует в пеллете по изобретению в количестве, лежащем между около 5% и 40% по массе пеллеты. В конкретном варианте осуществления нижнее количество растворимого в кишечнике покрытия в указанных пределах может быть предпочтительно выбрано из 6%, 7%, 8%, 9% или 10%, таким образом более предпочтительные пределы выбирают из диапазона между около 6% до 40%, 7% до 40%, 8% до 40%, 9% до 40% или 10% до 40% по массе пеллеты. В частности, количества от около 20% до 40% (мас./мас.) были найдены предпочтительными в некоторых вариантах осуществления, и более предпочтительно количество растворимого в кишечнике покрытия находится между около 25% и 35% по массе пеллеты, например около 31%. В других предпочтительных вариантах осуществления, количество растворимого в кишечнике покрытия находится между около 5% и 20% по массе пеллеты и более предпочтительно количество растворимого в кишечнике покрытия находится между около 7% и 17% по массе пеллеты, например около 10%, около 13% или около 16%.
В конкретном варианте осуществления растворимое в кишечнике покрытие содержит (i) растворимый в кишечнике полимер, такой как сополимер метакрилата, (ii) пластификатор, такой как триэтил цитрат, и (iii) агент против прилипания, такой как тальк. В более предпочтительном варианте осуществления, пеллета по изобретению содержит сополимер метакриловой кислоты (EUDRAGIT L30D-55), триэтил цитрат и тальк.
В более предпочтительном варианте осуществления, пеллета по изобретению содержит:
а) сердцевину, содержащую омепразол или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксипропилметилцеллюлозу, дигидрат динатрий фосфата и тальк,
b) промежуточный слой, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу, тальк и диоксид титана,
с) необязательно другой промежуточный слой, содержащий этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, и
d) слой растворимого в кишечнике покрытия, содержащий сополимер метакриловой кислоты (например EUDRAGIT L30D-55), триэтил цитрат и тальк.
Дополнительно фармацевтическая композиция по изобретению может быть в виде прессованной дозированной формы, такой как таблетка или, в качестве варианта, пеллеты могут быть помещены в капсулы или саше. Предпочтительно, фармацевтическую композицию по изобретению предоставляют в форме капсул, например мягких или твердых желатиновых или нежелатиновых капсул. Нежелатиновыми капсулами являются, например, капсулы, изготовленные из растительных полисахаридов или их производных (типа карагенанов и модифицированных форм крахмала и целлюлозы).
В предпочтительном варианте осуществления, капсула дополнительно содержит смазку, которая предпочтительно выбрана из стеарилфумарата натрия, стеарата магния, гидрогенизированного растительного масла, стеариновой кислоты, стеарата кальция, глицерил бегената, натрий лаурил сульфата и талька, последний предпочтителен. Может быть также использовано сочетание указанных смазок. Обычно смазка (смазки) присутствует в количестве менее чем 1% по массе по отношению к сумме масс пеллет и смазки (смазок).
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, преимущества, указанные выше для компонентов пеллет, объединяют. Данное изобретение относится также к таким сочетаниям предпочтительных компонентов в пеллете.
Способ
Способ получения пеллеты является дополнительным аспектом изобретения. Указанные составы следует получать, используя стандартные методы, такие как описанные или упомянутые в Фармакопеях Европы и США и подобной справочной информации. Фармацевтические способы предпочтительно могут быть полностью на водной основе, и их различные описания приведены ниже в прилагаемых примерах.
В конкретном варианте осуществления, способ получения пеллеты по изобретению содержит стадии:
а) приготовление сердцевины, содержащей омепразол или его фармацевтически приемлемую соль.
b) покрытие указанной сердцевины по меньшей мере промежуточным слоем и
с) покрытие указанного промежуточного слоя слоем растворимого в кишечнике покрытия, содержащим растворимый в кишечнике полимер.
Как было предварительно описано, по меньшей мере промежуточный слой может быть выбран соответственно конкретному варианту осуществления из промежуточного слоя, содержащего по меньшей мере связующее, промежуточного слоя, содержащего нещелочной нерастворимый в воде полимер и обоих слоев в любом расположении.
Применение фармацевтической композиции
Фармацевтическая композиция по изобретению особенно полезна для снижения секреции желудочной кислоты.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу лечения желудочно-кишечного расстройства. Способ предусматривает стадию введения пациенту при необходимости такого лечения (особенно человеку) терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании. Желудочно-кишечные расстройства, которые можно лечить с применением раскрытого в данном описании способа, включают, но без ограничения указанным, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и NSAID-индуцированные язвы, гастро-эзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) (известной также как болезнь кислого рефлюкса), тяжелый эрозийный эзофагит, плохо поддающийся лечению систематический ГЭРБ, патологические гиперсекреторные состояния, таких как синдром Золлингера-Эллисона, и дополнительное лечение инфекции Helicobacter pylori наряду с антибиотиками или сочетания каких-либо из указанных расстройств.
В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция по изобретению особенно показана для краткосрочного лечения активной язвы двенадцатиперстной кишки, уничтожения H. pylori для снижения риска повторения язвы двенадцатиперстной кишки, поддержания излеченных язв двенадцатиперстной кишки, для краткосрочного лечения активной доброкачественной желудочной язвы, излечения связанной с NSAID желудочной язвы, снижения риска связанной с NSAID желудочной язвы, для краткосрочного лечения гастро-эзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), поддержания излечения эрозийного эзофагита (ЕЕ), для долгосрочного лечения патологических гиперсекреторных состояний, включая синдром Золлингера-Эллисона (ZES).
Как правило, эффективное вводимое количество омепразола будет зависеть от тяжести расстройства, подвергаемого лечению, и массы пациента. Однако фармацевтическую композицию по изобретению обычно следует вводить один или несколько раз в сутки, например 1, 2, 3 или 4 раза в сутки с обычными суммарными суточными дозами омепразола в пределах от 10 до 200 мг, например 10, 20 или 40 мг.
Следующие примеры являются только пояснением конкретных вариантов осуществления изобретения и не должны рассматриваться как ограничение в той или иной форме.
Примеры
Пеллеты примеров 1-8 получали, следуя процедуре, описанной ниже.
1. FC 1 (пленочное покрытие № 1) получали следующим образом: необходимое количество омепразола, гипромеллозы, дигидрата динатрий фосфата и талька диспергировали в очищенной воде при постоянном перемешивании. Суспензию гомогенизировали и поддерживали при постоянном перемешивании, пока требовалось.
2. Инертные бусины покрывали распылением суспензии FC 1 в сушильном грануляторе с псевдоожиженным слоем. После напыления и перед нанесением второго слоя полученные сферы сушили.
3. FC 2 (пленочное покрытие № 2) получали диспергированием гипромеллозы, талька и диоксида титана в очищенной воде при постоянном перемешивании.
4. Покрытые FC 1 бусины дополнительно покрывали распылением суспензии FC 2. После напыления и перед нанесением следующего слоя полученные сферы сушили.
5. Необязательно, другой слой покрытия (FC 3 или пленочное покрытие № 3) после FC 2 получали, используя Surelease E-7-7050 (этилцеллюлоза), гипромеллозу и воду, указанное FC 3 последовательно напыляли на сферы перед нанесением растворимого в кишечнике пленочного покрытия.
6. Растворимое в кишечнике пленочное покрытие получали диспергированием сополимера метакриловой кислоты (Eudragit L30D-55), триэтилцитрата (Е-1505) и талька в очищенной воде при постоянном перемешивании. Суспензию гомогенизировали и поддерживали при постоянном перемешивании, пока это было необходимо.
7. Пеллеты стадии 4 или 5 покрывали распылением суспензии растворимого в кишечнике пленочного покрытия с помощью сушильного гранулятора с псевдоожиженным слоем.
8. И наконец, пеллеты сушили и просеивали.
ПРИМЕР 1
Пеллеты с замедленным высвобождением омепразола, содержащие растворимый в кишечнике слой сополимера метакриловой кислоты и промежуточный слой. Суспензию каждого пленочного покрытия (FC) получали и напыляли поверх предшествующего слоя в аппарате с псевдоожиженным слоем в соответствии со следующими компонентами:
| Покрытие | Компонент | мг на дозу 40 мг |
| Ядро | инертные бусины | 80,00 |
| FC 1 | омепразол гипромеллоза дигидрат динатрий фосфата тальк очищенная вода |
40,00 30,57 10,00 9,57 309,51 |
| FC 2 | гипромеллоза тальк диоксид титана очищенная вода |
16,58 2,21 2,21 110,61 |
| Растворимое в кишечнике покрытие |
Eudragit L30D-55, сухое содержание 30% триэтил цитрат тальк очищенная вода |
153,71 6,94 6,94 148,18 |
| Итого | 251,13 |
ПРИМЕР 2
Пеллеты с замедленным высвобождением омепразола, содержащие растворимый в кишечнике слой сополимера метакриловой кислоты и промежуточный слой. Суспензию каждого пленочного покрытия (FC) получали и напыляли поверх предшествующего слоя в аппарате с псевдоожиженным слоем в соответствии со следующими компонентами:
| Покрытие | Компонент | мг на дозу 40 мг |
| Ядро | инертные бусины | 94,00 |
| FC 1 | омепразол гипромеллоза дигидрат динатрий фосфата тальк очищенная вода |
40,00 30,56 10,00 9,57 154,75 |
| FC 2 | гипромеллоза тальк диоксид титана очищенная вода |
17,69 2,36 2,36 117,99 |
| Растворимое в кишечнике покрытие |
Eudragit L30D-55, сухое содержание 30% триэтил цитрат тальк очищенная вода |
247,98 11,20 11,20 239,07 |
| Итого | 303,33 | |
| Покрытие | Компонент | мг на дозу 40 мг |
| Ядро | инертные бусины | 94,00 |
| FC 1 | омепразол гипромеллоза дигидрат динатрий фосфата тальк очищенная вода |
40,00 30,56 10,00 9,57 154,75 |
| FC 2 | гипромеллоза тальк диоксид титана очищенная вода |
17,69 2,36 2,36 117,99 |
| Растворимое в кишечнике покрытие |
Eudragit L30D-55, сухое содержание 30% триэтил цитрат тальк очищенная вода |
247,98 11,20 11,20 239,07 |
| Итого | 303,33 |
ПРИМЕР 3
Пеллеты с замедленным высвобождением омепразола, содержащие растворимый в кишечнике слой сополимера метакриловой кислоты и промежуточный слой и другое покрытие, содержащее Surelease. Суспензию каждого пленочного покрытия (FC) получали и напыляли поверх предшествующего слоя в аппарате с псевдоожиженным слоем в соответствии со следующими компонентами:
| Покрытие | Компонент | мг на дозу 20 мг |
| Ядро | инертные бусины | 40,00 |
| FC 1 | омепразол гипромеллоза дигидрат динатрий фосфата тальк очищенная вода |
20,00 15,28 5,00 4,78 154,75 |
| FC 2 | гипромеллоза тальк диоксид титана очищенная вода |
8,85 1,18 1,18 58,99 |
| FC 3 | Surelease E-7-7050 (этилцеллюлоза) гипромеллоза очищенная вода |
26,16 5,35 93,32 |
| Растворимое в кишечнике покрытие |
Eudragit L30D-55, сухое содержание 30% триэтил цитрат тальк очищенная вода |
74,35 3,35 3,35 72,01 |
| Итого | 137,17 |
ПРИМЕР 4
Пеллеты с замедленным высвобождением омепразола, содержащие растворимый в кишечнике слой сополимера метакриловой кислоты и промежуточный слой и другое покрытие, содержащее Surelease. Суспензию каждого пленочного покрытия (FC) получали и напыляли поверх предшествующего слоя в аппарате с псевдоожиженным слоем в соответствии со следующими компонентами:
| Покрытие | Компонент | мг на дозу 20 мг |
| Ядро | инертные бусины | 40,00 |
| FC 1 | омепразол гипромеллоза дигидрат динатрий фосфата тальк очищенная вода |
20,00 15,28 5,00 4,78 154,75 |
| FC 2 | гипромеллоза тальк диоксид титана очищенная вода |
8,85 1,18 1,18 58,99 |
| FC 3 | Surelease E-7-7050 (этилцеллюлоза) гипромеллоза очищенная вода |
41,80 8,55 149,12 |
| Растворимое в кишечнике покрытие |
Eudragit L30D-55, сухое содержание 30% триэтил цитрат тальк очищенная вода |
128,19 5,77 5,77 124,16 |
| Итого | 165,27 |
ПРИМЕР 5
Пеллеты с замедленным высвобождением омепразола, содержащие растворимый в кишечнике слой сополимера метакриловой кислоты и промежуточный слой. Суспензию каждого пленочного покрытия (FC) получали и напыляли поверх предшествующего слоя в аппарате с псевдоожиженным слоем в соответствии со следующими компонентами:
| Покрытие | Компонент | мг на дозу 20 мг |
| Ядро | инертные бусины | 47,00 |
| FC 1 | омепразол гипромеллоза дигидрат динатрий фосфата тальк очищенная вода |
20,00 15,28 0,50 4,78 154,75 |
| FC 2 | гипромеллоза тальк диоксид титана очищенная вода |
10,46 1,39 1,39 69,76 |
| Растворимое в кишечнике покрытие |
Eudragit L30D-55, сухое содержание 30% триэтил цитрат тальк очищенная вода |
29,97 1,35 1,35 28,89 |
| Итого | 112,51 |
ПРИМЕР 6
Пеллеты с замедленным высвобождением омепразола, содержащие растворимый в кишечнике слой сополимера метакриловой кислоты и промежуточный слой. Суспензию каждого пленочного покрытия (FC) получали и напыляли поверх предшествующего слоя в аппарате с псевдоожиженным слоем в соответствии со следующими компонентами:
| Покрытие | Компонент | мг на дозу 20 мг |
| Ядро | инертные бусины | 47,00 |
| FC 1 | омепразол гипромеллоза дигидрат динатрий фосфата тальк очищенная вода |
20,00 15,28 0,50 4,78 154,75 |
| FC 2 | гипромеллоза тальк диоксид титана очищенная вода |
10,46 1,39 1,39 69,76 |
| Растворимое в кишечнике покрытие |
Eudragit L30D-55, сухое содержание 30% триэтил цитрат тальк очищенная вода |
39,71 1,79 1,79 38,28 |
| Итого | 116,31 |
ПРИМЕР 7
Пеллеты с замедленным высвобождением омепразола, содержащие растворимый в кишечнике слой сополимера метакриловой кислоты и промежуточный слой. Суспензию каждого пленочного покрытия (FC) получали и напыляли поверх предшествующего слоя в аппарате с псевдоожиженным слоем в соответствии со следующими компонентами:
| Покрытие | Компонент | мг на дозу 20 мг |
| Ядро | инертные бусины | 47,00 |
| FC 1 | омепразол гипромеллоза дигидрат динатрий фосфата тальк очищенная вода |
20,00 15,28 0,50 4,78 154,75 |
| FC 2 | гипромеллоза тальк диоксид титана очищенная вода |
10,46 1,39 1,39 69,76 |
| Растворимое в кишечнике покрытие |
Eudragit L30D-55, сухое содержание 30% триэтил цитрат тальк очищенная вода |
49,95 2,26 2,26 38,28 |
| Итого | 120,31 |
ПРИМЕР 8
Пеллеты с замедленным высвобождением омепразола, содержащие растворимый в кишечнике слой сополимера метакриловой кислоты и промежуточный слой. Суспензию каждого пленочного покрытия (FC) получали и напыляли поверх предшествующего слоя в аппарате с псевдоожиженным слоем в соответствии со следующими компонентами:
| Покрытие | Компонент | мг на дозу 20 мг |
| Ядро | инертные бусины | 47,00 |
| FC 1 | омепразол гипромеллоза дигидрат динатрий фосфата тальк очищенная вода |
20,00 15,28 0,50 4,78 154,75 |
| FC 2 | гипромеллоза тальк диоксид титана очищенная вода |
19,73 2,63 2,63 131,63 |
| Растворимое в кишечнике покрытие |
Eudragit L30D-55, сухое содержание 30% триэтил цитрат тальк очищенная вода |
26,39 1,19 1,19 25,44 |
| Итого | 122,85 |
ПРИМЕР 9 - Данные стабильности состава из примера 1 и 2
Цель была - измерить стабильность фармацевтических композиций по данному изобретению (полученных в примерах 1 и 2 и сравнить со стабильностью оральных фармацевтических композиций из ЕР 1086694 А2.
Цель исследования - провести сравнительное испытание стабильности:
- Концентрированных фармацевтических композиций омепразола 40 мг - пример 1
- Концентрированных фармацевтических композиций омепразола 40 мг - пример 2
- Капсул с замедленным высвобождением омепразола 40 мг (ЕР 1086694 А2).
Образцы составов упаковывали в 100 мл HDPE бутылки и хранили в течение 3 месяцев при 40°С/75%RH. Количество капсул и количество силикагеля в крышке бутылки приведены в таблице 2. Испытуемыми параметрами были цвет пеллетов и общие примеси.
Хроматографические условия: колонка: симметрия С8 15×0,46 см 5 мкм; обнаружение: УФ 280 нм; расход: 1,5 мл/мин; температура колонки: 40°С. Подвижная фаза: органическая фаза (А) 50% (0,05 М КН2РО4 при рН 6,5), 50% AСN. Водная фаза (В) 95% (0,05 М КН2РО4 при рН 6,5), 5% AСN. Градиент:
| Время | 0 | 3 | 25 | 35 | 50 | 60 | 62 | 80 |
| %А | 0 | 0 | 40 | 40 | 100 | 100 | 0 | 0 |
| %В | 100 | 100 | 60 | 60 | 0 | 0 | 100 | 100 |
Растворитель (для образцов и стандарта): Готовят 0,025 М раствор трехосновного фосфата натрия. Добавляют 0,5 г гидроксида натрия на литр и перемешивают до растворения. Растворяют 1 часть ацетонитрила в 3 частях буфера и смешивают.
Отдельные примеси рассчитывают следующим образом:
Общие примеси = Σ % отдельной примеси (≥0,05%)
Результаты
Результаты испытания в ускоренных условиях суммированы в следующей таблице:
| Лекарственный продукт |
Пример 1 | Пример 2 | Капсулы с замедленным высвобождением 40 мг омепразола (ЕР 1086694) |
|
| Силикагель в крышке бутылки |
4,2 г | |||
| Число капсул | 100 | 28 | ||
| г силикагеля на капсулу |
0,042 | 0,15 | ||
| Вид пеллетов (первоначальный) |
слегка бежевый | слегка бежевый | белый до слегка бежевого |
|
| Вид пеллетов (3 месяца) |
слегка бежевый | слегка бежевый | слегка розовый | |
| Общие примеси (3 месяца) |
0,26 | 0,47 | 0,90 | |
Выводы
Фармацевтические композиции омепразола, полученные в примерах 1 и 2 по данному изобретению, являются более стабильными, чем фармацевтическая композиция капсул с замедленным высвобождением омепразола по ЕР 1086694 А2. Даже с наименьшим количеством диоксида кремния на капсулу фармацевтические композиции из примеров 1 и 2 имеют меньшее количество общего числа примесей, чем состав сравнения. Более того, цвет пеллетов в фармацевтических композициях по данному изобретению не изменяется, тогда как цвет пеллетов из капсул омепразола прежнего уровня техники превращается в розовый в результате частичного разложения продукта.
Claims (26)
1. Пеллета для применения для лечения и/или профилактики желудочно-кишечного расстройства, содержащая:
а) сердцевину, состоящую из инертной бусины покрытой слоем, состоящим из омепразола или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилметилцеллюлозы, дигидрата динатрий фосфата и талька;
b) по меньшей мере промежуточный слой и
с) слой растворимого в кишечнике покрытия, содержащий растворимый в кишечнике полимер,
и характеризующийся тем, что массовая доля слоя растворимого в кишечнике покрытия составляет от 20% мас./мас. до 40% мас./мас. по отношению к общей массе пеллеты, и где бусина имеет средний размер диаметра от 0,7 мм до 0,9 мм.
2. Пеллета по п.1, где инертная бусина имеет средний размер диаметра 0,8 мм.
3. Пеллета по п.1, где инертная бусина присутствует в количестве от 20% до 50%, предпочтительно от 20% до 35% или от 35% до 45%, более предпочтительно 31% или 40%, по массе пеллеты.
4. Пеллета по п.1, где инертная бусина присутствует в количестве от 20% до 45% по массе пеллеты.
5. Пеллета по п.1, где количество омепразола или его фармацевтически приемлемой соли изменяется от 10% до 25%, предпочтительно от 12% до 17%, по отношению к массе пеллеты.
6. Пеллета по п.1, где по меньшей мере промежуточный слой (b) содержит один слой, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу, тальк и диоксид титана.
7. Пеллета по п.1, где по меньшей мере промежуточный слой (b) содержит один слой, содержащий нещелочной нерастворимый в воде полимер и, необязательно, нещелочной растворимый в воде полимер.
8. Пеллета по п.7, где по меньшей мере промежуточный слой (b) содержит один слой, содержащий этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.
9. Пеллета по п.1, где растворимое в кишечнике покрытие (с) содержит сополимер метакрилата, пластификатор и агент против прилипания.
10. Пеллета по п.9, где растворимое в кишечнике покрытие (с) содержит сополимер метакриловой кислоты, триэтил цитрат и тальк.
11. Пеллета по п.1, содержащая:
а) сердцевину, состоящую из инертной бусины, покрытой слоем, состоящим из омепразола или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилметилцеллюлозы, дигидрата динатрий фосфата и талька,
b) промежуточный слой, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу, тальк и диоксид титана,
с) необязательно другой промежуточный слой, содержащий этилцеллюлозу и гипромеллозу, и
d) слой растворимого в кишечнике покрытия, содержащий сополимер метакриловой кислоты, триэтил цитрат и тальк.
12. Способ получения пеллеты по любому из пп.1-11, содержащий:
а) приготовление сердцевины, состоящей из инертной бусины, покрытой слоем, состоящим из омепразола или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилметилцеллюлозы, дигидрата динатрий фосфата и талька;
b) покрытие указанной сердцевины по меньшей мере промежуточным слоем; и
с) покрытие указанного промежуточного слоя и/или слоев слоем растворимого в кишечнике покрытия, содержащим растворимый в кишечнике полимер.
13. Оральная твердая фармацевтическая композиция, содержащая пеллеты омепразола по любому из пп.1-11.
14. Применение фармацевтической композиции по п.13 для лечения и/или профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки и NSAID-индуцированных язв, гастро-эзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), тяжелого эрозийного эзофагита, плохо поддающейся лечению системной ГЭРБ, патологических гиперсекреторных состояний, таких как синдром Золлингера-Эллисона, и дополнительного лечения инфекции Helicobacter pylori наряду с антибиотиками или сочетаний любых из указанных расстройств.
15. Способ лечения и/или профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки и NSAID-индуцированных язв, гастро-эзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), тяжелого эрозийного эзофагита, плохо поддающейся лечению системной ГЭРБ, патологических гиперсекреторных состояний, таких как синдром Золлингера-Эллисона, и дополнительного лечения инфекции Helicobacter pylori наряду с антибиотиками или сочетаний любых из указанных расстройств, указанный способ включает введение субъекту при необходимости такого лечения или профилактики терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.13.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11382336 | 2011-11-02 | ||
| EP11382336.3 | 2011-11-02 | ||
| PCT/EP2012/071553 WO2013064535A1 (en) | 2011-11-02 | 2012-10-31 | Pharmaceutical composition of omeprazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014122135A RU2014122135A (ru) | 2015-12-10 |
| RU2647472C2 true RU2647472C2 (ru) | 2018-03-15 |
Family
ID=47115965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014122135A RU2647472C2 (ru) | 2011-11-02 | 2012-10-31 | Фармацевтическая композиция омепразола |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140255503A1 (ru) |
| EP (1) | EP2773348B1 (ru) |
| AU (1) | AU2012331182B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014009580B1 (ru) |
| CA (1) | CA2851327C (ru) |
| ES (1) | ES2667402T3 (ru) |
| HK (1) | HK1201477A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20180567T1 (ru) |
| HU (1) | HUE036400T2 (ru) |
| PL (1) | PL2773348T3 (ru) |
| PT (1) | PT2773348T (ru) |
| RU (1) | RU2647472C2 (ru) |
| SI (1) | SI2773348T1 (ru) |
| WO (1) | WO2013064535A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| WO2018031935A1 (en) | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions |
| US20190125676A1 (en) * | 2017-11-02 | 2019-05-02 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors for oral administration |
| WO2019113493A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions |
| CN116807990B (zh) * | 2023-05-26 | 2024-09-24 | 桂林华信制药有限公司 | 艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996001623A1 (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-25 | Astra Aktiebolag | Multiple unit tableted dosage form i |
| EP1086694A2 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound |
| CN101036633A (zh) * | 2007-04-28 | 2007-09-19 | 杭州民生药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法 |
| WO2011054930A2 (en) * | 2009-11-07 | 2011-05-12 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical solid dosage form |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| ES2094694B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| EP1108425B1 (en) * | 1999-12-16 | 2005-06-08 | Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos, S.A. | New stable multi-unitary pharmaceutical preparations containing substituted benzimidazoles |
| WO2004016242A2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-26 | Themis Laboratories Private Limited | A process for manufacture of stable oral multiple units pharamceutical composition containing benzimidazoles |
| ES2534713T3 (es) * | 2002-10-16 | 2015-04-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparaciones sólidas estables |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| AU2003245033A1 (en) * | 2003-05-08 | 2004-11-26 | Podili Khadgapathi | An improved and stable pharmaceutical composition containing substituted benzimidazoles and a process for its preparation |
| EA201390979A1 (ru) * | 2010-12-29 | 2013-12-30 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Композиции бензимидазолов с модифицированным высвобождением |
-
2012
- 2012-10-31 ES ES12780735.2T patent/ES2667402T3/es active Active
- 2012-10-31 RU RU2014122135A patent/RU2647472C2/ru active
- 2012-10-31 AU AU2012331182A patent/AU2012331182B2/en active Active
- 2012-10-31 EP EP12780735.2A patent/EP2773348B1/en active Active
- 2012-10-31 BR BR112014009580-9A patent/BR112014009580B1/pt active IP Right Grant
- 2012-10-31 SI SI201231254T patent/SI2773348T1/en unknown
- 2012-10-31 CA CA2851327A patent/CA2851327C/en active Active
- 2012-10-31 US US14/350,901 patent/US20140255503A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-31 PL PL12780735T patent/PL2773348T3/pl unknown
- 2012-10-31 PT PT127807352T patent/PT2773348T/pt unknown
- 2012-10-31 WO PCT/EP2012/071553 patent/WO2013064535A1/en active Application Filing
- 2012-10-31 HU HUE12780735A patent/HUE036400T2/hu unknown
-
2015
- 2015-03-03 HK HK15102140.8A patent/HK1201477A1/xx unknown
-
2018
- 2018-04-09 HR HRP20180567TT patent/HRP20180567T1/hr unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996001623A1 (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-25 | Astra Aktiebolag | Multiple unit tableted dosage form i |
| EP1086694A2 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound |
| CN101036633A (zh) * | 2007-04-28 | 2007-09-19 | 杭州民生药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法 |
| WO2011054930A2 (en) * | 2009-11-07 | 2011-05-12 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical solid dosage form |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Омепразол в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Лощинина Ю.Н., Аникина Н.Ю. // Эффективная фармакотерапия. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20140255503A1 (en) | 2014-09-11 |
| CA2851327A1 (en) | 2013-05-10 |
| SI2773348T1 (en) | 2018-05-31 |
| CA2851327C (en) | 2019-06-25 |
| AU2012331182B2 (en) | 2016-05-12 |
| BR112014009580B1 (pt) | 2022-03-29 |
| AU2012331182A1 (en) | 2014-04-17 |
| EP2773348B1 (en) | 2018-02-21 |
| PL2773348T3 (pl) | 2018-07-31 |
| HK1201477A1 (en) | 2015-09-04 |
| BR112014009580A2 (pt) | 2017-05-09 |
| WO2013064535A1 (en) | 2013-05-10 |
| HUE036400T2 (hu) | 2018-07-30 |
| ES2667402T3 (es) | 2018-05-10 |
| HRP20180567T1 (hr) | 2018-05-18 |
| RU2014122135A (ru) | 2015-12-10 |
| PT2773348T (pt) | 2018-04-16 |
| EP2773348A1 (en) | 2014-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2428176C2 (ru) | Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты | |
| RU2403015C2 (ru) | Гастрорезистентные фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин | |
| RU2504362C2 (ru) | Системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты | |
| RU2647472C2 (ru) | Фармацевтическая композиция омепразола | |
| AU2004278037B2 (en) | Pantoprazole multiparticulate formulations | |
| CN101208090B (zh) | 稳定化的组合物 | |
| US20130273157A1 (en) | Orally disintegrating tablet | |
| EP3324948B1 (en) | Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form | |
| AU5791900A (en) | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound | |
| JPWO2007074909A1 (ja) | 放出制御固形製剤 | |
| US20080003281A1 (en) | Modified Release Tablet Formulations for Proton Pump Inhibitors | |
| JP2015522653A (ja) | プロトンポンプ阻害剤の医薬組成物 | |
| US20120231074A1 (en) | Pharmaceutical solid dosage form | |
| WO2021115649A1 (en) | Dosage form for use in treating or preventing of a disease | |
| US20080095853A1 (en) | Modified Release For Proton Pump Inhibitors | |
| US11052048B2 (en) | Esomeprazole-containing complex capsule and preparation method therefor | |
| US20120321702A1 (en) | Pharmaceutical composition of lansoprazole | |
| US11730708B2 (en) | Dosage form for use in treating or preventing of a disease | |
| US20200179288A1 (en) | Omeprazole Formulations | |
| WO2010018593A2 (en) | Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition | |
| WO2022074681A1 (en) | Pharmaceutical compositions with enhanced blend uniformity and content uniformity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20211207 |