RU2637650C2

RU2637650C2 - Composition for prevention of urinary tract diseases

Info

Publication number: RU2637650C2
Application number: RU2016111690A
Authority: RU
Inventors: Дмитрий Михайлович Лазарев; Александр Константинович Овчинников; Татьяна Михайловна Покровская
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "ОКТАВА ХОЛДИНГ"
Priority date: 2016-03-29
Filing date: 2016-03-29
Publication date: 2017-12-05
Also published as: RU2016111690A

Abstract

FIELD: pharmacology.

SUBSTANCE: composition for prevention of urinary tract diseases, containing American cranberry (Vaccinium macrocarpon) fruit extract, bearberry (Arctostaphylos uva-ursi) leaves extract, ascorbic acid, taken in a particular quantity.

EFFECT: application of the above composition enhances the effectiveness of therapeutic effects, reduces the risk of uncontrolled pharmacokinetic interactions between components, reduces the likelihood of negative side effects, increases availability of biologically active components.

2 cl, 1 tbl

Description

Изобретение относится к области фармакологии и урологии, в частности к биологически активным добавкам к пище, и может быть использовано для снижения риска развития заболеваний мочевыводящих путей.The invention relates to the field of pharmacology and urology, in particular to biologically active food additives, and can be used to reduce the risk of developing urinary tract diseases.

Инфекции нижних мочевых путей относятся к наиболее распространенным заболеваниям у женщин репродуктивного возраста, даже в отсутствие у них анатомических и функциональных нарушений со стороны мочевыводящих путей. В России, по данным разных авторов, ежегодно регистрируется 26-36 млн случаев инфекций мочевыводящих путей (Страчунский Л.С. с соавт. Практические подходы к выбору антибиотиков при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей) При этом у 25% женщин после острой инфекции мочевых путей рецидив наблюдается в течение шести месяцев, а в 10% случаев инфекция приобретает хронический характер (Foxman В., Brown P. Epidemiology of urinary tract infections: transmission and risk factors, incidence, and costs).Lower urinary tract infections are among the most common diseases in women of reproductive age, even in the absence of anatomical and functional disorders of the urinary tract. In Russia, according to various authors, 26-36 million cases of urinary tract infections are recorded annually (L. Strachunsky et al. Practical approaches to choosing antibiotics for uncomplicated urinary tract infections) In addition, 25% of women after acute urinary tract infections relapse observed for six months, and in 10% of cases the infection becomes chronic (Foxman B., Brown P. Epidemiology of urinary tract infections: transmission and risk factors, incidence, and costs).

Так как инфекции мочевыводящих путей существенно ухудшают качество жизни урологических пациентов, необходимо разработка адекватных мер и проведение длительной, индивидуально подобранной профилактики. С учетом многогранности патогенеза рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей, меры профилактики должны включать в себя несколько компонентов, воздействующих на различные звенья патогенеза: адгезивную способность микроорганизмов, их вирулентность, состояние уроэпителия, pH среды, активность процессов перекисного окисления липидов и воспалительных реакций.Since urinary tract infections significantly worsen the quality of life of urological patients, it is necessary to develop adequate measures and conduct long-term, individually selected prophylaxis. Given the versatility of the pathogenesis of recurrent urinary tract infections, preventive measures should include several components that affect various pathogenesis links: the adhesive ability of microorganisms, their virulence, uroepithelial state, pH of the environment, activity of lipid peroxidation processes and inflammatory reactions.

Проантоцианидины, входящие в состав клюквы, ингибируют адгезию P-фимбрий уропатогенных микроорганизмов, в том числе Escherichia coli. Угнетение адгезии, как одного из ведущих этапов патогенеза рецидивирующих инфекций, является ключевой фармакологической мишенью для профилактики инфекций мочевыводящих путей.Cranberry proanthocyanidins inhibit the adhesion of P-fimbriae of uropathogenic microorganisms, including Escherichia coli. Inhibition of adhesion, as one of the leading stages in the pathogenesis of recurrent infections, is a key pharmacological target for the prevention of urinary tract infections.

В базе данных Кохрейна опубликован систематический обзор 10 исследований (общее число пациентов равно 1049) эффективности применения препаратов клюквы (Jepson R.G., Craig J.C. Cranberries for preventing urinary tract infections). Метаанализ, включавший 4 исследования, показал, что продукты клюквы значительно снижали число рецидивов инфекции мочевых путей в течение 12 месяцев (отношение шансов 0,66; доверительный интервал 0,47-0,92) по сравнению с плацебо.The Cochrane database contains a systematic review of 10 studies (total number of patients equal to 1049) of the effectiveness of cranberry preparations (Jepson R.G., Craig J.C. Cranberries for preventing urinary tract infections). A meta-analysis of 4 studies showed that cranberry products significantly reduced the recurrence of urinary tract infections within 12 months (odds ratio 0.66; confidence interval 0.47-0.92) compared with placebo.

Арбутин, входящий в состав листьев Толокнянки обыкновенной, обладает антибактериальной активностью различных видов микроорганизмов, включая Escherichia coli и других уропатогенов (S. Moskalenko Preliminary screening of far-Eastern ethnomedical plants for antibacterial activity; Dragana M.

et al. In vitro efficacy of extracts of Arctostaphylos uva-ursi 1. on clinical isolated Escherichia coli and Enterococcus faecalis strains). Кроме того, он обладает мягким диуретическим эффектом (Textbook of Natural Medicine 2nd Edition Volume 1). Активный метаболит арбутина, гидрохинон, обладает бактериостатическим, антисептическим, вяжущим и противовоспалительным эффектом (Assessment report on Arctostaphylos uva-ursi Spreng., folium, European medicines agency).Arbutin, which is part of the leaves of common Bearberry, has antibacterial activity of various types of microorganisms, including Escherichia coli and other uropathogens (S. Moskalenko Preliminary screening of far-Eastern ethnomedical plants for antibacterial activity; Dragana M.

et al. In vitro efficacy of extracts of Arctostaphylos uva-ursi 1. on clinical isolated Escherichia coli and Enterococcus faecalis strains). In addition, it has a mild diuretic effect (Textbook of Natural Medicine 2nd Edition Volume 1). The active metabolite of arbutin, hydroquinone, has a bacteriostatic, antiseptic, astringent and anti-inflammatory effect (Assessment report on Arctostaphylos uva-ursi Spreng., Folium, European medicine agency).

Аскорбиновая кислота обладает антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектами, снижая процессы воспаления в стенке мочевого пузыря при нарушенной проницаемости его мукополисахаридной субстанции (Ибишев Х.С., Малиновская В.В., Парфенов В.В. Лечение персистирующей инфекции нижних мочевых путей у женщин). Кроме того, аскорбиновая кислота создает кислую среду, подавляющую жизнедеятельность патогенных бактерий.Ascorbic acid has antioxidant and membrane stabilizing effects, reducing inflammation in the bladder wall with impaired permeability of its mucopolysaccharide substance (Ibishev H.S., Malinovskaya V.V., Parfenov V.V. Treatment of persistent lower urinary tract infection in women). In addition, ascorbic acid creates an acidic environment that suppresses the vital activity of pathogenic bacteria.

Известна биологически активная добавка растительного происхождения Уропрофит® («Экомир»). Она выпускается в форме капсул и содержит: экстракт плодов клюквы, экстракт листьев толокнянки, экстракт хвоща полевого, витамин С.Действие препарата обусловлено мочегонным, противовоспалительным, спазмолитическим эффектами входящих в состав лекарства экстрактов растенийKnown biologically active additive of plant origin Uroprofit® ("Ekomir"). It is available in the form of capsules and contains: cranberry fruit extract, bearberry leaf extract, field horsetail extract, vitamin C. The effect of the drug is due to the diuretic, anti-inflammatory, antispasmodic effects of plant extracts included in the drug

К недостаткам указанного БАД можно отнести возможность возникновения побочных эффектом и аллергических реакций, а также недостаточно высокую эффективность применения. Экстракт плодов клюквы в биологически активной добавке Уропрофит® представлен не только в виде проантоцианидинов, но и других компонентов, что не повышает эффективность лечения, зато увеличивает риски лекарственного взаимодействия с образованием неконтролируемых биологически активных веществ (БАВ). Входящий в состав добавки хвощ полевой также повышает риски фармакокинетического взаимодействия компонентов и может привести к появлению побочных эффектов, таких как: седативное действие и аллергические реакции (Yoshiyuki Tago et al. Evaluation of the Subchronic Toxicity of Dietary Administered Equisetum arvense in F344 Rats).The disadvantages of this dietary supplement include the possibility of side effects and allergic reactions, as well as insufficiently high efficiency of use. Cranberry fruit extract in the biologically active supplement Uroprofit® is presented not only in the form of proanthocyanidins, but also in other components, which does not increase the effectiveness of treatment, but increases the risks of drug interaction with the formation of uncontrolled biologically active substances (BAS). The horsetail component of the supplement also increases the risks of pharmacokinetic interaction of the components and can lead to side effects, such as sedation and allergic reactions (Yoshiyuki Tago et al. Evaluation of the Subchronic Toxicity of Dietary Administered Equisetum arvense in F344 Rats).

Дополнительным недостатком этого БАД является выпуск его в форме капсул, что вызывает неудобство в их проглатывании пациентом, и приводит к медленному достижению максимальной концентрации лекарственных веществ в кровотоке и снижению эффективности лечения, что обусловлено постепенным растворением оболочки капсулы.An additional disadvantage of this dietary supplement is its release in the form of capsules, which causes inconvenience in their ingestion by the patient, and leads to the slow achievement of the maximum concentration of drugs in the bloodstream and a decrease in the effectiveness of treatment, due to the gradual dissolution of the capsule shell.

Другая биологически активная добавка Монурель®, выпускаемая в форме таблеток, содержит сухой экстракт ягод клюквы и аскорбиновую кислоту. Отсутствие в составе арбутина снижает клиническую эффективность этого препарата за счет отсутствия потенцирования арбутина и проантоцианидинов в отношении антибактериального и противовоспалительного эффектов. Выпуск упомянутого БАД в форме таблеток может привести к появлению затруднений при проглатывании, а также не обеспечивает быстрого и равномерного распределения состава в кишечнике и снижает площадь контакта высвобождающихся действующих веществ с поверхностью слизистой оболочки ЖКТ, то также снижает эффективность лечения.Another Monurel® dietary supplement, available in tablet form, contains dry cranberry berry extract and ascorbic acid. The absence of arbutin in the composition reduces the clinical effectiveness of this drug due to the lack of potentiation of arbutin and proanthocyanidins with respect to antibacterial and anti-inflammatory effects. The release of the mentioned dietary supplements in the form of tablets can lead to difficulty in swallowing, and also does not provide a quick and uniform distribution of the composition in the intestine and reduces the contact area of the released active substances with the surface of the gastrointestinal mucosa, which also reduces the effectiveness of treatment.

Из уровня техники известен также состав, полезный для укрепления здоровья мочевого пузыря и стабилизации иммунной системы, содержащий экстракт Vaccinium macrocarpon, L-аскорбиновую кислоту, цинк и селен (DE 202006014919 U1).Also known in the art is a composition useful for enhancing bladder health and stabilizing the immune system, containing Vaccinium macrocarpon extract, L-ascorbic acid, zinc and selenium (DE 202006014919 U1).

Упомянутый состав имеет ряд ограничений по эффективности лечебного воздействия и его применение может приводить к нежелательным побочным эффектам. Так цинк, входящий в данный состав, является одним из фактором, обеспечивающим увеличение мобильности и, возможно, вирулентности некоторых возбудителей инфекций мочевыводящих путей (Greta R. Nielubowicz Zinc uptake contributes to motility and provides a competitive advantage to Proteus mirabilis during experimental urinary tract infection) и способен повышать количество госпитализаций у лиц с заболеваниями мочевыводящих путей за счет негативного влияния на их физиологию (Johnson A.R. High dose zinc increases hospital admissions due to genitourinary complications). Кроме того, существует риск фармакокинетического взаимодействия витамина С и селена с неконтролируемым образованием БАВ (витамин С может привести к формированию инертной формы селена, что снижает его эффективность).The composition has a number of limitations on the effectiveness of the therapeutic effect and its use can lead to undesirable side effects. Thus, zinc, which is part of this composition, is one of the factors providing increased mobility and, possibly, virulence of some urinary tract infections (Greta R. Nielubowicz Zinc uptake contributes to motility and provides a competitive advantage to Proteus mirabilis during experimental urinary tract infection) and is able to increase the number of hospitalizations in people with urinary tract diseases due to the negative impact on their physiology (Johnson AR High dose zinc increases hospital admissions due to genitourinary complications). In addition, there is a risk of pharmacokinetic interaction of vitamin C and selenium with the uncontrolled formation of biologically active substances (vitamin C can lead to the formation of an inert form of selenium, which reduces its effectiveness).

Отсутствие в составе арбутина также способно уменьшить клиническую эффективность препарата за счет отсутствия потенцирования арбутина и проантоцианидинов в отношении антибактериального и противовоспалительного эффектов.The absence of arbutin in the composition can also reduce the clinical effectiveness of the drug due to the lack of potentiation of arbutin and proanthocyanidins with respect to antibacterial and anti-inflammatory effects.

Выпуск БАД в форме таблеток может привести к появлению затруднений при проглатывании, а также не обеспечивает быстрого и равномерного распределения состава в кишечнике и снижает площадь контакта высвобождающихся действующих веществ с поверхностью слизистой оболочки ЖКТ.The release of dietary supplements in the form of tablets can lead to difficulty in swallowing, and also does not provide a quick and uniform distribution of the composition in the intestine and reduces the contact area of the released active substances with the surface of the gastrointestinal mucosa.

Наиболее близким аналогом настоящего изобретения является биологически активная добавка растительного происхождения Уропрофит®.The closest analogue of the present invention is a biologically active herbal supplement Uroprofit®.

Настоящее изобретение направлено на устранение указанных выше недостатков и создание биологически активной добавки с учетом фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия компонентов, отказа от компонентов, негативно влияющих на уропатогенную микрофлору и уроэпителий, профилактику инфекций мочевыводящих путей, с дополнительным эффектом гармонизации органолептического восприятия композиции. Техническим результатом использования заявляемого изобретения будет повышение эффективности лечебного воздействия, уменьшение риска неконтролируемого фармакокинетического взаимодействия между компонентами, снижение вероятности возникновения негативных побочных эффектов. Дополнительным техническим результатом является повышение усваиваемости и доступности биологически активных компонентов. Заявленный результат достигается тем, что биологически активная добавка содержит следующие компоненты: Проантоцианидины (в виде экстракта плодов клюквы (Vaccinium macrocarpon) - 30,600-41,400 мг;The present invention is aimed at eliminating the above disadvantages and creating a biologically active supplement taking into account the pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction of the components, the rejection of components that adversely affect uropathogenic microflora and uroepithelium, the prevention of urinary tract infections, with the additional effect of harmonizing the organoleptic perception of the composition. The technical result of using the claimed invention is to increase the effectiveness of the therapeutic effect, reduce the risk of uncontrolled pharmacokinetic interaction between the components, reduce the likelihood of negative side effects. An additional technical result is an increase in the digestibility and accessibility of biologically active components. The claimed result is achieved in that the biologically active additive contains the following components: Proanthocyanidins (in the form of an extract of cranberry fruit (Vaccinium macrocarpon) - 30,600-41,400 mg;

Арбутин (в виде экстракта листьев толокнянки (Arctostaphylos uva-ursi) - 6,800-9,200 мг; Витамин С (в виде аскорбиновой кислоты) - 51,000-69,000 мг.Arbutin (as bearberry leaf extract (Arctostaphylos uva-ursi) - 6,800-9,200 mg; Vitamin C (as ascorbic acid) - 51,000-69,000 mg.

В качестве вспомогательных веществ может использоваться диоксид кремния аморфный Е551 в количестве до 25,000 мг и сахарная пудра - до 5000,000 мг. Предпочтительно использовать заявляемый БАД в лекарственной форме саше.Amorphous silicon dioxide E551 in an amount of up to 25,000 mg and icing sugar up to 5,000,000 mg can be used as auxiliary substances. It is preferable to use the inventive dietary supplement in a dosage form sachet.

Заявленная композиция содержит активные компоненты в количестве, необходимом для оказания необходимого терапевтического эффекта. Экспериментально было установлено, что именно при таком соотношение компонентов происходит усиление воздействия каждого из активных компонентов.The claimed composition contains the active components in an amount necessary to provide the necessary therapeutic effect. It was experimentally established that it is with such a ratio of components that the effect of each of the active components increases.

ПРИМЕР РЕАЛИЗАЦИИEXAMPLE OF IMPLEMENTATION

Для подтверждения эффективности предлагаемого состава были проведены лабораторные исследования. Опыты проводились на 30 крысах особей женского пола линии Wistar массой 200-220. В первый день эксперимента крысам под наркозом (хлоралгидрат, 300 мг/кг массы тела животного, внутрибрюшинно) в уретру вводили внутривенный полихлорвиниловый катетер. Затем с помощью шприца опорожняли мочевой пузырь и вводили 0,3 мл уропатогенного штамма Escherichia coli в концентрации 10⁶ КОЕ/мл. Процедуру повторяли ежедневно в течение трех дней. По истечении данного срока, животных разделяли на три группы (по десять животных в каждой группе):To confirm the effectiveness of the proposed composition, laboratory studies were conducted. The experiments were carried out on 30 rats of female individuals of the Wistar line weighing 200-220. On the first day of the experiment, rats under anesthesia (chloral hydrate, 300 mg / kg animal body weight, intraperitoneally) were injected with an intravenous polyvinyl chloride catheter into the urethra. Then, the bladder was emptied using a syringe and 0.3 ml of the uropathogenic strain of Escherichia coli was introduced at a concentration of 10 ⁶ CFU / ml. The procedure was repeated daily for three days. After this period, the animals were divided into three groups (ten animals in each group):

1 группа - интактные животные, которые в течение 5 дней получали 1% крахмальный клейстер;Group 1 - intact animals that received 5% starch paste within 5 days;

2 группа - группа животных, которые в течение 5 дней получали добавку Монурель в количестве 78 мг/кг;Group 2 - a group of animals that received Monurel supplement in the amount of 78 mg / kg for 5 days;

3 группа - контрольных животных, которые в течение 5 дней получали содержимое саше, растворенное в 1% крахмальном клейстере в количестве 428 мг/кг содержимого саше.Group 3 — control animals that received sachet contents dissolved in 1% starch paste in an amount of 428 mg / kg sachet content for 5 days.

На 9 сутки от начала эксперимента крыс выводили из эксперимента посредством CO₂-асфиксии в специальной камере. Производили забор мочи и отправляли на общий анализ (для определения лейкоцитурии) по принятой методике.On the 9th day from the start of the experiment, rats were removed from the experiment by CO ₂ asphyxiation in a special chamber. Urine was collected and sent for general analysis (to determine leukocyturia) according to the accepted method.

Из мочевого пузыря вырезали кусочки объемом около 0,7 см³ с сохранением всех слоев исследуемого органа. Гистологические препараты фиксировали, обезвоживали и заливали в парафин. Срезы толщиной 5-7 мкм изготавливали на ротационном микротоме. Гистологические препараты окрашивали гематоксилином и эозином и изучали с использованием бинокулярного светового микроскопа.Pieces with a volume of about 0.7 cm ³ were cut out from the bladder while preserving all layers of the organ under investigation. Histological preparations were fixed, dehydrated and embedded in paraffin. Slices 5-7 μm thick were made on a rotary microtome. Histological preparations were stained with hematoxylin and eosin and studied using a binocular light microscope.

Оценку морфологических изменений производили с помощью следующей шкалы:Assessment of morphological changes was performed using the following scale:

0 - нет воспалительных изменений;0 - no inflammatory changes;

1 - незначительная инфильтрация воспалительных клеток в подслизистом слое;1 - slight infiltration of inflammatory cells in the submucosal layer;

2 - единичные скопления небольшого количества воспалительных клеток;2 - single accumulations of a small number of inflammatory cells;

3 очаговое скопление воспалительных клеток с отеком и утолщением;3 focal accumulation of inflammatory cells with edema and thickening;

4 - диффузное накопление воспалительных клеток с выраженным отеком и утолщением, некрозом слизистой;4 - diffuse accumulation of inflammatory cells with severe swelling and thickening, necrosis of the mucosa;

Группы экспериментальных животных и результаты оценки лейкоцитурии и морфологических изменений мочевого пузыря представлены в Таблице 1Groups of experimental animals and the results of the assessment of leukocyturia and morphological changes in the bladder are presented in Table 1

Таким образом, состав для снижения риска развития заболеваний мочевыводящих путей, снижает патогенность микроорганизмов, обладает протективным эффектом в отношении уроэпителия, обладает противовоспалительным действием. Вышеперечисленные эффекты выражены в большей степени, чем у препарата сравнения, что позволяет говорить о более высокой эффективности исследуемого состава.Thus, the composition to reduce the risk of developing urinary tract diseases, reduces the pathogenicity of microorganisms, has a protective effect against uroepithelium, and has an anti-inflammatory effect. The above effects are expressed to a greater extent than the comparison drug, which suggests a higher efficiency of the investigated composition.

Claims

1. Composition for the prevention of urinary tract diseases, containing an extract of large-cranberry fruits (Vaccinium macrocarpon), bearberry leaf extract (Arctostaphylos uva-ursi), ascorbic acid, characterized in that

the amount of the large-fruited cranberry fruit extract provides a content of 30,600 to 41,400 mg of proanthocyanidins in said composition;

the amount of bearberry leaf extract provides the content in the specified composition of arbutin from 6,800 to 9,200 mg;

ascorbic acid is taken in an amount of 51,000 to 69,000 mg.

2. The composition according to p. 1, characterized in that it is made in the form of a sachet.