RU2619855C1 - Intranasal pharmaceutical composition based on insulin - Google Patents
Intranasal pharmaceutical composition based on insulin Download PDFInfo
- Publication number
- RU2619855C1 RU2619855C1 RU2016138346A RU2016138346A RU2619855C1 RU 2619855 C1 RU2619855 C1 RU 2619855C1 RU 2016138346 A RU2016138346 A RU 2016138346A RU 2016138346 A RU2016138346 A RU 2016138346A RU 2619855 C1 RU2619855 C1 RU 2619855C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- pharmaceutical composition
- intranasal
- alzheimer
- disease
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 31
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 31
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 abstract 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 2
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- DUMIASQJCCZABP-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CCC(O)=O DUMIASQJCCZABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 101800001718 Amyloid-beta protein Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 description 1
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008238 pharmaceutical water Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к интраназальным фармацевтическим композициям инсулина.The invention relates to medicine, namely to intranasal pharmaceutical insulin compositions.
Нарушения памяти и других когнитивных функций, которые оказывают клинически значимое влияние на поведение и повседневную активность пациентов, называются деменцией согласно определению Международной классификации болезней (10-й пересмотр). Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции, наблюдаемой в среднем у 4-6% лиц старше 60 лет. Alzheimer Disease and other Dementias. WHO report 2013. До настоящего времени не существует лечения БА, замедляющего прогресс заболевания. Одним из подходов к такому лечению является использование интраназального инсулина, эффективность которого была показана в ряде клинических испытаний. Reger et al., J Alzheimers Dis 2008, 13 (3): 323. Craft et al, Arch Neurol. 2012, 69:29. Claxton et al. J Alzheimers Dis 2013, 35:789. Однако эффективность интраназального инсулина лимитирована патологически низкой чувствительностью к инсулину у лиц, страдающих БА.Impaired memory and other cognitive functions that have a clinically significant effect on the behavior and daily activity of patients are called dementia according to the definition of the International Classification of Diseases (10th revision). Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia observed on average in 4-6% of people over 60 years of age. Alzheimer Disease and other Dementias. WHO report 2013. To date, there is no treatment for asthma that slows the progress of the disease. One approach to such treatment is the use of intranasal insulin, the effectiveness of which has been shown in a number of clinical trials. Reger et al., J Alzheimers Dis 2008, 13 (3): 323. Craft et al, Arch Neurol. 2012, 69:29. Claxton et al. J Alzheimers Dis 2013, 35: 789. However, the effectiveness of intranasal insulin is limited by pathologically low insulin sensitivity in people with AD.
Таким образом, задачей, решаемой при создании заявленного изобретения, является улучшение интраназальной терапии БА путем повышения чувствительности мозга к инсулину.Thus, the problem to be solved when creating the claimed invention is to improve the intranasal therapy of AD by increasing the sensitivity of the brain to insulin.
Для решения такой задачи заявлена фармацевтическая композиция, содержащая инсулин и соединение формулы (I):To solve this problem, a pharmaceutical composition is claimed comprising insulin and a compound of formula (I):
В практике настоящего изобретения «инсулин» означает пептидный гормон, идентичный натуральному инсулину человека, образованный двумя аминокислотными цепями (А и Б) ковалентно связанными дисульфидными связями, где цепь А имеет аминокислотную последовательность: GIVEQCCTSICSLYQLENYCN, а цепь Б аминокислотную последовательность: FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT; а также биологически активные инсулиновые аналоги и производные.In the practice of the present invention, “insulin” means a peptide hormone identical to human natural insulin formed by two amino acid chains (A and B) covalently linked by disulfide bonds, where chain A has the amino acid sequence: GIVEQCCTSICSLYQLENYCN and chain B the amino acid sequence: FVNQHLCGSHLVEALYLVT; as well as biologically active insulin analogues and derivatives.
В практике настоящего изобретения, инсулин может быть синтезирован методами пептидного синтеза, известными из уровня техники, или получен методами генной инженерии в, например, E-coli или дрожжах. Предпочтительно, инсулин настоящего изобретения - это рекомбинантный инсулин, полученный методом генной инженерии.In the practice of the present invention, insulin can be synthesized by peptide synthesis methods known in the art, or obtained by genetic engineering in, for example, E-coli or yeast. Preferably, the insulin of the present invention is recombinant insulin obtained by genetic engineering.
В практике настоящего изобретения термин «инсулиновый аналог» означает инсулин, содержащий одно или большее число замещений аминокислот, удалений аминокислот, добавлений аминокислот или перестановок аминокислот по сравнению с натуральным инсулином человека, в цепях А и Б, и сохраняющий при этом биологическую активность инсулина. Примерами аналогов инсулина являются инсулины Аспарт, Лизпро, Глулизин, Гларгин, Детемир, Деглюдек и инсулины животных, например свиной инсулин.In the practice of the present invention, the term “insulin analogue” means insulin containing one or more amino acid substitutions, amino acid deletions, amino acid additions or amino acid rearrangements compared to human natural insulin, in chains A and B, and while preserving the biological activity of insulin. Examples of insulin analogs are Aspart, Lizpro, Glulisin, Glargin, Detemir, Degludec and animal insulins, such as pig insulin.
В практике настоящего изобретения термин «производное инсулина» означает как инсулин, так и инсулиновый аналог, содержащий химически и ферментативно модифицированные аминокислоты. Примерами таких модифицированных аминокислот являются ацилированные гидроксилированные, метилированные, амидированные, фосфорилированные, пегилированные, гликозилированные аминокислоты в составе аминокислотных цепей А и Б, которые сохраняют биологическую активность инсулина.In the practice of the present invention, the term “insulin derivative” means both insulin and an insulin analogue containing chemically and enzymatically modified amino acids. Examples of such modified amino acids are acylated hydroxylated, methylated, amidated, phosphorylated, pegylated, glycosylated amino acids in amino acid chains A and B, which retain the biological activity of insulin.
В настоящей заявке соединение формулы (I) является янтарнокислой солью холина или янтарнокислым бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминием) (химическая формула [(СН3)3N+CH2CH2OH]- 2OOCCH2CH2COO-), получение которого описано в патенте РФ №2228174.In the present application, the compound of formula (I) is a choline succinic salt or bis (2-hydroxy-N, N, N-trimethylethanamine) succinic acid (chemical formula [(CH 3 ) 3 N + CH 2 CH 2 OH] - 2 OOCCH 2 CH 2 COO - ), the preparation of which is described in the patent of the Russian Federation No. 2228174.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит от 0,1 до 100 международных единиц (ME) инсулина и/или от 0,1 до 10% соединения формулы (I).Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention contains from 0.1 to 100 international units (ME) of insulin and / or from 0.1 to 10% of a compound of formula (I).
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения используется для приготовления интраназального лекарственного средства, предпочтительно, в форме интраназального спрея.The pharmaceutical composition of the present invention is used to prepare an intranasal drug, preferably in the form of an intranasal spray.
В практике настоящего изобретения термин «интраназальное лекарственное средство» означает лекарственное средство, сформулированное для введения в организм человека через нос. Предпочтительными лекарственными формами указанного средства являются капли, гель, аэрозоль и спрэй. Предпочтительно, интраназальное средство предназначено для лечения болезни Альцгеймера.In the practice of the present invention, the term "intranasal drug" means a drug formulated for administration to the human body through the nose. Preferred dosage forms of said agent are drops, gel, aerosol and spray. Preferably, the intranasal agent is intended for the treatment of Alzheimer's disease.
В практике настоящего изобретения термин интраназальное средство лечения болезни Альцгеймера приготавливается способами, известными из предшествующего уровня техники, например растворением инсулина и соединения формулы (I) в фармацевтической воде.In the practice of the present invention, the term intranasal Alzheimer's disease treatment is prepared by methods known in the art, for example, by dissolving insulin and a compound of formula (I) in pharmaceutical water.
Интраназальное средство лечения болезни Альцгеймера может содержать наполнители и вспомогательные ингредиенты, например консерванты, буферы для поддержания рН раствора в интервале от 3,5 до 8,5; и гелебразователи,An intranasal treatment for Alzheimer's disease may contain excipients and auxiliary ingredients, for example, preservatives, buffers to maintain the pH of the solution in the range from 3.5 to 8.5; and gel manufacturers,
Используя настоящее изобретение, становится возможным улучшить эффективность интраназального инсулина при лечении болезни Альцгеймера.Using the present invention, it becomes possible to improve the effectiveness of intranasal insulin in the treatment of Alzheimer's disease.
Следующие примеры демонстрируют изобретение.The following examples demonstrate the invention.
Пример 1.Example 1
Пример иллюстрирует фармацевтическую композицию настоящего изобретения (Таблица 1).An example illustrates the pharmaceutical composition of the present invention (Table 1).
Приготовление фармацевтической композиции: инсулин и соединение формулы (I) растворяют в воде для инъекций в соотношениях, указанных в таблице 1, для получения раствора и разливают во флаконы.Preparation of the pharmaceutical composition: insulin and the compound of formula (I) are dissolved in water for injection in the ratios shown in table 1, to obtain a solution and poured into vials.
Пример 2.Example 2
Пример иллюстрирует интраназальную фармацевтическую композицию настоящего изобретения (Таблица 2).An example illustrates the intranasal pharmaceutical composition of the present invention (Table 2).
Приготовление средства: инсулин и соединение формулы (I) растворяют в воде для инъекций в соотношениях, указанных в таблице 1, для получения раствора и разливают во флаконы. Флаконы снабжаются помпой для дозированного распыления раствора в виде спрэя (100 микролитров раствора на каждое нажатие помпы). Распыленный раствор вводится интраназально.Preparation of funds: insulin and the compound of formula (I) are dissolved in water for injection in the ratios shown in table 1, to obtain a solution and poured into vials. The bottles are equipped with a pump for metered spraying the solution in the form of a spray (100 microliters of solution for each press of the pump). The nebulized solution is administered intranasally.
Пример 3.Example 3
Пример иллюстрирует способ лечения болезни Альцгеймера с использованием интраназальной фармацевтической композиции настоящего изобретения.An example illustrates a method of treating Alzheimer's disease using the intranasal pharmaceutical composition of the present invention.
Фармацевтическую композицию настоящего изобретения тестировали на модели болезни Альцгеймера. Harkany Т et al., Behav Brain Res. 1998 90 (2): 133-45. Harkany T et al., Prog Neuropsvchopharmacol Biol Psychiatry. 1999 23 (6): 963-1008.The pharmaceutical composition of the present invention was tested on a model of Alzheimer's disease. Harkany T et al., Behav Brain Res. 1998 90 (2): 133-45. Harkany T et al., Prog Neuropsvchopharmacol Biol Psychiatry. 1999 23 (6): 963-1008.
В соответствии с вышеуказанной моделью бета-амилоид, фрагмент 25-35 (А-бета 25-35), однократно вводили в головной мозг крыс самцов Вистар в ядро Мейнерта в дозе 2 мкг на каждую сторону, что на 15-й день после введения вызвало достоверное нарушение когнитивных функций, релевантных наблюдаемым при болезни Альцгеймера. Изменения когнитивных функций (память и обучение) оценивали по поведению крыс в тесте пассивного избегания, позволяющем оценить воздействие изучаемых препаратов на обучение и память. Величина исходного латентного периода перехода в темный отсек в день обучения характеризует двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность животных. Время захода в темный отсек в сеансе тестирования, проводимом через 24 часа после сеанса обучения, является показателем долговременной памяти оборонительного поведения. Введение здоровым животным бета-амилоида (25-35) в базальное ядро Мейнерта вызвало значительное увеличение времени перехода в темный отсек в день обучения (Р<0.05), что указывает на нарушения ориентировочно-исследовательской активности, вызванные инъекцией бета-амилоида (25-35). Введение бета-амилоида (25-35) также вызвало значительное снижение времени перехода в темный отсек в день тестирования (Р<0.05) по сравнению с аналогичным показателем у ложнооперированных животных. Это указывает на нарушения долговременной памяти, вызванные внутримозговым введением бета-амилоида (25-35). Крыс разделили на группы (n=8). Начиная с 16 дня после введения А-бета 25-35, крысам вводили интраназально в количестве 50 мкл в каждую ноздрю один раз в день в течение 7 дней, следующие препараты: физ. р-р (контроль); 0,05 ME инсулина; композицию 0,05 ME инсулина и 1 мг соединения формулы (I); 1 мг соединения формулы (I); 1 мг холина хлорида; или 1 мг янтарнокислого натрия.In accordance with the above model, amyloid beta, fragment 25-35 (A-beta 25-35), was injected once into the brain of Wistar male rats in the Meinert nucleus at a dose of 2 μg on each side, which on the 15th day after administration significant impairment of cognitive functions relevant to those observed in Alzheimer's disease. Changes in cognitive functions (memory and learning) were evaluated by the behavior of rats in the passive avoidance test, which allows to assess the effect of the studied drugs on learning and memory. The value of the initial latent period of transition to the dark compartment on the day of training characterizes the motor and tentative-research activity of animals. The time of entry into the dark compartment in the testing session, conducted 24 hours after the training session, is an indicator of the long-term memory of defensive behavior. The introduction of healthy animals with amyloid beta (25-35) into the Meinert basal nucleus caused a significant increase in the transition time to the dark compartment on the day of training (P <0.05), which indicates impaired orientational research activity caused by injection of amyloid beta (25-35 ) The introduction of amyloid beta (25-35) also caused a significant reduction in the transition time to the dark compartment on the day of testing (P <0.05) compared with the same indicator in falsely operated animals. This indicates long-term memory impairment caused by intracerebral administration of amyloid beta (25-35). Rats were divided into groups (n = 8). Starting from the 16th day after the administration of A-beta 25-35, rats were injected intranasally in an amount of 50 μl into each nostril once a day for 7 days, the following drugs: physical. solution (control); 0.05 ME insulin; a composition of 0.05 IU of insulin and 1 mg of a compound of formula (I); 1 mg of the compound of formula (I); 1 mg of choline chloride; or 1 mg of sodium succinic acid.
Данные представлены в Таблице 3 как среднее ± стандартное отклонение (n=8) величины времени перехода в неосвещенный отсек в день тестирования, через 24 часа после обучения. Статистически значимые отличия результатов оценивали с помощью t-критерия Стьюдента.The data are presented in Table 3 as mean ± standard deviation (n = 8) of the transition time to the unlit compartment on the day of testing, 24 hours after training. Statistically significant differences in the results were evaluated using Student's t-test.
Таблица 3 показывает, что введение фармацевтической композиции инсулина и соединения формулы (I) достоверно улучшило долговременную память у крыс с амнезией, вызванной введением амилоида, по сравнению с индивидуальным интраназальным инсулином, введенным в той же дозе. Индивидуальное введение соединения (I) и контрольных веществ (холина хлорида и янтарнокислого натрия) было неэффективным в указанных дозах (р>0.05). Эти результаты указывают на то, что фармацевтическая композиция инсулина и соединения формулы (I) является синергически более эффективной терапией по сравнению с инсулином для лечения болезни Альцгеймера.Table 3 shows that administration of the pharmaceutical composition of insulin and a compound of formula (I) significantly improved long-term memory in rats with amyloid induced amyloid compared to individual intranasal insulin administered at the same dose. Individual administration of compound (I) and control substances (choline chloride and sodium succinic acid) was ineffective at the indicated doses (p> 0.05). These results indicate that the pharmaceutical composition of insulin and a compound of formula (I) is synergistically more effective than insulin for the treatment of Alzheimer's disease.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016138346A RU2619855C1 (en) | 2016-09-27 | 2016-09-27 | Intranasal pharmaceutical composition based on insulin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016138346A RU2619855C1 (en) | 2016-09-27 | 2016-09-27 | Intranasal pharmaceutical composition based on insulin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2619855C1 true RU2619855C1 (en) | 2017-05-18 |
Family
ID=58715980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016138346A RU2619855C1 (en) | 2016-09-27 | 2016-09-27 | Intranasal pharmaceutical composition based on insulin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2619855C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2228174C2 (en) * | 2000-04-10 | 2004-05-10 | Помыткин Игорь Анатольевич | Bis-(2=hydroxy-n,n,n-trimethylethaneaminium) succinate for treatment of insulin resistance, diabetes mellitus, hyperlipidemia and dyslipidemia |
| RU2281766C1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-08-20 | Игорь Анатольевич Помыткин | Method for improving cognitive function |
| WO2009022933A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-19 | Buddha Biopharma Oy Ltd | Pharmaceutical compositions for intranasal administration comprising choline salts of succinic acid |
-
2016
- 2016-09-27 RU RU2016138346A patent/RU2619855C1/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2228174C2 (en) * | 2000-04-10 | 2004-05-10 | Помыткин Игорь Анатольевич | Bis-(2=hydroxy-n,n,n-trimethylethaneaminium) succinate for treatment of insulin resistance, diabetes mellitus, hyperlipidemia and dyslipidemia |
| RU2281766C1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-08-20 | Игорь Анатольевич Помыткин | Method for improving cognitive function |
| US7666908B2 (en) * | 2005-03-04 | 2010-02-23 | Igor Anatolievich Pomytkin | Method for enhancing cognitive function |
| WO2009022933A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-19 | Buddha Biopharma Oy Ltd | Pharmaceutical compositions for intranasal administration comprising choline salts of succinic acid |
| EA017094B1 (en) * | 2007-08-02 | 2012-09-28 | Игорь Анатольевич Помыткин | Pharmaceutical compositions for intranasal administration comprising choline salts of succinic acid |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Помыткин И.А. и др. Оценка эффективности нейронального инсулин-сенситайзера - дихолина сукцината - на экспериментальных моделях заболеваний центральной нервной системы. Нейрохирургия и неврология Казахстана, N 3 (20), 2010. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW201505634A (en) | Method for non-toxic treatment for drug withdrawal | |
| EP2640410B1 (en) | Composition comprising a peptide and an inhibitor of viral neuraminidase | |
| JP2010535198A (en) | Pharmaceutical composition for intranasal administration comprising choline salt of succinic acid | |
| US20230190846A1 (en) | Pharmaceutical compositions and uses thereof in treating muscle atrophy | |
| JP5968878B2 (en) | Use of isoacteoside or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| RU2619855C1 (en) | Intranasal pharmaceutical composition based on insulin | |
| EP1283047B1 (en) | Method for producing a bioactive substance from blood serum | |
| ES2616004T3 (en) | Prophylactic agent and / or therapeutic agent and / or exacerbating suppressing agent for human knee osteortritis | |
| US11759479B2 (en) | Compositions comprising a manganese mineral and methods of use | |
| EP1393740A1 (en) | Novel remedies for neurodegenerative disease | |
| KR20190142404A (en) | Pharmaceutical composition for treating foot pain disease comprising botulinum toxin and hyaluronic acid and method for treating foot pain disease using same | |
| CA3011062A1 (en) | Pharmaceutical formulations for the treatment of diabetes | |
| RU2721282C2 (en) | Method for treating multiple sclerosis (versions) | |
| Chang et al. | Effects of insulin-like growth factor 1 on muscle atrophy and motor function in rats with brain ischemia | |
| AT500282A2 (en) | NEUROTROPHIC AND NEUROPROTECTIVE PEPTIDES | |
| KR102494794B1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of female sexual dysfunction | |
| US20230310342A1 (en) | Osteogenic agents and uses thereof | |
| US11446264B2 (en) | Memory manipulation via modification of protein kinase C zeta activity | |
| RU2496511C1 (en) | Pharmaceutical composition, agent (versions) and method of preventing and treating arthritis, osteoarthrosis and vertebral osteochondrosis (versions) | |
| JP2665766B2 (en) | Memory enhancer | |
| RU2256460C2 (en) | Method for treating inspecific bronchopneumonia in calves | |
| SU1651905A1 (en) | Method for treating dicroceliosis in sheep | |
| DE102015002709A1 (en) | New use of acetylsalicylic acid and a derivative thereof | |
| WO2021185773A1 (en) | Gold-containing agents for the treatment of lung infections | |
| MXPA99010714A (en) | Vitamin d analogues and their neuronal effects |