RU2617511C1 - Pharmaceutical composition for chemotherapy of oncological diseases and method of its preparation - Google Patents
Pharmaceutical composition for chemotherapy of oncological diseases and method of its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2617511C1 RU2617511C1 RU2016118302A RU2016118302A RU2617511C1 RU 2617511 C1 RU2617511 C1 RU 2617511C1 RU 2016118302 A RU2016118302 A RU 2016118302A RU 2016118302 A RU2016118302 A RU 2016118302A RU 2617511 C1 RU2617511 C1 RU 2617511C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- taxol
- pharmaceutical composition
- substance
- chemotherapy
- polymer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 19
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 66
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 66
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 8
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 55
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- -1 filtered Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 16
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 5
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010063916 Metastatic gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000013580 millipore water Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000027498 negative regulation of mitosis Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармакологии и медицине и может быть использовано для получения фармацевтической композиции, используемой для лечения онкологических заболеваний на основе лекарственного вещества таксанового ряда, содержащегося в полимерной матрице. Композиция выполнена в виде лиофилизата, предназначенного для парентерального введения, и обеспечивает длительное действие.The invention relates to pharmacology and medicine and can be used to obtain a pharmaceutical composition used for the treatment of cancer based on a taxane drug substance contained in a polymer matrix. The composition is in the form of a lyophilisate intended for parenteral administration and provides a long-lasting effect.
Одним из методов лечения онкологических заболеваний является применение химиотерапевтических препаратов. Наиболее распространенные - противоопухолевые агенты растительного происхождения группы таксанов (таксоидов), в частности, такой препарат, как таксол. Таксол широко применяют в комплексе с другими противоопухолевыми, гормональными и антигормональными агентами при метастатическом раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, метастатическом раке яичников, плоскоклеточном раке головы и шеи, гормонорезистентном раке предстательной железы и метастатическом раке желудка. Особенно высокая эффективность препарата отмечена при метастатическом поражении печени, лимфатических узлов и легких [1-5].One of the treatments for cancer is the use of chemotherapeutic drugs. The most common are antitumor agents of plant origin of a group of taxanes (taxoids), in particular, a drug such as taxol. Taxol is widely used in combination with other antitumor, hormonal and anti-hormonal agents for metastatic breast cancer, non-small cell lung cancer, metastatic ovarian cancer, squamous cell carcinoma of the head and neck, hormone-resistant prostate cancer and metastatic gastric cancer. Particularly high efficacy of the drug was noted with metastatic damage to the liver, lymph nodes and lungs [1-5].
Механизм действия - нарушение митоза из-за повреждения сети микротрубочек в опухолевых клетках. Биомишень - мономеры бета-тубулина. Препарат препятствует деполимеризации микротрубочек. Такие стабилизированные микротрубочки не позволяют формироваться веретену деления, что приводит к ингибированию митоза и гибели клетки [1, 2].The mechanism of action is a violation of mitosis due to damage to the microtubule network in tumor cells. Biotarget - beta-tubulin monomers. The drug prevents the depolymerization of microtubules. Such stabilized microtubules do not allow the formation of a spindle of division, which leads to inhibition of mitosis and cell death [1, 2].
Однако использование таксола сопряжено с многочисленными и сильными побочными эффектами (обратимая нейтропения, аллергические реакции, развитие периферических отеков и др.), представляющими в ряде случаев опасность для жизни пациентов. Кроме того, препарат противопоказан больным с нарушениями функции печени, беременным и кормящим женщинам [1, 2].However, the use of taxol is associated with numerous and severe side effects (reversible neutropenia, allergic reactions, the development of peripheral edema, etc.), which in some cases pose a danger to the life of patients. In addition, the drug is contraindicated in patients with impaired liver function, pregnant and lactating women [1, 2].
Решением указанных выше проблем может являться создание инновационных форм доставки этого противоопухолевого агента в клетки-мишени. При этом важно, чтобы такие формы обеспечивали также длительное, постепенное высвобождение лекарственного вещества, что позволило бы уменьшить кратность приема, снизить вводимую дозу и создать более комфортные условия для пациентов, вынужденных регулярно и длительно применять этот препарат.The solution to the above problems can be the creation of innovative forms of delivery of this antitumor agent to target cells. At the same time, it is important that such forms also provide a prolonged, gradual release of the drug substance, which would reduce the frequency of administration, reduce the administered dose and create more comfortable conditions for patients who are forced to regularly and continuously use this drug.
Предлагаемая разработка представляет собой препарат на основе биодеградируемого полилактидгликолида (50/50), отвечающий всем вышеперечисленным требованиям, а также способ его получения.The proposed development is a preparation based on biodegradable polylactide glycolide (50/50), which meets all of the above requirements, as well as a method for its preparation.
Аналоги предложенной фармацевтической композиции и способу ее получения представлены в патентах [6, 7], в которых предложены способы получения субмикронных частиц при соотношении полимер/препарат 1:1.Analogues of the proposed pharmaceutical composition and the method for its preparation are presented in patents [6, 7], in which methods for producing submicron particles with a polymer / drug ratio of 1: 1 are proposed.
Недостатками этих способов и получаемой фармацевтической композиции является относительно низкое соотношении полимер/препарат, что снижает эффективность его применения.The disadvantages of these methods and the resulting pharmaceutical composition is the relatively low polymer / drug ratio, which reduces the effectiveness of its use.
Известна фармацевтическая композиция для перорального введения млекопитающему [RU 2236226, С2, A61K 31/337, A61K 47/44, A61K 9/08, A61K 9/10, A61K 9/48, А61Р 35/00, 20.09.2004], включающая таксан или производное таксана в качестве активного ингредиента, несущее средство, включающее по меньшей мере 30% по массе носителя для таксана, причем, указанный носитель имеет значение HLB по меньшей мере приблизительно 10, и несущее средство дополнительно включает приблизительно 0-70% по массе сорастворителя, который снижает вязкость несущего средства.Known pharmaceutical composition for oral administration to a mammal [RU 2236226, C2, A61K 31/337, A61K 47/44, A61K 9/08, A61K 9/10, A61K 9/48, A61P 35/00, 09/20/2004], including taxane or a taxane derivative as an active ingredient, a carrier agent comprising at least 30% by weight of a taxane carrier, said carrier having an HLB value of at least about 10, and the carrier agent further comprises about 0-70% by weight of a co-solvent, which reduces the viscosity of the carrier.
Недостатком препарата является относительно низкая эффективность применения.The disadvantage of the drug is the relatively low efficiency of use.
Наиболее близким к предложенному является препарат на основе лецитина, содержащий в качестве активного ингредиента плохо растворимое в воде соединение с противоопухолевой активностью из класса таксанов, предназначенная для парентерального введения человеку с целью терапии опухолевых заболеваний [RU 2370261, С2, A61K 31/337, A61K 47/20, A61K 47/34, A61K 9/107, А61Р 35/00, 20.10.2009], содержащая названный выше активный ингредиент в интервале концентраций от 1 до 30 мг в 1 мл эмульсии, эффективное количество антиоксиданта, по крайней мере, один стабилизатор эмульсии, по крайней мере, один сорастворитель активного ингредиента и, по крайней мере, один стабилизатор активного ингредиента в эмульсии, при этом, в качестве стабилизатора активного ингредиента эмульсия содержит сополимер лактида и гликолида, в качестве сорастворителя активного ингредиента эмульсия содержит диметилсульфоксид в количестве от 0,01 до 3 об. %, при содержании частиц эмульсии с размером менее 100 нм не менее 80%.Closest to the proposed is a preparation based on lecithin, containing as an active ingredient a poorly water-soluble compound with antitumor activity from the class of taxanes, intended for parenteral administration to humans for the treatment of tumor diseases [RU 2370261, C2, A61K 31/337, A61K 47 / 20, A61K 47/34, A61K 9/107, A61P 35/00, 10.20.2009] containing the above active ingredient in the concentration range from 1 to 30 mg in 1 ml of an emulsion, an effective amount of at least one antioxidant emulsion stabilizer at least one co-solvent of the active ingredient and at least one stabilizer of the active ingredient in the emulsion, while the emulsion contains a lactide-glycolide copolymer as the stabilizer of the active ingredient, and the emulsion contains dimethyl sulfoxide in the amount of 0.01 to 3 about %, when the content of particles of the emulsion with a size of less than 100 nm is not less than 80%.
Особенностью препарата является содержание в нем в качестве таксана или паклитаксела, или доцетаксела, в качестве антиоксиданта аскорбиновую кислоту, убихинон, токоферол или бензиловый спирт, в качестве стабилизатора эмульсии жирорастворимые или водорастворимые блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.A specific feature of the preparation is the content of ascorbic acid, ubiquinone, tocopherol or benzyl alcohol as a taxane or paclitaxel, or docetaxel, antioxidant, fat-soluble or water-soluble block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide as an emulsion stabilizer.
В этом техническом решении предложен также способ его получения, характеризующийся тем, что раздельно готовят водную и масляную фазы, при этом, водную фазу готовят путем эмульгирования в воде лецитина, добавления стабилизаторов эмульсии, масляную фазу готовят путем добавления раствора активного ингредиента в диметилсульфоксиде, и сополимера лактида и гликолида к раствору лецитина в масле и с последующим добавлением стабилизатора эмульсии, смешивают водную и масляную фазы эмульсии с последующими, в случае необходимости, стерильной фильтрацией полученной эмульсии, замораживанием и лиофильной сушкой в стерильных условиях.This technical solution also proposes a method for its preparation, characterized in that the aqueous and oil phases are separately prepared, while the aqueous phase is prepared by emulsifying lecithin in water, adding emulsion stabilizers, the oil phase is prepared by adding a solution of the active ingredient in dimethyl sulfoxide, and a copolymer lactide and glycolide to a solution of lecithin in oil and followed by the addition of an emulsion stabilizer, the aqueous and oil phases of the emulsion are mixed with subsequent, if necessary, sterile fil centration of the resulting emulsion, freezing and freeze-dried under sterile conditions.
Под активным ингредиентом используют соединение класса таксанов, в частности, доцетаксел или паклитаксел.Under the active ingredient, a taxane class compound, in particular, docetaxel or paclitaxel, is used.
Недостатком этого наиболее близкого технического решения является необходимость использования большого избытка модификатора поверхности в процессе синтеза, что снижает содержание получаемого лекарственного вещества и уменьшает эффективность его применения. Это сужает область применения способа и эффективность лечения.The disadvantage of this closest technical solution is the need to use a large excess of surface modifier in the synthesis process, which reduces the content of the resulting drug substance and reduces the effectiveness of its use. This narrows the scope of the method and the effectiveness of the treatment.
Задачей, которая решается в предложенном изобретении, является разработка фармацевтической композиции и способа ее получения с целью повышения эффективности ее применения.The problem that is solved in the proposed invention is the development of a pharmaceutical composition and method for its preparation in order to increase the efficiency of its use.
Требуемый технический результат заключается в получении препарата, обладающего повышенной эффективностью применения.The required technical result is to obtain a drug with increased efficacy.
Относительно способа поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается тем, что, в способе получения фармацевтической композиции для химиотерапии онкологических заболеваний растворяют навески таксола и полилактидгликолида с концевой карбоксильной группой в метиленхлориде и интенсивно перемешивают, полученный раствор добавляют к водному раствору бычьего альбумина при интенсивном перемешивании, после чего его гомогенизируют, удаляют органический растворитель, фильтруют, добавляют глюкозу, замораживают и лиофильно высушивают.Regarding the method, the problem is solved, and the required technical result is achieved by the fact that, in the method for producing a pharmaceutical composition for chemotherapy of oncological diseases, dissolve weights of taxol and polylactide glycolide with a terminal carboxyl group in methylene chloride and mix intensively, the resulting solution is added to an aqueous solution of bovine albumin with vigorous stirring after which it is homogenized, the organic solvent is removed, filtered, glucose is added, frozen and iofilno dried.
Относительно фармацевтической композиции для химиотерапии онкологических заболеваний поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается тем, что, фармацевтическая композиция представляющая собой полимерные субмикронные частицы и предназначенная для парентерального введения, содержит таксол, полилактидгликолид, бычий альбумин и глюкозу в следующем соотношении % мас.:Regarding the pharmaceutical composition for chemotherapy of oncological diseases, the problem is solved, and the required technical result is achieved by the fact that, the pharmaceutical composition is a polymer submicron particles and intended for parenteral administration, contains taxol, polylactide glycolide, bovine albumin and glucose in the following ratio, wt.
В качестве иллюстраций представлены:As illustrations are presented:
фиг. 1 - распределение размеров полимерных частиц таксола по интенсивности светорассеяния (3 повторных измерения);FIG. 1 - size distribution of polymer particles of taxol according to light scattering intensity (3 repeated measurements);
фиг. 2 - распределение дзета-потенциала полимерных частиц таксола (2 повторных измерения);FIG. 2 - distribution of the zeta potential of polymer particles of taxol (2 repeated measurements);
фиг. 3 - профиль высвобождения таксола из полимерной матрицы при рН 7.4 и 37°С;FIG. 3 shows the release profile of taxol from the polymer matrix at pH 7.4 and 37 ° C;
фиг. 4 - выживаемость клеток аденокарциномы молочной железы мышей линии Са755 после 96 ч инкубации с лекарственной субстанцией таксола, полимерной формой таксола (Tx-PLGA 50/50) и полимерной формы, не содержащей таксола (PLGA 50/50);FIG. 4 - cell survival of mammary adenocarcinoma cells of Ca755 mice after 96 hours of incubation with the drug substance taxol, the polymer form of taxol (Tx-
фиг. 5 - выживаемость клеток аденокарциномы молочной железы человека линии MCF-7Wt после 72 ч инкубации с лекарственной субстанцией таксола и полимерной формой таксола (Tx-PLGA 50/50);FIG. 5 - survival of human MCF-7 Wt mammary adenocarcinoma cells after 72 hours of incubation with the drug substance Taxol and the polymer form Taxol (Tx-
фиг. 6 - выживаемость резистентных клеток аденокарциномы молочной железы человека линии MCF-7Adr после 96 ч инкубации с лекарственной субстанцией таксола и полимерной формой таксола (Tx-PLGA 50/50);FIG. 6 - survival of resistant breast adenocarcinoma cells of the human MCF-7 Adr line after 96 hours of incubation with the drug substance Taxol and the polymer form Taxol (Tx-
фиг. 7 - зависимость размера опухолей у мышей от дозы лекарственной субстанции таксола и ее полимерной формы (Tx-PLGA) на 9-е сут после прививки аденокарциномы молочной железы линии Са755;FIG. 7 - dependence of the size of tumors in mice on the dose of the drug substance taxol and its polymer form (Tx-PLGA) on the 9th day after inoculation of adenocarcinoma of the mammary gland of the Ca755 line;
фиг. 8 - изменение степени торможения роста опухоли аденокарциномы молочной железы линии Са755 в динамике после однократного введения животным лекарственной субстанции таксола и его полимерной формы (Tx-PLGA 50/50) в дозах 5, 10 и 20 мг/кг, 50% - критически значимый уровень торможения роста опухоли (ТРО).FIG. 8 - change in the degree of inhibition of the growth of a tumor of the adenocarcinoma of the mammary gland of the Ca755 line in dynamics after a single administration to the animals of the drug substance of taxol and its polymer form (Tx-
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение фармацевтической композиции методом одинарного эмульгирования.Example 1. Obtaining a pharmaceutical composition by a single emulsification method.
Навески таксола и полилактидгликолида с концевой карбоксильной группой растворяли в метиленхлориде и перемешивали на магнитной мешалке в течение 15 мин. Затем полученный раствор добавляли к водному раствору бычьего альбумина, перемешивали полученную смесь на магнитной мешалке в течение 30 мин и после этого подвергали ее эмульгированию с помощью гомогенизатора погружного типа. Далее проводили удаление органического растворителя на роторном испарителе. Полученную эмульсию фильтровали через стеклянный пористый фильтр. В фильтрате растворяли навеску криопротектора (глюкозы) и замораживали его в с жидком азоте, после чего лиофильно высушивали.Samples of taxol and polylactide glycolide with a terminal carboxyl group were dissolved in methylene chloride and stirred on a magnetic stirrer for 15 minutes. Then, the resulting solution was added to an aqueous solution of bovine albumin, the resulting mixture was stirred on a magnetic stirrer for 30 minutes, and then it was emulsified using an immersion-type homogenizer. Next, the organic solvent was removed on a rotary evaporator. The resulting emulsion was filtered through a glass porous filter. A weighed cryoprotectant (glucose) was dissolved in the filtrate and frozen in liquid nitrogen, after which it was freeze-dried.
Препарат представлял собой полимерные частицы субмикронного размера.The preparation was a polymer particles of submicron size.
Пример 2. Определение размера и дзета-потенциала частиц.Example 2. Determination of particle size and zeta potential.
Размер частиц определяли методом динамического светорассеяния, а дзета-потенциал - электрофоретическим методом. Из испытуемого образца приготавливали суспензию с концентрацией 1 мг/мл. После чего проводили измерения с помощью анализатора Zetasizer Nano ZS ZEN 3600 (Malvern Instruments, Великобритания) с использованием стандартизованного протокола исследования (SOP).Particle size was determined by dynamic light scattering, and the zeta potential by electrophoretic method. A suspension of 1 mg / ml was prepared from the test sample. After that, measurements were made using a Zetasizer Nano ZS ZEN 3600 analyzer (Malvern Instruments, UK) using a standardized research protocol (SOP).
Среднее значение диаметра частиц составило 200÷350 нм. Дзета-потенциал составил -27÷-10 мВ (Фиг. 1 и 2).The average particle diameter was 200–350 nm. The zeta potential was -27 ÷ -10 mV (Fig. 1 and 2).
Пример 3. Определение содержания действующего вещества и степени его включения (сорбции) в полимерную матрицу.Example 3. Determination of the content of the active substance and the degree of its inclusion (sorption) in the polymer matrix.
Эксперименты по изучению содержания таксола и степени включения (сорбции) проводились на основе хроматографических способов, описанных в работах Не X., Ma J. и Musumeci Т. [16-18].Experiments to study the content of taxol and the degree of inclusion (sorption) were carried out on the basis of chromatographic methods described by He X., Ma J. and Musumeci T. [16-18].
Для проведения ВЭЖХ использовали жидкостной хроматограф Agilent 1290 series, с МС-детектором с тройным квадруполем (6400), США. Была использована колонка с обращенной фазой Agilent Zorbax SB-C18, 100×2,1 мм, 3,5 мкм. Хроматографию проводили в изократическом режиме. Подвижная фаза Элюент А: ацетонитрил =97%, Элюент В: 10 мМ водный раствор формиата аммония =3. Скорость потока 0,8 мл/мин. Объем вводимой пробы - 2 мкл. Время регистрации хроматограммы составляет 1,5 мин. Детекцию проводили в электроспрее при позитивной ионизации(SIR(Е+)), характеристический ион m/z 835,7. Время удерживания пика таксола составило около 0,5 минут. Перед проведением анализов полимерной формы осуществляли построение калибровочной кривой зависимости площади пиков от концентрации действующего вещества. Для этого готовили стандартные растворы лекарственной субстанции и испытуемого раствора с использованием мерной посуды и дозаторов. Все рабочие растворы перед опытами подвергались центрифугированию на центрифуге Biofuge A (Heraeus Sepatech, ФРГ) при 13 тыс. об/мин в течение 15 мин или фильтрации через мембранные фильтры 0.22 мкм для удаления возможных механических примесей.For the HPLC, an Agilent 1290 series liquid chromatograph with a triple quadrupole MS detector (6400), USA was used. An Agilent Zorbax SB-C18 reverse phase column, 100 × 2.1 mm, 3.5 μm, was used. Chromatography was performed in isocratic mode. Mobile phase Eluent A: acetonitrile = 97%, Eluent B: 10 mM aqueous solution of ammonium formate = 3. A flow rate of 0.8 ml / min. The volume of the injected sample is 2 μl. The chromatogram registration time is 1.5 minutes. Detection was carried out in electrospray with positive ionization (SIR (E +)), characteristic ion m / z 835.7. The retention time of the peak taxol was about 0.5 minutes. Before carrying out analyzes of the polymeric form, a calibration curve was constructed for the dependence of the peak area on the concentration of the active substance. For this, standard solutions of the drug substance and the test solution were prepared using measuring dishes and dispensers. Before working, all working solutions were centrifuged on a Biofuge A centrifuge (Heraeus Sepatech, Germany) at 13 thousand rpm for 15 min or filtered through 0.22 μm membrane filters to remove possible mechanical impurities.
Приготовление стандартного раствора таксола (20 мкг/мл).Preparation of a standard solution of Taxol (20 μg / ml).
Около 5 мг стандартного образца (точная навеска) помещали в мерную колбу объемом 25 мл, растворяли в 2 мл ДМСО, доводили до метки ацетонитрилом, тщательно перемешивали. 2,5 мл полученного раствора помещали в пробирку на 25 мл, доводили до метки ацетонитрилом, тщательно перемешивали. 2 мл полученного стандартного раствора центрифугировали в течение 10 мин при 14000 об/мин, отбирали 1 мл раствора, переносили в виалу для хроматографа.About 5 mg of a standard sample (accurately weighed) was placed in a 25 ml volumetric flask, dissolved in 2 ml of DMSO, adjusted to the mark with acetonitrile, thoroughly mixed. 2.5 ml of the resulting solution was placed in a 25 ml tube, adjusted to the mark with acetonitrile, thoroughly mixed. 2 ml of the obtained standard solution was centrifuged for 10 min at 14000 rpm, 1 ml of the solution was taken, transferred to a chromatography vial.
Приготовление испытуемого раствораPreparation of test solution
Около 5 мг испытуемой субстанции (точная навеска) помещали в мерную колбу объемом 25 мл, растворяли в 2 мл ДМСО, доводили до метки ацетонитрилом, тщательно перемешивали. 2 мл полученного стандартного раствора центрифугировали в течение 10 мин при 14000 об/мин, отбирали 1 мл раствора, переносили в виалу для хроматографа.About 5 mg of the test substance (accurately weighed) was placed in a 25 ml volumetric flask, dissolved in 2 ml of DMSO, adjusted to the mark with acetonitrile, thoroughly mixed. 2 ml of the obtained standard solution was centrifuged for 10 min at 14000 rpm, 1 ml of the solution was taken, transferred to a chromatography vial.
Приготовление элюента В подвижной фазы: 10 мМ водного раствора формиата аммония.Preparation of the eluent In the mobile phase: 10 mm aqueous solution of ammonium formate.
В мерную колбу вместимостью 1 литр помещали 6,3 г формиата аммония, растворяли в 500 мл воды Milli-Q, полученной с помощью системы водоподготовки Millipore (Milli-Q Advantage А10, Франция). Доводили объем тем же растворителем до метки и перемешивают.6.3 g of ammonium formate was placed in a 1-liter volumetric flask, dissolved in 500 ml of Milli-Q water obtained using a Millipore water treatment system (Milli-Q Advantage A10, France). The volume was adjusted to the mark with the same solvent and mixed.
Оценка результатов.Evaluation of the results.
Хроматографировали растворитель, стандартный раствор (не менее 4 раз), испытуемый раствор (не менее 4 раз). Хроматографическая система считается пригодной, если RSD площади пика стандартного и испытуемого растворов ≤2. Содержание таксола в препарате в процентах (X) вычисляли по формуле:The solvent, standard solution (at least 4 times), and the test solution (at least 4 times) were chromatographed. A chromatographic system is considered suitable if the RSD peak area of the standard and test solutions is ≤2. The taxol content in the preparation in percent (X) was calculated by the formula:
X=(P×S1×a0)/(S0×a1×10),X = (P × S 1 × a 0 ) / (S 0 × a 1 × 10),
где S1 - площадь пика таксола на хроматограмме испытуемого раствора (среднее значение); S0 - площадь пика таксола на хроматограмме стандартного раствора (среднее значение); a1 - навеска испытуемой субстанции в граммах; а0 - навеска стандартного образца таксола в граммах; Р - содержание основного вещества в стандартном образце таксола в процентах.where S 1 is the peak area of taxol in the chromatogram of the test solution (average value); S 0 is the peak area of taxol in the chromatogram of a standard solution (average value); a 1 is the weight of the test substance in grams; and 0 is a sample of a standard sample of taxol in grams; P is the percentage of basic substance in a standard taxol sample.
Пример 4. Изучение стабильности полимерной формы таксола при хранении.Example 4. The study of the stability of the polymer form of taxol during storage.
Изучение стабильности полимерной формы таксола при хранении проводили в термостате при 5.0°С без доступа света. Оценка стабильности препарата осуществлялась по таким критериям, как отсутствие (или наличие) дополнительных примесных пиков, выявленных методом ВЭЖХ; цветности препарата; его ресуспендируемости в воде, а также по среднему значению диаметра частиц.The stability of the polymer form of taxol during storage was studied in a thermostat at 5.0 ° С without access of light. Assessment of the stability of the drug was carried out according to criteria such as the absence (or presence) of additional impurity peaks detected by HPLC; the color of the drug; its resuspendability in water, as well as the average particle diameter.
Для проведения данного исследования, брали 75 пластиковых пробирок типа эппендорф (вместимость 1.3 мл). В каждую пробирку помещали по 10.0 мг полимерной формы таксола. Для контроля готовили 20 пробирок, содержащих по 1.0 мг субстанции таксола. Пробирки с препаратами помещали в термостатируемую камеру, соединенную с термостатом (ThermoHaake K20, ФРГ) и инкубировали их при 5.0°С. Пробы отбирались один раз в неделю: 3 параллельные пробы с полимерной формой таксола и одна проба с лекарственной субстанцией. Пробы полимерного таксола оценивались по показателям, указанным выше. Определение размера частиц осуществлялось 1 раз в мес. Пробы с субстанцией таксола оценивались по результатам ВЭЖХ и цветности (визуально).For this study, 75 plastic tubes of the eppendorf type (1.3 ml capacity) were taken. 10.0 mg of the polymer form of taxol were placed in each tube. For control, 20 test tubes containing 1.0 mg of taxol substance were prepared. Test tubes with the preparations were placed in a thermostatic chamber connected to a thermostat (ThermoHaake K20, Germany) and incubated at 5.0 ° C. Samples were taken once a week: 3 parallel samples with the polymer form of taxol and one sample with a drug substance. Samples of polymer taxol were evaluated according to the indicators indicated above. Particle size was determined 1 time per month. Samples with the substance of taxol were evaluated by HPLC and color (visual).
Цветности лекарственной субстанции таксола (белый) и его полимерной формы (белая) визуально не менялись. ВЭЖХ растворов исследуемых образцов не отличались от хроматограмм образцов, полученных до начала эксперимента. Образцы полимерной формы таксола хорошо ресуспендировались при встряхивании в течение 2 мин, наличие агломератов и осадка не наблюдалось.The chromaticity of the drug substance taxol (white) and its polymer form (white) did not visually change. The HPLC of the solutions of the studied samples did not differ from the chromatograms of the samples obtained before the start of the experiment. Samples of the polymer form of taxol were well resuspended by shaking for 2 min, the presence of agglomerates and sediment was not observed.
Размеры частиц образцов полимерной формы таксола, полученные в процессе их хранения приведены в таблице 1.The particle sizes of samples of the polymer form of taxol obtained during their storage are shown in table 1.
Таким образом, регулярный анализ образцов субстанции и полимерной формы таксола, проведенный указанными методами, за время хранения в течение 6 месяцев не выявил заметных изменений показателей качества изучаемого препарата.Thus, the regular analysis of samples of the substance and the polymer form of taxol, carried out by the indicated methods, during storage for 6 months did not reveal any noticeable changes in the quality indicators of the studied drug.
Пример 5. Изучение кинетики высвобождения (релиза) таксола из полимерной матрицы в модельном эксперименте.Example 5. The study of the kinetics of the release (release) of taxol from the polymer matrix in a model experiment.
Для проведения эксперимента по изучению высвобождения таксола осуществляли взвешивание 5.0 мг полимерной формы таксола во флаконе с завинчивающейся пробкой, после чего добавляли 10.0 мл фосфатно-солевого буферного раствора (PBS) с рН 7.4. Флакон помещали на водяную баню (37°С) и перемешивали на магнитной мешалке. Через определенные интервалы времени содержимое флакона центрифугировали при 16 тыс. об/мин. и 4°С в течение 15 мин на центрифуге Beckman J2-21 (Beckman Instruments, США). Осадок ресуспендировали в 10.0 мл свежего PBS и помещали обратно в водяную баню для продолжения опыта. От супернатанта отбирали 9.0 мл, добавляли 1.0 мл метанола для преципитации следовых количеств полимера, центрифугировали в течение 15 мин при 16 тыс.об/мин и анализировали методом ВЭЖХ (Фиг. 3). Из приведенных на фиг.3 данных на 5-е сутки было отмечено высвобождение всего 45% действующего вещества, что свидетельствовало о достаточно низкой скорости его выхода из полимерной матрицы и служило косвенным подтверждением наличия у полимерной формы длительного действия.To conduct a taxol release experiment, 5.0 mg of the polymer form of taxol was weighed in a screw cap bottle, after which 10.0 ml of phosphate-buffered saline (PBS) with a pH of 7.4 was added. The vial was placed in a water bath (37 ° C) and stirred on a magnetic stirrer. At certain time intervals, the contents of the vial were centrifuged at 16 thousand rpm. and 4 ° C for 15 min in a Beckman J2-21 centrifuge (Beckman Instruments, USA). The pellet was resuspended in 10.0 ml of fresh PBS and placed back into a water bath to continue the experiment. 9.0 ml were taken from the supernatant, 1.0 ml of methanol was added to precipitate trace amounts of the polymer, centrifuged for 15 min at 16 thousand rpm and analyzed by HPLC (Fig. 3). From the data shown in FIG. 3, on the 5th day, only 45% of the active substance was released, which indicated a rather low rate of its release from the polymer matrix and served as indirect confirmation of the presence of a long-acting polymer form.
Пример 6. Изучение активности полимерной формы таксола in vitro.Example 6. The study of the activity of the polymer form of taxol in vitro.
Исследование проводилось на линиях опухолевых клеток: аденокарциноме молочной железы мыши линии Са755 и аденокарциноме молочной железы человека линии MCF-7Wt. Клетки перевиваемых линий культивировали в среде DMEM, содержащей 10% сыворотки плодов крупного рогатого скота и 50 мкг/мл гентамицина в пластиковых культуральных флаконах (Corning-Costar) в СО2-инкубаторе при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2. Клетки рассевали 2 раза в неделю с помощью раствора Версена.The study was conducted on tumor cell lines: mouse adenocarcinoma of the mammary gland of the Ca755 mouse line and adenocarcinoma of the human mammary gland of the MCF-7 Wt line . Cells of transplantable lines were cultured in DMEM medium containing 10% serum of cattle and 50 μg / ml gentamicin in plastic culture bottles (Corning-Costar) in a CO 2 incubator at 37 ° C in a humidified atmosphere containing 5% CO 2 . Cells were scattered 2 times a week using Versen's solution.
Определение противоопухолевой активности субстанции таксола и полимерных частиц проводили с помощью МТТ-теста по методу Mosmann [19]. Клетки высевали в 96-луночные платы по 5÷7 тысяч клеток в лунку за сутки до внесения препаратов. К клеткам однократно добавляли исследуемые препараты в различных дозах и инкубировали в стандартных условиях для культивирования в течение 72 или 96 ч. Инкубацию до 96 ч продлевали в тех случаях, когда гибель клеток через 72 ч не достигала 50%. Жизнеспособность клеток после инкубации с противоопухолевыми препаратами определяли с помощью МТТ-теста. Для этого за 4 ч до окончания инкубации в каждую лунку добавляли по 50.0 мкл раствора МТТ - бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия в концентрации 1.0 мг/мл в среде для культивирования клеток. После развития окраски среду удаляли, выпавшие кристаллы формазана растворяли в 100.0 мкл ДМСО и измеряли интенсивность окраски по поглощению при 540 нм с помощью планшетного спектрофотометра Labsystem (Финляндия). Выживаемость клеток оценивали в процентах от необработанного контроля и по кривым выживаемости клеток рассчитывали значение IC50-концентрацию препарата, при которой наблюдается гибель 50% клеток (Фиг. 4, 5 и 6).The antitumor activity of the substance of taxol and polymer particles was determined using the MTT test according to the Mosmann method [19]. Cells were seeded in 96-well plates of 5-7 thousand cells per well one day before the introduction of drugs. The studied preparations were added to the cells once at various doses and incubated under standard conditions for culturing for 72 or 96 hours. The incubation for 96 hours was extended in those cases when the cell death after 72 hours did not reach 50%. Cell viability after incubation with anticancer drugs was determined using the MTT test. For this, 50.0 μl of a solution of MTT - 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide at a concentration of 1.0 mg / ml in cell culture medium was added to each well 4 hours before the end of incubation. After color development, the medium was removed, the precipitated formazan crystals were dissolved in 100.0 μl DMSO, and the color intensity was measured by absorbance at 540 nm using a Labsystem plate spectrophotometer (Finland). Cell survival was assessed as a percentage of the untreated control, and the IC 50 concentration of the drug at which 50% cell death was observed was calculated from the cell survival curves (Figs. 4, 5 and 6).
В отношении опухолевых клеток различных линий (Са755, MCF-7Wt, MCF-7Adr, KB, НТ-29, SKOV3, SCVLB, HeLa и др.) цитотоксическая активность полимерной формы таксола была идентична или выше, чем у лекарственной субстанции. Эти данные указывали на сохранение или увеличение эффективности таксола при его включении в состав полимерных частиц.In relation to tumor cells of various lines (Ca755, MCF-7 Wt , MCF-7 Adr , KB, HT-29, SKOV3, SCVLB, HeLa, etc.), the cytotoxic activity of the polymer form of taxol was identical or higher than that of the drug substance. These data indicated the preservation or increase in the effectiveness of taxol when it is included in the composition of polymer particles.
Пример 7. Исследование противоопухолевой активности полимерной формы таксола in vivo.Example 7. The study of the antitumor activity of the polymer form of taxol in vivo.
В экспериментах использовали мышей-самок линии C57B1/6 с массой тела 18÷20 г разведения питомника «Столбовая». Противоопухолевую активность полимерной формы таксола и лекарственной субстанции изучали на модели перевиваемой опухоли - аденокарциноме молочной железы мышей линии Са755. Для индукции опухолей мышам вводили клеточную суспензию подкожно, в область подлопаточного пространства в количестве 106 клеток. Методом случайной выборки были сформированы 7 групп животных, каждая группа состояла из 10 мышей. Лечение было начато через 48 ч после инокуляции опухоли. Исследуемые препараты вводили однократно внутривенно (в латеральную хвостовую вену) в 0.4 мл физиологического раствора. Контрольным животным вводили физиологический раствор в том же объеме.In the experiments, female mice of the C 57 B1 / 6 line were used with a body weight of 18–20 g of the Stolbovaya breeding nursery. The antitumor activity of the polymer form of taxol and drug substance was studied on the model of an inoculable tumor - adenocarcinoma of the mammary gland of Ca755 mouse mice. To induce tumors, the mice were injected with a cell suspension subcutaneously in the subscapular space in the amount of 10 6 cells. 7 groups of animals were formed by random sampling, each group consisted of 10 mice. Treatment was started 48 hours after tumor inoculation. The studied drugs were administered once intravenously (into the lateral tail vein) in 0.4 ml of physiological saline. Control animals were injected with physiological saline in the same volume.
Противоопухолевая активность исследуемых препаратов оценивалась путем сопоставления изучения кинетики роста опухолей, а также сравнения продолжительности жизни в группах леченных и контрольных животных. Полученные результаты показали, что полимерная форма таксола и субстанция оказывают сильное ингибирующее воздействие на рост опухоли. Эффективность действия полимерной формы препарата значительно превышала активность субстанции, взятой в эквивалентной дозе, в отличие от опытов in vitro. После введения полимерной формы таксола, как и субстанции, уже через 7÷8 дней начинало проявляться ингибирующее действие веществ на рост опухоли (Фиг. 7). Препараты проявляли четко выраженную дозозависимую противоопухолевую активность - с увеличением действующей дозы препарата уменьшался размер опухолей. При этом ингибирующее влияние полимерной формы было более выраженным. Также важно отметить, что действие полимерного препарата в дозе 10 мг/кг было эквивалентно действию субстанции в дозе в 2 раза большей, т.е. 20 мг/кг.The antitumor activity of the studied drugs was evaluated by comparing the study of the kinetics of tumor growth, as well as comparing the life expectancy in the groups of treated and control animals. The results showed that the polymer form of taxol and the substance have a strong inhibitory effect on tumor growth. The effectiveness of the polymer form of the drug significantly exceeded the activity of the substance taken in an equivalent dose, in contrast to in vitro experiments. After the introduction of the polymer form of taxol, as well as the substance, already after 7-8 days the inhibitory effect of substances on tumor growth began to appear (Fig. 7). The drugs showed a pronounced dose-dependent antitumor activity - with an increase in the current dose of the drug, the size of the tumors decreased. Moreover, the inhibitory effect of the polymer form was more pronounced. It is also important to note that the effect of the polymer preparation at a dose of 10 mg / kg was equivalent to the action of the substance at a
Разница в эффективности торможения роста опухоли полимерной формы таксола и субстанции увеличивалась к 12 сут после их введения животным (Фиг. 8) и сохранялось на протяжении всего срока эксперимента для всех доз. При этом, значимый эффект действия (ТРО>50%) полимерного препарата при введении в дозе 10 мг/кг наблюдался в течение 23 сут, а субстанции, введенной в той же дозе, лишь до 15 сут, а в дозе 20 мг/кг - только до 17 сут. Полученные данные о торможении роста опухоли подтверждают эффективность применяемых препаратов и наличие у них четко выраженного дозозависимого характера, как для субстанции таксола, так и для его полимерной формы.The difference in the inhibition of tumor growth in the polymer form of taxol and substance increased by 12 days after their administration to animals (Fig. 8) and persisted throughout the experiment for all doses. At the same time, a significant effect (TPO> 50%) of the polymer drug when administered at a dose of 10 mg / kg was observed for 23 days, and the substance administered in the same dose only up to 15 days, and at a dose of 20 mg / kg - only up to 17 days. The obtained data on the inhibition of tumor growth confirm the effectiveness of the drugs used and the presence of a clearly expressed dose-dependent nature for both the substance of taxol and its polymer form.
В таблице 2 представлены результаты средней продолжительность жизни животных (СПЖ), а также значения увеличения средней продолжительности жизни (УСПЖ) животных с привитой опухолью после их лечения полимерной формой таксола и субстанцией.Table 2 presents the results of the average life expectancy of animals (ALS), as well as the values of the increase in average life expectancy (UAS) of animals with a vaccinated tumor after treatment with the polymer form of taxol and substance.
Полученные данные свидетельствуют об увеличении средней продолжительности жизни при использовании полимерного препарата, по сравнению с субстанцией таксола для всех доз. Следует особенно отметить положительные результаты, полученные при лечении мышей с привитой опухолью полимерной формой таксола для дозы 10 мг/кг. При однократном введении препарата наблюдалось ремиссия у 2-х из 9-ти животных в данной группе (~22%). Животные оставались живы даже после 2-х мес наблюдения после прививки опухоли. Применение полимерного препарата в дозе 20 мг/кг не способствовало увеличению выживаемости животных, что, по-видимому, связано с его токсическим действием. Эти данные коррелируют с результатами опытов по изучению роста опухоли.The data obtained indicate an increase in average life expectancy when using a polymer preparation, compared with the substance of taxol for all doses. The positive results obtained in the treatment of mice inoculated with a tumor with the polymer form of taxol for a dose of 10 mg / kg should be especially noted. With a single administration of the drug, remission was observed in 2 out of 9 animals in this group (~ 22%). Animals remained alive even after 2 months of observation after tumor inoculation. The use of a polymer drug in a dose of 20 mg / kg did not contribute to an increase in the survival of animals, which, apparently, is associated with its toxic effect. These data correlate with the results of experiments on the study of tumor growth.
Пример 8. Определение острой токсичности таксола и его полимерной формы.Example 8. Determination of acute toxicity of taxol and its polymer form.
Для эксперимента были использованы мыши-самцы линии BALB/c с массой тела 18÷22 г разведения питомника лабораторных животных «Столбовая». Животных распределяли по группам методом случайной выборки, используя в качестве критерия массу тела, так, чтобы индивидуальная масса животных не отличалась более чем на 10% от средней массы животных одного пола. Было сформировано 11 групп, в каждой - по 6 мышей.For the experiment we used male mice of the BALB / c line with a body weight of 18–22 g of breeding of the Stolbovaya laboratory animals nursery. Animals were divided into groups by random sampling, using body weight as a criterion, so that the individual weight of the animals did not differ by more than 10% from the average weight of animals of the same sex. 11 groups were formed, in each of 6 mice.
Сравнительное изучение острого токсического действия лекарственной субстанции таксола и его полимерной формы провели в 4-х дозах. Препараты таксола и контроль вводили однократно внутрибрюшинно в предпаховую область в объеме 1.0 мл. Контроль составил 3 группы: 1-й группе вводили растворяющую основу (водный раствор Твина-80 и этанола); 2-й - водную суспензию полимерных частиц, не содержащих таксол; 3-й - стерильную воду для инъекций.A comparative study of the acute toxic effects of the drug substance taxol and its polymer form was carried out in 4 doses. Taxol preparations and control were administered once intraperitoneally into the pre-inguinal region in a volume of 1.0 ml. The control comprised 3 groups: the 1st group was injected with a solvent base (aqueous solution of Tween-80 and ethanol); 2nd — an aqueous suspension of taxol-free polymer particles; 3rd — sterile water for injection.
За состоянием животных осуществляли контроль на протяжении первых суток тотально и последующие 14 сут с момента введения - дважды в течение дня утром и вечером. Все погибшие и умерщвленные эвтаназией животные подвергались некропсии (вскрытию).The state of the animals was monitored during the first day totally and the next 14 days from the moment of administration - twice during the day in the morning and evening. All animals killed and euthanized by euthanasia underwent necropsy (autopsy).
Данное исследование показало, что острая токсичность полимерной формы была в 2.3 раза ниже, чем у лекарственной субстанции.This study showed that the acute toxicity of the polymer form was 2.3 times lower than that of the drug substance.
Клиническая картина интоксикации показала сходные токсические эффекты у животных, получавших лекарственную субстанцию таксола и полимерную форму. В течение первых суток отмечались дозозависимая иммобилизация, угнетенное состояние, в токсических дозах развивалась адинамия, апноэ. В последующий период наблюдений у выживших животных общее состояние и поведение во всех экспериментальных группах нормализовалось в течение 4÷7 суток и соответствовало обычному состоянию и поведению животных контрольных групп.The clinical picture of intoxication showed similar toxic effects in animals treated with the drug substance of taxol and the polymer form. During the first day, dose-dependent immobilization, an oppressed state was noted, adynamia, apnea developed in toxic doses. In the subsequent observation period in surviving animals, the general condition and behavior in all experimental groups returned to normal within 4–7 days and corresponded to the usual state and behavior of the animals of the control groups.
Животные, получавшие препараты в смертельных дозах, демонстрировали резкое выраженную адинамию, апноэ. Отмечался цианоз «носогубного» треугольника, ушей и лап. Смерть обычно наступала в течение 30÷40 минут после введения субстанции, в течение 1÷3-x сут после введения полимерной формы, преимущественно от остановки дыхания. При некропсии погибших животных наблюдалось венозное полнокровие внутренних органов. Макроскопические изменения других исследуемых органов отсутствовали. Данные вскрытия выживших животных в конце эксперимента (через 14 дней после введения препаратов) и макроскопическое исследование показали отсутствие как внешних отклонений, так и патологий внутренних органов и слизистых оболочек.Animals receiving drugs in lethal doses showed a sharp pronounced adynamia, apnea. Cyanosis of the “nasolabial” triangle, ears and paws was noted. Death usually occurred within 30–40 minutes after administration of the substance, within 1–3 days after administration of the polymer form, mainly from respiratory arrest. With necropsy of dead animals, venous plethora of internal organs was observed. Macroscopic changes in other organs studied were absent. Autopsy data of surviving animals at the end of the experiment (14 days after drug administration) and macroscopic examination showed the absence of both external deviations and pathologies of internal organs and mucous membranes.
Таким образом, по совокупности всех полученных результатов испытаний полимерной формы таксола можно заключить, что полученный препарат обладает более высокой противоопухолевой активностью, а также выраженным длительным действием, что позволило увеличить продолжительность жизни животных и подтверждает достижение требуемого технического результата, заключающегося в получении препарата, обладающего повышенной эффективностью применения.Thus, according to the totality of all the obtained test results of the polymer form of taxol, it can be concluded that the resulting preparation has a higher antitumor activity, as well as a pronounced long-term effect, which allowed to increase the life expectancy of animals and confirms the achievement of the required technical result, which consists in obtaining a drug having an increased effectiveness of application.
Источники информацииInformation sources
1. Борисова Т.А. // Материалы IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., 1997, С. 34-38.1. Borisova T.A. // Materials of the IV Russian National Congress "Man and Medicine", M., 1997, S. 34-38.
2. Бычков М.Б., Возный Э.К., Гарин A.M., Горбунова В.А. и др. Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей // «Новое в терапии злокачественных опухолей», М., 1998, 128 с.2. Bychkov M.B., Vozny E.K., Garin A.M., Gorbunova V.A. and others. New cytostatics in the treatment of malignant tumors // "New in the treatment of malignant tumors", M., 1998, 128 S.
3. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Борисова Т.А. и др. Возможности использования таксотера при различных солидных опухолях // «Онкология», 5(1), 2003, С. 36-42.3. Gorbunova V. A., Orel N. F., Borisova T. A. and other Possibilities of using taxotere for various solid tumors // Oncology, 5 (1), 2003, S. 36-42.
4. Карякин О.Б., Алексеев Б.Я., Матвеев В.Б. и др. Российский опыт применения Таксотера в терапии метастатического гормонорефрактерного рака предстательной железы: результаты описательного исследования TANDEM // «Онкоурология», 4, 2010, С. 61-64.4. Karyakin O. B., Alekseev B. Ya., Matveev V. B. et al. Russian experience with Taxotere in the treatment of metastatic hormone-refractory prostate cancer: results of a descriptive study by TANDEM // Oncourology, 4, 2010, pp. 61-64.
5. Ковтун В.А., Гаевой К.В., Севидов В.В. Длительная инфузия доцетаксела (таксотера) в полихимиотерапии 2-й линии у больных с прогрессирующими солидными опухолями // «Онкология», Т. 8, №3, 2006, С. 285-286.5. Kovtun V.A., Gaevoy K.V., Sevidov V.V. Prolonged infusion of docetaxel (taxotere) in second-line polychemotherapy in patients with progressive solid tumors // Oncology, T. 8, No. 3, 2006, S. 285-286.
6. Tapas De, Neil P. Desai, Andrew Yang et al. Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability // Пат. WO 2007027941 A2; опубл. 08.03.2007 г.6. Tapas De, Neil P. Desai, Andrew Yang et al. Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability // Pat. W02000727941 A2; publ. 03/08/2007
7. Tapas De, Neil P. Desai, Andrew Yang et al. Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability // Пат. US 2007/0082838 A1; опубл. 12.04.2007 г.7. Tapas De, Neil P. Desai, Andrew Yang et al. Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability // Pat. US 2007/0082838 A1; publ. April 12, 2007
8. Клячко Н.Л., Угланова С.В., Абрикосова Ю.Е. и др. Стабильная эмульсия для парентерального введения плохо растворимых в воде соединений, обладающих противоопухолевой активностью, и способ ее получения // RU 2370261, С2, A61K 31/337, A61K 47/20, A61K 47/34, A61K 9/107, А61Р 35/00, 20.10.2009.8. Klyachko N.L., Uglanova S.V., Abrikosova Yu.E. Stable emulsion for parenteral administration of poorly water-soluble compounds with antitumor activity, and method for its preparation // RU 2370261, C2, A61K 31/337, A61K 47/20, A61K 47/34,
9. Pradhan R, Poudel В.К., Ramasamy Т. Docetaxel-loaded poly lactic acid-co-glycolic acid nanoparticles: formulation, physicochemical characterization and cytotoxicity studies // J. Nanosci Nanotechnol. 2013 Aug; 13(8):5948-56).9. Pradhan R, Poudel V.K., Ramasamy T. Docetaxel-loaded poly lactic acid-co-glycolic acid nanoparticles: formulation, physicochemical characterization and cytotoxicity studies // J. Nanosci Nanotechnol. 2013 Aug; 13 (8): 5948-56).
10. Sanna V., Roggio A.M., Posadino A.M. et al. Novel docetaxel-loaded nanoparticles based on poly(lactide-co-caprolactone) and poly(lactide-co-glycolide-co-caprolactone) for prostate cancer treatment: formulation, characterization, and cytotoxicity studies // Nanoscale Research Letters 2011, 6:260.10. Sanna V., Roggio A.M., Posadino A.M. et al. Novel docetaxel-loaded nanoparticles based on poly (lactide-co-caprolactone) and poly (lactide-co-glycolide-co-caprolactone) for prostate cancer treatment: formulation, characterization, and cytotoxicity studies // Nanoscale Research Letters 2011, 6: 260 .
11. Musumeci Т., Ventura C.A., Giannone I. et al. PLA/PLGA nanoparticles for sustained release of docetaxel // Int. J. Pharm. 2006. V. 325 (1-2). P. 172-179.11. Musumeci T., Ventura C. A., Giannone I. et al. PLA / PLGA nanoparticles for sustained release of docetaxel // Int. J. Pharm. 2006. V. 325 (1-2). P. 172-179.
12. Kevin S. Chu, Warefta Hasan, Sumit Rawal et al. Plasma, tumor and tissue pharmacokinetics of Docetaxel delivered via nanoparticles of different sizes and shapes in mice bearing SKOV-3 human ovarian carcinoma xenograft // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, Volume 9, Issue 5, July 2013, Pages 686-693.12. Kevin S. Chu, Warefta Hasan, Sumit Rawal et al. Plasma, tumor and tissue pharmacokinetics of Docetaxel delivered via nanoparticles of different sizes and shapes in mice bearing SKOV-3 human ovarian carcinoma xenograft // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine,
13. Immordino M.L. et al. Preparation, characterization, cytotoxicity and pharmacokinetics of liposomes containing docetaxel // J. Control. Release 2003. V. 91 (3). P. 417-429.13. Immordino M.L. et al. Preparation, characterization, cytotoxicity and pharmacokinetics of liposomes containing docetaxel // J. Control. Release 2003.V. 91 (3). P. 417-429.
14. Yousefi A. et al. Preparation and In Vitro Evaluation of a Pegylated Nano-Liposomal Formulation Containing Docetaxel // Sci. Pharm. 2009. V. 77 (2). P. 453-464.14. Yousefi A. et al. Preparation and In Vitro Evaluation of a Pegylated Nano-Liposomal Formulation Containing Docetaxel // Sci. Pharm. 2009.V. 77 (2). P. 453-464.
15. 10. Zhai G. et al. Preparation, characterization and pharmacokinetics of folate receptor-targeted liposomes for docetaxel delivery // (J. Nanosci. Nanotechnol. 2009. V. 9 (3). P. 2155-2161.15. 10. Zhai G. et al. Preparation, characterization and pharmacokinetics of folate receptor-targeted liposomes for docetaxel delivery // (J. Nanosci. Nanotechnol. 2009. V. 9 (3). P. 2155-2161.
16. He X., Ma J., Mercado A.E. et al. Cytotoxicity of Paclitaxel in Biodegradable Self-Assembled Core-Shell Poly(Lactide-Co-Glycolide Ethylene Oxide Fumarate) Nanoparticles // Pharm. Res. (2008). V. 25 (7). P. 1552-1561.16. He X., Ma J., Mercado A.E. et al. Cytotoxicity of Paclitaxel in Biodegradable Self-Assembled Core-Shell Poly (Lactide-Co-Glycolide Ethylene Oxide Fumarate) Nanoparticles // Pharm. Res. (2008). V. 25 (7). P. 1552-1561.
17. Musumeci Т., Ventura C.A., Giannone I. et al. PLA/PLGA nanoparticles for sustained release of docetaxel // Int. J. Pharm. (2006). V. 325 (1-2). P. 172-179.17. Musumeci T., Ventura C. A., Giannone I. et al. PLA / PLGA nanoparticles for sustained release of docetaxel // Int. J. Pharm. (2006). V. 325 (1-2). P. 172-179.
18. Руководство по экспертизе лекарственных средств / Под. ред. проф. А.Н. Миронова. Том I. - М.: Гриф и К, 2013. 328 с. 18. Guidelines for the examination of medicines / Under. ed. prof. A.N. Mironova. Volume I. - M.: Grif and K, 2013.328 s.
19. Mossman Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Meth. 1983. V. 65 (1-2). P. 55-63.19. Mossman, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Meth. 1983. V. 65 (1-2). P. 55-63.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016118302A RU2617511C1 (en) | 2016-05-12 | 2016-05-12 | Pharmaceutical composition for chemotherapy of oncological diseases and method of its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016118302A RU2617511C1 (en) | 2016-05-12 | 2016-05-12 | Pharmaceutical composition for chemotherapy of oncological diseases and method of its preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2617511C1 true RU2617511C1 (en) | 2017-04-25 |
Family
ID=58643364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016118302A RU2617511C1 (en) | 2016-05-12 | 2016-05-12 | Pharmaceutical composition for chemotherapy of oncological diseases and method of its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2617511C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2370261C2 (en) * | 2007-08-03 | 2009-10-20 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Stable emulsion for parenteral introduction of badly soluble in water compounds, which have anti-tumor activity, and method of its obtaining |
| CN101366696B (en) * | 2008-10-16 | 2012-04-11 | 姚定全 | Water-soluble pharmaceutical composition for injection of paclitaxel, preparation method and application |
| US8202540B1 (en) * | 1999-07-13 | 2012-06-19 | Abbott Gmbh & Co., Kg | Method for controlled production of ultrafine microparticles and nanoparticles |
| CN103110581B (en) * | 2013-02-26 | 2015-07-22 | 西南大学 | Taxol microemulsion drug composition and preparation method thereof |
-
2016
- 2016-05-12 RU RU2016118302A patent/RU2617511C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8202540B1 (en) * | 1999-07-13 | 2012-06-19 | Abbott Gmbh & Co., Kg | Method for controlled production of ultrafine microparticles and nanoparticles |
| RU2370261C2 (en) * | 2007-08-03 | 2009-10-20 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Stable emulsion for parenteral introduction of badly soluble in water compounds, which have anti-tumor activity, and method of its obtaining |
| CN101366696B (en) * | 2008-10-16 | 2012-04-11 | 姚定全 | Water-soluble pharmaceutical composition for injection of paclitaxel, preparation method and application |
| CN103110581B (en) * | 2013-02-26 | 2015-07-22 | 西南大学 | Taxol microemulsion drug composition and preparation method thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tsai et al. | Oral apomorphine delivery from solid lipid nanoparticles with different monostearate emulsifiers: pharmacokinetic and behavioral evaluations | |
| JP5571380B2 (en) | Solid nanoparticle formulations of water-insoluble pharmaceutical substances with reduced Ostwald ripening | |
| Chen et al. | Formulation, characterization and evaluation of curcumin-loaded PLGA-TPGS nanoparticles for liver cancer treatment | |
| Zhang et al. | In vitro and in vivo investigation on PLA–TPGS nanoparticles for controlled and sustained small molecule chemotherapy | |
| Seo et al. | Injectable intratumoral hydrogel as 5-fluorouracil drug depot | |
| CN103054794B (en) | Insoluble drug gel combination and preparation method thereof | |
| KR102717886B1 (en) | drug delivery system | |
| Sun et al. | Enhanced antitumor efficacy of vitamin E TPGS-emulsified PLGA nanoparticles for delivery of paclitaxel | |
| Thakur et al. | Thermosensitive injectable hydrogel containing carboplatin loaded nanoparticles: A dual approach for sustained and localized delivery with improved safety and therapeutic efficacy | |
| CN107405328B (en) | Docetaxel albumin nanoparticle pharmaceutical composition, preparation method and application thereof | |
| Liu et al. | Mixed polyethylene glycol-modified breviscapine-loaded solid lipid nanoparticles for improved brain bioavailability: preparation, characterization, and in vivo cerebral microdialysis evaluation in adult Sprague dawley rats | |
| Patra et al. | Nanodelivery and anticancer effect of a limonoid, nimbolide, in breast and pancreatic cancer cells | |
| WO2019007019A1 (en) | Psoralen polymernanoparticle preparation and preparation method therefor | |
| Shen et al. | Co-delivery anticancer drug nanoparticles for synergistic therapy against lung cancer cells | |
| CN101843582B (en) | taxol nano suspension and preparation method thereof | |
| Xu et al. | Preparation of a paclitaxel-loaded cationic nanoemulsome and its biodistribution via direct intratumoral injection | |
| Sikwal et al. | Non-ionic self-assembling amphiphilic polyester dendrimers as new drug delivery excipients | |
| Alshehri et al. | Formulation of piperine-loaded nanoemulsion: in vitro characterization, ex vivo evaluation, and cell viability assessment | |
| Nikolskaya et al. | The docetaxel polymeric form and its antitumor activity | |
| CN106852911B (en) | Stable cabazitaxel albumin composition and preparation method thereof | |
| RU2617049C1 (en) | Anticancer drug based on niclosamide | |
| RU2617511C1 (en) | Pharmaceutical composition for chemotherapy of oncological diseases and method of its preparation | |
| CN110812335B (en) | Silk fibroin micro-nanoparticle sustained-release preparation loaded with hydrophobic drug and preparation method thereof | |
| RU2681933C1 (en) | Method for obtaining polymeric anti-tumor particles in flow microreactor and lyophilisate based on them | |
| EP2384188B1 (en) | Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules |