RU2610337C1 - CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF N-(3-ETHYLPHENYL)-6,7-BIS(2 METHOXYETHOXY)QUINAZOLINE-4-AMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON - Google Patents
CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF N-(3-ETHYLPHENYL)-6,7-BIS(2 METHOXYETHOXY)QUINAZOLINE-4-AMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON Download PDFInfo
- Publication number
- RU2610337C1 RU2610337C1 RU2015153082A RU2015153082A RU2610337C1 RU 2610337 C1 RU2610337 C1 RU 2610337C1 RU 2015153082 A RU2015153082 A RU 2015153082A RU 2015153082 A RU2015153082 A RU 2015153082A RU 2610337 C1 RU2610337 C1 RU 2610337C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- modification
- crystalline
- bis
- methoxyethoxy
- ethynylphenyl
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 104
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- HBPDFKMRTVHBJP-UHFFFAOYSA-N N-(3-ethylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(NC=2C3=CC(OCCOC)=C(OCCOC)C=C3N=CN=2)=C1 HBPDFKMRTVHBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 117
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 abstract description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 abstract description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 abstract description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 abstract description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 abstract 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 abstract 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 6
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 6
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- -1 hydrobromic Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 3
- NJCKOUIUTRDMAN-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 NJCKOUIUTRDMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин гидрохлорид [эрлотиниб (международное непатентованное название) гидрохлорид], названной нами β-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения онкологических заболеваний.The invention relates to organic chemistry and relates to a new crystalline modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride [erlotinib (international non-proprietary name) hydrochloride], the β-modification named by us, a method for its preparation and a pharmaceutical composition based on it, which can be used in the pharmaceutical industry and medicine as an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase for the treatment of cancer.
Известны производные хиназолина и их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции для лечения онкологических заболеваний. (EP 0566226 A1 от 20.10.1993 г; RU 2174977 C2 от 20.10.2001 г.; WO 1996/030347 A1 от 3.10.1996 г.; CN 102267952 A от 7.12.2011 г.; CN 103539702 A от 29.01.2014 г.; ЕР 2348020 A1 от 27.07.2011 г. и др.).Derivatives of quinazoline and their pharmaceutically acceptable salts as a tyrosine kinase inhibitor of epidermal growth factor receptors are known, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of cancer. (EP 0566226 A1 dated 10.20.1993; RU 2174977 C2 dated 10.20.2001; WO 1996/030347 A1 dated 3.10.1996; CN 102267952 A dated 7.12.2011; CN 103539702 A dated 01.29.2014 .; EP 2348020 A1 of 07.27.2011, etc.).
Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации.However, in these patents, the synthesized substances are not characterized for their belonging to a particular polymorphic modification.
Известны кристаллические и аморфные модификации свободного основания N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина и их гидраты, а также соли эрлотиниба основания с различными кислотами в том числе: бромистоводородной, йодистоводородной, серной, ортофосфорной, яблочной, лимонной, винной, янтарной, щавелевой, молочной, салициловой, миндальной, адипиновой, бензойной, гидроксинафтойной, метансульфоновой, этансульфоновой, диметилсульфоновой, п-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой, имид ортосульфобензойной, дихлоруксусной, нафталин-1,5-дисульфоновой и другими, и их модификации, гидраты и смеси. (ЕР 0566226 A1 от 20.10.1993 г; RU 2174977 C2 от 20.10.2001 г.; WO 2008/122776 A2 от 16.10.2008 г.; WO 2009/002538 A2 от 31.12.2008 г.; WO 2011/068403 A2 от 9.06.2011 г.; US 7928114 B2 от 19.04.2011 г.; WO 1999/055683 A1 от 4.11.1999 г.; CN 102869650 A от 9.01.2013 г.; WO 2013/054147 A2 от 18.04.2013 г.; WO 2012/007984 A2 от 15.01.2009 г.; CN 1298396 A от 6.06.2001 г.; WO 2012/008711 A2 от 19.01.2012 г.; WO 2014/118737 A1 от 7.08.2014 г.; и др.), а также гидраты и полугидраты эрлотиниба гидрохлорида (WO 2008/049645 A2 от 2.05.2008 г.; WO 2008/012105 А1 от 31.01.2008 г.; US 8372856 A1 от 10.07.2008 г.; WO 2014/023027 А1 от 13.02.2014 г. и др.).Known crystalline and amorphous modifications of the free base of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine and their hydrates, as well as salts of erlotinib bases with various acids including hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, orthophosphoric, apple, lemon, tartaric, succinic, amber, oxalic, dairy, salicylic, almond, adipic, benzoic, hydroxy naphtha, methanesulfonic, ethanesulfonic, dimethyl sulfonic, p-toluenesulfonic, benzene sulfonic sulfonulfonic, imide in-1,5-disulfonic and others, and their modifications, hydrates and mixtures. (EP 0566226 A1 dated October 20, 1993; RU 2174977 C2 dated October 20, 2001; WO 2008/122776 A2 dated October 16, 2008; WO 2009/002538 A2 dated December 31, 2008; WO 2011/068403 A2 dated June 9, 2011; US 7928114 B2 dated April 19, 2011; WO 1999/055683 A1 dated November 4, 1999; CN 102869650 A dated January 9, 2013; WO 2013/054147 A2 dated April 18, 2013; WO 2012/007984 A2 of January 15, 2009; CN 1298396 A of 06/06/2001; WO 2012/008711 A2 of 01/19/2012; WO 2014/118737 A1 of 08/08/2014; etc.) and also hydrates and hemihydrates of erlotinib hydrochloride (WO 2008/049645 A2 dated 2.05.2008; WO 2008/012105 A1 dated January 31, 2008; US 8372856 A1 dated 07/10/2008; WO 2014/023027 A1 dated 13.02 .2014, etc.).
Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида химическим составом - наличием в химических формулах анионов других кислот или наличием молекул воды.However, all these forms differ from the claimed new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride in chemical composition - the presence of other anions in the chemical formulas acids or the presence of water molecules.
Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси) хиназолин-4-амина гидрохлорида являются полиморфные модификации эрлотиниба гидрохлорида: кристаллические формы: Форма А; Форма В; Форма С; Форма Е; Форма F; Форма G; Форма L; Форма М; Форма N; Форма P; Форма AL; Форма SE; Форма 1; «Стабильная» Форма; «Новая» Форма и аморфная форма (WO 2004/072049 A1 от 26.08.2004 г.; CN 103435559 A от 11.12.2013 г.; WO 2009/025876 A2 от 26.02.2009 г.; WO 2014/190804 A1 от 4.12.2014 г.; CN 101735156 A от 16.06.2010 г.; WO 2008/102369 A1 от 28.08.2008 г.; WO 2010/005924 A1 от 14.01.2010 г.; WO 2014/037961 A1 от 13.03.2014 г.; CN 103772298 A от 7.05.2014 г.; WO 2012/150606 A2 от 8.11.2012 г.; CN 101987834 A от 23.3.2011 г.; US 7625911 B2 от 1.12.2009 г. и др.).Closest to the claimed new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride are polymorphic modifications of erlotinib hydrochloride: crystalline forms: Form A; Form B; Form C; Form E; Form F; Form G; Form L; Form M; Form N; Form P; Form AL; SE form; Form 1; "Stable" Form; “New” Form and Amorphous Form (WO 2004/072049 A1 dated 08.26.2004; CN 103435559 A dated 12.12.2013; WO 2009/025876 A2 dated 02.26.2009; WO 2014/190804 A1 dated 4.12. 2014; CN 101735156 A dated June 16, 2010; WO 2008/102369 A1 dated August 28, 2008; WO 2010/005924 A1 dated January 14, 2010; WO 2014/037961 A1 dated March 13, 2014; CN 103772298 A dated 05/07/2014; WO 2012/150606 A2 dated 11/08/2012; CN 101987834 A dated 03/23/2011; US 7625911 B2 dated 01/12/2009, etc.).
Известные кристаллические модификации эрлотиниба гидрохлорида характеризуются физико-химическими методами анализа такими, как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР) - совокупностью химических сдвигов (м.д.), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) - временами удерживания (мин), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов (2θ, град.), межплоскостных расстояний 
Сходство заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида с известными кристаллическими модификациями эрлотиниба гидрохлорида заключается в идентичности их химических составов.The similarity of the claimed new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride with the known crystalline modifications of erlotinib hydrochloride lies in the identity of their chemical compositions.
Отличие заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида от известных кристаллических модификаций эрлотиниба гидрохлорида заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град.) - межплоскостных расстояний
Известные кристаллические модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис (2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида представляют собой порошки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, без запаха, растворимые в диметилсульфоксиде, очень мало растворимые в воде, мало растворимые в метаноле, практически не растворимые в смеси ацетонитрил-, ацетон-, этилацетатгексан.Known crystalline modifications of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride are white or white with a yellowish tinge, odorless, soluble in dimethyl sulfoxide, very slightly soluble in water slightly soluble in methanol, practically insoluble in a mixture of acetonitrile, acetone, ethyl acetate hexane.
Рассмотренные выше модификации эрлотиниба гидрохлорида получают из исходных компонентов или одну из другой в растворах, варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условий выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими как кристаллизацией из растворов с последующим фильтрованием, промыванием и, далее, сушкой на воздухе, вакуумной сушкой, распылительной сушкой или сублимационной сушкой (US 2015/0111847 A1 от 23.04.2015 г.; WO 2004/072049 A1 от 26.08.2004 г.; CN 103435559 A от 11.12.2013 г.; WO 2009/025876 A2 от 26.02.2009 г.; WO 2014/190804 A1 от 4.12.2014 г.; CN 101735156 A от 16.06.2010 г.; WO 2008/102369 A1 от 28.08.2008 г.; WO 2010/005924 A1 от 14.01.2010 г.; WO 2014/037961 A1 от 13.03.2014 г.; CN 103772298 A от 7.05.2014 г.; WO 2012/150606 A2 от 8.11.2012 г.; CN 101987834 A от 23.3.2011 г.; WO 2011/058525 A2 от 19.05.2011 г.; US 7625911 B2 от 1.12.2009 г.; WO 2014/136126 A2 от 12.09.2014 г. и др.).Modifications of erlotinib hydrochloride discussed above are obtained from the starting components or one of the other in solutions, varying the type of solvent, the conditions for the preparation of solutions, as well as the conditions for isolation from organic solvents or their mixtures by various methods, such as crystallization from solutions, followed by filtration, washing and, further , air drying, vacuum drying, spray drying or freeze-drying (US 2015/0111847 A1 dated 04/23/2015; WO 2004/072049 A1 dated 08/26/2004; CN 103435559 A dated 12/11/2013; WO 2009 / 025876 A2 of February 26, 2009; WO 2014/1908 04 A1 dated December 4, 2014; CN 101735156 A dated 06/16/2010; WO 2008/102369 A1 dated 08/28/2008; WO 2010/005924 A1 dated 01/14/2010; WO 2014/037961 A1 dated 13.03 .2014; CN 103772298 A dated 05/05/2014; WO 2012/150606 A2 dated 11/08/2012; CN 101987834 A dated 03/23/2011; WO 2011/058525 A2 dated 05/19/2011; US 7625911 B2 dated December 1, 2009; WO 2014/136126 A2 dated September 12, 2014, etc.).
Наиболее близким по технической сущности является способ получения «Новой» кристаллической модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида, заключающийся в том, что эрлотиниб гидрохлорид растворяют в органическом растворителе (в качестве которого авторы используют метанол, этанол, ацетон, тетрагидрофуран, ацетонитрил или их смеси), добавляют к полученному раствору воду при перемешивании в соотношении (1,2…1,5):5, замораживают полученную смесь жидким азотом в ванной до твердого состояния или, в другом случае, смешанную водно-органическую смесь упаривают в роторном испарителе при температуре 40°C и пониженном давлении в 6,5…10,8 раз и только после этого замораживают жидким азотом в ванной до твердого состояния с последующей сублимационной сушкой замороженной смеси при температуре - 40°C…-60°C, давлении 0,01…1,00 мбар в течение 24 часов. К сожалению скорости замораживания смеси авторы патента не указали (CN 101987834 A от 23.3.2011 г.).The closest in technical essence is the method of obtaining a "New" crystalline modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride, which consists in the fact that erlotinib hydrochloride is dissolved in an organic solvent ( as the authors use methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile or mixtures thereof), add water to the resulting solution with stirring in the ratio (1.2 ... 1.5): 5, freeze the resulting mixture with liquid nitrogen in the bath until solid or, in another case , the mixed aqueous-organic mixture is evaporated in a rotary evaporator at a temperature of 40 ° C and a reduced pressure of 6.5 ... 10.8 times and only after that it is frozen with liquid nitrogen in the bath to a solid state, followed by freeze-drying of the frozen mixture at a temperature of -40 ° C ... -60 ° C, pressure 0.01 ... 1.00 mbar for 24 hours. Unfortunately, the authors did not indicate the speed of freezing the mixture (CN 101987834 A dated 23.3.2011).
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метокси-этокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида от способа получения известных кристаллических форм эрлотиниба гидрохлорида состоит в том, что эрлотиниб гидрохлорид растворяют в подкисленной 0,1 М раствором хлористоводородной кислотой до pH 2-4 дистиллированной воде при 40°C-100°C, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град./мин и подвергают сублимационной сушке.The difference in the method of obtaining the claimed new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxy-ethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride from the method for producing known crystalline forms of erlotinib hydrochloride is that erlotinib hydrochloride is dissolved in acidified with a 0.1 M hydrochloric acid solution to pH 2-4 with distilled water at 40 ° C-100 ° C, frozen at a cooling rate of at least 60 deg./min and subjected to freeze-drying.
Отличие заявляемой фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения онкологических заболеваний на основе N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида от известной композиции (Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Tapceвa®/TARCEVA®) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида (эрлотиниба гидрохлорида).The difference between the claimed pharmaceutical composition as an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase for the treatment of cancer based on N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride from the known composition (Russian Drug Register - Guide application Tapceva ® / TARCEVA ® formulation) consists in that as active substance a therapeutically effective amount of use of a new, previously unknown, β-crystal modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-meth ksietoksi) quinazolin-4-amine hydrochloride (erlotinib hydrochloride).
Целью изобретения является получение новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения онкологических заболеваний.The aim of the invention is to obtain a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride, the development of a method for its preparation and its use in a pharmaceutical composition in as a tyrosine kinase inhibitor of epidermal growth factor receptors for the treatment of cancer.
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний
Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида, который состоит в том, эрлотиниб гидрохлорид растворяют в подкисленной 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до pH 2-4 дистиллированной воде при 40°C-100°C, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град./мин и подвергают сублимационной сушке.This goal was also achieved by the development of a method for producing a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride, which consists in dissolving erlotinib hydrochloride in acidified with a 0.1 M solution of hydrochloric acid to a pH of 2-4 distilled water at 40 ° C-100 ° C, frozen at a cooling rate not lower than 60 deg./min and subjected to freeze-drying.
Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида для приготовления фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения онкологических заболеваний. Указанная композиция содержит β-модификацию эрлотиниба гидрохлорида в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.In addition, the goal was achieved by using a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride for the preparation of a pharmaceutical composition as a receptor tyrosine kinase inhibitor epidermal growth factor for the treatment of cancer. Said composition comprises a β-modification of erlotinib hydrochloride in a therapeutically effective amount and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient or excipient.
Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси) хиназолин-4-амина гидрохлорида, способ ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения онкологических заболеваний.From the patent and scientific literature is not known crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride, its preparation and its use in the pharmaceutical composition as an inhibitor epidermal growth factor receptor tyrosine kinases for the treatment of cancer.
Нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов
Заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида представляет собой легкий, пушистый порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, без запаха, растворимый в диметилсульфоксиде, очень мало растворим в воде, мало растворим в метаноле, практически не растворим в смеси ацетонитрил-, ацетон-, этилацетатгексан.The inventive new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride is a light, fluffy powder of white or white with a yellowish tint, without odor soluble in dimethyl sulfoxide, very slightly soluble in water, slightly soluble in methanol, practically insoluble in a mixture of acetonitrile, acetone, ethyl acetate hexane.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:To clarify the essence of the claimed technical solution, the following tables and figures are attached to the description:
Таблица 1. Углы 2θ, град., межплоскостные расстояния
Таблица 2. Углы 2θ, град., межплоскостные расстояния
Таблица 3. Углы 2θ, межплоскостные расстояния
Таблица 4. Результаты термоаналитических исследований известных модификаций эрлотиниба гидрохлорида по литературным данным.Table 4. The results of thermoanalytical studies of known modifications of erlotinib hydrochloride according to published data.
Рис. 1. ЯМР 1H - спектр известной кристаллической модификации эрлотиниба гидрохлорида (Форма В), которую использовали в качестве исходного вещества.Fig. 1. 1 H NMR is the spectrum of the known crystalline modification of erlotinib hydrochloride (Form B), which was used as the starting material.
Рис. 2. ЯМР 1H - спектр новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида.Fig. 2. 1 H NMR is the spectrum of a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride.
Рис. 3. Дифрактограмма известной кристаллической модификации эрлотиниба гидрохлорида (Форма В), которую использовали в качестве исходного вещества.Fig. 3. The diffraction pattern of the known crystalline modification of erlotinib hydrochloride (Form B), which was used as the starting material.
Рис. 4. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида.Fig. 4. A typical diffraction pattern of a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride.
Рис. 5. Типичная термограмма новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида.Fig. 5. A typical thermogram of a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.A complex of physicochemical methods of analysis was carried out to identify the obtained substance.
Первоначально методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1H) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул известной кристаллической модификации эрлотиниба гидрохлорида (Форма B), которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида.Initially, the methods of nuclear magnetic resonance imaging ( 1 H NMR) and high performance liquid chromatography (HPLC) established the identity of the chemical formulas of the known crystalline modification of erlotinib hydrochloride (Form B), which was used as the starting material, and a new, previously unknown, crystalline β-modification N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride.
Определение химических сдвигов исходного эрлотиниба гидрохлорида (Форма В) и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на Рис. 1 и 2, соответственно. Сравнение результатов, представленных на Рис. 1 [известная кристаллическая модификация эрлотиниба гидрохлорида (Форма B)], с данными, приведенными на Рис. 2 [новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида], показывает, что ЯМР - 1H - спектры исходного и полученного нами вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида.The chemical shifts of the initial erlotinib hydrochloride (Form B) and the substance obtained from it were determined in its saturated solution in deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D 6 ) on a VXR-400 high-resolution NMR spectrometer (VARIAN, USA). The data obtained are shown in Fig. 1 and 2, respectively. Comparison of the results presented in Fig. 1 [known crystalline modification of erlotinib hydrochloride (Form B)], with the data shown in Fig. 2 [new, not previously known β-crystal modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride] shows that NMR - 1 H - spectra of source and received substances are almost identical to us, i.e. the resulting substance is N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride.
Хроматографическую подвижность известной кристаллической модификации эрлотиниба гидрохлорида (Форма В), которую использовали в качестве исходного вещества, и полученной из нее, новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метокси-этокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC - 20А с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 150 мм, диаметром 4,6 мм, сорбентом Grace Apollo C18 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 247 нм. В качестве элюента использовали смесь (21:14:65) ацетонитрил:метанол:фосфатный буферный раствор с pH=3 при 42°C и скорости 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 5 мкл с концентрацией 0,25 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической модификации эрлотиниба гидрохлорида (Форма B), которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 6,944 мин и 6,913 мин, соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения - 0,2%, одинаковы. Чистота исследованных образцов, определенных методом ВЭЖХ, составили 99,77% (исходное вещество) и 99,80% (новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация эрлотиниба гидрохлорида).Chromatographic mobility of the known crystalline modification of erlotinib hydrochloride (Form B), which was used as the starting material, and obtained from it, a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2- methoxy-ethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride was determined by HPLC on a Shimadzu LC-20A chromatograph with an SPD-M20A detector and a column with a length of 150 mm, diameter 4.6 mm, and Grace Apollo C18 Agilent sorbent (USA) with detection at a wavelength of 247 nm. A mixture of (21:14:65) acetonitrile: methanol: phosphate buffer solution with pH = 3 at 42 ° C and a speed of 1 ml / min was used as eluent. The volume of the test sample was 5 μl with a concentration of 0.25 mg / ml. It turned out that the chromatograms of the known crystalline modification of erlotinib hydrochloride (Form B), which was used as the starting material, and the new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride contains one peak of the main component with characteristic retention times of 6.944 minutes and 6.913 minutes, respectively. These values of retention times, within the error of determination of 0.2%, are the same. The purity of the studied samples determined by HPLC was 99.77% (starting material) and 99.80% (new, previously unknown crystalline β-modification of erlotinib hydrochloride).
Проведенные методом ВЭЖХ эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида из исходного вещества - известной кристаллической модификации эрлотиниба гидрохлорида (Форма В), разложения исходного вещества не происходит.The experiments performed by HPLC indicate that upon receipt of a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride from the starting material - known crystalline modification of erlotinib hydrochloride (Form B), decomposition of the starting material does not occur.
Таким образом, экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР-1H) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлоридом.Thus, the experimental results of nuclear magnetic resonance (NMR- 1 H) and high performance liquid chromatography (HPLC) clearly indicate that the resulting substance is N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazoline- 4-amine hydrochloride.
Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической β-модификацией N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида, были проведены рентгенофазовый анализ (РФА) и термоаналитические исследования.To confirm that the obtained substance is a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride, X-ray phase analysis (XRD) and thermoanalytical studies.
Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической модификации эрлотиниба гидрохлорида (Форма В), которую использовали в качестве исходного вещества и полученного из нее вещества, проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 
Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической β-модификацией N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида. Она характеризуется отличной от других кристаллических модификаций эрлотиниба гидрохлорида, совокупностью межплоскостных расстояний 
Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 C Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град./мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навеска пробы составляла 5,6 мг. Полученные данные приведены на Рис. 5. Видно, что на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил) -6,7-бис (2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида наблюдаются 2 эндотермических пика с максимумами при 212,4°C и 227,3°C и тепловыми эффектами, равными - 181,0 Дж/г и -22,97 Дж/г, соответственно. Первый пик, по нашему мнению, связан с фазовым переходом, плавлением новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации эрлотиниба гидрохлорида и, возможно, ее перекристаллизацией (на термогравиметрической кривой отсутствует потеря массы), а второй - при 227,3°C характеризует процесс плавления с одновременным разложением, предположительно одной из известных кристаллических модификаций. Отметим, что до процесса плавления для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации эрлотиниба гидрохлорида (Рис. 5) на термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии эффектов, связанных с удалением воды, органических растворителей или других процессов, не наблюдается.Thermoanalytical studies were performed on a STA 449 C Jupiter (NETZSCH) thermal analyzer in an argon flow at a temperature increase of 10 deg./min. Aluminum cuvettes were used as sample holders. The sample was 5.6 mg. The data obtained are shown in Fig. 5. It is seen that on the differential scanning calorimetry curve of the new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride, 2 endothermic peaks with maxima are observed at 212.4 ° C and 227.3 ° C and thermal effects equal to - 181.0 J / g and -22.97 J / g, respectively. The first peak, in our opinion, is associated with a phase transition, melting of a new, previously unknown, crystalline β-modification of erlotinib hydrochloride and, possibly, its recrystallization (there is no mass loss on the thermogravimetric curve), and the second at 227.3 ° C characterizes the melting process with simultaneous decomposition, presumably one of the known crystalline modifications. We note that before the melting process for a new crystalline β-modification of erlotinib hydrochloride (Fig. 5) on the thermogravimetric curve and the differential scanning calorimetry curve, the effects associated with the removal of water, organic solvents, or other processes were not observed.
Таким образом, проведенные термоаналитические эксперименты показали, что полученная новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида характеризуется температурой плавления равной (212,4±0,5)°C.Thus, the performed thermal analysis experiments showed that the obtained new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride is characterized by a melting point of (212 , 4 ± 0.5) ° C.
Приведенные экспериментальные данные рентгенофазового анализа и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученная новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида характеризуется отличной от других кристаллических модификаций эрлотиниба гидрохлорида совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей и температурой плавления.The experimental data presented for x-ray phase analysis and thermoanalytical studies clearly indicate that the obtained new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride is characterized by a combination of interplanar distances and their corresponding intensities and melting point, different from other crystalline modifications of erlotinib hydrochloride.
Способ получения новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида, заключается в том, что эрлотиниб гидрохлорид растворяют в подкисленной 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до pH 2-4 дистиллированной воде при 40°C-100°C, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град./мин и подвергают сублимационной сушке.The method of obtaining a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride is that erlotinib hydrochloride is dissolved in acidified 0.1 M solution of hydrochloric acid to pH 2-4 with distilled water at 40 ° C-100 ° C, frozen at a cooling rate of at least 60 deg./min and subjected to freeze-drying.
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метокси-этокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида от способа получения известных кристаллических форм эрлотиниба гидрохлорида состоит в том, что эрлотиниб гидрохлорид растворяют в подкисленной 0,1 М раствором хлористоводородной кислотой до pH 2-4 дистиллированной воде при 40°C-100°C, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град./мин и подвергают сублимационной сушке.The difference in the method of obtaining the claimed new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxy-ethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride from the method for producing known crystalline forms of erlotinib hydrochloride is that erlotinib hydrochloride is dissolved in acidified with a 0.1 M hydrochloric acid solution to pH 2-4 with distilled water at 40 ° C-100 ° C, frozen at a cooling rate of at least 60 deg./min and subjected to freeze-drying.
Предложенный способ получения, заключающийся в том, что эрлотиниб гидрохлорид растворяют в подкисленной 0,1 М раствором хлористоводородной кислотой до pH 2-4 дистиллированной воде при 40°C-100°C, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град./мин и подвергают сублимационной сушке, позволяет получить новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-мет-оксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида.The proposed production method, which consists in the fact that erlotinib hydrochloride is dissolved in an acidified 0.1 M solution of hydrochloric acid to pH 2-4 with distilled water at 40 ° C-100 ° C, frozen at a cooling rate of at least 60 deg./min and subjected freeze-drying allows you to get a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-meth-hydroxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride.
Увеличение кислотности дистиллированной воды до pH менее 2 приводит к тому, что при замораживании раствор эрлотиниба гидрохлорида стеклуется (аморфизуется) и, в дальнейшем, при сублимационной сушке плавится, образуя жидкую фазу, из которой кристаллизуется одна из известных модификаций эрлотиниба гидрохлорида. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-мет-оксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида в чистом виде не удается.An increase in the acidity of distilled water to a pH of less than 2 leads to the fact that upon freezing, the erlotinib hydrochloride solution vitrifies (amorphizes) and, subsequently, during freeze-drying, melts, forming a liquid phase from which one of the known modifications of erlotinib hydrochloride crystallizes. To obtain a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-meth-hydroxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride in pure form fails.
Уменьшение кислотности дистиллированной воды до pH более 4 не целесообразно, поскольку при этом уменьшается растворимость эрлотиниба гидрохлорида в воде, а также приводит к тому, что в этих условиях образуется одна из известных модификаций эрлотиниба гидрохлорида. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида в чистом виде не удается.Reducing the acidity of distilled water to a pH of more than 4 is not advisable, since the solubility of erlotinib hydrochloride in water decreases, and also leads to the formation of one of the known modifications of erlotinib hydrochloride under these conditions. To obtain a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride in pure form is not possible.
Уменьшение температуры приготовления водного раствора эрлотиниба гидрохлорида ниже температуры 40°C не целесообразно, поскольку не позволяет получать достаточно концентрированных растворов, что удорожает процесс получения новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида.Reducing the temperature of preparing an aqueous solution of erlotinib hydrochloride below a temperature of 40 ° C is not advisable, since it does not allow to obtain sufficiently concentrated solutions, which makes the process of obtaining a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride.
Увеличение температуры приготовления водного раствора эрлотиниба гидрохлорида выше 100°C также не целесообразно из-за необходимости применения специального оборудования.An increase in the temperature of the preparation of an erlotinib hydrochloride aqueous solution above 100 ° C is also not advisable due to the need for special equipment.
Уменьшение скорости замораживания ниже 60 град./мин скорость криокристаллизации раствора эрлотиниба гидрохлорида уменьшается и приближается к равновесному процессу. Это приводит к получению уже известных модификаций. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4 амина гидрохлорида в чистом виде не удается. Отметим, что известный способ замораживания смеси, содержащий эрлотиниб гидрохлорида (CN 101987834 A от 23.3.2011 г.), предполагает замораживание жидким азотом в ванной до твердого состояния. В этих условиях, как правило, реализуется скорость замораживания не выше 50 град./мин.A decrease in the freezing rate below 60 deg./min, the cryocrystallization rate of the erlotinib hydrochloride solution decreases and approaches the equilibrium process. This leads to the already known modifications. To obtain a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4 amine hydrochloride in pure form is not possible. Note that the known method of freezing a mixture containing erlotinib hydrochloride (CN 101987834 A dated 23.3.2011), involves freezing with liquid nitrogen in the bath to a solid state. Under these conditions, as a rule, a freezing rate of not higher than 50 deg./min is realized.
Сублимационная сушка замороженного раствора эрлотиниба гидрохлорида необходима для получения собственно сухого порошка новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является процесс, который проводят при температурах: на конденсаторе -43°C…-56°C; на продукте -196…+50°C и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.Freeze-drying a frozen solution of erlotinib hydrochloride is necessary to obtain a dry powder of a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride. The preferred mode of freeze-drying is a process that is carried out at temperatures: on the condenser -43 ° C ... -56 ° C; on the product -196 ... + 50 ° C and a residual pressure in the chamber (9-3) × 10 -2 Torr for 22-26 hours
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.The possibility of carrying out the invention is illustrated by the following examples, but is not limited to.
Пример 1. 350,0 мл воды подкисляют 0,1 М раствором соляной кислоты (HCl) до pH=4, нагревают до 40°C и при перемешивании растворяют 1,50 г известной модификации эрлотиниба гидрохлорида (Форма В). Полученный раствор замораживают со скоростью 60 град./мин вливанием сразу всего объема раствора в предварительно наполненный жидким азотом (Ткип = -196°C), но не охлажденный предварительно поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -43°C…-48°C; на продукте -196°C…+30°C и остаточном давлении в камере (8-6)×10-2 Торр в течение 22 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого пушистого порошка почти белого цвета - составил 1,420 г (94,7 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на Рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностей, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичными термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленными на Рис. 5 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида. Температура плавления полученного порошка равна (212,4±0,5)°C. Кроме того, на термоаналитических кривых полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных «сольватных» или «гидратных» молекул. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации эрлотиниба гидрохлорида составляет 99,82%.Example 1. 350.0 ml of water is acidified with a 0.1 M hydrochloric acid (HCl) solution to pH = 4, heated to 40 ° C, and 1.50 g of the known modification of erlotinib hydrochloride are dissolved with stirring (Form B). The resulting solution was frozen at a rate of 60 deg./min by pouring immediately the entire solution into a pre-filled with liquid nitrogen (T bale = -196 ° C), but not pre-cooled stainless steel tray. The frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and freeze-dried at temperatures: -43 ° C ... -48 ° C on a condenser; on the product -196 ° C ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (8-6) × 10 -2 Torr for 22 hours. The yield of the freeze-drying product - a light fluffy powder of almost white color - amounted to 1.420 g (94.7 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 4, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride, presented in table. 3. According to thermoanalytical studies, the obtained substance is characterized by a typical thermogravimetric curve and a differential scanning calorimetry curve, shown in Fig. 5 and coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride. The melting point of the obtained powder is (212.4 ± 0.5) ° C. In addition, no thermal effects and mass loss are observed on the thermoanalytical curves of the obtained substance up to the melting temperature and the resulting substance does not contain additional "solvate" or "hydrate" molecules. According to HPLC, the purity of the obtained new, previously unknown, crystalline β-modification of erlotinib hydrochloride is 99.82%.
Пример 2. 400,0 мл воды подкисляют 0,1 М раствором HCl до pH=2, нагревают до 100°C и при перемешивании растворяют 3,50 г известной модификации эрлотиниба гидрохлорида (Форма В). Полученный раствор замораживают со скоростью (2-3)×102 град./мин вливанием раствора небольшими порциями в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип = -196°C) поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -45°C…-51°C; на продукте -196°C…+50°C и остаточном давлении в камере (9-5)⋅10-2 Торр в течение 26 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого пушистого порошка почти белого цвета - составил 3,30 г (94,3 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на Рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностей, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичными термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленными на Рис. 5, и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида. Температура плавления полученного порошка равна (212,8±0,5)°C. Кроме того, на термоаналитических кривых полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных «сольватных» или «гидратных» молекул. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации эрлотиниба гидрохлорида составляет 99,79%.Example 2. 400.0 ml of water is acidified with a 0.1 M HCl solution to pH = 2, heated to 100 ° C and 3.50 g of the known modification of erlotinib hydrochloride are dissolved with stirring (Form B). The resulting solution was frozen at a rate of (2-3) × 10 2 deg./min by pouring the solution in small portions into a stainless steel tray pre-cooled and filled with liquid nitrogen (T boiling = -196 ° C). The frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and freeze-dried at temperatures: -45 ° C ... -51 ° C on a condenser; on the product -196 ° C ... + 50 ° C and a residual pressure in the chamber (9-5) ⋅10 -2 Torr for 26 hours. The freeze-drying product, a light fluffy powder of almost white color, amounted to 3.30 g (94 , 3 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 4, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride, presented in table. 3. According to thermoanalytical studies, the obtained substance is characterized by a typical thermogravimetric curve and a differential scanning calorimetry curve, shown in Fig. 5, and coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride. The melting point of the obtained powder is (212.8 ± 0.5) ° C. In addition, no thermal effects and mass loss are observed on the thermoanalytical curves of the obtained substance up to the melting temperature of the substance; the resulting substance does not contain additional "solvate" or "hydrate" molecules. According to HPLC, the purity of the obtained new, previously unknown, crystalline β-modification of erlotinib hydrochloride is 99.79%.
Пример 3. 350,0 мл воды подкисляют 0,1 М раствором HCl до pH=3, нагревают до 70°C и при перемешивании растворяют 2,70 г известной модификации эрлотиниба гидрохлорида (Форма В). Полученный раствор замораживают со скоростью примерно 103 град./мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,4 кг/см в реактор, наполненный жидким азотом (Ткип = -196°C). Криогранулы замороженного раствора переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -53°C…-56°C; на продукте -196°C…+40°C, и остаточном давлении в камере (6-3)⋅10-2 Торр в течение 24 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого пушистого порошка почти белого цвета составил 2,43 г (94,1 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на Рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностей, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичными термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленными на Рис. 5 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метокси-этокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида. Температура плавления полученного порошка равна (212,1±0,5)°C. Кроме того, на термоаналитических кривых полученного вещества вплоть до температуры плавления, тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных «сольватных» или «гидратных» молекул. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации эрлотиниба гидрохлорида составляет 99,80%.Example 3. 350.0 ml of water is acidified with a 0.1 M HCl solution to pH = 3, heated to 70 ° C and 2.70 g of the known modification of erlotinib hydrochloride are dissolved with stirring (Form B). The resulting solution was frozen at a rate of about 10 3 deg./min by spraying the solution with a pneumatic nozzle at an overpressure of 0.4 kg / cm into a reactor filled with liquid nitrogen (T boil = -196 ° C). Cryogranules of the frozen solution are transferred to a stainless steel tray and freeze-dried at temperatures: on the condenser -53 ° C ... -56 ° C; on the product -196 ° C ... + 40 ° C, and a residual pressure in the chamber (6-3) ⋅10 -2 Torr for 24 hours. The output of the freeze-drying product - a light fluffy powder of almost white color was 2.43 g (94 , 1 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 4, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride, presented in table. 3. According to thermoanalytical studies, the obtained substance is characterized by a typical thermogravimetric curve and a differential scanning calorimetry curve, shown in Fig. 5 and coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxy-ethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride. The melting point of the obtained powder is (212.1 ± 0.5) ° C. In addition, the thermoanalytical curves of the obtained substance up to the melting point, thermal effects, and mass loss are not observed, i.e. the resulting substance does not contain additional "solvate" or "hydrate" molecules. According to HPLC, the purity of the obtained new, previously unknown, crystalline β-modification of erlotinib hydrochloride is 99.80%.
Пример 4. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 10,00 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую модификацию эрлотиниба гидрохлорида и вспомогательные вещества в соотношении (мас.%):Example 4. Pharmaceutical composition. For the preparation of 10.00 g of the known composition, including as an active substance, the crystalline modification of erlotinib hydrochloride and auxiliary substances in the ratio (wt.%):
3,76 г порошка новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида (3,44 г в пересчете на эрлотиниб основание) смешивают в течение 10 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 3,04 г микрокристаллической целлюлозой (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 2,38 г лактозой моногидратом (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,83 г карбоксиметилкрахмалом натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,21 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90) и 0,10 г натрия лаурилсульфата (по фармакопее США и Европейской фармакопее). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностей, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида, представленными в табл. 3.3.76 g of powder of a new, previously unknown crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride (3.44 g in terms of erlotinib base) mixed for 10 minutes in a ceramic mortar with excipients: 3.04 g microcrystalline cellulose (US Pharmacopoeia and European Pharmacopoeia), 2.38 g lactose monohydrate (US Pharmacopoeia and European Pharmacopoeia), 0.83 g sodium carboxymethyl starch (each US Pharmacopeia and European Pharmacopoeia), 0.21 g of magnesium stearate (according to TU 6-09-16-1533-90) and 0.10 g of sodium I lauryl sulfate (USP and the European Pharmacopoeia). The resulting mixture was subjected to physico-chemical and biological methods of analysis. According to X-ray powder diffraction data, the mixture contains a substance that is characterized by a set of interplanar distances and their intensities that match the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy ) quinazolin-4-amine hydrochloride, are presented in table. 3.
Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе известной кристаллической модификации эрлотиниба гидрохлорида (Форма В), которую использовали в качестве исходного вещества. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностей, совпадающих с соответствующими значениями для известной модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида (Форма В), представленными в табл. 2.In a similar way and identical in composition, a composition was prepared based on the known crystalline modification of erlotinib hydrochloride (Form B), which was used as the starting material. According to X-ray powder diffraction data, the mixture contains a substance that is characterized by a set of interplanar distances and their intensities that match the corresponding values for the known modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride ( Form B) presented in table. 2.
Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее пяти кроликов. Определение времени появления эрлотиниба основания в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 7,50 мг смеси (2,82 мг эрлотиниба гидрохлорида или 2,58 мг эрлотиниба основания). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида в крови кроликов равно 12±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую модификацию эрлотиниба гидрохлорида (Форма В) - 26±3 мин.Biological experiments were performed on male rabbits weighing 2.0-2.5 kg. To obtain reliable results in parallel series of experiments, at least five rabbits were used. The time of the appearance of erlotinib base in the blood was determined by the in vivo method with the oral administration of the composition followed by the collection of plasma from the auricle. In all cases, the amount of active substance introduced into the animal was 7.50 mg of the mixture (2.82 mg of erlotinib hydrochloride or 2.58 mg of erlotinib base). It turned out that for a composition containing a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride in the blood of rabbits is 12 ± 3 min, and for a known composition containing, as an active ingredient, a known crystalline modification of erlotinib hydrochloride (Form B), 26 ± 3 min.
Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метокси-этокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения онкологических заболеваний.Thus, we discovered a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxy-ethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride, a method for its preparation and its use for preparing a pharmaceutical composition as an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer.
Полученная новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификации N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида характеризуется, отличным от известных кристаллических модификаций эрлотиниба гидрохлорида набором межплоскостных расстояний
Кроме того, новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической модификации эрлотиниба гидрохлорида (Форма В), которую использовали в качестве исходного вещества.In addition, a new, previously unknown, crystalline β-modification of N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride is characterized by increased biological activity in the pharmaceutical composition compared with the known crystalline modification of erlotinib hydrochloride (Form B), which was used as the starting material.
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация N-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина гидрохлорида, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения онкологических заболеваний являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».From the foregoing, we can conclude that the claimed new, previously unknown, crystalline β-modification of N-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine hydrochloride, its preparation and its use for the preparation the pharmaceutical composition as a tyrosine kinase inhibitor of epidermal growth factor receptors for the treatment of cancer are new and meet the criteria of "inventive step" and "industrial applicability".
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015153082A RU2610337C1 (en) | 2015-12-10 | 2015-12-10 | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF N-(3-ETHYLPHENYL)-6,7-BIS(2 METHOXYETHOXY)QUINAZOLINE-4-AMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015153082A RU2610337C1 (en) | 2015-12-10 | 2015-12-10 | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF N-(3-ETHYLPHENYL)-6,7-BIS(2 METHOXYETHOXY)QUINAZOLINE-4-AMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2610337C1 true RU2610337C1 (en) | 2017-02-09 |
Family
ID=58457818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015153082A RU2610337C1 (en) | 2015-12-10 | 2015-12-10 | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF N-(3-ETHYLPHENYL)-6,7-BIS(2 METHOXYETHOXY)QUINAZOLINE-4-AMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2610337C1 (en) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA005318B1 (en) * | 1999-11-11 | 2004-12-30 | Оси Фармасьютикалз, Инк. | Stable polymorph of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof |
| WO2009025876A2 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Plus Chemicals, S.A. | Crystalline forms of erlotinib hcl and formulations thereof |
| RU2376294C2 (en) * | 2003-02-17 | 2009-12-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | POLYMORPHOUS MODIFICATION OF COMPOUND {6,7-BIS (2-METHOXYETHOXY)CHINAZOLINE-4-YL}-(3e) |
| CN101987834A (en) * | 2010-06-13 | 2011-03-23 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | Novel erlotinib hydrochloride of crystalline form, preparation method and pharmaceutical application thereof |
| WO2012150606A2 (en) * | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Cadila Healthcare Limited | A process for preparing stable polymophic form of erlotinib hydrochloride |
| WO2014023027A1 (en) * | 2012-08-10 | 2014-02-13 | 上海创诺医药集团有限公司 | Erlotinib hydrochloride polymorph and preparation method therefor |
| WO2014037961A1 (en) * | 2012-09-04 | 2014-03-13 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
| CN103772298A (en) * | 2012-10-25 | 2014-05-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Erlotinib hydrochloride polymorphic substance and preparation method thereof |
| CN103435559B (en) * | 2013-07-03 | 2015-05-13 | 山东金城医药化工股份有限公司 | New erlotinib hydrochloride crystal form and preparation method thereof |
-
2015
- 2015-12-10 RU RU2015153082A patent/RU2610337C1/en active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA005318B1 (en) * | 1999-11-11 | 2004-12-30 | Оси Фармасьютикалз, Инк. | Stable polymorph of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof |
| RU2376294C2 (en) * | 2003-02-17 | 2009-12-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | POLYMORPHOUS MODIFICATION OF COMPOUND {6,7-BIS (2-METHOXYETHOXY)CHINAZOLINE-4-YL}-(3e) |
| WO2009025876A2 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Plus Chemicals, S.A. | Crystalline forms of erlotinib hcl and formulations thereof |
| CN101987834A (en) * | 2010-06-13 | 2011-03-23 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | Novel erlotinib hydrochloride of crystalline form, preparation method and pharmaceutical application thereof |
| WO2012150606A2 (en) * | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Cadila Healthcare Limited | A process for preparing stable polymophic form of erlotinib hydrochloride |
| WO2014023027A1 (en) * | 2012-08-10 | 2014-02-13 | 上海创诺医药集团有限公司 | Erlotinib hydrochloride polymorph and preparation method therefor |
| WO2014037961A1 (en) * | 2012-09-04 | 2014-03-13 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
| CN103772298A (en) * | 2012-10-25 | 2014-05-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Erlotinib hydrochloride polymorphic substance and preparation method thereof |
| CN103435559B (en) * | 2013-07-03 | 2015-05-13 | 山东金城医药化工股份有限公司 | New erlotinib hydrochloride crystal form and preparation method thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2112155B1 (en) | Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation | |
| RU2652121C2 (en) | Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers | |
| HK1220966A1 (en) | Solid forms of bendamustine hydrochloride | |
| JP6537591B2 (en) | Crystalline free base of c-Met inhibitor or crystalline acid salt thereof, method for producing them and use thereof | |
| NO341039B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a polymorphic form of 3- (4-amino-1-oxo-1,3 dihydroisoindol-2-yl) -piperidine-1,6-dione | |
| KR20080044841A (en) | Polymorphs of Imatinib Mesylate and Processes for Producing Novel and Amorphous and α-forms | |
| TW201141874A (en) | Crystal of diamine derivative and process for their production | |
| JP2015525227A (en) | Multi-component crystals comprising dasatinib and a selected co-crystal former | |
| WO2018006870A1 (en) | Galunisertib crystal form and preparation method therefor and use thereof | |
| JP2016527242A (en) | Crystalline form of dasatinib salt | |
| EP3274333B1 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| EA028351B1 (en) | Solid state forms of vemurafenib hydrochloride | |
| RU2568638C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 4-[4-({[4-CHLORO-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]CARBAMOYL}AMINO)PHENOXY]-N-METHYL-PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE OF p-TOLUENE SULPHONATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| CA3239187A1 (en) | Mono-p-toluenesulfonate of axl kinase inhibitor and crystal form thereof | |
| RU2610337C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF N-(3-ETHYLPHENYL)-6,7-BIS(2 METHOXYETHOXY)QUINAZOLINE-4-AMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| RU2577518C2 (en) | CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| RU2603943C1 (en) | CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| RU2567535C1 (en) | CRYSTALLINE ε-MODIFICATION OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(Z)-(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| RU2616976C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 3-(4-AMINO-1-OXO-1,3-DIHYDRO-2H-ISOINDOL-2-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| BRPI0711508A2 (en) | crystalline forms a, b, c, ex, process for preparing crystalline forms a, b, c, ex pharmaceutical formulation, use of forms a, b, c, ex, and process for preparing the amorphous form of (r) hydrochloride -5- (2-aminoethyl) -1- (6,8-difluorochroman-3-yl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione | |
| KR102537088B1 (en) | TTK inhibitors in solid form | |
| RU2711106C2 (en) | Crystalline μ-modification of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-propenyl-1-one, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon | |
| RU2656228C1 (en) | WEAKLY CRYSTALLISED β-MODIFICATION OF (S)-ISOPROPYL 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-DIOXO-3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-(2H)-YL)-4-FLUORO-3-HYDROXY-4-METHYLTETRAHYDROFURAN-2-YL)METHOXY)-(PHENOXY)PHOSPHORYLAMINO)PROPANOATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| WO2022199699A1 (en) | Crystal form of salt of nitrogen-containing fused heterocyclic compound, preparation method therefor, and application thereof | |
| RU2627691C1 (en) | Crystalline h-modification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl) ethyl)propane-1,3-diole hydrochloride, method for its production and pharmaceutical composition based thereon |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180618 Effective date: 20180618 |