RU2605400C1

RU2605400C1 - DERIVATIVES OF 1-(3-AMINOPHENYL)-6,8-DIMETHYL-5-(4-IODO-2-FLUORO-PHENYLAMINO)-3-CYCLOPROPYL-1H,6H-PYRIDO[4,3-d]PYRIMIDINE-2,4,7-TRIONE AS MEK1/2 INHIBITORS

Info

Publication number: RU2605400C1
Application number: RU2015148807/04A
Authority: RU
Inventors: Александр Васильевич Иващенко; Василий Геннадьевич Игнатьев; Алексей Евгеньевич Репик; Михаил Айратович Шафеев
Original assignee: ЗАО "Р-Фарм"; Алексей Евгеньевич Репик
Priority date: 2015-11-13
Filing date: 2015-11-13
Publication date: 2016-12-20
Also published as: WO2017082758A1

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: present invention relates to novel derivatives of 1-(3-aminophenyl)-6,8-dimethyl-5-(4-iodo-2-fluoro-phenylamino)-3-cyclopropyl-1H, 6H-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione, having effect on kinase MEK1 and can be used for treating and preventing cancer, in particular malignant melanoma. Said derivatives are selected from following group of compounds: N-{3-[6,8-dimethyl-5-(4-iodo-2-fluoro-phenylamino)-3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-phenyl}-2-dimethylaminoacetamide hydrochloride (1.1), N-{3-[6,8-dimethyl-5-(4-iodo-2-fluoro-phenylamino)-3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-phenyl}-2-dimethylaminopropionamide hydrochloride (1.4), N-{3-[6,8-dimethyl-5-(4-iodo-2-fluoro-phenylamino)-3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-phenyl}-2-dimethylaminobutyramide hydrochloride (1.7), (R)-{3-[6,8-dimethyl-5-(4-iodo-2-fluoro-phenylamino)-3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-phenyl}-2-dimethylaminopropionamide hydrochloride (1.10), {3-[6,8-dimethyl-5-(4-iodo-2-fluoro-phenylamino)-3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-phenyl}-amide(R)-1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid hydrochloride (1.14). Invention also relates to a method of producing said compounds.

EFFECT: method consists in that compound of formula 2 or salt thereof:

, where R² is a hydrogen atom, reacts with corresponding organic acid or an activated derivative thereof, with subsequent treatment of obtained product with hydrogen chloride solution.

11 cl, 1 tbl, 7 ex

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1H,6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4,7-триона и их фармацевтически приемлемым солям, представляющим интерес в качестве средства для лечения заболеваний, вызванных нежелательной пролиферацией клеток, в частности, в качестве противоопухолевого средства. Более конкретно настоящее изобретение относится к MEK1, MEK2 и MEK1/2 ингибиторам представляющим интерес в качестве противоопухолевых препаратов, в том числе для лечения злокачественных меланом.The present invention relates to new derivatives of 1- (3-aminophenyl) -6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-1H, 6H-pyrido [4,3-d] pyrimidine-2,4,7-trion and their pharmaceutically acceptable salts of interest as an agent for the treatment of diseases caused by unwanted cell proliferation, in particular as an antitumor agent. More specifically, the present invention relates to MEK1, MEK2, and MEK1 / 2 inhibitors of interest as antitumor drugs, including for the treatment of malignant melanomas.

Известны многочисленные ингибиторы к MEK1, MEK2 и MEK1/2, структура которых включает фрагмент 1H,6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4,7-триона [WO 2005/121142, WO 2012/088033, США 7378423], среди которых наиболее продвинутым препаратом является Mekinist (Trametinib dimethyl sulfoxide, GSK1120212) [H. Abe, S. Kikuchi, K. Hayakawa et al. ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 320-324]. GSK1120212 является эффективным ингибитором MEK1/2, который показывает более высокую эффективность против u-MEK1/2 до активации C-Raf (u-MEK1: IC₅₀=0,7 нМ) по сравнению с предварительно активированным (рр-MEK1: IC₅₀=14.9 нМ) [http://clincancerres.aacrjournals.org/content/17/5/989.full].Numerous inhibitors of MEK1, MEK2, and MEK1 / 2 are known, the structure of which includes a 1H, 6H-pyrido [4,3-d] pyrimidine-2,4,7-trion fragment [WO 2005/121142, WO 2012/088033, USA 7378423 ], among which the most advanced drug is Mekinist (Trametinib dimethyl sulfoxide, GSK1120212) [H. Abe, S. Kikuchi, K. Hayakawa et al. ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 320-324]. GSK1120212 is an effective inhibitor of MEK1 / 2, which shows higher efficacy against u-MEK1 / 2 prior to activation of C-Raf (u-MEK1: IC ₅₀ = 0.7 nM) compared to pre-activated (pp-MEK1: IC ₅₀ = 14.9 nM) [http://clincancerres.aacrjournals.org/content/17/5/989.full].

Однако Траметиниб и Мекинист практически нерастворимы в водных средах в интервале от pH 2 до pH 8. В частности, растворимость Мекиниста в водной среде в диапазоне от pH 2 до pH 8 при температуре 37°С составляет всего 0,0002-0,0003 мг/мл [http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/204114Origls000ClinPharmR.pdf; http://www.gsk.ca/english/docs-pdf/product-monographs/mekinist.pdf].However, Trametinib and Mekinist are practically insoluble in aqueous media in the range from pH 2 to pH 8. In particular, the solubility of Mekinist in aqueous medium in the range from pH 2 to pH 8 at a temperature of 37 ° C is only 0.0002-0.0003 mg / ml [http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/204114Origls000ClinPharmR.pdf; http://www.gsk.ca/english/docs-pdf/product-monographs/mekinist.pdf].

Поэтому до сих пор остается потребность в соединениях, которые могут демонстрировать благоприятные профили эффективности по отношению к MEK1, MEK2 и MEK1/2 и иметь хорошую растворимость в водных средах. Такие соединения будут, как ожидается, больше подходить в качестве терапевтических агентов для лечения рака.Therefore, there remains a need for compounds that can exhibit favorable efficacy profiles with respect to MEK1, MEK2 and MEK1 / 2 and have good solubility in aqueous media. Such compounds are expected to be more suitable as therapeutic agents for the treatment of cancer.

Заявители неожиданно обнаружили, что новые производные 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1H,6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4,7-триона более эффективны по отношению к MEK1, MEK2 и MEK1/2 и имеют более высокую растворимость в водных средах.Applicants have unexpectedly discovered that the new derivatives of 1- (3-aminophenyl) -6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-1H, 6H-pyrido [4,3-d ] pyrimidine-2,4,7-trion are more effective in relation to MEK1, MEK2 and MEK1 / 2 and have higher solubility in aqueous media.

Таким образом, новые соединения могут быть особенно полезны при лечении болезненных состояний, в которых участвуют MEK1, MEK2 и MEK1/2, например при лечении рака, в том числе при лечении злокачественных меланом.Thus, the new compounds may be especially useful in the treatment of disease states in which MEK1, MEK2 and MEK1 / 2 are involved, for example, in the treatment of cancer, including in the treatment of malignant melanomas.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» (C₁-C₆)алкильных заместителей. Предпочтительными алкильными группами являются (C₁-C₆)алкил, еще более предпочтительными являются (C₁-C₃)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил, циклогексил. Алкил может иметь заместители.The following are definitions of the terms that are used in the description of this invention: "Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” (C ₁ -C ₆ ) alkyl substituents. Preferred alkyl groups are (C ₁ -C ₆ ) alkyl, even more preferred are (C ₁ -C ₃ ) alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, cyclohexyl. Alkyl may have substituents.

«Алкокси» означает (C₁-C₃)алкил-O- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси.“Alkoxy” means a (C ₁ -C ₃ ) alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.

«Аминогруппа» означает R₁R₂N- группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями R₁ и R₂. Аминогруппа может иметь заместители.“Amino group” means an R ₁ R ₂ N- group, optionally substituted or unsubstituted, with the same substituents R ₁ and R ₂ . An amino group may have substituents.

«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Active component" (drug substance, drug substance, drug-substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.“Halogen” means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.

«Гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 3 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, фосфор. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и др.“Heterocycle” means an aromatic or non-aromatic saturated or partially saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 3 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur phosphorus. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Heterocyclyl may have one or more substituents, which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representative heterocyclyls are piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, etc.

«Замещенный алкил» - замещенный алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, гетероароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси или R_k ^aR_k+1 ^aN-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7-ленный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, C₁-C₅ алкокси, C₁-C₅ алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.“Substituted alkyl” - substituted alkyl may have one or more, same or different substituents, including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, heteroaryl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, heteroaralkyloxy or R _k ^a R _{k + 1} ^a N-, where R _k ^a and R _{k + 1} ^{a are} independently “amino substituents”, the meanings of which are defined in this section for example, a hydrogen atom a, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R _k ^a and R _{k + 1} ^a, together with the N atom to which they are bonded, form ^a 4-7-membered via R _k ^a and R _{k + 1} ^a heterocyclyl or heterocyclenyl. The preferred "alkyl substituents" are aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, C ₁ -C ₅ alkoxy, C ₁ -C ₅ alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, or R _k geteroaralkiloksikarbonil ^a R _{k + 1} ^a N-, R _k ^a R _{k + 1} ^a NC (= O) -, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl.

«Заместители циклической системы» могут быть представителями арильных групп, предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительными заместителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный C₁-C₅алкил, необязательно замещенный циклоС₁-C₅алкил, C₁-C₅алкен, гидроксигруппа, C₁-C₅алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси, диэфир этиленгликоль, диэфир метандиола), цианогруппа, C₁-C₅алкилоксикарбонил (метил, этил), алкилтиогруппа (метилтио), карбоксигруппа, аминокарбонил."Substituents of the cyclic system" may be representatives of aryl groups, preferably phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl. Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle. Preferred cyclic substituents are hydrogen, halogens (chlorine, fluorine, bromine), optionally substituted C ₁ -C ₅ alkyl, optionally substituted cycloC ₁ -C ₅ alkyl, C ₁ -C ₅ alkene, hydroxy group, C ₁ -C ₅ alkyloxy group ( methoxy, ethoxy, propoxy, ethylene glycol diester, methanediol diester), cyano group, C ₁ -C ₅ alkyloxycarbonyl (methyl, ethyl), alkylthio group (methylthio), carboxy group, aminocarbonyl.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определено в данном разделе.“Substituent” means a chemical radical that is attached to a molecular skeleton (scaffold, fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of amino group”, “substituent of carbamoyl”, “substituent of cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.“Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.

«Терапия» - процесс, целью которого является профилактика, облегчение, снятие или устранение симптомов и проявлений того или иного заболевания, патологического состояния или иного нарушения жизнедеятельности, нормализация нарушенных процессов жизнедеятельности и выздоровление, восстановление здоровья."Therapy" is a process whose goal is the prevention, relief, removal or elimination of the symptoms and manifestations of a disease, pathological condition or other disability, the normalization of disturbed vital processes and recovery, restoration of health.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal such as ointments and creams, subcutaneous , intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.“Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.

Предметом настоящего изобретения являются производные 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1H,6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4,7-триона общей формулы 1, их энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты:The subject of the present invention are derivatives of 1- (3-aminophenyl) -6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-1H, 6H-pyrido [4,3-d] pyrimidine -2,4,7-trion of the general formula 1, their enantiomers, pharmaceutically acceptable salts and / or solvates:

где R¹ представляет собой необязательно замещенный у атома азота радикал, выбранный из группы, которая включает в себя аминометил, 1-аминоэтил, (R)-1-аминоэтил, (S)-1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, пирролидин-2-ил, (R)-пирролидин-2-ил и (S)-пирролидин-2-ил;where R ¹ represents an optionally substituted at the nitrogen atom radical selected from the group consisting of aminomethyl, 1-aminoethyl, (R) -1-aminoethyl, (S) -1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, pyrrolidin-2-yl, (R) -pyrrolidin-2-yl and (S) -pyrrolidin-2-yl;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксил илиR ² represents a hydrogen atom, a halogen atom or hydroxyl or

R¹ представляет собой метил, a R² представляет собой атом галогена или гидроксил.R ¹ represents methyl, and R ² represents a halogen atom or hydroxyl.

Предпочтительными являются соединения, в которых R¹ замещен по азоту C₁-C₃ алкилом.Preferred are compounds in which R ¹ is nitrogen substituted with C ₁ -C ₃ alkyl.

Предпочтительными являются также фармацевтически приемлемые соли, выбранные из гидрохлоридов, мезилатов, дихлорацетатов или фосфатов.Also preferred are pharmaceutically acceptable salts selected from hydrochlorides, mesylates, dichloroacetates or phosphates.

Предметом настоящего изобретения являются также ингибиторы MEK1, MEK2 и MEK1/2, представляющие собой соединения общей формулы 1.The subject of the present invention are also inhibitors of MEK1, MEK2 and MEK1 / 2, which are compounds of general formula 1.

Более предпочтительным ингибитором MEK1, MEK2 и MEK1/2 является соединение, выбранное из:A more preferred inhibitor of MEK1, MEK2, and MEK1 / 2 is a compound selected from:

N-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламиноацетамида (1.1),N- {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminoacetamide (1.1),

N-{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-2-диметиламиноацетамида (1.2),N- {5- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] -2-fluorophenyl} -2-dimethylaminoacetamide (1.2),

N-{2-гидрокси-5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламиноацетамида (1.3),N- {2-hydroxy-5- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminoacetamide (1.3),

N-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамида (1.4),N- {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminopropionamide (1.4),

N-{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-2-диметиламинопропионамида (1.5),N- {5- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] -2-fluorophenyl} -2-dimethylaminopropionamide (1.5),

N-{2-гидрокси-5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамида (1.6),N- {2-hydroxy-5- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminopropionamide (1.6),

N-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинобутирамида (1.7),N- {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminobutyramide (1.7),

N-{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-2-диметиламинобутирамида (1.8),N- {5- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] -2-fluorophenyl} -2-dimethylaminobutyramide (1.8),

N-{2-гидрокси-5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинобутирамида (1-9),N- {2-hydroxy-5- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminobutyramide (1-9),

(R)-N-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамида (1.10),(R) -N- {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminopropionamide (1.10),

(S)-N-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамида (1.11),(S) -N- {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminopropionamide (1.11),

{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-амид (R)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1.12),{3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido [ 4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -amide of (R) -pyrrolidin-2-carboxylic acid (1.12),

{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-амид (S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1.13),{3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido [ 4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -amide of (S) -pyrrolidin-2-carboxylic acid (1.13),

{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-амид (R)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1.14),{3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido [ 4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -amide (R) -1-methylpyrrolidin-2-carboxylic acid (1.14),

{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-амид (S)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1.15),{3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido [ 4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -amide (S) -1-methylpyrrolidin-2-carboxylic acid (1.15),

N-{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-ацетамида (1.16) или их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов:N- {5- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] -2-fluorophenyl} -acetamide (1.16) or their pharmaceutically acceptable salts and / or solvates:

Соединения общей формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в сольватированных и несольватированных формах. Например, сольватированная форма может быть гидратом или диметилсульфатом. Настоящее изобретение охватывает все сольватированные и несольватированные формы.The compounds of general formula (1) and their pharmaceutically acceptable salts may exist in solvated and unsolvated forms. For example, the solvated form may be hydrate or dimethyl sulfate. The present invention encompasses all solvated and unsolvated forms.

Безусловным преимуществом новых соединений общей формулы (1) является их высокая растворимость в водных средах. Так, например, расворимость ингибитора 1.1·HCl в водной среде при pH 7 более чем в 3000 раз выше, чем растворимость Траметиниба и Мекиниста, а растворимость других новых ингибиторов общей формулы (1) в водной среде при pH 7 еще выше (Таблица 1). В кислой среде (pH 2) новые ингибиторы растворяются еще лучше. Например, растворимость ингибиторов 1.1·HCl и 1.7·HCl имеет значение 5.0 мг/мл и 7.55 мг/мл, которые более чем в 16000 раз и в 25000 раз соответственно выше растворимости Траметиниба и Мекиниста. Ингибирующая активность новых соединений общей формулы (1) сопоставима с ингибирующей активностью Траметиниба и Мекиниста по отношению к MEK1. Так, например, ингибиторы 1.1·HCl и 1.4·HCl имеют IC₅₀=9.02 nM и IC₅₀=5.96 nM соответственно. Соответствующая активность известных ингибиторов, измеренная в идентичных условиях, имеет значение IC₅₀=8.14 nM в случае Траметиниба и IC₅₀=6.17 nM в случае Мекиниста.The undoubted advantage of the new compounds of the general formula (1) is their high solubility in aqueous media. For example, the solubility of the 1.1 · HCl inhibitor in an aqueous medium at pH 7 is more than 3,000 times higher than the solubility of Trametinib and Mekinist, and the solubility of other new inhibitors of general formula (1) in an aqueous medium at pH 7 is even higher (Table 1) . In an acidic environment (pH 2), new inhibitors dissolve even better. For example, the solubility of the inhibitors 1.1 · HCl and 1.7 · HCl is 5.0 mg / ml and 7.55 mg / ml, which are more than 16000 times and 25000 times, respectively, higher than the solubilities of Trametinib and Mekinista. The inhibitory activity of the new compounds of the general formula (1) is comparable to the inhibitory activity of Trametinib and Mekinist in relation to MEK1. For example, inhibitors of 1.1 · HCl and 1.4 · HCl have IC ₅₀ = 9.02 nM and IC ₅₀ = 5.96 nM, respectively. The corresponding activity of known inhibitors, measured under identical conditions, has an IC ₅₀ = 8.14 nM in the case of Trametinib and an IC ₅₀ = 6.17 nM in the case of Mekinista.

Предметом настоящего изобретения является также ингибитор MEK1, MEK2 и MEK1/2, представляющий собой соединение общей формулы 1, его энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты. Предпочтительно такой ингибитор используется для лечения у пациента рака, в том числе для лечения злокачественных меланом.A subject of the present invention is also an inhibitor of MEK1, MEK2 and MEK1 / 2, which is a compound of general formula 1, its enantiomers, pharmaceutically acceptable salts and / or solvates. Preferably, such an inhibitor is used to treat cancer in a patient, including for the treatment of malignant melanomas.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения соединений общей формулы (1), который заключается во взаимодействии соединения формулы 2 или его соли с органической кислотой или ее активированным производным (например, хлорангидридом или соответствующим активированным сложным эфиром или ангидридом органической кислоты) в растворителе, например, таком как CH₂Cl₂, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон:The subject of the present invention is also a process for preparing compounds of general formula (1), which comprises reacting a compound of formula 2 or a salt thereof with an organic acid or an activated derivative thereof (for example, acid chloride or the corresponding activated ester or organic acid anhydride) in a solvent, for example such as CH ₂ Cl ₂ , tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone:

где R² имеет вышеуказанное значение.where R ² has the above meaning.

Предметом настоящего изобретения является противораковый ингредиент для приготовления фармацевтических композиций и лекарственных форм, представляющий собой соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.A subject of the present invention is an anti-cancer ingredient for the preparation of pharmaceutical compositions and dosage forms, which is a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.

Предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват и фармацевтически приемлемые наполнители.An object of the present invention is a pharmaceutical composition that contains a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof and pharmaceutically acceptable excipients.

Композиции по изобретению могут быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, пастилок, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного или внутримышечного введения дозы или в виде суппозиториев для ректального введения).The compositions of the invention may be in a form suitable for oral administration (for example, in the form of tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs), for topical use (for example, in in the form of creams, ointments, gels, or aqueous or oily solutions or suspensions), for administration by inhalation (for example, as a fine powder or liquid aerosol), for administration by insufflation (for example, as a fine powder), or for parenteral administration (for example as a sterile aqueous or oily solution for intravenous, subcutaneous, intramuscular or intramuscular dosing or as a suppository for rectal administration).

Композиции по изобретению могут быть получены обычными способами с использованием обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в данной области. Таким образом, композиция, предназначенная для перорального применения, может содержать, например, одну или несколько окрашивающих, подслащивающих, вкусовых и/или консервант добавок.The compositions of the invention can be prepared by conventional methods using conventional pharmaceutical excipients well known in the art. Thus, a composition intended for oral use may contain, for example, one or more coloring, sweetening, flavoring and / or preservative additives.

Соединения общей формулы 1 обычно вводят пациенту в единичной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м² площади тела, то есть примерно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Форма единичной дозы, такой как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-250 мг для активного ингредиента. Суточная доза обязательно будет варьировать в зависимости от пациента, конкретного пути введения и тяжести заболевания, которое лечат. Соответственно доктор, который лечит конкретного пациента, может определить оптимальную дозу.The compounds of general formula 1 are usually administered to a patient in a single dose in the range of 5-5000 mg / m ² body area, i.e. about 0.1-100 mg / kg, and this usually provides a therapeutically effective dose. A unit dosage form, such as a tablet or capsule, usually contains, for example, 1-250 mg for the active ingredient. The daily dose will necessarily vary depending on the patient, the specific route of administration and the severity of the disease being treated. Accordingly, the doctor who treats a particular patient can determine the optimal dose.

В данном описании термин "терапия" также включает "профилактику.As used herein, the term “therapy” also includes “prophylaxis.

Соединения общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, обладающие ингибирующей активностью по отношению к MEK1, MEK2 и MEK1/2, могут применяться при лечении заболеваний или медицинских состояний, опосредованных с MEK1, MEK2 и MEK1/2 активностью, например при лечении рака. Типы рака, которые могут быть восприимчивы к лечению с помощью соединений общей формулы 1, или их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов, включают в себя, но не ограничиваются, злокачественные меланомы.The compounds of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts and solvates having inhibitory activity against MEK1, MEK2 and MEK1 / 2 can be used in the treatment of diseases or medical conditions mediated with MEK1, MEK2 and MEK1 / 2 activity, for example, in the treatment of cancer . Types of cancer that may be susceptible to treatment with the compounds of general formula 1, or their pharmaceutically acceptable salts and / or solvates, include, but are not limited to, malignant melanomas.

Предметом настоящего изобретения является также лекарственное средство, включающее соединение формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.A subject of the present invention is also a medicament comprising a compound of formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.

Предметом настоящего изобретения является также способ лечения заболевания, опосредованного через MEK1, MEK2 и MEK1/2, включающий использование соединения общей формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата. Один из вариантов настоящего изобретения заключается в лечении заболевания, опосредованного через MEK1, MEK2 и MEK1/2, представляющего собой рак.A subject of the present invention is also a method of treating a disease mediated through MEK1, MEK2 and MEK1 / 2, comprising using a compound of general formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof. One embodiment of the present invention is the treatment of a disease mediated through MEK1, MEK2 and MEK1 / 2, which is cancer.

Предметом настоящего изобретения является также лекарственное средство для лечения заболевания, опосредованного MEK1, MEK2 и MEK1/2, включающее соединение общей формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват. Один из вариантов настоящего изобретения заключается в том, что указанное лекарственное средство предназначено для лечения заболевания, опосредованного через MEK1, MEK2 и MEK1/2, представляющего собой рак.A subject of the present invention is also a medicament for treating a disease mediated by MEK1, MEK2 and MEK1 / 2, comprising a compound of general formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof. One embodiment of the present invention is that said medicament is intended for the treatment of a disease mediated through MEK1, MEK2 and MEK1 / 2, which is cancer.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предлагается использование соединения общей формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения рака.According to another aspect of the present invention, there is provided the use of a compound of general formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен также способ получения противоракового эффект в пациенте, нуждающемся в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.In accordance with another aspect of the present invention, there is also provided a method for producing an anti-cancer effect in a patient in need of such treatment, which comprises administering to said patient an effective amount of a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен также способ лечения человека, страдающего от заболевания, при котором ингибирование MEK1/2 является полезным, содержащим этапы по введению человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/ил сольвата. В частности, заболеванием, в котором полезно ингибирование MEK1, MEK2 и MEK1/2, является рак.In accordance with another aspect of the present invention, there is also provided a method of treating a person suffering from a disease in which the inhibition of MEK1 / 2 is useful, comprising the steps of administering to a person in need of a therapeutically effective amount of a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / silt solvate. In particular, a disease in which inhibition of MEK1, MEK2, and MEK1 / 2 is useful is cancer.

В любом из аспектов или вариантов, упомянутых здесь, где рак указан в общем смысле, указанный рак может быть выбран из опухоли головного мозга (нейроглиома, имеющая компонент злокачественной астроглиомы и олигодендроглиом и т.п.), рак пищевода, рак желудка, рак печени, рак поджелудочной железы, колоректальный рак (рак толстой кишки, рак прямой кишки и т.д.), рак легкого (немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, первичных и метастатических раковых плоскоклеточный и т.д.), рак почки, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак кожи, нейробластомы, саркомы, остеохондрома, остеому, остеосаркомы, семиномы, внегонадные опухоли, опухоли яичка, рак матки (рак шейки матки, рак эндометрия и т.п.), рак головы и опухоли шеи (рак гайморовой полости, рак гортани, рак глотки, рак языка, рак внутриротовой и т.п.), множественная миелома, злокачественная лимфома (ретикулосаркомы, лимфосаркома, болезнь Ходжкина и т.п.), истинная полицитемия, лейкоз (острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и т.д.), зоб, рак таза, опухоль мочеточника, опухоль мочевого пузыря, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, злокачественная меланома, детская опухоль (саркома семьи Юинга, опухоли Вильмса, рабдомиосаркомы, сосудистая саркома, эмбриональный рак яичка, нейробластомы, ретинобластомы, гепатобластомы, нефробластома и т.д.) и тому подобное.In any of the aspects or options mentioned here, where the cancer is indicated in a general sense, said cancer can be selected from a brain tumor (a neuroglioma having a component of malignant astroglioma and oligodendrogliomas, etc.), esophageal cancer, stomach cancer, liver cancer , pancreatic cancer, colorectal cancer (colon cancer, colorectal cancer, etc.), lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, primary and metastatic squamous cell carcinomas, etc.), kidney cancer, breast cancer glands, ovarian cancer, prostate cancer cancer of the skin, skin cancer, neuroblastoma, sarcoma, osteochondroma, osteoma, osteosarcoma, seminoma, extragranular tumors, testicular tumors, uterine cancer (cervical cancer, endometrial cancer, etc.), head and neck cancer (maxillary cancer, laryngeal cancer, pharyngeal cancer, cancer of the tongue, intraoral cancer, etc.), multiple myeloma, malignant lymphoma (reticulosarcoma, lymphosarcoma, Hodgkin's disease, etc.), true polycythemia, leukemia (acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, etc.), goiter , pelvic cancer, ureter tumor, bladder tumor, gall bladder cancer, bile duct cancer, malignant melanoma, pediatric tumor (Ewing family sarcoma, Wilms tumor, rhabdomyosarcoma, vascular sarcoma, testicular fetal cancer, neuroblastoma, retinoblastoma, nephroblastoma, hepatoblastoma and nephroblastoma .d.) and the like.

Кроме того, возможно лечение хронической боли, в частности невропатической боли, катаплексической боли, боли, связанной с хроническим алкоголизмом, дефицитом витамина, уремии и гипотиреоз. Также возможно лечение нейтрофил-опосредованного заболевания или симптомов, в частности ишемии реперфузионного повреждения, хронически обструктивного заболевания легких, синдрома острого респираторного заболевания, муковисцидоза, легочного фиброза, сепсиса, эндотоксемии, эмфиземы легких и легочного асбестоза. Также возможно лечение отторжения трансплантата, артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита. Кроме того, возможно лечение астмы, вирусных заболеваний, в частности вируса герпеса (ВПГ-1), цитомегаловируса человека (HCMV), вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), заболевания, вызванного денатурацией или травмой хряща, в частности остеоартроза, ревматоидного артрита, остеохондроза и болезни, требующей хондрогенез. Помимо вышеизложенного, возможно лечение рестеноза, псориаза, атеросклероза, сердечной недостаточности, апоплексии и т.п.In addition, it is possible to treat chronic pain, in particular neuropathic pain, cataplexic pain, pain associated with chronic alcoholism, vitamin deficiency, uremia and hypothyroidism. It is also possible to treat neutrophil-mediated disease or symptoms, in particular ischemia of reperfusion injury, chronically obstructive pulmonary disease, acute respiratory disease syndrome, cystic fibrosis, pulmonary fibrosis, sepsis, endotoxemia, pulmonary emphysema and pulmonary asbestosis. It is also possible to treat transplant rejection, arthritis, especially rheumatoid arthritis and osteoarthritis. In addition, it is possible to treat asthma, viral diseases, in particular herpes virus (HSV-1), human cytomegalovirus (HCMV), human immunodeficiency virus (HIV), diseases caused by denaturation or trauma of the cartilage, in particular osteoarthritis, rheumatoid arthritis, osteochondrosis and a disease requiring chondrogenesis. In addition to the foregoing, it is possible to treat restenosis, psoriasis, atherosclerosis, heart failure, apoplexy, etc.

Описанное выше лечение раковых заболеваний может применяться в качестве единственной терапии или может включать в дополнение к соединениям по настоящему изобретению, обычную хирургию, или лучевую терапию, или химиотерапию, или иммунотерапию. Такая химиотерапия может вводиться одновременно, последовательно или раздельно и может включать дополнительно один или более противоопухолевых агентов из следующих категорий: антипролиферативные / противоопухолевые препараты и их комбинации, используемые в медицинской онкологии; цитостатические агенты; агенты антивторжения; ингибиторы функции фактора роста; антиангиогенные агенты; сосудистые средства; повреждающие антагонисты рецепторов эндотелина; антисмысловые терапии; подходы генной терапии; и (J) подходы иммунотерапии.The cancer treatment described above can be used as a single therapy, or can include, in addition to the compounds of the present invention, conventional surgery, or radiation therapy, or chemotherapy, or immunotherapy. Such chemotherapy can be administered simultaneously, sequentially or separately, and may additionally include one or more antitumor agents from the following categories: antiproliferative / antitumor drugs and their combinations used in medical oncology; cytostatic agents; anti-intrusion agents; growth factor function inhibitors; antiangiogenic agents; vascular agents; damaging endothelin receptor antagonists; antisense therapies; gene therapy approaches; and (J) immunotherapy approaches.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, включающая соединения общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, как определено выше, и дополнительное противоопухолевое вещество, как определено выше, для совместного лечения рака.Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising compounds of general formula 1 or pharmaceutically acceptable salts and / or solvates thereof, as defined above, and an additional antitumor substance, as defined above, for the joint treatment of cancer.

Согласно настоящему изобретению предложен фармацевтический продукт, содержащий соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, и дополнительно противоопухолевое вещество, как определено выше, для комбинированного лечения рака.The present invention provides a pharmaceutical product comprising compounds of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, and further an antitumor substance, as defined above, for the combined treatment of cancer.

Термин "совместное лечение", используемый по отношению к комбинированной терапии, следует понимать как одновременное, раздельное или последовательное введение.The term "co-treatment", used in relation to combination therapy, should be understood as simultaneous, separate or sequential administration.

Согласно изобретению предлагается использование соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, как определено здесь, и дополнительно противоопухолевого вещества для совместного лечения рака.The invention provides the use of a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as defined herein, and additionally an antitumor substance for the joint treatment of cancer.

Далее изобретение будет описано более подробно с помощью конкретных примеров. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области техники легко поймут различные некритические параметры, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы дать существу те же результаты.The invention will now be described in more detail using specific examples. The following examples are provided for purposes of illustration and are not intended to limit the invention in any way. Those of ordinary skill in the art will readily understand various non-critical parameters that can be changed or modified to give substantially the same results.

Пример 1. Общий способ получения игибиторов 1.1-1.9, 1.16 и их солейExample 1. General method for producing inhibitors 1.1-1.9, 1.16 and their salts

Смесь 2,62 ммоль гидрохлорида диметиламино-уксусной кислоты, 3-диметиламино-пропионовой кислоты, 4-диметиламиномасляной кислоты, или уксусной кислоты, 1,74 ммоль соответствующего 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1H,6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4,7-триона (2), 0,787 г (2,44 ммоль) N,N,N`,N`-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урония тетрафторбората и 0,56 г (4,36 ммоль) диизопропилэтиламина в 15 мл диметилформамида перемешивают 48 ч при комнатной температуре. По завершении реакции (ТСХ контроль) летучие вещества выпаривают в вакууме, остаток промывали дважды по 10 мл водой и сушат при пониженном давлении. Полученный продукт подвергали флэш-хроматографии, элюируя этилацетатом. Получают соответствующий ингибитор 1.1-1.9. Соли этих ингибиторов получают добавлением избытка HCl в этилацетате, фосфорной кислоты, метансульфокислоты или дихлоруксусной кислоты в ацетоне к раствору основания 1.1-1.9 в дихлорметане.A mixture of 2.62 mmol of hydrochloride of dimethylamino-acetic acid, 3-dimethylamino-propionic acid, 4-dimethylaminobutyric acid, or acetic acid, 1.74 mmol of the corresponding 1- (3-aminophenyl) -6,8-dimethyl-5- (4 iodine-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-1H, 6H-pyrido [4,3-d] pyrimidine-2,4,7-trion (2), 0.787 g (2.44 mmol) N, N , N`, N`-tetramethyl-O- (benzotriazol-1-yl) uronium tetrafluoroborate and 0.56 g (4.36 mmol) of diisopropylethylamine in 15 ml of dimethylformamide are stirred for 48 hours at room temperature. Upon completion of the reaction (TLC control), the volatiles were evaporated in vacuo, the residue was washed twice with 10 ml of water and dried under reduced pressure. The resulting product was flash chromatographed, eluting with ethyl acetate. The corresponding inhibitor 1.1-1.9 is obtained. Salts of these inhibitors are prepared by adding an excess of HCl in ethyl acetate, phosphoric acid, methanesulfonic acid or dichloroacetic acid in acetone to a solution of base 1.1-1.9 in dichloromethane.

N-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламино-ацетамида гидрохлорид (1.1·HCl): LC-MS (ESI) (m/z): 659 (М+Н)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.92 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.78 (d, J=10.5 Hz, 1H), 9.86 (br, 1H), 10.88 (s, 1H), 11.07 (s, 1H). MS(+) 658.5 (M+1). N-{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-2-диметиламиноацетамида гидрохлорид (1.2 HCl): LC-MS (ESI) (m/z): 677 (M+H)⁺. N-{2-гидрокси-5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламиноацетамида гидрохлорид (1.3·HCl): LC-MS (ESI) (m/z): 675 (M+H)⁺. N-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамида гидрохлорид (1.4·HCl), фосфат (1.4·H₃PO₄), мезилат (1.4·CH₃SO₃H) и дихлорацетат (1.4·CHCl₂CO₂H) имеют в LC-MS (ESI) (m/z): 673 (М+Н)⁺. Гидрохлорид 1.4 HCl: ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 0.65 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.77 (m, 6H), 2.9 (t, 2H), 3.02-3.1 (m, 5H), 6.92 (t, J=9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.78 (d, J=10 Hz, 1H), 10.1 (br, 1H), 10.55 (s, 1H), 11.07 (s, 1H). N-{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-2-диметиламинопропионамид гидрохлорид (1.5·HCl): LC-MS (ESI) (m/z): 691 (M+H)⁺. N-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинобутирамид гидрохлорид (1.7·HCl): LC-MS (ESI) (m/z): 687 (M+H)⁺. N-{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-2-диметиламинобутирамид гидрохлорид (1.8·HCl): LC-MS (ESI) (m/z): 705 (M+H)⁺; N-{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-2-ацетамид гидрохлорид (1.16·HCl): LC-MS (ESI) (m/z): 634 (M+H)⁺.N- {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylamino-acetamide hydrochloride (1.1 · HCl): LC-MS (ESI) (m / z): 659 (M + H) ⁺ ; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.78 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 9.86 (br, 1H), 10.88 (s, 1H), 11.07 (s, 1H). MS (+) 658.5 (M + 1). N- {5- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] -2-fluorophenyl} -2-dimethylaminoacetamide hydrochloride (1.2 HCl): LC-MS (ESI) (m / z): 677 (M + H) ⁺ . N- {2-hydroxy-5- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminoacetamide hydrochloride (1.3 · HCl): LC-MS (ESI) (m / z): 675 (M + H) ⁺ . N- {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminopropionamide hydrochloride (1.4 · HCl), phosphate (1.4 · H ₃ PO ₄ ), mesylate (1.4 · CH ₃ SO ₃ H) and dichloroacetate (1.4 · CHCl ₂ CO ₂ H) have in LC-MS (ESI) (m / z): 673 (M + H) ⁺ . Hydrochloride 1.4 HCl: ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): 0.65 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.77 (m, 6H), 2.9 (t, 2H), 3.02-3.1 (m, 5H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 10.1 ( br, 1H), 10.55 (s, 1H), 11.07 (s, 1H). N- {5- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] -2-fluorophenyl} -2-dimethylaminopropionamide hydrochloride (1.5 · HCl): LC-MS (ESI) (m / z): 691 (M + H) ⁺ . N- {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminobutyramide hydrochloride (1.7 · HCl): LC-MS (ESI) (m / z): 687 (M + H) ⁺ . N- {5- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] -2-fluorophenyl} -2-dimethylaminobutyramide hydrochloride (1.8 · HCl): LC-MS (ESI) (m / z): 705 (M + H) ⁺ ; N- {5- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] -2-fluorophenyl} -2-acetamide hydrochloride (1.16 · HCl): LC-MS (ESI) (m / z): 634 (M + H) ⁺ .

Пример 2. Общий способ получения игибиторов 1.10-1.15 и их солейExample 2. General method for producing inhibitors 1.10-1.15 and their salts

Смесь 0,70 ммоль N,N-диметил-L-аланина, N,N-диметил-D-аланина, N-Boc-L-пролина, N-Boc-D-пролина, N-метил-L-пролина или N-метил-D-пролина, 48 мг (0,35 ммоль) 7-аза-1-гидроксибензотриазол, 100 мг (0,52 ммоль) гидрохлорида 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 0,34 ммоль соответствующего 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фенламино)-3-циклопропил-1H,6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4,7-триона (2), в 5 мл ДМФА перемешивают при 0°С в течение 12 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюент - этилацетат. Получают соответствующий ингибитор 1.10-1.15. Соли этих ингибиторов получают добавлением избытка HCl в этилацетате, фосфорной кислоты, метансульфокислоты или дихлоруксусной кислоты в ацетоне к раствору основания 1.10-1.15 в дихлорметане.A mixture of 0.70 mmol of N, N-dimethyl-L-alanine, N, N-dimethyl-D-alanine, N-Boc-L-proline, N-Boc-D-proline, N-methyl-L-proline or N -methyl-D-proline, 48 mg (0.35 mmol) 7-aza-1-hydroxybenzotriazole, 100 mg (0.52 mmol) of 1-ethyl- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 0.34 mmol of the corresponding 1- (3-aminophenyl) -6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenlamino) -3-cyclopropyl-1H, 6H-pyrido [4,3-d] pyrimidine-2,4,7- Trion (2), in 5 ml of DMF was stirred at 0 ° C for 12 hours, then at room temperature overnight. The mixture was poured into water and the product was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography, and the eluent was ethyl acetate. The corresponding inhibitor 1.10-1.15 is obtained. Salts of these inhibitors are prepared by adding an excess of HCl in ethyl acetate, phosphoric acid, methanesulfonic acid or dichloroacetic acid in acetone to a solution of base 1.10-1.15 in dichloromethane.

(S)-N-{3-[6,8-Диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамид гидрохлорид (1.10·HCl): LC-MS (ESI) (m/z): 673 (М+Н)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 0.67 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.92 (t, J=9 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.70 (d, J=8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=10 Hz, 1H), 10.35 (br, 1H), 11.07 (br, 2H); (R)-N-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамид гидрохлорид (1.11·HCl): LC-MS (ESI) (m/z): 673 (M+H)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 0.67 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.92 (t, J=9 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.70 (d, J=8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=10 Hz, 1H), 10.35 (br, 1H), 11.07 (br, 2H); {3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-амид (S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (1.6·HCl): LC-MS (ESI) (m/z): 671 (M+H)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.9-2.05 (m, 3H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 6.92 (t, J=9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8 Hz, 1H), 7.6-7.75 (br, 2H), 7.78 (d, J=10 Hz, 1H), 8.67 (br, 1H), 9.91 (br, 1H), 11.02 (s, 1H), 11.07 (s, 1H); {3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-амид (R)-пирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (1.13·HCl): LC-MS (ESI) (m/z): 671 (M+H)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.9-2.05 (m, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.15-3.3 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 6.92 (t, J=9 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8 Hz, 1H), 7.6-7.7 (br, 2H), 7.78 (d, J=10 Hz, 1H), 8.65 (br, 1H), 9.5 (br, 1H), 10.83 (s, 1H), 11.07 (s, 1H); {3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-амид (S)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (1.14·HCl): LC-MS (ESI) (m/z): 685 (М+Н)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.9-2.15 (m, 3H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.92 (t, J=9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8 Hz, 1H), 7.64-7.77 (br, 2H), 7.78 (d, J=10 Hz, 1H), 9.86 (br, 1H), 11.06 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); {3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-амид LC-MS (ESI) (m/z): 685 (M+H)⁺; (R)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (1.15·HCl): ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.9-2.15 (m, 3H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.92 (t, J=9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8 Hz, 1H), 7.64-7.77 (br, 2H), 7.78 (d, J=10 Hz, 1H), 9.86 (br, 1H), 11.06 (s, 1H), 11.32(s, 1H).(S) -N- {3- [6,8-Dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminopropionamide hydrochloride (1.10 · HCl): LC-MS (ESI) (m / z): 673 (M + H) ⁺ ; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): 0.67 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 10.35 (br, 1H); 11.07 (br, 2H); (R) -N- {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminopropionamide hydrochloride (1.11 · HCl): LC-MS (ESI) (m / z): 673 (M + H) ⁺ ; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): 0.67 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 10.35 (br, 1H); 11.07 (br, 2H); {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido [ 4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -amide (S) -pyrrolidin-2-carboxylic acid hydrochloride (1.6 · HCl): LC-MS (ESI) (m / z): 671 (M + H) ⁺ ; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.9-2.05 (m, 3H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 6.92 (t, J = 9 Hz , 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.6-7.75 (br, 2H), 7.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.67 (br, 1H), 9.91 (br, 1H), 11.02 (s, 1H), 11.07 (s, 1H); {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido [ 4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -amide (R) -pyrrolidin-2-carboxylic acid hydrochloride (1.13 · HCl): LC-MS (ESI) (m / z): 671 (M + H) ⁺ ; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.9-2.05 (m, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.15-3.3 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.6-7.7 (br, 2H), 7.78 (d, J = 10 Hz, 1H ), 8.65 (br, 1H), 9.5 (br, 1H), 10.83 (s, 1H), 11.07 (s, 1H); {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido [ 4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -amide (S) -1-methylpyrrolidin-2-carboxylic acid hydrochloride (1.14 · HCl): LC-MS (ESI) (m / z): 685 ( M + H) ⁺ ; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.9-2.15 (m, 3H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H ), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64-7.77 (br, 2H), 7.78 (d , J = 10 Hz, 1H), 9.86 (br, 1H), 11.06 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido [ 4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -amide LC-MS (ESI) (m / z): 685 (M + H) ⁺ ; (R) -1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid hydrochloride (1.15 HCl): ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s , 3H), 1.9-2.15 (m, 3H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 1H ), 4.35 (m, 1H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64-7.77 (br, 2H), 7.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 9.86 (br, 1H), 11.06 (s, 1H), 11.32 (s, 1H).

Пример 3. Определение термодинамической растворимости соединения формулы 1 и прототипа TrametinibExample 3. Determination of the thermodynamic solubility of the compounds of formula 1 and the prototype Trametinib

Смешивали 5 мг исследуемого соединения с 1 мл универсального буфера (pION) с pH 2,0, 4,0 или 7,0 в течение 15 мин при 25°С. Дополнительные количества веществ добавляли до тех пор, пока раствор не становился мутным. Виалы с раствором инкубировали при перемешивании в течение 24 ч при 25°С для достижения равновесия между раствором и осадком при насыщении. После уравновешивания 200 мкл раствора (в 2-х повторах) фильтровали через 96-луночный фильтровальный планшет (Millipore) для отделения осадка. Концентрацию соединений в фильтрате определяли спектрофотометрически с помощью стандартной калибровочной кривой. Проводили измерение спектра оптического поглощения вещества и построение калибровочной кривой при выбранной длине волны (обычно соответствующей максимуму поглощения вещества λ_max). Концентрацию вещества в фильтрате (т.е. растворимость) рассчитывали по нижеприведенной формуле:5 mg of the test compound was mixed with 1 ml of universal buffer (pION) with a pH of 2.0, 4.0 or 7.0 for 15 min at 25 ° C. Additional amounts of substances were added until the solution became cloudy. Vials with solution were incubated with stirring for 24 hours at 25 ° C to achieve equilibrium between solution and precipitate at saturation. After equilibration, 200 μl of the solution (in 2 repetitions) was filtered through a 96-well filter plate (Millipore) to separate the precipitate. The concentration of compounds in the filtrate was determined spectrophotometrically using a standard calibration curve. The optical absorption spectrum of the substance was measured and a calibration curve was constructed at the selected wavelength (usually corresponding to the maximum absorption of the substance λ _max ). The concentration of the substance in the filtrate (i.e. solubility) was calculated by the formula below:

,

где OD_λmax filtrate - оптическая плотность фильтрата,where OD _λmax filtrate is the optical density of the filtrate,

OD_λmax blank - оптическая плотность холостого раствора без вещества,OD _λmax blank - optical density of a blank solution without a substance,

Slope - наклон калибровочной кривой,Slope - slope of the calibration curve,

1,67 - фактор разведения фильтрата ацетонитрилом,1.67 - dilution factor of the filtrate with acetonitrile,

Filtrate dilution - фактор разведения фильтрата буфером.Filtrate dilution - factor dilution of the filtrate with a buffer.

Полученные результаты представлены в таблице 1.The results are presented in table 1.

Пример 4. ЭссейExample 4. Essay

Вещества тестировали по влиянию на активность киназы MEK1 с помощью скрининговой платформы Z`-LYTE (Life Technologies). Концентрация ДМСО в реакционной смеси составляла 1%. 100 нл 100-кратных стоков исследуемых веществ в 100% ДМСО были разбавлены в 2.4 мкл киназного буфера (50 мМ HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EGTA) и добавлены к 5 мкл 2-кратной смеси Субстрат/Киназа (MEK1/инактивированная MAPK1(ERK2)/ Ser/Thr03, финальные концентрации - 0.08-0.31 нг MEK1, 105 нг инактивированной MAPK1 (ERK2), и 2 мкМ Ser/Thr03) в 384-луночном планшете (черные, малого объема, производство Corning, кат.#3676). Вещества проинкубировали с киназами в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого для начала реакции добавляли 2.5 мкл 4-кратного раствора АТФ (конечная концентрация АТФ в реакционной смеси 100 мкМ). После 30 сек инкубации на шейкере реакцию инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого добавляли 5 мкл Реагента В (разбавленного 1:1024) и инкубировали еще 60 мин при комнатной температуре. Измеряли флуоресценцию при возбуждении длиной волны 400 нм и эмиссии при 445 и 520 нм. Степень фосфорилирования пептидного субстрата рассчитывали по формуле ниже (если отношение эмиссии низкое - пептид фосфорилирован, т.е. нет ингибирования активности киназы, если отношение высокое - пептид не фосфорилирован, т.е. киназа ингибирована). % фосфорилирования рассчитывается как:Substances were tested for their effect on MEK1 kinase activity using the Z`-LYTE screening platform (Life Technologies). The concentration of DMSO in the reaction mixture was 1%. 100 nl of 100-fold stocks of the test substances in 100% DMSO were diluted in 2.4 μl of kinase buffer (50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl ₂ , 1 mM EGTA) and added to 5 μl of a 2-fold mixture Substrate / Kinase (MEK1 / inactivated MAPK1 (ERK2) / Ser / Thr03, final concentrations 0.08-0.31 ng MEK1, 105 ng inactivated MAPK1 (ERK2), and 2 μM Ser / Thr03) in a 384-well plate (black, small volume , manufactured by Corning, Cat. # 3676). The substances were incubated with kinases for 10 min at room temperature. After that, 2.5 μl of a 4-fold ATP solution (final ATP concentration in the reaction mixture of 100 μM) was added to start the reaction. After 30 seconds of incubation on a shaker, the reaction was incubated for 60 minutes at room temperature. After that, 5 μl of Reagent B (diluted 1: 1024) was added and incubated for another 60 min at room temperature. Fluorescence was measured upon excitation with a wavelength of 400 nm and emission at 445 and 520 nm. The degree of phosphorylation of the peptide substrate was calculated using the formula below (if the emission ratio is low, the peptide is phosphorylated, i.e., there is no inhibition of kinase activity, if the ratio is high, the peptide is not phosphorylated, i.e., the kinase is inhibited). % phosphorylation is calculated as:

% ингибирования рассчитывается как:% inhibition is calculated as:

где С_100% = средний сигнал эмиссии кумарина, контроль 100% фосфорилирования,where C _100% = average coumarin emission signal, 100% phosphorylation control,

С_0% = средний сигнал эмиссии кумарина, контроль 0% фосфорилирования,C _0% = average coumarin emission signal, control 0% phosphorylation,

F_100% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина, контроль 100% фосфорилирования,F _100% = average fluorescein emission signal, control 100% phosphorylation,

F_0% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина, контроль 0% фосфорилирования.F _0% = average fluorescein emission signal, control 0% phosphorylation.

Пример 5. Приготовление лекарственного средства в виде таблетокExample 5. Preparation of the drug in the form of tablets

Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг размолотой лактозы, 400 мг талька и 1000 мг ингибитора 1.2 и прессуют в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в таблетки пригодных форм весом 500 мг каждая.1600 mg of starch, 1600 mg of milled lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 1.2 inhibitor are mixed and mixed into a bar. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into tablets of suitable forms weighing 500 mg each.

Пример 6. Приготовление лекарственного средства в виде капсулExample 6. Preparation of the drug in capsule form

Ингибитор 1.2 тщательно смешивают с лактозой в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 600 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.Inhibitor 1.2 is thoroughly mixed with lactose in a ratio of 2: 1. The resulting powder mixture is packaged in 600 mg in a suitable size gelatin capsule.

Пример 7. Приготовление лекарственного средства в виде композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекцийExample 7. The preparation of a medicinal product in the form of compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection

Смешивают 500 мг ингибитора 1.2 и 300 мг хлорбутанол, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл воды для инъекций. Раствор фильтруют и помещали в 1 мл ампулы, которые укупоривают.500 mg of 1.2 inhibitor and 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of water for injection are mixed. The solution was filtered and placed in 1 ml ampoules, which were sealed.

Специалисты в данной области техники легко поймут различные некритические параметры, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить те же результаты. Различные модификации изобретения в дополнение к описанным здесь станут очевидными специалистам в данной области техники из приведенного выше описания.Specialists in the art will easily understand various non-critical parameters that can be changed or modified to obtain the same results. Various modifications of the invention in addition to those described herein will become apparent to those skilled in the art from the above description.

Claims

1. Compounds selected from:
N- {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminoacetamide hydrochloride (1.1),
N- {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminopropionamide hydrochloride (1.4),
N- {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminobutyramide hydrochloride (1.7),
(R) -N- {3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahydro-2H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -2-dimethylaminopropionamide hydrochloride (1.10),
{3- [6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido [ 4,3-d] pyrimidin-1-yl] phenyl} -amide (R) -1-methylpyrrolidin-2-carboxylic acid hydrochloride (1.14).

2. An anti-cancer ingredient for the preparation of pharmaceutical compositions and dosage forms, which is a compound according to claim 1.

3. A pharmaceutical composition having MEK1 kinase activity in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package containing the anti-cancer ingredient of claim 2 in a therapeutically effective amount.
4 The use of the compounds of claim 1 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancer.

5. A method for the prevention and / or treatment of cancer mediated by MEK1 activity, comprising administering to the patient an effective amount of a compound according to claim 1.

6. A method for the prevention and / or treatment of cancer, comprising administering to the patient an effective amount of a pharmaceutical composition according to claim 3.

7. The method of claim 6, wherein the cancer is malignant melanoma.

8. A method for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer mediated by MEK1 activity by mixing the compound of claim 1 with a pharmaceutically acceptable excipient.

9. The method according to p. 8, according to which a medicament is obtained for treating cancer, in particular for treating malignant melanoma.

10. A method for producing a compound according to claim 1, comprising reacting a compound of formula 2 or a salt thereof with an appropriate organic acid or its activated derivative, followed by reacting the resulting product with a solution of hydrogen chloride:

where R ² represents a hydrogen atom.

11. The method according to p. 10, characterized in that the interaction with a solution of hydrogen chloride is carried out in an organic solvent, for example in dioxane or tetrahydrofuran.