RU2602500C2 - (z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции - Google Patents
(z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2602500C2 RU2602500C2 RU2014141311/04A RU2014141311A RU2602500C2 RU 2602500 C2 RU2602500 C2 RU 2602500C2 RU 2014141311/04 A RU2014141311/04 A RU 2014141311/04A RU 2014141311 A RU2014141311 A RU 2014141311A RU 2602500 C2 RU2602500 C2 RU 2602500C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- ethylidene
- tolyl
- piperazin
- inflammatory
- Prior art date
Links
- ZPDFMQNMOLKHDS-FLIBITNWSA-N (3z)-3-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethylidene]piperazin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)\C=C/1C(=O)NCCN\1 ZPDFMQNMOLKHDS-FLIBITNWSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 9
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 title description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- HTYHIFXQHMFHEB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)-2,4-dioxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CC(=O)C(O)=O)C=C1 HTYHIFXQHMFHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 abstract 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 6
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 231100000420 gastrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- IINMXESMDOGMKC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-[3-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethylidene]piperazin-2-ylidene]ethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C=C(NCCN1)C1=CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IINMXESMDOGMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-naphthoylmethylene Chemical group 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000779819 Syncarpia glomulifera Species 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- AINBBVVRYVUFOK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methylphenyl)-2,4-dioxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AINBBVVRYVUFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001739 pinus spp. Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940036248 turpentine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственному средству для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы, сопровождающихся болевым синдромом, содержащему (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он формулы (I), и способу его получения. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к органической химии, а именно к новому (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-ону
обладающему противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностю, его фармацевтическому использованию и способу получения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он в качестве активного ингредиента.
Известны производные 2-фенацилтетрагидро-3,4,5,6-пиразинона-3, обладающие противовоспалительной активностью (а.с. СССР №523091, МПК C07D 241/12; A61K 31/495, опубл. 30.07.1976 г.).
Известен 2,3-БИС-(4-метилбензооилметилен)пиперазин, проявляющий анальгетическую активность (патент РФ №2224751, МПК C07D 241/06; A61K 31/495, опубл. 10.09.2010 г.).
Известен 3-(2-нафтоилметилен)-пиперазинон-2 и 1-N-фенил-3-фенацилиден пиперазинон-2, проявляющие противовоспалительную активность (пат. РФ №2067579, МПК C07D 241/08; A61K 31/495, опубл. 10.101996 г.), который является ближайшим структурным аналогом и прототипом для способа получения предлагаемого биологически активного химического соединения.
Известны современные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), как диклофенак натрий, пироксикам, напроксен, ибупрофен, индометацин и др. Наряду с лечебным действием они вызывают и ряд побочных эффектов, наиболее характерным среди которых является ульцерогенное действие - повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Задачей создания изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается синтезом (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она формулы
обладающего противовоспалительной и антиноцицептивной активностью.
Предлагаемое соединение получают путем добавления к спиртовому раствору метилового эфира 4-метилбензоилпировиноградной кислоты, уксусной кислоты и спиртового раствора этилендиамина, дальнейшего нагревания реакционной смеси в течение 30 минут и последующего испарения растворителя.
Предлагаемая последовательность действий в способе значительно ускоряет процесс реакции.
Поставленная задача решается предлагаемыми фармацетическими композициями, обладающими противовоспалительной активностью, которые отличаются тем, что они включают по крайней мере (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она в качестве активного ингредиента.
Поставленная задача решается предлагаемыми фармацевтическими композициями, обладающими антиноцицептивной активностью, которые отличаются тем, что они включают по крайней мере (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он в качестве активного ингредиента.
При этом (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он может быть использован для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы, сопровождающихся болевым синдромом.
Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.
Пример 1. Способ получения (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)-этилиден)пиперазин-2-она
К спиртовому раствору 2.20 г (0,01 моль) метилового эфира 4-метилбензоилпировиноградной кислоты добавляют 5 мл уксусной кислоты и 0,60 г (0,01 моль) этилендиамина в 5 мл этанола, нагревают в течение 0,5 ч, после чего растворитель испаряют. Сухой остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 2.12 г (92%), т.пл. 223-224°C. Структура (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толилэтилиден)пиперазин-2-она подтверждена данными ИК- и ЯМР/Н спектров: ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, v, см-1): 3200, 3180 (NH), 1696 (C=Oамид), 1610 (C=Oкетон, хелат). Спектр ЯМР/Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 2.48 с (3Н, Me), 3.38 д (4Н, 2CH2, J 2.4 Гц), 6.45 с (1H, CH=), 7.25-7.76 гр.с.(4Н, C6H4), 8.54 с (1H, NH), 10.58 с (1H, NHCO). Найдено, %: C 67.80; H 6.11; N 12.15. C13H14O2N2 Вычислено, %: C 67.81; H 6.13; N 12.17.
Предлагаемое соединение представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество.
Пример 2. Противовоспалительная активность.
(Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он проявляет противовоспалительное действие на моделях асептического воспаления белых нелинейных крыс массой 180-200 г как при парентеральном, так и оральном путях введения, ингибируя экссудативную фазу воспаления при отеке, вызванном гистамином, формалином, агаром, каррагенином. Величина его ED50 при каррагениновом воспалении не превышает 14,5 мг/кг. Препарат тормозит экссудацию и разрастание соединительной ткани в очаге воспаления на моделях «карманной» и «ватной» гранулемы, в этом отношении его действие превосходит таковое вольтарена (диклофенак натрий). (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он эффективен при скипидарном плеврите, ультрафиолетовой эритеме, термическом ожоге. (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он проявляет терапевтический эффект при хроническом воспалении на модели адъювантного артрита как при лечебном, так и профилактическом применении. В этих условиях препарат оказывает противоотечное действие, угнетает иммунологические реакции (дегрануляцию тучных клеток, агрегацию тромбоцитов).
Пример 3. Антиноцицептивная активность.
Антиноцицептивную активность соединения ((Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она) изучали на нелинейных белых мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» при перорольном введении [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].
ED50 по антиноцицептивной активности соединения (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она составляет 23,0 мг/кг.
Пример 4. Токсичность и широта терапевтического действия. В сравнении с современными НПВС (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он имеет преимущества, касающиеся токсичности и побочного действия. Препарат в 10-20 раз менее токсичен напроксена, вольтарена (диклофенак натрий), пироксикама и др. НПВС. В связи с этим, широта терапевтического действия (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она (LD50/ED50) более чем в 10-30 раз превышает таковую вольтарена, напроксена, пироксикама, ибупрофена и др. (табл. 1).
Пример 5. Для лечения воспалительных процессов фармацевтическая композиция содержит (в массе, мг): (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он - 25 (50) мг; крахмал, метилцеллюлозу или оксипропилцеллюлозу, магния стеарат.
Фармацевтическую композицию готовят следующим образом.
(Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он смешивают с другими указанными ингредиентами, избегая нагревание выше 60-70°C, гранулируют и (или) прессуют. Подготовка биологически активного вещества к грануляции и прессованию по методике Ройтбург Ю.С., Акмаева и др. Предлагаемое лекарственное средство в виде фармацевтической композиции в качестве активного ингредиента содержит (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она, которое в отличие от прототипа обладает более низкой токсичностью и гастротоксичностью (табл. 1 и табл. 2). В отличие от применяемых в медицинской практике лекарственных средств оно обладает широтой терапевтического (противовоспалительного) действия, превосходя применяемые на практике препараты (табл. 1.). В условиях повторного длительного введения предлагаемая композиция обладает рядом преимуществ (табл. 2). Ульцерогенное действие (повреждение слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки) в отличие от прототипа ниже в 5-7 раз (табл. 2). Предлагаемая фармацевтическая композиция (таблетки, гранулы) обеспечивает максимальное значение противовоспалительной активности в сравнении со стандартной фармацевтической композицией (лекарственной формой) - суспензией. У соединения отсутствует побочное ульцерогенное действие, характерное для большинства нестероидных противовоспалительных средств, оно не обладает аллергогенным, мутагенным и тератогенным действием. По показателю терапевтического индекса оно превосходит диклофенак натрий по всем моделям воспаления: каррагениновый отек - в 7,5 раз, серотониновый отек - в 8,3 раза, ультрафиолетовая эритема - в 2,5 раз, бумажная гранулема и адъювант-артрит - в 7,5 раз.
Таким образом, (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он в 18 раз менее токсичен, чем препарат сравнения диклофенак натрий, обладает почти в 10 раз большей широтой противовоспалительного терапевтического действия. Предлагаемое лекарственное средство высокоэффективно при других моделях воспаления (табл.)
Таким образом, показана эффективность предлагаемого противовоспалительного средства по сравнению с известным высокоэффективным препаратом вольтарен (диклофенак натрий). Предлагаемое лекарственное средство для лечения воспалений является новым, оригинальным по составу, высокоэффективным в отношении ряда воспалительных заболеваний, малотоксичным по сравнению с существующими, не обладает гастротоксичностью, кумуляцией и может применяться в повторных курсах лечения без выраженных побочных явлений.
Claims (3)
1. Лекарственное средство для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы, сопровождающихся болевым синдромом, содержащее (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он формулы (I)
в количестве 25-50 мг/кг на дозу и фармацевтически приемлемые носители.
в количестве 25-50 мг/кг на дозу и фармацевтически приемлемые носители.
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой таблетку, содержащую в качестве носителя (мас.%) крахмал, и/или метилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу, и/или магния стеарат - до 100.
3. Способ получения (2)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она формулы (I)
заключающийся в добавлении к спиртовому раствору метилового эфира 4-метилбензоилпировиноградной кислоты, уксусной кислоты и спиртового раствора этилендиамина, дальнейшем нагревании реакционной смеси в течение 30 минут и последующем испарении растворителя.
заключающийся в добавлении к спиртовому раствору метилового эфира 4-метилбензоилпировиноградной кислоты, уксусной кислоты и спиртового раствора этилендиамина, дальнейшем нагревании реакционной смеси в течение 30 минут и последующем испарении растворителя.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014141311/04A RU2602500C2 (ru) | 2014-10-15 | 2014-10-15 | (z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014141311/04A RU2602500C2 (ru) | 2014-10-15 | 2014-10-15 | (z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014141311A RU2014141311A (ru) | 2016-05-20 |
| RU2602500C2 true RU2602500C2 (ru) | 2016-11-20 |
Family
ID=56011725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014141311/04A RU2602500C2 (ru) | 2014-10-15 | 2014-10-15 | (z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2602500C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2657526C1 (ru) * | 2017-10-04 | 2018-06-14 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Состав и способ получения твердой дозированной лекарственной формы, содержащей (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1544773A1 (ru) * | 1988-01-18 | 1990-02-23 | Пермский государственный фармацевтический институт | Способ получени 3-ароилметилен-2-пиперазинонов |
-
2014
- 2014-10-15 RU RU2014141311/04A patent/RU2602500C2/ru active IP Right Revival
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1544773A1 (ru) * | 1988-01-18 | 1990-02-23 | Пермский государственный фармацевтический институт | Способ получени 3-ароилметилен-2-пиперазинонов |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Andreichikov, Yu. S.; Tokmakova, T. N.; Pidemskii, E. L.; Voronova, L. A.; Vilenchik, Ya. M. "Chemistry of the oxalyl derivatives of methyl ketones. Communication VII. Synthesis and biological activity of 2-(aroylmethylene)-3,4,5,6-tetrahydropyrazin-3-ones", Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 11(5), 85-7 (Russian) 1977. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2657526C1 (ru) * | 2017-10-04 | 2018-06-14 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Состав и способ получения твердой дозированной лекарственной формы, содержащей (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2014141311A (ru) | 2016-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2173582C (en) | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation | |
| RU2240997C2 (ru) | Соли нитроксипроизводных и фармацевтические составы на их основе | |
| JP6621329B2 (ja) | 新規化合物、それらの合成及びそれらの使用 | |
| CA2055859A1 (fr) | Derives d'oxazolopyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CN114828845A (zh) | 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法 | |
| CN113795248A (zh) | 带电荷的离子通道阻滞剂及其使用方法 | |
| CN113811305A (zh) | 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法 | |
| JPH07501313A (ja) | キノロン誘導体 | |
| JP2014523887A5 (ru) | ||
| JP2014523887A (ja) | アミノプロパンジオール誘導体、準備、および医薬品組成物および用途 | |
| CN119039290A (zh) | P2x3调节剂 | |
| RU2602500C2 (ru) | (z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции | |
| RU2626650C2 (ru) | 2-Арил-2,4-дигидрокси-2,5-дигидро-3-гетерил-5-оксо-1Н-пиррол-1-ил-4-метилбелзолсульфаниламиды, обладающие анальгетической активностью | |
| JP7229482B2 (ja) | 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 | |
| CN107162982A (zh) | 一类具有抗癌活性的咪唑类化合物及其衍生物 | |
| JP6195100B2 (ja) | プロテインキナーゼｇに対する高阻害活性を有する化合物及びその製造方法 | |
| CN106928311A (zh) | 柠檬苦素衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| TWI667225B (zh) | 胺肽酶ｎ與腦啡肽酶之混合抑制劑 | |
| US20160159740A1 (en) | Indole-3-carbinol derivatives | |
| JP5940036B2 (ja) | 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ | |
| CN107325052A (zh) | 一类具有抗癌活性的咪唑酯类化合物及其衍生物 | |
| RU2067575C1 (ru) | 4-ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность | |
| WO2019110006A1 (zh) | 抗疼痛化合物及其制备方法 | |
| CN111138422B (zh) | 一种用于防治红斑狼疮的药物及其制备方法 | |
| JP5629745B2 (ja) | 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171016 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20190531 |