RU2583918C1 - Способ дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников - Google Patents
Способ дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников Download PDFInfo
- Publication number
- RU2583918C1 RU2583918C1 RU2015102373/15A RU2015102373A RU2583918C1 RU 2583918 C1 RU2583918 C1 RU 2583918C1 RU 2015102373/15 A RU2015102373/15 A RU 2015102373/15A RU 2015102373 A RU2015102373 A RU 2015102373A RU 2583918 C1 RU2583918 C1 RU 2583918C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- day
- blood
- thf
- uff
- dha
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 title abstract description 3
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 33
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 claims abstract 5
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 70
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 47
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 47
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 claims description 45
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 35
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 claims description 29
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 claims description 23
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 claims description 23
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 23
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 23
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 claims description 23
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 claims description 22
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 claims description 22
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 20
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 claims description 19
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 18
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 claims description 18
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 claims description 17
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 17
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 17
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 15
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 10
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 9
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 6
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 6
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims description 5
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 4
- AODPIQQILQLWGS-UHFFFAOYSA-N (3alpa,5beta,11beta,17alphaOH)-form-3,11,17,21-Tetrahydroxypregnan-20-one, Natural products C1C(O)CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC21 AODPIQQILQLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWYBFXIUISNTQG-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5beta)-3,21-Dihydroxypregnane-11,20-dione Natural products C1C(O)CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC21 XWYBFXIUISNTQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWYBFXIUISNTQG-RHBMFIQRSA-N (3r,5r,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-one Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 XWYBFXIUISNTQG-RHBMFIQRSA-N 0.000 claims description 3
- GNFTWPCIRXSCQF-UHFFFAOYSA-N (6alpha,11beta,17alphaOH)-6,11,17,21-Tetrahydroxypregn-4-ene-3,20-dione Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CC(O)C2=C1 GNFTWPCIRXSCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAKJZPQDUPCXSD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,16-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)ethanone Chemical compound C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CC(O)C(C(=O)C)C1(C)CC2 ZAKJZPQDUPCXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FUFLCEKSBBHCMO-KJQYFISQSA-N 11-dehydrocorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-KJQYFISQSA-N 0.000 claims description 3
- WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 11-deoxy-17-hydroxy-corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 claims description 3
- HFSXHZZDNDGLQN-ZVIOFETBSA-N 18-hydroxycorticosterone Chemical compound C([C@]1(CO)[C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 HFSXHZZDNDGLQN-ZVIOFETBSA-N 0.000 claims description 3
- MOIQRAOBRXUWGN-WPWXJNKXSA-N 21-hydroxypregnenolone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 MOIQRAOBRXUWGN-WPWXJNKXSA-N 0.000 claims description 3
- GNFTWPCIRXSCQF-UJXAPRPESA-N 6beta-hydroxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@@H](O)C2=C1 GNFTWPCIRXSCQF-UJXAPRPESA-N 0.000 claims description 3
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 3
- YWYQTGBBEZQBGO-BERLURQNSA-N Pregnanediol Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](O)C)[C@@]2(C)CC1 YWYQTGBBEZQBGO-BERLURQNSA-N 0.000 claims description 3
- YWYQTGBBEZQBGO-UHFFFAOYSA-N UC1011 Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(O)C)C1(C)CC2 YWYQTGBBEZQBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AODPIQQILQLWGS-GXBDJPPSSA-N tetrahydrocortisol Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 AODPIQQILQLWGS-GXBDJPPSSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- SYGWGHVTLUBCEM-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,17alphaOH)-3,17,21-Trihydroxypregnane-11,20-dione Natural products C1C(O)CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC21 SYGWGHVTLUBCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- SYGWGHVTLUBCEM-ZIZPXRJBSA-N Urocortisone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 SYGWGHVTLUBCEM-ZIZPXRJBSA-N 0.000 claims 8
- CYKYBWRSLLXBOW-GDYGHMJCSA-N 5-alpha-THDOC Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CYKYBWRSLLXBOW-GDYGHMJCSA-N 0.000 claims 4
- SCPADBBISMMJAW-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c.17t-Dihydroxy-10r.13c-dimethyl-17c-((R)-1-hydroxy-aethyl)-(5tH.8cH.9tH.14tH)-hexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(O)C)(O)C1(C)CC2 SCPADBBISMMJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUZOWOKSUKQCNM-UNTQRZNJSA-N (8R,9S,10S,13R,14S,17R)-17-ethyl-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-15,15,16-triol Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C(O)(O)C(O)[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 XUZOWOKSUKQCNM-UNTQRZNJSA-N 0.000 claims 1
- ZSOGJMQVUVGFEW-NTHVCZEQSA-N 2-[(8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethene-1,1,2-triol Chemical compound OC(=C(O)O)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C ZSOGJMQVUVGFEW-NTHVCZEQSA-N 0.000 claims 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- QAAQQTDJEXMIMF-YZXCLFAISA-N Pregn-5-ene-3beta,20alpha-diol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](O)C)[C@@]1(C)CC2 QAAQQTDJEXMIMF-YZXCLFAISA-N 0.000 claims 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 25
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 abstract description 15
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 abstract 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 45
- RHQQHZQUAMFINJ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,11beta)-3,11,21-Trihydroxypregnan-20-one Natural products C1C(O)CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC21 RHQQHZQUAMFINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RHQQHZQUAMFINJ-DTDWNVJFSA-N Tetrahydrocorticosterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 RHQQHZQUAMFINJ-DTDWNVJFSA-N 0.000 description 28
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 20
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 20
- 101100202644 Parasynechococcus marenigrum (strain WH8102) bsmB gene Proteins 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 9
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 5
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 208000000819 Adrenocortical Hyperfunction Diseases 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 4
- 208000020576 Adrenal disease Diseases 0.000 description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 2
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 2
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 201000010066 hyperandrogenism Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000001369 pituitary-adrenal system Anatomy 0.000 description 2
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- -1 16-hydroxypregnenol diol Chemical class 0.000 description 1
- XRYZMLOMLPOYIM-QVMSMEMSSA-N 2-[(8R,9S,10S,13S,14S,17R)-16-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethene-1,1-diol Chemical compound OC1[C@H](C=C(O)O)[C@]2(CC[C@@H]3[C@]4(CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)C XRYZMLOMLPOYIM-QVMSMEMSSA-N 0.000 description 1
- 208000017265 ACTH-independent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010061588 Adrenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010008617 Cholecystitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010048714 Gastroduodenitis Diseases 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020864 Hypertrichosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030154 Oesophageal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040639 Sick sinus syndrome Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000015234 adrenal cortex adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000005655 esophageal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003771 laboratory diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 201000008494 nodular goiter Diseases 0.000 description 1
- 201000008492 nontoxic goiter Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003130 pregnenes Chemical class 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и клинической лабораторной диагностике, и может быть использовано для диагностики различных форм адренокортикальной карциномы (АКК), синдрома Иценко - Кушинга (СИК) и гормонально-неактивных аденом (ГНА) коры надпочечников. Способ заключается в проведении иммунохемилюминесцентного (ИХЛА), радиоиммунологического (РИА) методов анализа, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ/МС) с определением значений диагностических показателей, согласно которым присваивают соответствующую форму новообразования коры надпочечников. Изобретение обеспечивает значительное повышение точности и чувствительности дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников. 5 пр., 8 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и клинической лабораторной диагностике, и может быть использовано для диагностики различных форм адренокортикальной карциномы (АКК), синдрома Иценко - Кушинга (СИК) и гормонально-неактивных аденом (ГНА) коры надпочечников.
XX век открыл большие диагностические возможности в верификации редких и труднодиагностируемых заболеваний надпочечников. Но вместе с этим остается много вопросов в оценке гормональной активности новообразований коры надпочечников (НОКН), диагностике субклинических форм СИК, определении скрытого «ракового потенциала» небольших образований адреналовой железы. Большинство авторов используют определение кортизола, альдостерона, АРП и DHA-S в крови для оценки функционального состояния коры надпочечниковов [1, 2, 3]. Определение экскреции UFF, FCсл, уровней Су, Сдекс и АКТГ в плазме крови являются стандартными тестами, используемыми при диагностике СИК [4]. Одни авторы предлагают определять FCсл в сочетании с UFF и Cдекс для скрининга СИК [5], другие придают большое значение определению только FCсл [6, 7]. Значения UFF и FCсл больше референсных значений показателей здоровых лиц, уровень Сдек в крови больше 50 нмоль/л являются основными критериями наличия СИК, по мнению ряда авторов [4]. Специфичность и чувствительность перечисленных тестов составляет 85-90% и снижается при диагностике заболеваний надпочечников, протекающих с субклиническим течением [8, 9]. Диагностика на данном этапе заболевания вызывает определенные трудности и требует изучения не только секреции кортизола и альдостерона, но и промежуточных продуктов стероидогенеза [10, 11, 12]. ВЭЖХ дает возможность определять различные стероидные профили крови и мочи, являющиеся наиболее ценными диагностическими тестами при диагностике заболеваний, связанных с нарушением синтеза и метаболизма стероидных гормонов [10-14]. Для выявления ракового потенциала у больных с НОКН авторы обращают внимание на размер образования, денситометрическое определение нативной плотности по данным компьютерной томографии, уровень DHA-S, которые не обладают достаточной чувствительностью [15, 16]. Ряд специалистов считают, что определение стероидного профиля мочи является более чувствительным и специфичным методом для диагностики рака коркового слоя надпочечника [17, 18, 19]. В связи с этим представляется актуальным разработка дополнительных критериев оценки гормональной активности и злокачественности новообразований коры надпочечников с использованием методов ВЭЖХ и ГХ/МС.
Специфичность и чувствительность стандартных тестов дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников, основанных на методах ИХЛА, ИФА и РИА, составляет 85-90% и снижается при диагностике субклинических форм заболеваний коры надпочечников. Данные методы находят широкое применение в диагностике СИК при определении уровней в крови кортизола и АКТГ в динамике проведения пробы с дексаметазоном, первичного гиперальдостеронизма при определении уровней альдостерона, АРП и ренина в динамике проведения пробы с физиологическим раствором [1, 3]. Однако нарушение ритма секреции кортизола и значение его уровня более 50 нмоль/л при проведении пробы с дексаметазоном, увеличение UFF авторы отмечают не только у больных СИК, но и у больных с функциональным гиперкортицизмом [20]. В то же время у некоторых больных с субклиническим СИК и циклическим течением СИК отмечают нормальные уровни Су, Св и Сдмт [8, 10]. Снижение АРП при нормальном уровне в крови альдостерона может быть связано с повышением других минералокортикоидов (18-ОНВ, DOC). Нормальные уровни в крови только кортизола и альдостерона не свидетельствуют об отсутствии изменений в активности коры надпочечников [11]. Определение промежуточных продуктов стероидогенеза и их метаболитов расширяет возможности дифференциальной диагностики заболеваний коры надпочечников [11]. В литературе отсутствуют данные комплексного исследования стероидных профилей методами ВЭЖХ и ГХ/МС и сочетание стандартных тестов с данными ВЭЖХ и ГХ/МС для диагностики АКК [17].
По наиболее близкой технической сущности в качестве прототипа нами выбран способ дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников, включающий иммунохемилюминесцентный (ИХЛА) и радиоиммунологический (РИА) методы анализа, и при выполнении ИХЛА определяют в крови показатель дегидроэпиандростерона-сульфата (DHA-S), адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола утром (Су), вечером (Св) и на пробе с дексаметазоном (Сдмт) и свободного кортизола в слюне (FCсл), при выполнении РИА - показатели активности ренина плазмы (АРП) и альдостерона (АЛД) в крови. Данные показатели определяют для оценки гормональной активности коры надпочечников. Определение уровней кортизола в 9 ч и 21 ч, Сдекс и АКТГ в плазме крови и FCсл используются для диагностики СИК, определение уровня DHA-S в крови - для оценки андрогенной функции коры надпочечников при различных формах гиперандрогении, определение альдостерона и АРП - для диагностики различных форм гиперальдостеронизма [3, 4, 16]. Пробу с дексаметазоном оценивают по уровням кортизола в 9 ч (Су) до пробы и в 9 ч после приема 1 мг дексаметазона на ночь (Cдекс). Дополнительно проводят пробу с 2 мг дексаметазона в течение 2-х дней для увеличения точности диагностики СИК. Нарушение ритма секреции кортизола (увеличение Су, Св и FCсл), уровень Сдмт больше 50 нмоль/л являются критериями СИК [4].
Многие исследователи отмечают недостаточную чувствительность и специфичность определения только конечных продуктов адреналового стероидогенеза (С и АЛД) для оценки гормональной активности коры надпочечников, особенно при субклиническом течении заболевания. Авторы отмечают, что, по крайней мере, в 11% случаев уровень кортизола в крови и экскреция UFF были в пределах нормы у больных СИК, в то же время повышение уровня кортизола в крови и экскреции UFF отмечают при всех формах эндогенного функционального и органического гиперкортицизма [20]. Притупление циркадного ритма и уровень Сдмт>50 нмоль/л отмечали у многих больных с псевдо Кушингом [21]. Высокие уровни DHA-S в крови определяют как у больных с адренокарциномами, так и у больных с различными формами гиперандрогении. Таким образом, способ, выбранный нами в качестве прототипа, обладает недостаточно высокой чувствительностью.
Чувствительность способа-прототипа для диагностики ГНА коры надпочечников рассчитана нами по формуле
где ЧС - чувствительность способа;
ИП - истинноположительные результаты;
ЛО - ложноотрицательные результаты.
Чувствительность способа-прототипа для диагностики СИК рассчитана нами по формуле
Чувствительность способа-прототипа для диагностики АКК рассчитана нами по формуле
Точность способа-прототипа для диагностики ГНА, составляющая 46,7%, рассчитана нами по формуле
где ТС - точность способа;
ИП - истинноположительные результаты;
ИО - истинноотрицательные результаты;
ЛП - ложноположительные результаты;
ЛО - ложноотрицательные результаты.
Точность способа-прототипа для диагностики СИК, составляющая 85,5%, рассчитана нами по формуле
Точность способа-прототипа для диагностики АКК, составляющая 50%, рассчитана нами по формуле
По собственным данным, для диагностики ГНА коры надпочечников чувствительность способа-прототипа составила 15,6%, для СИК - 75%, для АКК - 13,3%.
Техническим результатом изобретения является повышение точности и чувствительности дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников.
Технический результат достигается тем, что способ дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников заключается в проведении иммунохемилюминесцентного (ИХЛА), радиоиммунологического (РИА) методов анализа, а также высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ/МС). При выполнении ИХЛА определяют в крови показатели дегидроэпиандростерона-сульфата (DHA-S), адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола утром (Су) и на пробе с дексаметазоном (Сдмт) и свободного кортизола в слюне (FCсл). При выполнении РИА - показатели активности ренина плазмы (АРП) и альдостерона (АЛД) в крови. При выполнении ВЭЖХ определяют показатели экскреции с мочой свободного кортизола (UFF), свободного кортизона (UFE), 6β-гидроксикортизола (6βOHF), 18-гидроксикортикостерона (18-ОНВ); 11-дезоксикортикостерона (DOC), кортизола (F), кортизона (Е), 11-дегидрокортикостерона (А), кортикостерона (В), 18-ОНВ и 11-дезоксикортизола (S) в крови. При выполнении ГХ/МС определяют показатели экскреции с мочой тетрагидрокортизола (THF), allo-THF, тетрагидрокортизона (THE), тетрагидрокортикостерона (ТНВ), тетрагидро-11-дегидрокортикостерона (ТНА), тетрагидро-11-дезоксикортизола (THS), тетрагидро-11-дезоксикортикостерона (THDOC), 17β-гидроксиандростендиола (17β-OHdA2), дегидроэпиандростерона (DHA), андростентриола (dA3), прегнандиола (Р2), прегнантриола (Р3), прегнендиола (dP2), 3α-прегнентриола (3αdP3) и 3βdP3, 16-гидроксипрегненолона (16OHdP), 21-гидроксипрегненолона (21OHdP), 3α,16-гидроксипрегнендиола (3α16OHdP2) и 3β16OHdP2.
При значениях FCсл, в крови Су, Сдмт, АЛД, АРП, DHA-S, В, S, A, DOC, 18-ОНВ, экскреции с мочой UFF, UFE, 6βOHF, ТНВ, THS, ТНА, THDOC, DHA, 17β-OHdA2, Р2, Р3, dP2, dP3, 16-OHdP2, соотношениях F/E, В/А, UFF/UFE, 6βOHF/UFF, THF/THE, alloTHF/THF в области референсных значений здоровых лиц диагностируют гормонально-неактивную аденому (ГНА) коры надпочечников; при значениях АКТГ<15 нг/мл, FCсл>14 нмоль/л, В>3,0 нг/мл и/или S>2,0 нг/мл, при проведении пробы с дексаметазоном Сдмт>100 нмоль/л и снижении менее 50% В и/или S в крови и экскреции UFF (>12 мкг/с) и UFE (>25 мкг/с), при значениях ТНВ>100 мкг/с и/или THS>100 мкг/с, соотношениях F/E>6,0, В/А>2,0, UFF/UFE>0,6, 6βOHF/UFF<2,0, THF/THE>0,5, (THF+alloTHF)/THE>1,0, и alloTHF/THF<0,5 диагностируют синдром Иценко - Кушинга (СИК); при значениях экскреции с мочой THS>500 мкг/с, Р2>1000 мкг/сут, Р3>1100 мкг/сут, dP2>800 мкг/сут, 3αdP3>500 мкг/с, 3α16OHdP2>200 мкг/с, 3β16OHdP2>150 мкг/сут, 16OHdP>200 мкг/с и/или 21OHdP>100 мкг/с, соотношениях 3α16OHdP2/3β16OHdP2<6,0 и/или 3αdP3/3βdP3<15 диагностируют адренокортикальную карциному (АКК), причем при значениях в крови S>20 нг/мл и/или DOC>3, 18-ОНВ>4 нг/мл, экскреции с мочой (UFF+UFE)>600 мкг/с, 6βOHF>600 мкг/сут, 18-ОНВ>50 мкг/с, (THE+THF+alloTHF)>15000 мкг/сут, ТНВ>300 мкг/с, THDOC>150 мкг/с, DHA<15 мкг/сут, при проведении пробы с дексаметазоном Сдмт>500 нмоль/л и снижении S в крови менее 50% диагностируют АКК, форму 1, для которой характерно увеличение глюкокортикоидной и минералокортикоидной функции коры надпочечников; при значениях экскреции с мочой (THE+THF+alloTHF)<4500 мкг/сут, 17β-OHdA2>1000 мкг/сут, DHA>2000 мкг/сут, dA3>1500 мкг/с диагностируют АКК, форму 2, для которой характерно повышение андрогенной функции коры надпочечников; при значениях в крови DHA-S>9,0 мкг/мл и 18-ОНВ>3 нг/мл, экскреции с мочой (UFF+UFE)>550 мкг/с, 6βOHF>400 мкг/сут, 18-ОНВ>50 мкг/с, (THE+THF+alloTHF)>10000 мкг/сут, ТНВ>300 мкг/сут, 17β-OHdA2>2000 мкг/сут, DHA>15000 мкг/сут, dA3>1000 мкг/с диагностируют АКК, форму 3, для которой характерно повышение глюкокортикоидной, минералокортикоидной и андрогенной функции коры надпочечников.
Способ осуществляется следующим образом.
Способ дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников состоит из стандартных методов лабораторной диагностики, таких как иммунохемилюминесцентный (ИХЛА) и радиоиммунологический (РИА) методы анализа, а также высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ/МС). При выполнении стандартных методов, иммунохемилюминесцентном анализе (ИХЛА), определяют в крови дегидроэпиандростерон-сульфат (DHA-S), адренокортикотропный гормон (АКТГ), кортизол утром (Су) и на пробе с дексаметазоном (Сдмт) и свободный кортизол в слюне (РСсл); при выполнении радиоиммунологического анализа (РИА) определяют активность ренина плазмы (АРП) и альдостерон (АЛД) в крови.
При выполнении ВЭЖХ определяют показатели экскреции с мочой свободного кортизола (UFF), свободного кортизона (UFE), 6β-гидроксикортизола (6βOHP), 18-гидроксикортикостерона (18-ОНВ); 11-дезоксикортикостерона (DOC), кортизола (F), кортизона (Е), 11-дегидрокортикостерона (А), кортикостерона (В), 18-ОНВ и 11-дезоксикортизола (S) в крови.
При выполнении ГХ/МС определяют показатели экскреции с мочой тетрагидрокортизола (THF), allo-THF, тетрагидрокортизона (THE), тетрагидрокортикостерона (ТНВ), тетрагидро-11-дегидрокортикостерона (ТНА), тетрагидро-11-дезоксикортизола (THS), тетрагидро-11-дезоксикортикостерона (THDOC), 17β-гидроксиандростендиола (17β-OHdA2), дегидроэпиандростерона (DHA), андростентриола (dA3), прегнандиола (Р2), прегнантриола (Р3), прегнендиола (dP2), 3α-прегнентриола (3αdP3) и 3βdP3, 3α,16-гидроксипрегнендиола (3α16OHdP2) и 3β16OHdP2, 16-гидроксипрегненолона (16OHdP), 21-гидроксипрегненолона (21OHdP).
При значениях FCсл, в крови Су, Сдмт, АЛД, АРП, DHA-S, В, S, A, DOC, 18-ОНВ, экскреции с мочой UFF, UFE, 6βOHF, ТНВ, THS, ТНА, THDOC, DHA, 17β-OHdA2, Р2, Р3, dP2, dP3, 16-OHdP2, соотношениях F/E, В/А, UFF/UFE, 6βOHF/UFF, THF/THE, alloTHF/THF в области референтных значений здоровых лиц диагностируют гормонально-неактивную аденому (ГНА) коры надпочечников;
при значениях в крови АКТГ<15 нг/мл, FCсл>14 нмоль/л, В>3,0 нг/мл и/или S>2,0 нг/мл, при проведении пробы с дексаметазоном Сдмт>100 нмоль/л и снижении менее 50% В и/или S в крови и экскреции UFF (>12 мкг/с) и UFE (>25 мкг/с), при значениях ТНВ>100 мкг/с и/или THS>100 мкг/с, соотношениях F/E>6,0, В/А>2,0, UFF/UFE>0,6, 6βOHF/UFF<2,0, THF/THE>0,5, (THF+alloTHF)/THE>1,0, и alloTHF/THF<0,5 диагностируют синдром Иценко - Кушинга (СИК);
при значениях экскреции с мочой THS>500 мкг/с, Р2>1000 мкг/сут, Р3>1100 мкг/сут, dP2>800 мкг/сут, 3αdP3>500 мкг/с, 3α16OHdP2>200 мкг/с, 3β16OHdP2>150 мкг/сут, 16OHdP>200 мкг/с и/или 21OHdP>100 мкг/с, соотношениях 3α16OHdP2/3β16OHdP2<6,0 и/или 3αdP3/3βdP3<15 диагностируют адренокортикальную карциному (АКК), причем
при значениях в крови S>20 нг/мл и/или DOC>3, 18-ОНВ>4 нг/мл, экскреции с мочой (UFF+UFE)>600 мкг/с, 6βOHF>600 мкг/сут, 18-ОНВ>50 мкг/с, (THE+THF+alloTHF)>15000 мкг/сут, ТНВ>300 мкг/с, THDOC>150 мкг/с, DHA<15 мкг/сут, при проведении пробы с дексаметазоном Сдмт>500 нмоль/л и снижении S в крови менее 50% диагностируют АКК, форму 1, для которой характерно увеличение глюкокортикоидной и минералокортикоидной функции коры надпочечников;
при значениях экскреции с мочой (THE+THF+alloTHF)<4500 мкг/сут, 17β-OHdA2>1000 мкг/сут, DHA>2000 мкг/сут, dA3>1500 мкг/с диагностируют АКК, форму 2, для которой характерно повышение андрогенной функции коры надпочечников;
при значениях в крови DHA-S>9,0 мкг/мл и 18-ОНВ>3 нг/мл, экскреции с мочой (UFF+UFE)>550 мкг/с, 6βOHF>400 мкг/сут, 18-ОНВ>50 мкг/с, (THE+THF+alloTHF)>10000 мкг/сут, ТНВ>300 мкг/сут, 17β-OHdA2>2000 мкг/сут, DHA>15000 мкг/сут, dA3>1000 мкг/с диагностируют АКК, форму 3, для которой характерно повышение глюкокортикоидной, минералокортикоидной и андрогенной функции коры надпочечников.
Используемая аппаратура: ИММУЛАЙТ-2000 и ЭЛЕКСИС 2010 используют для определения гормонов методом ИХЛА, γ-счетчик «АРИАН» - для определения гормонов методом РИА, жидкостный хроматограф с УФ-детектированием AGILENT-1260 - для определения кортикостероидов в крови и моче методом ВЭЖХ, газовый хроматограф с масс-спектрометрическим детектированием Shimadzu GCMS-QP2010 ULTRA - для определения стероидного профиля мочи методом ГХ/МС.
Существенные отличительные признаки заявляемого способа и причинно-следственная связь между ними и достигаемым результатом:
- кроме стандартных методов ИХЛА и РИА дополнительно осуществляют высокоэффективную жидкостную хроматографию, а также газовую хроматографию с масс-спектрометрическим детектированием.
Изобретение основано на сочетании различных лабораторных технологий, базирующихся на установленной нами взаимосвязи между особенностями стероидогенеза и метаболизмом глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и прогестинов, что повышает чувствительность и точность дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников.
При значениях FCсл, в крови Су, Сдмт, АЛД, АРП, DHA-S, В, S, A, DOC, 18-ОНВ, экскреции с мочой UFF, UFE, 6βOHF, ТНВ, THS, ТНА, THDOC, DHA, 17β-OHdA2, Р2, Р3, dP2, 3αdP3, 16-OHdP2, соотношениях F/E, В/А, UFF/UFE, 6βOHF/UFF, THF/THE, alloTHF/THF в области референсных значений здоровых лиц диагностируют ГНА коры надпочечников.
ВЭЖХ дает возможность определять промежуточные продукты адреналового стероидогенеза, а ГХ/МС - глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены и прогестины за один анализ (более 60 стероидов и их метаболитов), а также соотношения продукт-субстрат, что повышает точность и чувствительность оценки гормональной активности НОКН, диагностики субклинических форм заболеваний коры надпочечников, АКК и различных дефектов адреналового стероидогенеза.
При значениях АКТГ<15 нг/мл, FCсл>14 нмоль/л, В>3,0 нг/мл и/или S>2,0 нг/мл, при проведении пробы с дексаметазоном Сдмт>100 нмоль/л и снижении менее 50% В и/или S в крови и экскреции UFF (>12 мкг/с) и UFE (>25 мкг/с), при значениях ТНВ>100 мкг/с и/или THS>100 мкг/с, соотношениях F/E>6,0, В/А>2,0, UFF/UFE>0,6, 6βOHF/UFF<2,0, THF/THE>0,5, (THF+alloTHF)/THE>1,0 и alloTHF/THF<0,5 диагностируют СИК.
Данные ВЭЖХ и ГХ/МС позволяют получить дополнительные диагностические критерии СИК и АКК у больных СИК, что повышает точность и чувствительность диагностики данных заболеваний, а в диагностике ранних стадий заболеваний хроматографические методы занимают ведущее место.
При значениях экскреции с мочой THS>500 мкг/с, Р2>1000 мкг/сут, Р3>1100 мкг/сут, dP2>800 мкг/сут, 3αdP3>500 мкг/с, 3α16OHdP2>200 мкг/с, 3β16OHdP2>150 мкг/сут, 16OHdP>200 мкг/с и/или 21OHdP>100 мкг/с, соотношениях 3α16OHdP2/3β16OHdP2<6,0 и/или 3αdP3/3βdP3<15 диагностируют АКК.
Увеличение экскреции с мочой THS и прегненов, значения соотношений изомеров 3α16OHdP2/3β16OHdP2 и 3αdP3/3βdP3 получены нами для всех исследуемых больных с АКК, диагноз которой подтвержден данными гистологического анализа. Полученные результаты, обладающие большой чувствительностью и точностью, дают возможность отнести данные критерии к общим биохимическим признакам АКК, причем
при значениях в крови S>20 нг/мл и/или DOC>3, 18-ОНВ>4 нг/мл нг/мл, экскреции с мочой (UFF+UFE)>600 мкг/с, 6βOHF>600 мкг/сут, 18-ОНВ>50 мкг/с, (THE+THF+alloTHF)>15000 мкг/сут, ТНВ>300 мкг/с, THDOC>150 мкг/с, DHA<15 мкг/сут, при проведении пробы с дексаметазоном Сдмт>500 нмоль/л и снижение S в крови менее 50% диагностируют АКК, форму 1, для которой характерно увеличение глюкокортикоидной и минералокортикоидной функции коры надпочечников;
при значениях экскреции с мочой (THE+THF+alloTHF)<4500 мкг/сут, 17β-OHdA2>1000 мкг/сут, DHA>2000 мкг/сут, dA3>1500 мкг/с диагностируют АКК, форму 2, для которой характерно повышение андрогенной функции коры надпочечников;
при значениях в крови DHA-S>9,0 мкг/мл и 18-ОНВ>3 нг/мл, экскреции с мочой (UFF+UFE)>550 мкг/с, 6βOHF>400 мкг/сут, 18-ОНВ>50 мкг/с, (THE+THF+alloTHF)>10000 мкг/сут, ТНВ>300 мкг/сут, 17β-OHdA2>2000 мкг/сут, DHA>15000 мкг/сут, dA3>1000 мкг/с диагностируют АКК, форму 3, для которой характерно повышение глюкокортикоидной, минералокортикоидной и андрогенной функции коры надпочечников.
Методами ВЭЖХ и ГХ/МС получены характеристические стероидные профили и разработаны диагностические признаки 3-х форм АКК. Форма 1 АКК диагностируется у больных СИК, для которых характерно увеличение глюкокортикоидной и минералокортикоидной функции коры надпочечников, форма 2 АКК диагностируется у больных с увеличением андрогенной функции и нормальной глюкокортикоидной функцией коры надпочечников, для больных с формой 3 АКК характерно увеличение андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной функции коры надпочечников.
С помощью заявляемого способа нами выделено 3 формы АКК - форма 1 (6 чел.) - больные СИК с повышением глюкокортикоидной и минералокортикоидной функции коры надпочечников, форма 2 (5 чел.) - больные с повышением андрогенной функции коры надпочечников, форма 3 (4 чел.) - больные с повышением глюкокортикоидной, минералокортикоидной и андрогенной функции коры надпочечников (табл. 7).
Определение промежуточных продуктов стероидогенеза методом ВЭЖХ (А, В, 18-ОНВ, DOC и S) и метаболитов андрогенов, прогестинов, минералокортикоидов и глюкокортикоидов методом ГХ/МС дает возможность увеличить точность и чувствительность диагностики ГНА, СИК и АКК.
Нормальные уровни кортизола и альдостерона в крови не означают отсутствия гормональной активности коры надпочечников, в то же время увеличение уровней в крови кортизола и альдостерона может быть функциональным, не связанным с НОКН. Определение только конечных продуктов адреналового стероидогенеза (кортизола, альдостерона, DHA-S) дает возможность диагностировать явные формы СИК с клиническими признаками гиперкортизолизма и имеют низкую информативность в диагностике субклинических форм заболеваний надпочечников и АКК. Изучение особенностей стероидогенеза и метаболизма стероидных гормонов методами ВЭЖХ и ГХ/МС позволяет проводить дифференциальную диагностику среди доброкачественных и злокачественных новообразований.
Таким образом, предложенная совокупность существенных отличительных признаков, включающая количественное определение кортикостероидов в крови и моче методом ВЭЖХ и исследование СПМ методом ГХ/МС, является новой и позволяет увеличить точность и чувствительность дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников, а именно диагностики адренокортикальной карциномы, синдрома Иценко - Кушинга и гормонально-неактивных аденом у больных с новообразованиями коры надпочечников, что имеет большое значение для выбора тактики лечения данных больных.
Приводим примеры из клинической практики:
Пример 1 (адренокарцинома, форма 1).
Пациент И., 38 лет.
Основной диагноз: Синдром Иценко - Кушинга. АКТГ независимая форма. Кортикостерома левого надпочечника. Адренокортикальный рак?
Осложнения: вторичная артериальная гипертензия 3 ст., риск ССО-4. Вторичная нефропатия в стадии протеинурии. ХПН 2 А ст. Синдром гипокалиемии. Вторичная стероидная офтальмопатия. Сопутствующий: Кандидоз пищевода. Хронический поверхностный гастрит. Гиперпластический дуоденит. МКБ. Хр. калькулезный пиелонефрит вне обострения.
Жалобы: Повышение артериального давления около 3 лет, максимально до 220/110 мм рт.ст. Полтора года назад появление одышки при физической нагрузке. В 12.13 г. при выполнении ФПГ выявлены очаговые изменения в легких. С 01.14 г. появилась одутловатость лица, увеличение живота в объеме. С 04.14 нарастает общая и мышечная слабость. Появились отеки в области голеностопных суставов. Похудание на 5 кг за 2 мес.
По КТ ОГК от 22.02.14 - множественные очаговые поражения обоих легких до 22 мм. Дисковидный ателектаз S9-10 левого легкого. Образование левого надпочечника 36*25 мм, плотностью до 38 HU и образование 24*25 мм с обызвествлениями в структуре с подходящим венозным сосудом. По КТ ОБП с контрастированием от 24.03.14 - образование левого надпочечника неоднородной структуры и плотности +6…+64 HU 5,67*2,77*2,29, неоднородно накапливающая контраст до +22…+82 HU. Правый надпочечник без особенностей.
У пациента И. были повышены уровни в крови Су, Св, FCсл, уровень Сдмт=1100 нмоль/л, АКТГ=1 пг/мл, что позволило диагностировать СИК надпочечникового генеза и заподозрить злокачественность НОКН (табл. 1). По данным ВЭЖХ увеличение в крови S (45 нг/мл) и снижение его уровня менее 50% (25 нг/мл) при проведении пробы с дексаметазоном (UFF+UFE)=1465 мкг/с являются признаками злокачественности опухоли по данным ВЭЖХ. Увеличение DOC (3,2 нг/мл), 18-ОНВ (8,8 нг/мл) в крови и 18-ОНВ (365 мкг/с) в моче свидетельствует о повышении минералокортикоидной функции коры надпочечников. Методом ГХ/МС установлены следующие признаки злокачественности НОКН: (THF+alloTHF+THE)=17339 мкг/с, THS=1499 мкг/с, Р2>1000, Р3>1000, увеличение dP2, dP3-1 и dP3-2, 3α,16OhdP2, 3β,16OhdP2, а также значения соотношений 3α,16OHdP2/3β,16OHdP2 (1,4) и dP3-1/dP3-2 (2,2) (табл. 3). Таким образом, у пациента И. методами ИХЛА в сочетании с методами ВЭЖХ и ГХ/МС диагностирован синдром Кушинга, адренокортикальная карцинома с повышением глюкокортикоидной и минералокортикоидной функции коры надпочечников (форма 1). Данные гистологического исследования послеоперационного материала подтвердили диагноз адренокортикальной карциномы.
Пример 2 (адренокарцинома, форма 2).
Пациент Ш., 64 г.
Основной диагноз: Новообразование правого надпочечника МКБ (D35.0). Сопутствующий: Узловой зоб. Эутиреоз. Киста левой почки. Хронический холецистит, вне обострения. Хроническая язва ДПК, вне обострения. Хронический бронхит, вне обострения.
Жалобы: общая слабость, сонливость, похудание на 6 кг за 5 мес, снижение аппетита, эпизоды тошноты, склонность к повышению артериального давления.
Данные КТ брюшной полости: Правый надпочечник представлен крупным патологическим образованием (118×87×117 мм), овальной формы, с четкими, ровными контурами, неоднородной структуры, денситометрической плотностью при нативном исследовании +17 +34 HU. Признаком злокачественности образования были размер опухоли и денситометрическая плотность при нативном исследовании.
По данным стандартных тестов уровни в крови DHA, альдостерона, кортизола утром, вечером и при проведении пробы с дексаметазоном были в области референсных значений здоровых людей, на основании чего диагностирована ГНА коры надпочечников. По данным ВЭЖХ установлено увеличение в крови S (табл. 2), что свидетельствует о гормональной активности опухоли. Методом ГХ/МС установлено увеличение 17OНdА2, DHA, 16-OHdP, dP2, 3αdP3 и 3βdP3, 3α16OHdP2, 3β16OHdP2, а также значения соотношений 3α16OHdP2/3β16OHdP2 (1,4) и 3αdP3/3βdP3 (2,2), что свидетельствует о злокачественности опухоли (табл. 3). Таким образом, у пациента Ш. методом ГХ/МС диагностирована адренокортикальная карцинома с повышением андрогенной функции коры надпочечников (форма 2). Данные гистологического исследования послеоперационного материала подтвердили диагноз адренокортикальной карциномы.
Пример 3 (синдром Кушинга, адренокарцинома, форма 3).
Пациентка Б., 58 лет.
Основной диагноз: Синдром Иценко - Кушинга, АКТГ независимая форма (клинически). Адренокортикальный рак? Кортикостерома? Вторичная артериальная гипертензия 3 ст., риск ССО-4. Вторичная стероидная офтальмопатия. Гирсутизм, гипертрихоз. Вторичный стероидный сахарный диабет. Дисгормональная кардиомиопатия. Фибрилляция предсердий, пароксизмальная форма (пароксизмы ФП от 06.14, 07.14 г с восстановлением синусового ритма). СН 1 ФК.
Сопутствующий: ЖКБ. Состояние после холецистоэктомии от 2012 г. Киста левой почки. СПКЯ. Состояние после клиновидной резекции яичников от 1985 г. Первичное бесплодие. Миома матки. Варикозная болезнь вен нижних конечностей. Хр. гастродуоденит вне обострения. ДОА крупных суставов. ДДЗП. Распространенный остеохондроз. Протрузия диска Th10/Th11. Участок обызвествления? МТС? В теле Th позвонка. Аутоиммунный тиреоидит? Диффузно-узловой нетоксический зоб? Эутиреоз.
Жалобы: нарушения сна, избыточный рост черных осевых волос на лице, подбородке - отмечает с подросткового возраста, последние 6 мес рост волос усилился, склонность к повышению артериального давления.
Выполнено КТ ОБП + забрюшинного пространства 15.08.2014 г.: образование левого надпочечника с четкими неровными контурами, неоднородной структуры с наличием участков кровоизлияний 73*59*83 мм.
У пациентки Б. были повышены уровни в крови Су Св FCсл, уровень Сдмт=1085 нмоль/л, что позволило диагностировать синдром Кушинга (табл. 1). Уровень DHA-S=10 мкг/мл и размер опухоли дали основание заподозрить адренокарциному. По данным ВЭЖХ (в крови S=31,1 нг/мл, 18OHB=7,3 нг/мл, в моче 18-ОН=336,1 мкг/с) и ГХ/МС (увеличение DHA, метаболитов андрогенов, прогестинов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов) диагностирована адренокортикальная карцинома с повышением глюкокортикоидной, минералокортикоидной и андрогенной функции коры надпочечников (форма 3). Данные представлены в табл. 2 и 3.
Пример 4 (синдром Иценко - Кушинга).
Пациент Е., 22 г.
Основной диагноз: синдром Иценко - Кушинга, надпочечниковая форма. Кортикостерома правого надпочечника
Сопутствующий: микроаденома гипофиза, гормонально неактивна. Вегетативная дисфункция синусового узла.
Жалобы: общая слабость, нарушение менструального цикла, прибавка веса.
У пациентки Е. классическими тестами диагностирован синдром Иценко - Кушинга на основании увеличения свободного кортизола в слюне, уровней кортизола утром, вечером и на пробе с дексаметазоном (табл. 1). Дополнительные критерии СИК были получены методом ВЭЖХ (табл. 2). Отмечено увеличение соотношений F/E (7,2), В/А (2,2), UFF/UFE (0,9), снижение соотношения 6βOHF/UFF (0,9), при проведении пробы с дексаметазоном снижение менее 50% уровней в крови В (3,0 нг/мл) и S (1,5 нг/мл) и экскреции с мочой UFF (285 мкг/с) и UFE (289 мкг/с). Дополнительные критерии СИК, полученные методом ГХ/МС - увеличение экскреции с мочой ТНВ (160 мкг/с) и THS (587 мкг/с), соотношений THF/THE (1,54) и (THF+alloTHF)/THE (0,99) и снижение соотношения alloTHF/THF (0,55) (табл. 3).
Данные ВЭЖХ и ГХ/МС подтвердили диагноз синдрома Иценко - Кушинга (табл. 2 и 3). Методами ВЭЖХ и ГХ/МС не получены признаки злокачественности образования, что подтверждено данными гистологического анализа послеоперационного материала.
Пример 5. Пациент Р., 51 г.
Основной диагноз: Новообразование правого надпочечника.
Проведена лапароскопическая адреналэктомия справа. Образование надпочечника 4*3 см, уходящее за нижнюю полую вену на протяжении 1 см. На поверхности образования надпочечника визуализируется выраженный сосудистый рисунок.
У пациента Р. На основании данных ИХЛА, РИА, ВЭЖХ и ГХ/МС уровни в крови АКТГ, FCсл, Су, Сдмт, АЛД, АРП, DHA-S, А, В, DOC, S, 18-ОНВ, экскреция с мочой ТНВ, THDOC, THS, ТНА, DHA, Р2, Р3, dP2, dP3,16-OHdP2, соотношения F/E, UFF/UFE, 6βOHF/UFF, THF/THE, alloTHF/THF установлены в области референсных значений здоровых лиц, что позволило диагностировать гормонально-неактивную аденому коры надпочечников (табл. 1, 2, 3). Гистологический анализ - нормальный.
С помощью заявляемого способа нами было обследовано 65 человек с НОКН (13 мужчин и 52 женщины) в возрасте 50,5±6,9 лет и 15 здоровых людей, которые составили контрольную группу. Больные с феохромоцитомой и первичным гиперальдостеронизмом были исключены из исследования.
Чувствительность диагностики АКК по заявляемому способу составила 93,3%, по способу, выбранному в качестве прототипа, - 13,3%, т.е. чувствительность увеличилась на 80%. При использовании способа прототипа можно было предположить о злокачественности НОКН только у 3,3% больных.
Чувствительность диагностики СИК по заявляемому способу - 96,5%, по способу, выбранному в качестве прототипа, - 75%, то есть чувствительность увеличилась на 21,5%.
Чувствительность диагностики ГНА по заявляемому способу - 100%, по способу, выбранному в качестве прототипа, - 15,6%, то есть чувствительность увеличилась на 84,4%.
Точность диагностики АКК по заявляемому способу составила 96,9%, по способу, выбранному в качестве прототипа, - 50%, т.е. точность увеличилась на 46,9%.
Точность диагностики СИК по заявляемому способу составила 96,8%, по способу, выбранному в качестве прототипа, - 85,5%, т.е. точность увеличилась на 11,3%.
Точность диагностики ГНА по заявляемому способу составила 100%, по способу, выбранному в качестве прототипа, - 46,7%, т.е. точность увеличилась на 53,3%.
По данным стандартных тестов, основанных на методах ИХЛА и РИА, у 49,2% больных (32 чел.) с НОКН диагностирована ГНА, у 33,8% больных (22 чел.) - СИК (табл. 4). У 8 больных установлено частичное нарушение регуляции системы гипофиз-надпочечники с увеличением FCсл (14,8±3,2 нмоль/л, р<0,05) и уровнем Сдмт 73,1±5,1 нмоль/л (меньше 100 нмоль/л), что позволило заподозрить субклиническую форму СИК, у 3-х больных был гиперкортицизм неясного генеза (табл. 4).
Методом ВЭЖХ у больных с «ГНА» отмечено увеличение 18-ОНВ и А в сравнении с группой здоровых лиц, у 15 больных отмечено увеличение предшественников альдостерона в крови (В и DOC) и S. Методом ГХ/МС у больных с «ГНА» отмечено повышение экскреции ТНВ и THS (табл. 5 и 6), у 5 - получены биохимические признаки АКК. На основании данных ВЭЖХ и ГХ/МС больные с ГНА составили 7,7% (5 чел.) вместо 49,2% по данным способа прототипа.
Методами ВЭЖХ и ГХ/МС установлены дополнительные критерии СИК (табл. 5, 6). У 7 больных с субклиническим СИК получены изменения метаболизма кортизола и кортикостерона, характерные для больных с явной формой СИК, при проведении пробы с дексаметазоном экскреция UFF (18,8±9,7 мкг/с) и UFE (76,3±36,1 мкг/с) была выше нижних референсных значений. Таким образом, с помощью заявляемого способа СИК диагностирован у 44,6% (29 чел.) больных с НОКН.
С помощью заявляемого способа нами выделено 3 формы АКК - форма 1 (6 чел.) - больные СИК с повышением глюкокортикоидной и минералокортикоидной функции коры надпочечников, форма 2 (5 чел.) - больные с повышением андрогенной функции коры надпочечников, форма 3 (4 чел.) - больные с повышением глюкокортикоидной, минералокортикоидной и андрогенной функции коры надпочечников (табл. 7). Увеличение THS, метаболитов прогестинов (Р2, Р3, dP2, 3αdP3, 3βdP3 16-OHdP, 21-OHdP, 3α16OHdP2, 3β16OHdP2), соотношения 3α16OHdP2,/3β16OHdP2 меньше 6,0 и 3αdP3/3βdP3 меньше 15 являются общими биохимическими признаками 3-х форм АКК (табл. 7).
Сравнительные данные по чувствительности и точности заявляемого способа дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников и прототипа представлены в табл. 8.
Таким образом, заявляемый способ значительно повышает чувствительность и точность дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников.
Список литературы
1. Arnaldy G, Angeli A, Atkinson A.B. et. al. Diagnosis and complications of Cushing′s syndrome: a consensus statement. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 5593-5602.
2. Kageyama K1, Oki Y, Sakihara S, Nigawara T, Terui K, Suda T. Evaluation of the diagnostic criteria for Cushing′s disease in Japan. // Endocr J. - 2013. - Vol. 60. - №2 - P. 127-135.
3. Панькин В.И. Гиперальдостеронизм: определение, этиология, классификация, клинические признаки и синдромы, диагностика, лечение // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - Т. 39. - №7.
4. Nieman LK, Biller ВМК, Findling JW et al. The Diagnosis of Cushing\s Syndrome. An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism. - 2008. - T. 93. - №5. - P. 1526-1540.
5. Viardot A, Huber P, Puder JJ, Zulewski H, Keller U, Muller В Reproducibility of nighttime salivary Cortisol and its use in the diagnosis of hypercortysolism compared with urinary free Cortisol and overnight dexamethasone suppression test // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - №90. - P. 5730-5736.
6. Papanicolaou DA, Mullen N, Kyrou I, Nieman LK. Nighttime salivary Cortisol: a useful test for the diagnosis of Cushing s syndrome // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - №87. - P. 4515-4521.
7. Белая Ж.Е., Ильин А.В., Мельниченко Г.А. и др. Определение уровня кортизола в слюне на автоматическом иммунохимическом анализаторе COBAS Е601 («ROCHE») для диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с ожирением.// Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - №12. - С. 7-12.
8. Reincke М., Nieke J., Krestin G.P. et al. Preclinical Cushing′s syndrome in adrenal "incidentaloms" comparison with adrenal Cushing′s syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1992. - Vol. 75, №3. - P. 826-832.
9. Rossi R., Tauchmanova L, et al. Subclinical Cushing′s syndrome in Patients with Adrenal Incidentaloma: Clinical and Biochemical Features // J. Clin Endocrinol Metab. - 2000. - Vol. 85, №4. - P. 1440-1448.
10. Великанова Л.И., Ворохобина Н.В., Шаффигулина З.Р., Крихели И.О. Особенности лабораторной диагностики субклинического синдрома Иценко - Кушинга. // Клинико-лабораторный консилиум. - 2006. - №10-11 - С. 91-96.
11. Великанова Л.И., З.Р. Шафигуллина, Н.В. Ворохобина, Бессонова Е.А., Сильницкий П.А. Диагностическое значение высокоэффективной жидкостной хроматографии кортикостероидов при заболеваниях гипофизарно-надпочечниковой системы // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т. 51. - №6. - С. 9-12.
12. Ueshiba K, Segawa М., Hayashi Т., Miyachi Y., Irie М. Serum profiles of steroid hormones in patients with Cushing s syndrome determined by a new HPLC/RIA method // Clin. Chem. - 1991. - V.37. - P. 1329-1333.
13. Ching-Ling Lin, Ta-Jen Wu et al. Urinary free Cortisol and cortisone determined by high performance liquid chromatography in the diagnosis of Cushing s syndrome // J. Clin. Endocr. Metab. - 1997. - Vol. 82. - P. 151-155.
14. Honour J.W. Urinary steroid profile analysis // Clinica Chimica Acta - 2001. - V. 313 - C. 45-50.
15. Gratz S, Kemke B, Kaiser W, Heinis J, Behr TM, Hoffken H Incidental non-secreting adrenal masses in cancer patients: intraindividual comparison of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography with computed tomography and shift magnetic resonance imaging // J Int Med Res. - 2010. - №38 - P. 633-644.
16. Terzolo M., Ali A., Osella G. et al. The value of dehydroepiandroster-one sulfate measurement in the differentiation between benign and malignant adrenal masses // Eur J Endocrinol. - 2000. - Vol. 142, №6. - P. 611-617.
17. Arlt W., Biehl M., Taylor A.E. et al. Urine steroid metabolomics as a biomarker tool for detecting malignancyin adrenal tumors // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism - 2011 - V. 96 - P. 1565-1574.
18. J.G. McDonald, S. Matthew, R.J. Auchus. Steroid profiling by gas chromatography-mass spectrometry and high performance liquid chromatography-mass spectrometry for adrenal diseases // Hormones and Cancer. - 2011 - V. 2. - C. 324-332.
19. Tiu S.C., Chan A.O.K., Taylor N.F. et al. (2009) Use of urinary steroid profiling for diagnosing and monitoring adrenocortical tumours. Hong Kong Med J. - 2009. - №15. - P. 463-470.
20. Кубачева К.К., Великанова Л.И., Ворохобина Н.В., Шафигуллина З.Р., Крихели И.О. Функциональный и органический гиперкортицизм у юношей с различным индексом массы тела. // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. - 2010. - Т. 2. - №1 - С. 22-27.
21. Prise JN., Trainer P., Besser M., Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing′s syndrome and pseudo-Cushing′s states. // Endocr. Rev. - 1998. - Vol. 195. - P. 647-672.
Claims (1)
- Способ дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников, включающий иммунохемилюминесцентный (ИХЛА) и радиоиммунологический (РИА) методы анализа, при выполнении ИХЛА определяют в крови показатели дегидроэпиандростерона-сульфата (DHA-S), адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола утром (Cу) и на пробе с дексаметазоном (Cдмт) и свободного кортизола в слюне (FCсл), при выполнении РИА - показатели активности ренина плазмы (АРП) и альдостерона (АПД) в крови, отличающийся тем, что дополнительно осуществляют высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), а также газовую хроматографию с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ/МС) и при выполнении ВЭЖХ определяют показатели экскреции с мочой свободного кортизола (UFF), свободного кортизона (UFE), 6β-гидроксикортизола (6βOHF), 18-гидроксикортикостерона (18-OHB), 11-дезоксикортикостерона (DOC), кортизола (F), кортизона (Е), 11-дегидрокортикостерона (А), кортикостерона (В), 18-ОНВ и 11-дезоксикортизола (S) в крови, а при выполнении ГХ/МС определяют показатели экскреции с мочой тетрагидрокортизола (THF), allo-THF, тетрагидрокортизона (THE), тетрагидрокортикостерона (ТНВ), тетрагидро-11-дегидрокортикостерона (ТНА), тетрагидро-11-дезоксикортизола (THS), тетрагидро-11-дезоксикортикостерона (THDOC), 17β-гидроксиандростендиола (17β-OHdA2), дегидроэпиандростерона (DHA), андростентриола (dA3), прегнандиола (P2), прегнантриола (P3), прегнендиола (dP2), 3α-прегнентриола (3αdP3) и 3βdP3, 16-гидроксипрегненолона (16OHdP), 21-гидроксипрегненолона (21OHdP), 3α,16-гидроксипрегнендиола (3α16OHdP2) и 3β6OHdP2 и при значениях FCсл, в крови Cу и Cдмт, АЛД, АРП, DHA-S, В, S, A, DOC, 18-ОНВ, экскреции с мочой UFF, UFE, 6βOHF, ТНВ, THS, THA, THDOC, DHA, 17β-OHdA2, P2, P3, dP2, dP3, 16-OHdP2, соотношениях F/E, В/А, UFF/UFE, 6βOHF/UFF, THF/THE, alloTHF/THF в области референтных значений здоровых лиц диагностируют гормонально-неактивную аденому (ГНА) коры надпочечников; при значениях в крови АКТГ<15 нг/мл, FCсл>14 нмоль/л, B>3,0 нг/мл и/или S>2,0 нг/мл, при проведении пробы с дексаметазоном Cдмт>100 нмоль/л и снижении менее 50% B и/или S в крови и экскреции UFF (>12 мкг/с) и UFE (>25 мкг/с), при значениях ТНВ>100 мкг/с и/или THS>100 мкг/с, соотношениях F/E>6,0, В/А>2,0, UFF/UFE>0,6, 6βOHF/UFF<2,0, THF/THE>0,5, (THF+alloTHF)/THE>1,0 и alloTHF/THF<0,5 диагностируют синдром Иценко-Кушинга (СИК); при значениях экскреции с мочой THS>500 мкг/с, P2>1000 мкг/сут, P3>1100 мкг/сут, dP2>800 мкг/сут, 3αdP3>500 мкг/с, 3α16OHdP2>200 мкг/с, 3β16OHdP2>150 мкг/сут, 16OHdP>200 мкг/с и/или 21OHdP>100 мкг/с, соотношениях 3α16OHdP2/3β16OHdP2<6,0 и/или 3αdP3/3βdP3<15 диагностируют адренокортикальную карциному (АКК), причем при значениях в крови S>20 нг/мл и/или DOC>3, 18-ОНВ>4 нг/мл, экскреции с мочой (UFF+UFE)>600 мкг/с, 6βOHF>600 мкг/сут, 18-ОНВ>50 мкг/с, (THE+THF+alloTHF)>15000 мкг/сут, ТНВ>300 мкг/с, THDOC>150 мкг/с, DHA<15 мкг/сут, при проведении пробы с дексаметазоном Cдмт>500 нмоль/л и снижении S в крови менее 50% диагностируют АКК, форму 1, для которой характерно увеличение глюкокортикоидной и минералокортикоидной функции коры надпочечников; при значениях экскреции с мочой (THE+THF+alloTHF)<4500 мкг/сут, 17β-OHdA2>1000 мкг/сут, DHA>2000 мкг/сут, dA3>1500 мкг/с диагностируют АКК, форму 2, для которой характерно повышение андрогенной функции коры надпочечников; при значениях в крови DHA-S>9,0 мкг/мл и 18-ОНВ>3 нг/мл, экскреции с мочой (UFF+UFE)>550 мкг/с, 6βOHF>400 мкг/сут, 18-ОНВ>50 мкг/с, (THE+THF+alloTHF)>10000 мкг/сут, ТНВ>300 мкг/сут, 17β-OHdA2>2000 мкг/сут, DHA>15000 мкг/сут, dA3>1000 мкг/с диагностируют АКК, форму 3, для которой характерно повышение глюкокортикоидной, минералокортикоидной и андрогенной функции коры надпочечников.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015102373/15A RU2583918C1 (ru) | 2015-01-26 | 2015-01-26 | Способ дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015102373/15A RU2583918C1 (ru) | 2015-01-26 | 2015-01-26 | Способ дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2583918C1 true RU2583918C1 (ru) | 2016-05-10 |
Family
ID=55960254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015102373/15A RU2583918C1 (ru) | 2015-01-26 | 2015-01-26 | Способ дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2583918C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114965786A (zh) * | 2022-06-07 | 2022-08-30 | 重庆医科大学附属儿童医院 | 一种检测干血斑中酯类胆固醇多种中间代谢产物的方法 |
| RU2810228C1 (ru) * | 2023-05-02 | 2023-12-25 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение "Национальный Медицинский Исследовательский Центр Эндокринологии" Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Фгбу "Нмиц Эндокринологии" Минздрава России) | Способ дифференциальной диагностики адренокортикального рака и адренокортикальной аденомы надпочечника |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1702320A1 (ru) * | 1987-12-30 | 1991-12-30 | Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.М.Ф.Владимирского | Способ определени степени т жести течени прогрессирующей болезни Ищенко-Кушинга |
-
2015
- 2015-01-26 RU RU2015102373/15A patent/RU2583918C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1702320A1 (ru) * | 1987-12-30 | 1991-12-30 | Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.М.Ф.Владимирского | Способ определени степени т жести течени прогрессирующей болезни Ищенко-Кушинга |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| NIEMAN LK. et al. The Diagnosis of Cushings Syndrome. An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism. - 2008. - T. 93. -5. Р. 1526-1540. АРУТЮНЯН Э. М. Основные принципы дифференциальной диагностики и гормональной коррекции надпочечниковой гиперандрогении у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников. Автореф. дисс. к.м.н. Москва, 2009, 106с. * |
| TERZOLO M. et al. The value of dehydroepiandroster-one sulfate measurement in the differentiation between benign and malignant adrenal masses // Eur J Endocrinol. - 2000. - Vol. 142. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114965786A (zh) * | 2022-06-07 | 2022-08-30 | 重庆医科大学附属儿童医院 | 一种检测干血斑中酯类胆固醇多种中间代谢产物的方法 |
| CN114965786B (zh) * | 2022-06-07 | 2023-11-03 | 重庆医科大学附属儿童医院 | 一种检测干血斑中酯类胆固醇多种中间代谢产物的方法 |
| RU2810228C1 (ru) * | 2023-05-02 | 2023-12-25 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение "Национальный Медицинский Исследовательский Центр Эндокринологии" Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Фгбу "Нмиц Эндокринологии" Минздрава России) | Способ дифференциальной диагностики адренокортикального рака и адренокортикальной аденомы надпочечника |
| RU2813154C1 (ru) * | 2023-06-06 | 2024-02-06 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ определения остаточной ткани коркового слоя надпочечника при органосохраняющих операциях по поводу феохромоцитомы на основе анализа КТ-изображений средствами сверточной нейронной сети U-net |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Van Landeghem et al. | Endogenous concentration and subcellular distribution of androgens in normal and malignant human breast tissue | |
| Handelsman et al. | Performance of direct estradiol immunoassays with human male serum samples | |
| Woolbright et al. | Cell death and prognosis of mortality in alcoholic hepatitis patients using plasma keratin-18 | |
| Vandewalle et al. | Sex steroids in relation to sexual and skeletal maturation in obese male adolescents | |
| Akehi et al. | Proposed diagnostic criteria for subclinical Cushing’s syndrome associated with adrenal incidentaloma | |
| Pitzalis et al. | Independent and incremental prognostic value of endogenous ouabain in idiopathic dilated cardiomyopathy | |
| Pugeat et al. | MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE Hyperandrogenic states in women: pitfalls in laboratory diagnosis | |
| Nakamura et al. | Liquid chromatography–tandem mass spectrometry analysis of human adrenal vein corticosteroids before and after adrenocorticotropic hormone stimulation | |
| da Silva Lage et al. | Plasma levels of myokines and inflammatory markers are related with functional and respiratory performance in older adults with COPD and sarcopenia | |
| Hana Jr et al. | Serum steroid profiling in Cushing’s syndrome patients | |
| Mentoor et al. | Metabolic syndrome and body shape predict differences in health parameters in farm working women | |
| RU2583918C1 (ru) | Способ дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников | |
| Martel‐Duguech et al. | Prevalence of sarcopenia after remission of hypercortisolism and its impact on HRQoL | |
| Wang et al. | Association of serum cortisol and cortisone levels and risk of recurrence after endocrine treatment in breast cancer | |
| Chen et al. | Comparison of the efficacy of different androgens measured by LC-MS/MS in representing hyperandrogenemia and an evaluation of adrenal-origin androgens with a dexamethasone suppression test in patients with PCOS | |
| Otsuka et al. | Relation of smoking status to serum levels of N-terminal pro–brain natriuretic peptide in middle-aged men without overt cardiovascular disease | |
| Bianchi et al. | Measurement of urinary free cortisol by LC–MS–MS: adoption of a literature reference range and comparison with our current immunometric method | |
| EP2396658B1 (en) | Assay for detection of adrenal tumour | |
| Piwowarska et al. | Simultaneous determination of eight estrogens and their metabolites in serum using liquid chromatography with electrochemical detection | |
| Huayllas et al. | Steroidogenesis in patients with adrenal incidentalomas: extended steroid profile measured by liquid chromatography‐mass spectrometry after ACTH stimulation and dexamethasone suppression | |
| Alwani et al. | Rapid decrease in adrenal responsiveness to ACTH stimulation after successful pituitary surgery in patients with Cushing’s disease | |
| Ching et al. | Urine free cortisol analysis by automated immunoassay and high-performance liquid chromatography for the investigation of Cushing's syndrome | |
| Fine | Challenges and strategies in the diagnosis of cardiac amyloidosis | |
| Winzinger et al. | DHEAS and differential blood counts as indirect signs of glucocorticoid excess in adrenal non-producing adenomas | |
| Ballerini et al. | 17α-Hydroxyprogesterone and cortisol serum levels in neonates and young children: influence of age, gestational age, gender and methodological procedures |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170127 |