RU2582975C2 - Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса - Google Patents
Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса Download PDFInfo
- Publication number
- RU2582975C2 RU2582975C2 RU2013155582/15A RU2013155582A RU2582975C2 RU 2582975 C2 RU2582975 C2 RU 2582975C2 RU 2013155582/15 A RU2013155582/15 A RU 2013155582/15A RU 2013155582 A RU2013155582 A RU 2013155582A RU 2582975 C2 RU2582975 C2 RU 2582975C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adhesions
- compounds
- monomer unit
- imidazole
- polymer
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 61
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 24
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 title description 14
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 title description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 13
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 29
- CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N SB 203580 Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 49
- -1 4- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylsulfinyl phenyl) -5- (4-pyridyl) -1H-imidazole compound Chemical class 0.000 claims description 37
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 22
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 claims description 22
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 16
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- ZPXPEKQMLOAPLT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 ZPXPEKQMLOAPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 13
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 13
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 210000002151 serous membrane Anatomy 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 8
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical group C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 206010034650 Peritoneal adhesions Diseases 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000000504 visceral peritoneum Anatomy 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- DPSJTDITNCKWBG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)-5-(2-methoxypyrimidin-4-yl)imidazol-1-yl]cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=NC=CC(C=2N(C=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)C2(O)CCCCC2)=N1 DPSJTDITNCKWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZQZQDIIWVHESQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylsulfanylphenyl)-1h-pyrrol-3-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CN=CC=2)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N1 PZQZQDIIWVHESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVFCZLKNHQEDMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-iodophenyl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=NC(C=2C=C(I)C=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 BVFCZLKNHQEDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- HHOJPHMHFUXLRY-UHFFFAOYSA-N C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(I)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(I)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 HHOJPHMHFUXLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDZANYWRNIAOR-UHFFFAOYSA-N CS(c(cc1)ccc1-c1nc(-c2cccc(I)c2)c(-c2ccncc2)[nH]1)=O Chemical compound CS(c(cc1)ccc1-c1nc(-c2cccc(I)c2)c(-c2ccncc2)[nH]1)=O RXDZANYWRNIAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000544 Gore-Tex Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 229940001501 fibrinolysin Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 229940027861 hyskon Drugs 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004047 mesotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/0206—Polyalkylene(poly)amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
- C08G73/0605—Polycondensates containing five-membered rings, not condensed with other rings, with nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L79/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon only, not provided for in groups C08L61/00 - C08L77/00
- C08L79/04—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain; Polyhydrazides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
- C08L79/06—Polyhydrazides; Polytriazoles; Polyamino-triazoles; Polyoxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармации, клинической и экспериментальной медицины и ветеринарии, в частности к соединениям-ингибиторам р38 MAP киназы структуры типа (I)-(VII), которые могут быть использованы для лечения или профилактики спайкообразования. В изобретении раскрыты фармацевтические композиции, содержащие в своем составе эффективное количество вещества SB 203580 (4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазол), либо одно из соединений типа (I)-(VII), либо их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. 9 з.п., 16 пр., 9 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Предлагаемое изобретение относится к области фармации, клинической и экспериментальной медицины и ветеринарии, в частности к новым соединениям для лечения или профилактики спайкообразования, к фармацевтическим композициям, включающим данные соединения, а также к способу профилактики и лечения спаечного процесса. Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, обладают свойствами ингибирования р38 MAP киназы.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Спаечная болезнь является актуальной проблемой клинической медицины. Поскольку спайкообразование особенно часто тормозит нормальное движение тканей, включая органы, оно рассматривается как одно из серьезных послеоперационных осложнений. Частота развития внутрибрюшных спаек варьирует от 67 до 93% после общехирургических абдоминальных операций и составляет почти 97% после открытых гинекологических процедур.
По оценочным данным в США по поводу спаечной болезни госпитализируется 117 человек на 100.000 населения, а общие затраты на их госпитализацию и лечение составляют 1.3 млрд. долларов США ежегодно [Abdominal adhesiolysis: inpatient care and expenditures in the United States in 1994 / N.F. Ray, W.G. Denton, M. Thamer et al. // J. Am. Coll. Surg. - 1998. - Vol. 186. - P. 1-9].
Основные подходы к профилактике спаек включают соответствующую хирургическую технику с ограничением травмы внутрибрюшных структур и применение вспомогательных средств (адъювантов), уменьшающих спайкообразование [Risberg В.О. Adhesions: Preventive strategies / В.О. Risberg // Eur. J. Surg. Suppl. - 1997. - Vol. 577. - P. 32-39].
Однако применение препаратов с целью профилактики спайкообразования ограничено рядом факторов:
1) ишемизированные зоны подвержены образованию спаек, но они отрезаны от кровотока и, следовательно, от воздействия фармакологических средств, вводимых обычными путями (per os, внутривенно, внутримышечно и т.д.);
2) механизм чрезвычайно быстрого всасывания, характерный для перитонеальной мембраны, ограничивает время полувыведения и эффективность многих вводимых внутрибрюшинно агентов;
3) любой противоспаечный препарат должен действовать специфически против процесса образования спаек, но не против нормального заживления раны, что является необходимым для адекватного хирургического лечения.
Интраперитонеальное применение тромбокиназы, фибринолизина, стрептокиназы, урокиназы, гиалуронидазы, химотрипсина, трипсина, папаина и пепсина позволяет прямо воздействовать на фибриновые массы за счет стимуляции активности активатора плазминогена, однако широкого клинического применения данные препараты не нашли [Alpay Z. Postoperative adhesions: from formation to prevention / Z. Alpay, G.M. Saed, M.P. Diamond // Semin. Reprod. Med. - 2008. - Vol. 26, N 4. - P. 313-321].
Применение нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидных и антигистаминных препаратов, прогестерон/эстрогенных средств, антикоагулянтов, фибринолитических препаратов, антибиотиков недостаточно эффективно и затруднено недостаточной безопасностью и множеством побочных эффектов [Pathogenesis, consequences, and control of peritoneal adhesions in gynecologic surgery / Practice committee of the American society for reproductive medicine, The society of reproductive surgeons // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 90, Suppl. 5. - S. 144-149].
Патогенетически обоснованным направлением в профилактике образования спаек считается применение методов и средств, препятствующих сближению и склеиванию травмированных поверхностей брюшины [Davey А.K. Surgical adhesions: A timely update, a great challenge for the future / A.K. Davey, P.J. Maher // J. of Minimally Invasive Gynecology. - 2007. - Vol. 14. - P. 15-22].
Идеальный барьер, обладая высокой безопасностью и эффективностью, не должен вызывать воспаления, иммунной реакции, должен сохраняться на протяжении критической фазы ремезотелизации, удерживаться на месте без швов и скрепок, оставаться активным в присутствии крови и быть полностью рассасываемым. Кроме того, он не должен нарушать заживление, провоцировать инфекцию, онкологические процессы и сам вызывать спайки [Yeo Y. Polymers in the prevention of peritoneal adhesions / Y. Yeo, D.S. Kohane // European. J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2008. - Vol. 68. - P. 57-66].
В качестве барьерных устройств пытаются применять растворы полимеров [Falabella С.A. Cross-linked hyaluronic acid films to reduce intraabdominal postsurgical adhesions in an experimental model / C.A. Falabella, W. Chen // Dig. Surg. -. 2009. - Vol. 26, N 6. - P. 476-481], твердые мембраны [Hyaluronan derivatives in postsurgical adhesion prevention / D. Pressato, E. Bigon, M. Dona et al. // in: Hyaluronan: Proceedings of an International Meeting, September 2000, North East Wales Institute, UK, Woodhead. - Publishing, Cambridge, England, 2002. - P. 491-499], преформированные [A novel hyaluronan-based gel in laparoscopic adhesion prevention: preclinical evaluation in an animal model / P.A.D. Laco, M. Stefanetti, D. Pressato et al. // Fertil. Steril. - 1998. - Vol. 69. - P. 318-323] или in situ получаемые гидрогели [Next-generation hydrogel films as tissue sealants and adhesion barriers / S.L. Bennett, D.A. Melanson, D.F. Torchiana et al. // J. Card. Surg. - 2003. - Vol. 18. - P. 494-499].
Применение кристаллоидных растворов для длительного разобщения листков брюшины нецелесообразно, поскольку всасывание воды и электролитов из брюшной полости происходит быстро - у человека до 500 мл изоосмолярного раствора хлорида натрия всасывается менее чем за 24 ч [Kinetics of peritoneal fluid absorption in adult man / L. Shear, C. Swartz, J. Shinaberger et al. // N. Engl. J. Med. - 1965. - Vol. 272. - P. 123-127]. Так как для ремезотелизации поверхностей брюшины требуется 5-8 дней, кристаллоидный раствор всосется задолго до того, как процесс отложения фибрина и образования спаек завершится. По данным исследований, частота повторного образования спаек у пациентов, которым вливались кристаллоидные растворы, составляет 80% [De Cherney А.Н. Clinical problem of intraperitoneal postsurgical adhesion formation following general surgery and the use of adhesion prevention barriers / A.H. De Cherney, G.S di Zerega // Surg. Clin. North. Am. - 1997. - Vol. 77. - P. 671-688].
Предпринимаются попытки применения полимерных материалов, в частности полимеров глюкозы (Декстран 70, изодекстрин), карбоксиметилцеллюлозы, препаратов гиалуроновой кислоты.
Декстран 70 (32% декстран 70 (Hyskon, Pharmacia, Швеция)) ранее часто использовался для профилактики спаек. Основные свойства препарата: раствор декстрана медленно всасывается и привлекает жидкость в брюшную полость, подавляет образование сгустков крови [Gutmann J.N. Principles of laparoscopic microsurgery and adhesion prevention / J.N. Gutmann, M.P. Diamond // in: Practical Manual of Operative Laparoscopy and Hysteroscopy: Ed. Azziz R., Murphy A.A. - New York: Springer, 1992. - P. 55-64]. Однако наблюдения в отдаленном периоде не позволили выявить уменьшения образования спаек. Более того, были отмечены существенные побочные эффекты, такие как асцит, увеличение массы тела, выпот в плевральную полость, отек губ, нарушения функции печени, а также, хотя и редко, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и анафилаксия [di Zerega G.S. Contemporary adhesion prevention / G.S. di Zerega // Fertil. Steril. - 1994. - Vol. 61. - P. 219-235]. Результаты оказались неудовлетворительными [Tulandi Т. Intraperitoneal instillates / Т. Tulandi // Infertil. Reprod. Med. Clin. North. Am. - 1994. - Vol. 5. - P. 479-483], и препарат в настоящее время практически не применяется.
Применение местных барьеров в виде пористой политетрафторэтиленовой сетки затруднено в связи с образованием псевдокапсулы [The Surgical Membrane Study Group: Prophylaxis of pelvic sidewall adhesions with Gore-Tex surgical membrane: A multicenter clinical investigation // Fertil. Steril. - 1992. - Vol. 57. - P. 921-923]. Кроме того, данную пленку технически сложно использовать в лапароскопической хирургии [Tulandi Т. Adhesion prevention in laparoscopic surgery / Т. Tulandi // Int. J. Fertil. Menopausal. Stud. - 1996. - Vol. 41. - P. 452-457]. Ее нужно физически фиксировать на месте, и она не рассасывается. Поэтому ее нужно либо оставить навсегда, либо позднее удалить хирургически. Сам акт удаления подразумевает некоторую хирургическую травму и приводит к образованию спаек. Технические трудности и неудобства при использовании сделали препарат непопулярным, и средство сейчас практически не используется.
Окисленная восстановленная целлюлоза (Interceed) является единственным адъювантом, разрешенным для специфических целей предотвращения послеоперационных спаек. Препарат уменьшает образование спаек по сравнению с таковым после тщательно и аккуратно проведенной операции, уменьшает как площадь поврежденной поверхности, так и частоту образования спаек с преимуществом в 20% [Interceed (ТС7) Adhesions Barrier Study Group: Prevention of postsurgical adhesions by In terceed (ТС7), an absorbable adhesion barrier: A prospective, randomized multicenter clinical study // Fertil. Steril. - 1989. - Vol. 51. - P. 933-938]. При нанесении на поврежденную брюшину препарат превращается в гель в течение 8 ч [Synergistic effects of Interceed (TC7) and heparin in reducing adhesion formation in the rabbit uterine horn model / M.P. Diamond, C.B. Linsky, T. Cunningham et al. // Fertil. Steril. - 1991. - Vol. 55. - P. 389-394], легко наносится при лапароскопии, не нуждается в пришивании. Однако даже небольшое кровотечение во время наложения препарата приводит к промоканию кровью и короблению материала. Фибробласты растут вдоль тяжей свернувшейся крови с последующим отложением коллагена и сосудистой пролиферацией [Frankfurter D. Pelvic adhesive disease / D. Frankfurter, A.H. De Cherney // Postgrade Obstet. Gynecol. - 1996. - Vol. 16. - P. 1-5]. Это означает, что наличие крови в брюшной полости устраняет любой положительный эффект препарата [Effect of blood on the efficacy of barrier adhesion reduction in the rabbit uterine horn model / C.B. Linsky, M.P Diamond., G.S. di Zerega et al. // Infertility. - 1988. - Vol. 11. - P. 273-280].
Суммируя сложившиеся на настоящее время подходы к профилактике спайкообразования после хирургических вмешательств на брюшной полости, В.А. Бурлев с соавт. (2009) [Бурлев В.А. Перитонеальные спайки: от патогенеза до профилактики В.А. Бурлев, Е.Д. Дубинская, А.С. Гаспаров // Проблемы репродукции. - 2009. - №3. - С. 36-44] с сожалением констатируют, что ни один из существующих методов профилактики спаечного процесса не является достаточно эффективным (к тому же они достаточно дорогостоящи), что требует проведения дальнейших исследований для повышения эффективности противоспаечных мероприятий.
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ профилактики спайкообразования путем введения в серозную полость смеси стерильного геля «Линтекс-Мезогель» и дерината [Способ профилактики образования послеоперационных спаек: пат. 2363476 Рос. Федерация: МКП51: A61K 31/711, A61K 31/717, А61Р 41/00 / Гомон М.С., Липатов В.А., Конопля А.И., Бежин А.И., Локтионов А.Л., Касьянова М.А., Суковатых Б.С., Годова А.Ю.; заявитель и патентообладатель Гомон М.С., Липатов В.А. - №2007147670/14; заявл. 20.12.2007; опубл. 10.08.09, Бюл. №22. - 6 с.].
Известный способ осуществляют следующим образом. Во время полостной, например, лапаротомной или лапароскопической операции, и/или перед закрытием серозной полости на последнем этапе вмешательства, те области, в которых имеется высокая вероятность первичного или рецидивного развития спаек (например, десерозированные участки, области наложенных анастомозов, области явного или вероятного воспаления, области травмы после рассечения спаек, области подсыхания брюшины и т.п.), обрабатываются стерильным гелем «Линтекс-Мезогель» и депонированным в нем деринатом. Объем дерината составляет от 1% до 25% от всего объема смеси. Комбинирование раствора дерината и полимерного геля достигается их экстемпоральным, непосредственно перед применением, смешиванием в необходимых пропорциях до однородности, при этом соотношение объемов геля и раствора дерината (из расчета 1.5 мг дерината на кг) должно быть таким, чтобы вносимый в систему раствор составлял не более 25% от всего объема, так как большее количество жидкости будет уменьшать вязкость геля, и соответственно, его противоспаечные свойства. Гель с профилактической целью наносится на серозный покров с помощью шприца или выдавливается из емкости, в которой производилось смешивание, на руку хирурга и наносится смазывающими движениями на лишенную брюшины, десерозированную поверхность и места, где возможно формирование спаек (наличие признаков воспаления или ишемии: отек, гиперемия, расширение сосудов, изменение цвета, нарушения перистальтики, снижение пульсации брюшных сосудов и т.п.). При диффузных процессах (например, после санации брюшной полости у пациентов с распространенным перитонитом) гель с деринатом вводится в дозе, рассчитанной по таблице G. DiZerega (1999 г.), для людей - 2,4 мл/кг, для животных (крыс) - 10,7 мл/кг. При проведении операций в условиях лапароскопических доступов для введения геля с депонированным в нем деринатом используются манипуляторы-инъекторы.
Недостатком известного способа является необходимость приготовления препарата в стерильных условиях прямо в момент операции, что усложняет ход операции. К недостаткам следует отнести и сложность достижения гомогенности препарата при таком способе приготовления, сложность дозирования дерината (необходимость взвешивания), необходимость применения специальных манипуляторов при лапороскопическом внесении геля, а также отсутствие в составе препарата компонентов, блокирующих активность фибробластов - клеток, синтетическая деятельность которых и обусловливает образование спайки.
Известно, что блокатор р38 MAP киназы SB203580 является ингибитором продукции провоспалительных цитокинов [Badger A.M., Bradbeer J.N., Votta В. et al. Pharmacological profile of SB 203580, a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38 kinase, in animal models of arthritis, bone resorption, endotoxin shock and immune function // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1996. - Vol. 279. - P. 1453-1461].
Однако авторам данного изобретения неизвестно и в доступной литературе не найдено сведений об использовании блокаторов р38 MAP киназы в качестве средства, обладающего противоспаечной активностью.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей заявляемого изобретения является получение соединений, предназначенных для лечения и профилактики спайкообразования, а также получение на их основе фармацевтических композиций, включающих эффективное количество одного и/или нескольких из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Другой задачей изобретения является разработка способа профилактики спаечного процесса, позволяющего обходиться без дополнительного введения препарата в послеоперационном периоде.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что установлено, что блокаторы р38 MAP киназы могут применяться для лечения и профилактики спайкообразования. В частности, вещество [4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазол], также известное как SB203580 (химическая структурная формула показана в A. Cuenda et. al, FEBS Letters 364(1995) 229-233), а также другие новые соединения типа (I)-(VII) (описание которых будет дано ниже), полученные согласно настоящему изобретению в концентрациях от 0,1 до 100 мкг/мл (в пересчете на активное вещество, блокирующее р38 MAP киназную активность) и в объеме от 0,1 до 500 мл (в зависимости от объема серозной полости), достаточном для однократного смачивания этим раствором всей поверхности серозной оболочки, обеспечивают отсутствие спаечного процесса как в зоне повреждения серозной оболочки (фиг. 1).
Согласно изобретению, оно характеризуется получением новых соединений для профилактики или лечения спаечной болезни, обладающих возможностью целенаправленного подавления избыточного пролиферативного ответа при вовлечении в патологический процесс типа (I):
или
или
или
или (II):
или
или
или
или (III):
или
или
или
или (IV):
или
или
или
или (V):
или
или
или
или (VI):
или
или
или
или (VII):
или
или
или
где R1 - мономерное звено водорастворимых полимеров основного характера природного или синтетического происхождения, включая мономерное звено полимера, выбранного из группы, включающей полиэтиленимин, поливинилпиридины, поливинилимидазол, поливинилтриазолы, поливинилтетразол, хитозан; х, у и z - целые числа; x≠0; y≠0; М представляет собой положительно заряженный катион, например, Na+, K+; R представляет собой Н или -СН2-СООМ; An- представляет собой кислотный остаток. Значения X и Y зависят от количества мономерных звеньев в молекуле полимеров. По сути, каждая молекула полимера имеет n мономерных звеньев. При этом часть этих мономеров связывает в растворе блокатор р38, а часть остается несвязанной. При этом (X+Y)=n (или в ряде случаев X+Y+Z=n), при этом n может быть любым целым числом.
Изобретение также относится к применению вещества SB203580 по новому назначению, а именно в качестве средства, обладающего противоспаечной активностью.
Кроме того, заявленное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые характеризуется наличием эффективного количества одного из вышеописанных соединений типа (I)-(VII), либо их комбинаций друг с другом, либо соединения SB203580, либо комбинаций соединения SB203580 и одного из соединений типа (I)-(VII), а также фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или эксципиента.
Количество активного ингредиента в фармацевтической композиции, то есть соединения типа (I)-(VII), либо соединения SB203580 или их комбинаций, необходимое для получения терапевтического эффекта, разумеется, будет изменяться в зависимости, как от конкретного соединения и способа его введения, так и от размера серозной оболочки пациента, подлежащего лечению.
Подходящая доза соединения типа (I)-(VII), либо соединения SB203580 для обработки серозной полости составляет от 0,01 мкг до 50 мг в пересчете на вещество, блокирующее р38 MAP киназную активность.
Хотя активный ингредиент может быть введен отдельно, как необработанное химическое вещество, предпочтительно, включать его в состав фармацевтической композиции. Предпочтительно, если масса активного ингредиента составляет от 0,00001% до 99,99999% от массы композиции.
Соответственно, готовые формы композиции могут быть представлены в виде стандартных дозированных единиц или единичных доз и могут быть получены с помощью любого из известных в области фармацевтики методов. В качестве одного из вариантов получения фармацевтической композиции можно использовать методики, описанные в А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных «Технология лекарств», Изд. НФАУ 2002 г. с.с. 228, 229, 242. Все методы включают стадию приведения активного ингредиента в контакт с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В основном, композиции получают равномерным и тщательным введением в контакт активного ингредиента с жидким носителем.
Заявленная вышеуказанная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть выполнена и введена в виде жидкости для перфузии, спрея, раствора для разбрызгивания или вапоризации, пенообразного аэрозольного препарата, геля или суспензии, а также в виде иных приемлемых жидких лекарственных форм.
Относительно способа введения, более приемлемо, если раствор наносят прямо на поверхность серозной оболочки, включая места разрезов и органы, или после приготовления раствора для профилактики спайкообразования в виде спрея его разбрызгивают прибором для разбрызгивания.
После приготовления раствора для профилактики спайкообразования в виде спрея его можно разбрызгивать на требуемые участки, при этом раствор, который работает как средство для профилактики спайкообразования в области разрезов, можно разбрызгивать широко и равномерно на требуемые участки, а также требуемый участок, где необходимо предотвратить спайкообразование, можно покрыть достаточным слоем раствора.
В качестве разбрызгивателя можно использовать как спрей с двумя пневмораспылителями, в которых капли раствора переносятся воздухом или углекислым газом, так и спрей с одним пневмораспылителем, в котором раствор под давлением превращается в маленькие частицы.
Преимущественный эффект данного изобретения достигается тем, что соединения типа (I)-(VII) получают конъюгацией 
полимера и протонированного производного пиридинимидазола или пиридинпиррола, а также тем, что готовят фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения типа (I)-(VII) и\или SB203580, а также их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Для получения соединений типа (I)-(VII) могут быть использованы любые пригодные для этого 
полимеры. Предпочтительно, в качестве 
полимера могут быть использованы полиэтиленимин и его сополимеры, поливинилпиридины и их сополимеры, поливинилимидазол и его сополимеры, поливинилтриазолы и их сополимеры, поливинилтетразол и его сополимеры, хитозан и его производные, соли карбоксиметилцеллюлозы, соли полиакриловой кислоты и ее сополимеров, соли полиметакриловой кислоты и ее сополимеров, соли полиметилметакриловой кислоты и ее сополимеров).
Преимущественный эффект данного изобретения достигается также тем, что для профилактики или лечения заболевания или состояния, при котором имеется возможность образования или роста спаек, проводят внутриполостное введение данной фармацевтической композиции в ходе оперативного, малоинвазивного или диагностического вмешательства.
Сущность заявляемого способа заключается в том, что непосредственно после завершения оперативного и/или диагностического вмешательства в серозную полость вводят любой подходящий блокатор р38 MAP киназы.
В одном из вариантов осуществления заявляемого способа блокаторы р38 MAP киназы, в частности, предлагаемое вещество SB203580, либо одно из соединений типа (I)-(VII), либо их комбинации вводят в виде стерильного водного раствора в концентрации от 0,1 до 100 мкг/мл (в пересчете на активное вещество, блокирующее р38 MAP киназную активность) и в объеме, достаточном для смачивания указанным раствором всей поверхности серозной оболочки. Введение проводят однократно в дозе, позволяющей блокировать не менее половинной активности р38 MAP киназы в зоне повреждения серозной оболочки.
Отличительным приемом заявляемого способа является и то, что введение фармацевтической композиции, содержащей в своем составе вещество SB203580, либо одно из соединений типа (I)-(VII), либо их комбинаций проводят нуждающемуся в этом субъекту, состояние или заболевание которого является заболеванием или состоянием серозных оболочек.
Заявляемый способ может применяться при заболеваниях или состояниях, сопровождающихся появлением в серозной полости экссудата, появлением в серозной полости крови, а также сопровождающихся повреждением серозной оболочки.
Соединения, предназначенные для профилактики спайкообразования, фармацевтической композиции на их основе, а также способ профилактики и лечения спаечной болезни, составляющие заявляемое изобретение, предназначены для использования в экспериментальной и/или клинической медицине и/или ветеринарии. Возможность его осуществления подтверждена описанными в заявке приемами и средствами.
Таким образом, авторами изобретения установлено и доказано, что блокаторы р38 MAP киназы могут быть использованы в качестве средств, обладающих противоспаечной активностью.
Кроме того, авторам удалось решить поставленные задачи изобретения, а именно получить соединения, являющиеся эффективными для лечения и/или профилактики спайкообразования, а также получить на их основе фармацевтические композиции, включающие эффективное количество одного из вышеуказанных соединений и/или их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Кроме того, авторам удалось разработать эффективный способ профилактики спаечного процесса, позволяющего обходиться без дополнительного введения препарата в послеоперационном периоде.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 (терапевтическая эффективность блокатора р38 MAP киназы - соединения SB203580)
На фигуре 1 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки, показано отсутствие спаечного процесса у животного опытной группы даже в зоне повреждения брюшины и наложения послеоперационного шва (позиция С), окраска по методу Ван-Гизон.
Фигура 2 (терапевтическая эффективность блокатора р38 MAP киназы - соединения SB203580)
На фигуре 2 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки у животного контрольной группы (окраска по Ван-Гизон). Сформированные спайки характеризуются большой протяженностью, плотностью соединительной ткани (позиция А), а также наличием васкуляризации (позиция В).
Фигура 3 (терапевтическая эффективность блокатора р38 MAP киназы - соединения типа (I), где R1 представляет собой структурные единицы поливинилимидазола)
На фигуре 3 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки (позиция А) у животного контрольной группы, 30 суток после моделирования спаечного процесса в брюшной полости, окраска по методу Ван-Гизон. Представлена спайка типа «кишка - кишка» (Позиция А), хорошо васкуляризированная (Позиция В).
Фигура 4 (терапевтическая эффективность блокатора р38 MAP киназы - соединения типа (I), где R1 представляет собой структурные единицы поливинилимидазола)
На фигуре 4 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки. Показано отсутствие спаечного процесса у животного опытной группы даже в зоне повреждения брюшины и наложения послеоперационного шва (Позиция С), 30 суток после моделирования спаечного процесса в брюшной полости, окраска по методу Ван-Гизон.
Фигура 5 (терапевтическая эффективность блокатора р38 MAP киназы - соединения типа (I), где R1 представляет собой структурные единицы поливинилимидазола)
На фигуре 5 показана выраженность спаечного процесса на 7, 14 и 30 сутки у животных контрольной группы по сравнению с животными опытной группы.
Фигура 6
UV-VIS спектр водного раствора протонированной соли соединения типа (I), где R1 представляет собой структурные единицы поливинилимидазола. Линия №1 - вода, линия №2 - водный раствор поливинилимидазола, линия №3 - соединение (I), линия №4 - соединение (1) + полимер поливинилимидазол.
Фигура 7
UV-VIS спектр водного раствора протонированной соли соединения типа (I), где R1 представляет собой структурные единицы карбоксиметилцеллюлозы. Линия №1 - вода, линия №2 - водный раствор поливинилимидазола, линия №3 - соединение (I), линия №4 - соединение (1) + полимер карбоксиметилцеллюлоза.
Фигура 8
UV-VIS спектр водного раствора протонированной соли соединения типа (I), где R1 представляет собой структурные единицы поливинилтриазола. Линия №1 - вода, линия №2 - водный раствор поливинилимидазола, линия №3 - соединение (I), линия №4 - соединение (1) + полимер поливинилтриазол.
Фигура 9
График, на котором приведена активность p38phospho в сравнении с контролем (добавление плацебо, принят за 100%).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1
Получение соединений типа (I)-(VII), обладающих противоспаечной активностью.
Соединения типа (I)-(VII) получают в три стадии в соответствии с нижеприведенными принципиальными схемами получения 1-3.
Для синтеза веществ типа (I)-(VII), обладающих противоспаечной активностью, на первой стадии готовят водный раствор полимера с выраженными основными свойствами, например, поливинилимидазола согласно схеме 1.
Затем на второй стадии готовят водные растворы протонированных солей соединений типа (I)-(VII) посредством их растворения в водном растворе любой неорганической или органической кислоты (HAn) в соответствии со схемой 2. Фиксируют UV-VIS спектры образовавшихся водных растворов протонированной солей соединений типа (I)-(VII).
На третьей стадии смешивают полученный водный раствор полимера и водный раствор протонированной соли соединений типа (I)-(VII), выдерживают 1 час при комнатной температуре для полного обратного разрушения протонированной соли соединения (снятие кислоты под действием высокоосновной среды водных растворов полимеров) с образованием, таким образом, соединений типа (I)-(VII), представляющих собой конъюгат 
полимера и активного вещества (схема 3).
Снова фиксируют спектры UV-VIS, и по их трансформации (в сравнении с протонированной солью) констатируют образование соединений типа (I)-(VII) с полимерами.
Полученные таким образом соединения типа (I)-(VII), в отличие от исходных соединений без полимера, могут быть использованы для лечения или профилактики спайкообразования
Схема 1.
Получение водного раствора полимера
Пример получения водного раствора поливинилимидазола
Пример получения водного раствора солей карбоксиметилцеллюлозы
R=H, CH2C(O)OM;
M=Na+, K+, NH4 + и т.п.
Пример получения водного раствора хитозана
Схема 2.
Получение водорастворимой протонированной соли соединения соединений типа (I)-(VII)
Схема 3
Получение соединений типа (I)-(VII)
Пример 2
В соответствии со схемами 1-3, которые были даны в вышеприведенном примере 1, на основе природного полимера хитозана получено вещество типа (I):
где x и y - целые числа.
Пример 3
В соответствии со схемами 1-3, которые были даны в вышеприведенном примере 1, на основе синтетического полимера поливинилимидазола получено вещество типа (I):
где x и y - целые числа
Пример 4.
В соответствии со схемами 1-3, которые были даны в вышеприведенном примере 1, на основе синтетического полимера карбоксиметилцеллюлозы получено вещество типа (I):
, где x и y - целые числа.
Пример 5.
Лабораторным животным - крысам линии Wistar весом 220-250 г в возрасте 9 мес. - проводили моделирование спаечного процесса в брюшной полости путем повреждения стенки слепой кишки и скарификации брюшной стенки в проекции зоны повреждения. Исследования выполняли с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (Страсбург, Франция, 1986), а также в соответствии с правилами гуманного обращения с животными, которые регламентированы «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. №755).
В исследовании использовано 10 животных, которые были разделены на 2 группы - опытная и контрольная.
Перед ушиванием брюшной стенки животным опытной группы в брюшную полость вводили стерильный раствор блокатора р38 MAP киназы SB203580 в объеме 3 мл в концентрации 10 мкг/мл, однократно. Расчет основан на учете минимального объема жидкости, который требуется для смачивания всей перитонеальной поверхности (diZerega G.S. Peritoneum, peritoneal healing and adhesion formation / G.S. diZerega // in: Perotoneal surgery: Ed. G.S. diZerega. - Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 2006. - P. 3-38), a концентрация - на достижении IC50 в приграничном слое клеток.
Контрольной группе животных вводили соответствующее количество физиологического раствора.
На 28 сутки после повреждения брюшины все животные подвергались аутопсии для тщательного изучения органов брюшной полости с оценкой выраженности и распространенности спаечного процесса, деформации органов брюшной полости и структурой распределения отдельных видов спаек. Бальную оценку выраженности спаечного процесса проводили в соответствии с микро- и макроскопической шкалами оценки адгезии [Micronized purified flavonoid fraction may prevent formation of intraperitoneal adhesions in rats // H.G. Yilmaz, I.H. Tacyildiz, C. Keles et al. // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 84, Suppl. 2. - P 1083-1087].
Висцеральная брюшина и органы брюшной полости, вовлеченные в спаечный процесс, подвергались гистологическому исследованию после фиксации в растворе FineFIX (Milestone), заливкой в парафин, окраской срезов гематоксилин-эозином и по Ван-Гизон.
Выявлено, что у животных контрольной группы спаечный процесс в брюшной полости зарегистрирован в 100% случаев, причем спайки вида кишечная стенка - кишечная стенка зарегистрированы в 100% случаев. Так на фиг. 2 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки (позиция А) у животного контрольной группы (окраска по Ван-Гизон). Сформированные спайки характеризуются большой протяженностью, плотностью соединительной ткани (позиция А), а также наличием васкуляризации (позиция В).
У животных опытной группы спайки вида кишечная стенка - кишечная стенка не зарегистрированы ни в одном случае. На фигуре 1 (приложения к описанию по заявке) показано отсутствие спаечного процесса у животного опытной группы даже в зоне повреждения брюшины и наложения послеоперационного шва (позиция С), окраска по Ван-Гизон.
У контрольной группы животных составила 7 баллов, у опытной группы - 2 балла (р<0.01).
В результате проведенного исследования, полученные данные позволяют считать, что предлагаемый способ позволяет осуществлять профилактику спайкообразования в серозной полости после хирургических вмешательств.
Таким образом, заявляемый способ позволяет добиться профилактики спаечного процесса в серозной полости при однократном введении препарата непосредственно на этапе завершения оперативного вмешательства без дополнительной травматизации, что упрощает способ профилактики спайкоообразования, снижает риск травматизации органов и риск инфицирования серозной полости.
Пример 6.
Лабораторным животным - крысам линии Wistar весом 220-250 г в возрасте 9 мес. - проводили моделирование спаечного процесса в брюшной полости путем повреждения стенки слепой кишки и скарификации брюшной стенки в проекции зоны повреждения. Исследования выполняли с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (Страсбург, Франция, 1986), а также в соответствии с правилами гуманного обращения с животными, которые регламентированы «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. №755).
В исследовании использовано 30 животных, которые были разделены на 2 группы - опытная и контрольная.
Перед ушиванием брюшной стенки животным опытной группы в брюшную полость вводилась фармацевтическая композиция, содержащая соединение по примеру 2, в концентрации 2×10-3 моль/л, в объеме 3 мл (расчет основан на учете минимального объема жидкости, который требуется чтобы покрыть перитонеальную поверхность [diZerega G.S. Peritoneum, peritoneal healing and adhesion formation / G.S. diZerega // in: Perotoneal surgery: Ed. G.S. diZerega. - Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 2006. - P. 3-38]) однократно. Контрольной группе животных вводили соответствующее количество физиологического раствора.
На 7, 14 и 28 сутки после повреждения брюшины животные подвергались аутопсии, тщательному изучению органов брюшной полости с оценкой выраженности и распространенности спаечного процесса, деформации органов брюшной полости и структурой распределения отдельных видов спаек. Висцеральная брюшина и органы брюшной полости, вовлеченные в спаечный процесс, подвергались гистологическому исследованию после фиксации в растворе FineFIX (Milestone), заливкой в парафин, окраской срезов гематоксилин-эозином и по Ван-Гизон.
Выявлено, что у животных контрольной группы спаечный процесс в брюшной полости зарегистрирован в 100% случаев, причем спайки вида кишечная стенка - кишечная стенка зарегистрированы в 100% случаев. Сформированные спайки характеризовались большой протяженностью, плотностью соединительной ткани, а также наличием васкуляризации (приложения к описанию по заявке, фиг. 3). Так, на фиг. 3 показан гистологический срез стенки кишки в области спайки (позиция А) у животного контрольной группы, 30 суток после моделирования спаечного процесса в брюшной полости, окраска по методу Ван-Гизон. Представлена спайка типа «кишка - кишка» (Позиция А), хорошо васкуляризированная (Позиция В).
У животных опытной группы спайки вида кишечная стенка - кишечная стенка не зарегистрированы ни в одном случае. На фигуре 4 показано отсутствие спаечного процесса у животного опытной группы даже в зоне повреждения брюшины и наложения послеоперационного шва (Позиция С), 30 суток после моделирования спаечного процесса в брюшной полости, окраска по методу Ван-Гизон.
Выраженность спаечного процесса у животных контрольной группы была достоверно выше, чем у опытной группы на 7, 14 и 30 сутки (фигура 5).
Пример 7.
В последовательных опытах на 8 подопытных группах крыс-самцов (по 25 крыс в каждой подопытной группе) линии Wistar весом 180-200 г в возрасте 9 мес. Изучалось действие препаратов типа (I)-(VII) на основе природных полимеров хитозана, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилтетразола, полиэтиленимина, поливинилтриазола, полиакриловой кислоты на предупреждение и течение спаечной болезни в экспериментальной модели спаечного процесса в брюшной полости. Исследования выполнялись в соответствии с методиками, описанными в примерах 5 и 6 настоящего изобретения.
Препараты типа (I)-(VII) на основе природных полимеров хитозана, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилтетразола, полиэтиленимина, поливинилтриазола, полиакриловой кислоты (в дозе 10 мг/кг кг в пересчете на вещество, блокирующее р38 MAP киназную активность) вводились каждой подопытной группе (однократно, в конце операции) в виде раствора после моделирования спаечной болезни.
Контрольной группой служили животные, получавшие внутрибрюшинно физраствор в аналогичном объеме.
На 7, 14 и 28 сутки после повреждения брюшины животные подвергались аутопсии, тщательному изучению органов брюшной полости с оценкой выраженности и распространенности спаечного процесса, деформации органов брюшной полости и структурой распределения отдельных видов спаек. Висцеральная брюшина и органы брюшной полости, вовлеченные в спаечный процесс, подвергались гистологическому исследованию после фиксации в растворе FineFIX (Milestone), заливкой в парафин, окраской срезов гематоксилин-эозином и по Ван-Гизон.
Выявлено, что у животных контрольной группы спаечный процесс в брюшной полости зарегистрирован в 100% случаев, причем спайки вида кишечная стенка - кишечная стенка зарегистрированы в 100% случаев.
У животных каждой из 6 подопытных групп спайки вида кишечная стенка - кишечная стенка не зарегистрированы ни в одном случае.
Выраженность спаечного процесса у животных контрольной группы была достоверно выше, чем у опытной группы на 7, 14 и 30 сутки.
Пример 8.
Получение конъюгата поливинилимидазола и 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазола (соединения типа (I))
В соответствии с вышеприведенной в описании схемой 1 готовят водный раствор полимера.
Стерильный порошок поливинилимидазола в количестве 8 г в стерильных условиях заливают стерильной водой до объема около 0.2 л, интенсивно встряхивают в течение 20 мин. и оставляют набухать при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении. Затем смесь интенсивно встряхивают до образования гомогенного раствора. Растворение полимера сопровождается его гидратацией с частичным равновесным образованием на макромолекуле протонированных водой фрагментов имидазолиния и формированием таким образом в водном растворе полимера щелочной среды.
Далее, в соответствии с приведенной в описании схемой 2 готовят раствор соли функционального имидазолиния посредством добавления к стерильному порошку 4-[4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазол-5-пиридина в стерильных условиях 1% водного раствора соляной кислоты. Количество кислоты берут эквимольно функциональному имидазолу 4-[4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазол-5-пиридину. После смешивания протекает реакция образования солянокислой соли 4-[4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазол-5-пиридина (Схема 2). Смесь интенсивно встряхивают в течение нескольких минут до завершения реакции солеобразования.
Затем в соответствии со схемой 3 получают водный раствор конъюгата поливинилимидазола и соли 4-[4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазолил-5-пиридина (далее конъюгата).
Для изготовления 200 мл раствора конъюгата используют 198 мл стерильного раствора соли имидазолиния, содержащий 2 мг вещества. В стерильный водный раствор соли имидазолиния при комнатной температуре добавляют 2 мл 4% стерильного водного раствора поливинилимидазола и интенсивно встряхивают. После смешивания протекает химическая реакция обратного разрушения соли 4-[4-(4-флюорофенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазолил-5-пиридина со снятием кислоты (HCl) под действием избытка щелочи (высокощелочной среды) водного раствора поливинилимидазола (Схема 3). Смесь выдерживают при температуре 20-25°С в течение одного часа до полного завершения реакции. В качестве контроля завершенности реакции можно использовать УФ-спектроскопию (см. Чертеж 6), либо ИК-спектроскопию, либо 1Н ЯМР-спектроскопию.
Для выделенного конъюгата был зарегистрирован спектр 1Н ЯМР (600 МГц; H2O-d2; 25°С): 1,8-2,2 (2Н, два сигнала СН2 полимера), 2.7 (3Н, синглет СН3 группы в имидазольном соединении), 2.4-2.8, 3.0-3.2 и 4.6-4.7 (1Н, сигналы СН в синдиотактических, гетеротактических и изотактических фрагментах полимера), 6.4-7.1 (3Н, СН группы имидазольного цикла в полимере), 7,3, 7,4, 7,5, 7,7, 8,0, 8,3 (16Н, СН группы ароматических колец имидазольном соединении).
Пример 9.
Получение конъюгата полиакрилата 4-(2-(4-фторфенил)-5-(4-(метилсульфенил)фенил)-1Н-пиррол-3-ил)пиридина (соединения типа (II))
Конъюгат получают в соответствии с аналогичными реакциями, описанными в примере 8.
Выход конъюгата составил 96%.
Регистрировали 1Н ЯМР-спектр при комнатной температуре на спектрометре ЕСА 600 с рабочей частотой для ядер 1Н 600 МГц: (5% вес. В H2O-d2, 25°С, JEOL ЕСА 600, м.д.): 2.1-2.5 (2Н, два сигнала СН2 (I)), 2.5-2.9, 3.1-3.3 и 4.7-4.9 (1Н, сигналы СН в синдиотактических, гетеротактических и изотактических фрагментах I), а также значительно меньшей интенсивности сигналы при 8.4, 8.1, 7.8, 7.6, 7.5, 7.4 (по 2Н, СН группы ароматических колец II), 2.7 (3Н, синглет СН3 группы II). Уширенный характер всех сигналов не позволяет измерить КССВ, т.е. однозначно отнести сигналы ароматических протонов II.
Пример 10.
Получение конъюгата 4-(4-фторфенил)-2-(4-(метилсульфинил)фенил)-1Н-имидазолил)пиридина с поливинил(1H-имидазол) 4-(4-фторфенил)-2-(4-(метилсульфенил)фенил)-1Н-имидазолил)пиридина (соединения типа (III))
Конъюгат получают в соответствии с аналогичными реакциями, описанными в примере 8.
Выход конъюгата составил 97%.
Регистрировали 1Н ЯМР-спектр при комнатной температуре на спектрометре ЕСА 600 с рабочей частотой для ядер 1Н 600 МГц: (5% вес. В H2O-d2, 25°С, JEOL ЕСА 600, м.д.): 1,9-2,3 (2Н, два сигнала СН2 полимера), 2.7 (3Н, синглет СН3 группы в имидазольном соединении), 2.5-3.2 и 4.6-4.7 (1Н, сигналы СН в синдиотактических, гетеротактических и изотактических фрагментах полимера), 6.6-7.2 (3Н, СН группы имидазольного цикла в полимере), 7,3-7,6, 8,1, 8,3 (16Н, СН группы ароматических колец имидазольном соединении).
Пример 11.
Получение конъюгата поливинилтетразола и 4-[5-(4-йод-фенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-3Н-имидазол-4-ил]-пиридина (соединения типа (IV))
Конъюгат получают в соответствии с аналогичными реакциями, описанными в примере 8.
Выход конъюгата составил 95%.
Регистрировали ИК-спектр в табл. KBr при комнатной температуре на спектрометре Перкин-Эльмер 1310, см-1: 3300 (N-H, С-Н колебания); 2200-1600 (особенности колебаний С=С, C=N в N-гетероароматических полимерах); 1500-1400 (ароматические С=С колебания); 1000-900 (=С-Н, S=O).
Пример 12.
Получение конъюгата хитозана и 4-(4-(3-йодфенил)-2-(4-(метилсульфенил)фенил)-1Н-имидазол-5-ил)пиридина (соединения типа (VII))
Конъюгат получают в соответствии с аналогичными реакциями, описанными в примере 8.
Выход конъюгата составил 96%.
Регистрировали 1Н ЯМР-спектр при комнатной температуре на спектрометре JEOL ЕСА 600 с рабочей частотой для ядер 1Н 600 МГц (CD3COOD/D2O;, 25°C, JEOL ECA 600, м.д.): 2,7 (3Н, синглет CH3 группы имидазольного соединения), 3,1-3,3 (1Н, СН группа хитозана), 3,6-4,1 (4Н, СН группы хитозана), 4,9-5,0 (1Н, СН группа хитозана), 7,2-7,5 (6Н, СН фенильных групп имидазольного соединения), 7,8, 8,1, 8,3 (6Н, СН группы ароматических колец имидазольного соединения).
Пример 13
При проведении научных исследований по процессу образования спаек в брюшной полости нами было выявлено, что выраженность спаечного процесса коррелирует с активностью р38 MAPK в субмезотелиальном слое клеток в сроки 3-7 суток после манипуляции на органах, покрытых серозной оболочкой. При искусственном снижении активности р38 MAPK в клетках субсерозных тканей было показано, что спайкообразование либо прекращается, либо значительно снижается, а процесс мезотелизации, основанный на хоуминге мезотелиоцитов в очагах десерозации, при этом не подвержен значимым изменениям. Эти молекулярно-биологические исследования, проведенные впервые в мире, позволили разработать подходы к профилактике спайкообразования.
Авторами изобретения было проведено исследование содержания фосфорилированной (активной) формы p38-phospho MAPK на культуре фибробластов. Исследовано 5 групп, при этом в культуральную среду в трех группах при начале культивирования было добавлено однократно одно из заявляемых веществ: группа 1 - вещество по формуле III, в котором в качестве полимера применен поливинилтетразол, а значения x, y и z, полученные при исследовании методом ЯМР, составили, соответственно, 18, 5 и 1; группа 2 - вещество по формуле VI, полимером в котором была натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, а коэффициенты x, y, z соотносились как 16:7:2, группа 3 - вещество по формуле VII, полимером в котором был хитозан и отношение x:y составило 8:1. В группе 4 в культуральныю среду добавляли SB203580, а в контрольной группе питательную среду использовали без каких-либо добавок.
Активность p38-phospho MAPK определяли в лизатах клеток через 7 суток инкубирования с использованием набора Phospho р38 (T180/Y182) Flex Set (BD Bioscience) на проточном цитометре FACScalibur.
Перед определением содержания фосфорилированной формы р38 MAPK культуру стимулировали добавлением митогена - FGF2.
На диаграмме приведено содержание активной формы р38-phospho MAPK:
Обратило на себя высокое значение активности p38phospho в группе SB203580, что противоречило ожиданиям. Однако внесение данного вещества вместе с FGF2 приводило к ожидаемому резкому снижению содержания активной формы р38 MAPK до 1038±215 Ед/мл, что позволяет заключить о непродолжительном эффекте данного вещества и его отсутствии через 7 суток инкубации, в то время как конъюгаты с полимером продолжают демонстрировать свою активность.
При короткой инкубации (6 ч) на культуре клеток также изучена возможность подавления активности р38 MAPK веществами, отвечающими заявляемым соединениям по формулам I-VII, в которых блокатор р38 MAP киназы конъюгирован с поливинилтетразолом, а также отдельно с веществом транс-4-[4-(4-фторфенил)-5-(2-метокси-4-пиримидинил)-1Н-имидазол-1-ил]циклогексанол (SB239063), которое является селективным блокатором р38 MAPK и имеет значительные отличия по структуре от неполимерных частей композитов по формулам I-VII.
В результате данного исследования определено, что все исследованные субстанции оказывают в большей или меньшей степени ингибирующее действие на р38, препятствуя образованию его активной формы (см. фигуру 9).
Пример 14.
Получение конъюгата поливинилимидазола с высокой молекулярной массой и 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазола (соединение типа (I))
Получение конъюгата проводят по аналогии с методикой, раскрытой в примере 1.
На первом этапе готовят раствор полимера. Стерильный порошок поливинилимидазола (с молекулярной массой около 97500 по методике Уббелоде, степень полимеризации около 1037) массой 1,95 г (2*10-5 моль) в стерильных условиях смешивают с 250 мл стерильной воды. Полученную смесь интенсивно встряхивают в течение 30 минут. Затем смесь оставляют набухать при температуре около 20°С. Растворение полимера сопровождается его гидратацией с частичным равновесным образованием на макромолекуле протонированных водой фрагментов имидазолиния и формированием таким образом в водном растворе полимера щелочной среды, которая определяется по слабому окрашиванию универсального индикатора в сине-голубой цвет.
Далее готовят раствор соли имидазолиния посредством смешивания стерильного порошка 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазол-5-пиридина массой 1,56 г (4 ммоль) с 14,64 мл 1%-го раствора соляной кислоты (4 ммоль) в стерильных условиях. Соляная кислота и 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазол-5-пиридин берутся в одинаковых мольных количествах. После смешивания образуется солянокислая соль 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазол-5-пиридина. Для полноты протекания реакции смесь встряхивают при температуре около 20°С.
Для получения раствора конъюгата полученный ранее раствор солянокислой соли 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазол-5-пиридина разбавляют стерильной водой до объема 1750 мл, затем к разбавленному раствору добавляют 250 мл ранее полученного раствора полимера. Реакционную смесь взбалтывают 3 часа при комнатной температуре до полного протекания реакции. Полноту протекания реакции определяют по УФ-спектру, аналогичному УФ-спектру на чертеже 6.
При необходимости полученный конъюгат можно изолировать выпариванием воды.
Для выделенного конъюгата был зарегистрирован спектр 1Н ЯМР (600 МГц; H2O-d2; 25°С): 1,8-2,2 (2Н, два сигнала СН2 полимера), 2.7 (3Н, синглет СН3 группы в имидазольном соединении), 2.4-2.8, 3.0-3.2 и 4.6-4.7 (1Н, сигналы СН в синдиотактических, гетеротактических и изотактических фрагментах полимера), 6.4-7.1 (3Н, СН группы имидазольного цикла в полимере), 7,3, 7,4, 7,5, 7,7, 8,0, 8,3 (16Н, СН группы ароматических колец имидазольном соединении).
Пример 15.
Получение конъюгата полиметакрилата и 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазола (соединение типа (I))
Получение конъюгата проводят по аналогии с методикой, раскрытой в примере 1.
На первом этапе готовят раствор полимера. Стерильный порошок натриевой соли полиметакрилата (с молекулярной массой около 18000 по методике Уббелоде, степень полимеризации около 165) массой 1,8 г (1*10-4 моль) в стерильных условиях смешивают с 200 мл стерильной воды. Полученную смесь интенсивно встряхивают в течение 30 минут. Затем смесь оставляют набухать при температуре около 20°С. Растворение полимера сопровождается его гидратацией с частичным равновесным образованием на макромолекуле протонированных водой фрагментов метакриловой кислоты и формированием таким образом в водном растворе полимера щелочной среды, которая определяется по слабому окрашиванию универсального индикатора в сине-голубой цвет.
Далее готовят раствор соли имидазолиния посредством смешивания стерильного порошка 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазол-5-пиридина массой 1,95 г (5 ммоль) с 18,3 мл 1%-го раствора соляной кислоты (5 ммоль) в стерильных условиях. Соляная кислота и 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазол-5-пиридин берутся в одинаковых мольных количествах. После смешивания образуется солянокислая соль 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазол-5-пиридина. Для полноты протекания реакции смесь встряхивают при температуре около 20°С.
Для получения раствора конъюгата полученный ранее раствор солянокислой соли 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазол-5-пиридина разбавляют стерильной водой до объема 300 мл, затем к разбавленному раствору добавляют 200 мл ранее полученного раствора полимера. Реакционную смесь взбалтывают 3 часа при комнатной температуре до полного протекания реакции.
При необходимости полученный конъюгат можно изолировать выпариванием воды.
Для выделенного конъюгата был зарегистрирован спектр 1Н ЯМР (600 МГц; H2O-d2; 25°С): 1,5 м.д. (3Н, синглет СН3 в полимере), 1,9-2,3 м.д. (2Н, два сигнала СН2 в полимере), 2,7 м.д. (3Н, синглет СН3 в имидазольном соединении), 7,3, 7,4, 7,5, 7,7, 8,0, 8,3 (16Н, СН группы ароматических колец имидазольного соединения).
Пример 16.
Получение конъюгата О-бензоилхитозана и 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазола (соединения типа (I))
А. Получение О-бензоилхитозана
3 г хитозана (с молекулярной массой около 80500 по методике Уббелоде, степень полимеризации около 500; 3,75*10-5 моль) было суспендировано в 50 мл 5М серной кислоты. К образовавшейся суспензии было добавлено 2,25 г бензойной кислоты (0,018 моль). Реакционную массу кипятили 6 часов, затем охладили до комнатной температуры. рН реакционной массы был доведен до 7 посредством добавления гидрокарбоната натрия. Продукт был высажен из реакционной массы посредством прибавления ацетона. Выпавший продукт отфильтровали, промыли небольшим количеством ацетона и сушили.
Спектр 1Н ЯМР (600 МГц; CD3COOD/D2O; 25°С): 3,18 (1Н, СН хитозана), 3,59-4,09 (4Н, СН группы хитозана), 4,98 (1Н, СН хитозана), 7,56-7,59 (2Н, СН группы фенильного кольца), 7,71-7,73 (1Н, СН группа фенильного кольца), 8,01-8,13 (2Н, СН группы фенильного кольца).
Б. Получение конъюгата
2,65 г О-бензоилхитозана в стерильных условиях смешивают с 200 мл стерильной воды. Полученную смесь интенсивно встряхивают в течение 30 минут. Затем смесь оставляют набухать при температуре около 20°С. К полученному раствору добавляют 2,13 г солянокислой соли 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-1Н-имидазол-5-пиридина. Реакционную смесь взбалтывают 3 часа при комнатной температуре до полного протекания реакции.
При необходимости полученный конъюгат можно изолировать выпариванием воды.
Для выделенного конъюгата был зарегистрирован спектр 1Н ЯМР (600 МГц; CD3COOD/D2O; 25°С): 2.6 (3Н, синглет СН3 группы имидазолинового соединения), 3,3 (1Н, СН хитозана), 3,7-4,1 (4Н, СН группы хитозана), 5,1 (1Н, СН хитозана), 7,3-8,0 (17Н, СН группы ароматических колец в заместителе хитозана и имидазольном соединении), 8,1-8,3 (4Н, СН группы фенильных колец в заместителе хитозана и имидазольном соединении).
Claims (10)
1. Применение соединений-блокаторов р38 MAP киназы в качестве средств, обладающих противоспаечной активностью.
2. Применение по п. 1, в котором блокатор р38 MAP киназы представляет собой соединение 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазол.
3. Применение по п. 1, в котором соединение-блокатор р38 MAP киназы представляет собой соединение типа (I):
или
или
или
или (II):
или
или
или
или (III):
или
или
или
или (IV):
или
или
или
или (V):
или
или
или
или (VI):
или
или
или
или (VII):
или
или
или
где R1 - мономерное звено водорастворимого полимера основного характера, включая мономерное звено полиэтиленимина, мономерное звено поливинилпиридинов, мономерное звено поливинилимидазола, мономерное звено поливинилтриазолов, мономерное звено поливинилтетразола, мономерное звено хитозана и его производных; х, у и z - целые числа, x≠0 и y≠0; х+у=n или в ряде случаев x+y+z=n, где n - общее количество звеньев в полимере, М представляет собой Na+и K+, a R представляет собой Н или -СН2-СООМ; An- представляет собой кислотный остаток.
или
или
или
или (II):
или
или
или
или (III):
или
или
или
или (IV):
или
или
или
или (V):
или
или
или
или (VI):
или
или
или
или (VII):
или
или
или
где R1 - мономерное звено водорастворимого полимера основного характера, включая мономерное звено полиэтиленимина, мономерное звено поливинилпиридинов, мономерное звено поливинилимидазола, мономерное звено поливинилтриазолов, мономерное звено поливинилтетразола, мономерное звено хитозана и его производных; х, у и z - целые числа, x≠0 и y≠0; х+у=n или в ряде случаев x+y+z=n, где n - общее количество звеньев в полимере, М представляет собой Na+и K+, a R представляет собой Н или -СН2-СООМ; An- представляет собой кислотный остаток.
4. Применение по п. 3, в котором R1 представляет собой мономерное звено хитозана и его производных.
5. Применение по п. 3, в котором R1 представляет собой мономерное звено поливинилтетразола.
6. Применение по п. 3, в котором R1 представляет собой мономерное звено поливинилимидазола.
7. Применение по п. 3, где R1 представляет собой мономерное звено полиэтиленимина.
8. Применение по п. 3, где R1 представляет собой мономерное звено поливинилпиридинов.
9. Применение по п. 3, где R1 представляет собой мономерное звено поливинилтриазолов.
10. Применение по любому из пп. 3-9, в котором блокатор р38 MAP киназы представляет собой любое из соединений типа (I)-(VII) или их комбинации друг с другом или с соединением 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазол.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013155582/15A RU2582975C2 (ru) | 2011-05-17 | 2012-05-17 | Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011119848 | 2011-05-17 | ||
| RU2011119848/15A RU2011119848A (ru) | 2011-05-17 | 2011-05-17 | Способ профилактики спайкообразования |
| RU2011153043 | 2011-12-26 | ||
| RU2011153043 | 2011-12-26 | ||
| PCT/IB2012/052483 WO2012156938A1 (ru) | 2011-05-17 | 2012-05-17 | Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса |
| RU2013155582/15A RU2582975C2 (ru) | 2011-05-17 | 2012-05-17 | Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016101443A Division RU2624228C1 (ru) | 2016-01-20 | 2016-01-20 | Соединения для лечения или профилактики спайкообразования, фармацевтические композиции на их основе и способ профилактики и лечения спаечного процесса |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013155582A RU2013155582A (ru) | 2015-06-27 |
| RU2582975C2 true RU2582975C2 (ru) | 2016-04-27 |
Family
ID=47176372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013155582/15A RU2582975C2 (ru) | 2011-05-17 | 2012-05-17 | Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10172952B2 (ru) |
| EP (2) | EP3569636A1 (ru) |
| JP (2) | JP5936683B2 (ru) |
| KR (2) | KR20170034950A (ru) |
| CN (1) | CN103534293B (ru) |
| AP (1) | AP3694A (ru) |
| AU (3) | AU2012257347A1 (ru) |
| BR (1) | BR112013029616B1 (ru) |
| CA (1) | CA2836268C (ru) |
| CL (1) | CL2013003305A1 (ru) |
| CO (1) | CO6801779A2 (ru) |
| CR (1) | CR20130600A (ru) |
| CY (1) | CY1122190T1 (ru) |
| DK (1) | DK2716684T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2013000266A (ru) |
| EA (1) | EA025493B1 (ru) |
| GE (1) | GEP201706614B (ru) |
| HK (1) | HK1189012A1 (ru) |
| IL (1) | IL229423B (ru) |
| LT (1) | LT2716684T (ru) |
| MA (1) | MA35189B1 (ru) |
| MX (2) | MX369019B (ru) |
| NI (1) | NI201300124A (ru) |
| PE (1) | PE20141161A1 (ru) |
| PL (1) | PL2716684T3 (ru) |
| RS (1) | RS59382B1 (ru) |
| RU (1) | RU2582975C2 (ru) |
| SI (1) | SI2716684T1 (ru) |
| SV (1) | SV2013004582A (ru) |
| WO (1) | WO2012156938A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201308542B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2745965C1 (ru) * | 2020-11-23 | 2021-04-05 | Галина Анатольевна Пучкина | Способ профилактики послеоперационного спаечного процесса органов малого таза |
| RU2749435C1 (ru) * | 2020-11-27 | 2021-06-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Иркутский научный центр хирургии и травматологии" | Способ лечения энтеральной недостаточности при воспалительных и травматических повреждениях брюшины |
| RU2796371C2 (ru) * | 2021-05-06 | 2023-05-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Иркутский научный центр хирургии и травматологии" | Фармацевтическая композиция для профилактики эпидурального фиброза и способ её применения |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012156938A1 (ru) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" | Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5837719A (en) * | 1995-08-10 | 1998-11-17 | Merck & Co., Inc. | 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7629594A (en) * | 1993-07-21 | 1995-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazoles for treating cytokine mediated disease |
| US20020028798A1 (en) * | 1995-12-12 | 2002-03-07 | Omeros Medical Systems | Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation |
| EP0871444A4 (en) * | 1995-08-10 | 1999-01-13 | Merck & Co Inc | 2.5 SUBSTITUTED ARYL PYRROL, THE COMPOSITIONS THAT CONTAIN AND THE USE THEREOF |
| US5894971A (en) | 1998-02-02 | 1999-04-20 | Huang; Te Chien | Tool holder for attaching tools to user's hand |
| US6521223B1 (en) | 2000-02-14 | 2003-02-18 | Genzyme Corporation | Single phase gels for the prevention of adhesions |
| CN1443173A (zh) * | 2000-08-17 | 2003-09-17 | 辉瑞大药厂 | 作为TAFIa抑制剂的取代的咪唑 |
| AU2003249977A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-23 | Axxima Pharmaceuticals Ag | Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections |
| US20040219214A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-11-04 | Angiotech International Ag | Tissue reactive compounds and compositions and uses thereof |
| SI1928454T1 (sl) * | 2005-05-10 | 2015-01-30 | Intermune, Inc. | Piridonski derivati za moduliranje s stresom aktiviranega protein kinaznega sistema |
| CN101443044A (zh) * | 2005-09-22 | 2009-05-27 | 哈达斯特医学研究服务与开发有限公司 | 治疗活性化合物的葡聚糖和阿拉伯半乳聚糖结合物 |
| CA2668731A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Tobias Gabriel | Kinase inhibitors and methods for using the same |
| WO2008099829A1 (ja) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Japan Science And Technology Agency | 実験動物の腸管癒着を形成する方法、腸管癒着実験動物の製造方法、腸管癒着抑制剤のスクリーニング方法及び腸管癒着抑制剤 |
| US20100291055A1 (en) * | 2007-08-28 | 2010-11-18 | Theodore Athanasiadis | Surgical hydrogel |
| RU2363476C1 (ru) | 2007-12-20 | 2009-08-10 | Марина Сергеевна Гомон | Способ профилактики образования послеоперационных спаек |
| WO2009103821A2 (de) * | 2008-02-23 | 2009-08-27 | Virologik Gmbh | Mittel zur behandlung von virusinfektionen |
| US8205286B1 (en) | 2008-10-21 | 2012-06-26 | Milagros Diaz | Pillow for female breasts |
| WO2012156938A1 (ru) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" | Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса |
| CA2846143A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-13 | Evan J. Falck | Helmet pillow |
-
2012
- 2012-05-17 WO PCT/IB2012/052483 patent/WO2012156938A1/ru active Application Filing
- 2012-05-17 CN CN201280023192.7A patent/CN103534293B/zh active Active
- 2012-05-17 EP EP19176981.9A patent/EP3569636A1/en active Pending
- 2012-05-17 SI SI201231662T patent/SI2716684T1/sl unknown
- 2012-05-17 KR KR1020177007939A patent/KR20170034950A/ko not_active Withdrawn
- 2012-05-17 MX MX2013013409A patent/MX369019B/es active IP Right Grant
- 2012-05-17 EP EP12785811.6A patent/EP2716684B1/en active Active
- 2012-05-17 CA CA2836268A patent/CA2836268C/en active Active
- 2012-05-17 JP JP2014510934A patent/JP5936683B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-17 BR BR112013029616-0A patent/BR112013029616B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-05-17 GE GEAP201213326A patent/GEP201706614B/en unknown
- 2012-05-17 EA EA201301275A patent/EA025493B1/ru unknown
- 2012-05-17 AU AU2012257347A patent/AU2012257347A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-17 RU RU2013155582/15A patent/RU2582975C2/ru active
- 2012-05-17 DK DK12785811.6T patent/DK2716684T3/da active
- 2012-05-17 KR KR1020137033587A patent/KR20140074259A/ko not_active Ceased
- 2012-05-17 PE PE2013002510A patent/PE20141161A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-17 AP AP2013007258A patent/AP3694A/xx active
- 2012-05-17 RS RSP20191180 patent/RS59382B1/sr unknown
- 2012-05-17 PL PL12785811T patent/PL2716684T3/pl unknown
- 2012-05-17 LT LTEP12785811.6T patent/LT2716684T/lt unknown
-
2013
- 2013-11-13 ZA ZA2013/08542A patent/ZA201308542B/en unknown
- 2013-11-13 IL IL229423A patent/IL229423B/en active IP Right Grant
- 2013-11-15 SV SV2013004582A patent/SV2013004582A/es unknown
- 2013-11-15 NI NI201300124A patent/NI201300124A/es unknown
- 2013-11-15 DO DO2013000266A patent/DOP2013000266A/es unknown
- 2013-11-15 CO CO13269426A patent/CO6801779A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-11-15 CR CR20130600A patent/CR20130600A/es unknown
- 2013-11-15 MX MX2019011386A patent/MX2019011386A/es unknown
- 2013-11-18 CL CL2013003305A patent/CL2013003305A1/es unknown
- 2013-11-18 US US14/082,947 patent/US10172952B2/en active Active
- 2013-12-17 MA MA36578A patent/MA35189B1/fr unknown
-
2014
- 2014-02-18 HK HK14101536.3A patent/HK1189012A1/xx unknown
-
2015
- 2015-08-12 AU AU2015213303A patent/AU2015213303A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-05-10 JP JP2016094386A patent/JP2016175931A/ja active Pending
-
2017
- 2017-09-01 AU AU2017221883A patent/AU2017221883B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-12-19 US US16/225,987 patent/US10493164B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-20 CY CY20191100990T patent/CY1122190T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5837719A (en) * | 1995-08-10 | 1998-11-17 | Merck & Co., Inc. | 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Shurygina I.A. et al. Influence of p38 MAPK inhibitor on inflammation after surgical wound. OzBio2010 combined Conference, Melburne, 2010, p. 230 [on-line] найдено из Интернета : <URL : http:Poster-Abstract>. publication date 21.09.2010. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2745965C1 (ru) * | 2020-11-23 | 2021-04-05 | Галина Анатольевна Пучкина | Способ профилактики послеоперационного спаечного процесса органов малого таза |
| RU2749435C1 (ru) * | 2020-11-27 | 2021-06-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Иркутский научный центр хирургии и травматологии" | Способ лечения энтеральной недостаточности при воспалительных и травматических повреждениях брюшины |
| RU2796371C2 (ru) * | 2021-05-06 | 2023-05-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Иркутский научный центр хирургии и травматологии" | Фармацевтическая композиция для профилактики эпидурального фиброза и способ её применения |
| RU2796371C9 (ru) * | 2021-05-06 | 2023-07-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Иркутский научный центр хирургии и травматологии" | Фармацевтическая композиция для профилактики эпидурального фиброза и способ её применения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11712495B2 (en) | Hemostatic mixture of cellulose-based short and long fibers | |
| US6037331A (en) | Compositions for prevention of inflammation and adhesion formation uses thereof | |
| KR20180037228A (ko) | 항박테리아 치료제 및 예방제 | |
| KR102444452B1 (ko) | 온도 감응성 고분자 조성물 | |
| WO2013126550A2 (en) | New compositions, the preparation and use thereof | |
| US10493164B2 (en) | Method for preventing and treating adhesions | |
| JPH08501317A (ja) | 抗菌性インターフェロン誘発性医薬品 | |
| Shi et al. | Drug-incorporated electrospun fibers efficiently prevent postoperative adhesion | |
| US6890906B2 (en) | Method for controlling angiogenesis in animals | |
| RU2624228C1 (ru) | Соединения для лечения или профилактики спайкообразования, фармацевтические композиции на их основе и способ профилактики и лечения спаечного процесса | |
| ES2746250T3 (es) | Compuestos para la profilaxis y tratamiento del proceso de adherencia | |
| RU2226406C1 (ru) | Гемостатическая, антисептическая и ранозаживляющая губка | |
| NZ618882B2 (en) | Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process | |
| OA16780A (en) | Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prophylaxis and treatment of the adhesion process. | |
| KR20210030948A (ko) | 저산소증-관련 조직 손상을 치료하기 위한 투약 요법 | |
| CN104056298B (zh) | 无规共聚物的伤口应用 | |
| AU2002305164B2 (en) | Method of inhibiting adhesion formation | |
| JP2002541099A (ja) | 免疫調節組成物およびその使用方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |