RU2570907C2 - 3-acylaminopyridin derivatives, applicable as serine-threonine proteinkinase gsk3b inhibitors, as medications for type ii diabetes treatment - Google Patents
3-acylaminopyridin derivatives, applicable as serine-threonine proteinkinase gsk3b inhibitors, as medications for type ii diabetes treatment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2570907C2 RU2570907C2 RU2013146817/04A RU2013146817A RU2570907C2 RU 2570907 C2 RU2570907 C2 RU 2570907C2 RU 2013146817/04 A RU2013146817/04 A RU 2013146817/04A RU 2013146817 A RU2013146817 A RU 2013146817A RU 2570907 C2 RU2570907 C2 RU 2570907C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrazol
- methyl
- methoxyphenyl
- pyridyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002483 medication Methods 0.000 title abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 10
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 title description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 title description 2
- -1 4-isopropylphenyl,3-(methoxymethyl)-4-methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 claims description 24
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ULOVLVWNSQNABA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-bromo-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1=CC(Br)=CNC1=O ULOVLVWNSQNABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 6
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 5
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 4
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 4
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[3-(4-ethyl-5-ethylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound CCN1C(SCC)=NN=C1C1CN(CC(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)Cl)CCC1 NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100009092 Arabidopsis thaliana DCD gene Proteins 0.000 description 2
- 101100135607 Arabidopsis thaliana PAO gene Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- CKMXAIVXVKGGFM-UHFFFAOYSA-N p-cumic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CKMXAIVXVKGGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- WIULYDQJIFTHIK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-methyltriazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)N=NN1CC1=CC=CC=C1 WIULYDQJIFTHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHQVCXSOAGLPRG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-c]pyridazine Chemical compound N1=CC=C2C=NNC2=N1 VHQVCXSOAGLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- ZEONKMXUCHNYRN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1CC(O)=O ZEONKMXUCHNYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTIGZYNSHOYHSP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC(C(F)(F)F)=N1 GTIGZYNSHOYHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005006 2-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- IWLWUGGGZQMPIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCN1N=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)=O IWLWUGGGZQMPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKCUVQITAZDAF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethyl-4-nitropyrazol-1-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=NN(CCC(O)=O)C(C)=C1[N+]([O-])=O VGKCUVQITAZDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSNNYLYELGBSBA-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C=C1 BSNNYLYELGBSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOPJIXIDQXANP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(methoxymethyl)benzoic acid Chemical compound COCC1=CC(C(O)=O)=CC=C1OC DTOPJIXIDQXANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFONWAPOQPJJLL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical class C1=C(F)C=C2C(N)=NNC2=N1 UFONWAPOQPJJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010034219 Insulin Receptor Substrate Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- IESXIJIFZHXXGG-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-5-pyridin-4-yl-1h-pyridin-3-yl)-3-phenylpropanamide Chemical compound C=1C(C=2C=CN=CC=2)=CNC(=O)C=1NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 IESXIJIFZHXXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLQVOJKECRENGJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-5-pyridin-4-yl-1h-pyridin-3-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)NC(C(NC=1)=O)=CC=1C1=CC=NC=C1 SLQVOJKECRENGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYYCOKVLEORIDK-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-5-pyridin-4-yl-1h-pyridin-3-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NC(C(NC=1)=O)=CC=1C1=CC=NC=C1 BYYCOKVLEORIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012660 pharmacological inhibitor Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical group NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical class C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и включает в себя новые производные 3-ациламинопиридин-2(1Н)-она в качестве химиотерапевтических биологически активных веществ для получения лекарственных средств для лечения диабета II типа, а также способ их получения.The invention relates to the pharmaceutical industry and includes new derivatives of 3-acylaminopyridin-2 (1H) -one as chemotherapeutic biologically active substances for the production of drugs for the treatment of type II diabetes, as well as a method for their preparation.
где X - -(СН2)n- n=0-2, -СН(ОСН3)-, -СН=СН-;where X - - (CH 2 ) n - n = 0-2, -CH (OCH 3 ) -, -CH = CH-;
Y - 1-адамантил, фенил, 4-изопропилфенил, 4-метоксифенил, 3-(метоксиметил)-4-метоксифенил, 3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил, 1-нафтил, 4-(дифторметокси)фенил, 2-фурил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил, 3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил, 1-этил-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил, 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил; Z - 4-пиридил, бром.Y - 1-adamantyl, phenyl, 4-isopropylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3- (methoxymethyl) -4-methoxyphenyl, 3- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl-4-methoxyphenyl, 1-naphthyl 4- (difluoromethoxy) phenyl, 2-furyl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 3,5-dimethyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl, 3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-1- yl, 1-ethyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl, 1-benzyl-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4- pyridyl; Z is 4-pyridyl, bromo.
Уровень техникиState of the art
Лечение сахарного диабета, особенно II типа, является глобальной проблемой здравоохранения. Диабет типа II (инсулин независимый сахарный диабет) является многофакторным заболеванием. Гипергликемия связана с инсулиновой резистентностью в печени, мышцах и других тканях в сочетании с нарушенной секрецией инсулина. Скелетные мышцы являются главным сайтом стимулируемого инсулином усвоения глюкозы, здесь она или удаляется из кровотока, или превращается в гликоген. Отложение гликогена в мышцах является главной детерминантой гомеостаза глюкозы, и при диабете II типа происходит дефектное депонирование гликогена в мышцах.The treatment of diabetes, especially type II, is a global public health problem. Type II diabetes (insulin-independent diabetes mellitus) is a multifactorial disease. Hyperglycemia is associated with insulin resistance in the liver, muscles and other tissues in combination with impaired insulin secretion. Skeletal muscle is the main site of insulin-stimulated glucose uptake, where it is either removed from the bloodstream or converted to glycogen. Muscle glycogen deposition is the main determinant of glucose homeostasis, and in type II diabetes, muscle glycogen is defectively deposited.
Ранее было показано, что при диабете II типа происходит сверхэкспрессия гликогенсинтазы 3β (GSK3β) в клетках мышц и что существует обратная корреляция между активностью GSK3 в скелетных мышцах и действием инсулина [Nikoulina, S.E., Ciaraldi, Т.Р., Mudaliar, S., Mohideen, P., Carter, L., Henry, R.R. // Diabetes, 2000, 49, 263].It was previously shown that in type II diabetes, overexpression of glycogen synthase 3β (GSK3β) occurs in muscle cells and that there is an inverse correlation between GSK3 activity in skeletal muscle and insulin action [Nikoulina, SE, Ciaraldi, TP, Mudaliar, S., Mohideen, P., Carter, L., Henry, RR // Diabetes, 2000, 49, 263].
GSK3B - серин-треониновая протеинкиназа - является ключевым ферментом в процессе фосфорилирования и ингибирования синтеза гликогена [Kim J.-S., Piao S., Lee E., Yoon B.-Y., Moon H.R., Lee J., Jung Y., Ha N.-C. Development of Akt-activated GSK3b inhibitory peptide. // Biochemical and Biophysical Research Communications 434 (2013) 735-739]. Фосфорилирование GSK3β-зависимого инсулин-рецепторного субстрата-1 способствует инсулинрезистентности. Ингибирование GSK3β может обеспечить альтернативную терапию, позволяющую регулировать инсулинорезистентность, обычно наблюдаемую при инсулиннезависимом сахарном диабете и ожирении. Таким образом, GSK3β является потенциальной терапевтической мишенью, а ингибиторы GSK3β могут обеспечить новый способ терапевтического воздействия на диабет 2 типа [Wada A. GSK-3 inhibitors and insulin receptor signaling in health, disease, and therapeutics. // Front Biosci (Landmark Ed). 2009 Jan 1; 14:1558-70].GSK3B, a serine-threonine protein kinase, is a key enzyme in the phosphorylation and inhibition of glycogen synthesis [Kim J.-S., Piao S., Lee E., Yoon B.-Y., Moon HR, Lee J., Jung Y. , Ha N.-C. Development of Akt-activated GSK3b inhibitory peptide. // Biochemical and Biophysical Research Communications 434 (2013) 735-739]. Phosphorylation of the GSK3β-dependent insulin receptor substrate-1 promotes insulin resistance. Inhibition of GSK3β may provide an alternative therapy to regulate the insulin resistance commonly observed in non-insulin-dependent diabetes mellitus and obesity. Thus, GSK3β is a potential therapeutic target, and GSK3β inhibitors can provide a novel therapeutic modality for type 2 diabetes [Wada A. GSK-3 inhibitors and insulin receptor signaling in health, disease, and therapeutics. // Front Biosci (Landmark Ed). 2009 Jan 1; 14: 1558-70].
В настоящее время известно более 40 потенциальных ингибиторов GSK3β, в том числе селективные ингибиторы SB216763 и SB415286. Семь из них были со-кристаллизованы с GSK-3beta, при этом все они были локализованы в пределах АТР-связывающего кармана фермента [Cohen Р, Goedert М. GSK3 inhibitors: development and therapeutic potential. //Nat Rev Drug Discov. 2004 Jun; 3(6):479-87].Currently, more than 40 potential GSK3β inhibitors are known, including selective SB216763 and SB415286 inhibitors. Seven of them were co-crystallized with GSK-3beta, all of which were localized within the ATP-binding pocket of the enzyme [Cohen P, Goedert M. GSK3 inhibitors: development and therapeutic potential. // Nat Rev Drug Discov. 2004 Jun; 3 (6): 479-87].
Потенциальными ингибиторами протеинкиназы GSK3β являются:Potential GSK3β protein kinase inhibitors are:
1. Производные малеимида давно известны как ингибиторы GSK-3 киназы [Международный патент №03/076398 на имя ELI Lilly and Company (США), 2003 год; Международный патент №2007/106400 на имя Janssen Pharmaceutica (Бельгия), 2007 год; Патент США №2007/0213352 на имя Johnson and Johnson (США), 2006 год; Патент Канады №2673368 на имя The University of Illinois (США), 2006 год].1. Derivatives of maleimide have long been known as inhibitors of GSK-3 kinase [International patent No. 03/076398 in the name of ELI Lilly and Company (USA), 2003; International patent No. 2007/106400 in the name of Janssen Pharmaceutica (Belgium), 2007; US patent No. 2007/0213352 in the name of Johnson and Johnson (USA), 2006; Canadian Patent No. 2673368 to The University of Illinois (USA), 2006].
Проведены испытания полученных соединений на большой выборке различных киназ, которые подтвердили селективность некоторых из полученных веществ по отношению к GSK3 киназе. Некоторые из запатентованных соединений проявляют ингибирующую активность по отношению к GSK3β киназе в наномолярных концентрациях.The compounds obtained were tested on a large sample of various kinases, which confirmed the selectivity of some of the obtained substances with respect to GSK3 kinase. Some of the patented compounds exhibit inhibitory activity against GSK3β kinase in nanomolar concentrations.
2. Производные 2-аминопиримидина [Международный патент №02/066480 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2002 год; Международный патент №2008/002244 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2008 год; Международный патент №2008/002245 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2008 год; Патент США №2003/0119856 на имя Vertex (США), 2003 год; Патент США №2005/0004152 на имя Vertex (США), 2005 год; Патент США №2007/0249645 на имя Vertex (США), 2007 год; Международный патент №02/096905 на имя Vertex (США), 2002 год; Международный патент №01/70726 на имя Sanofi-Synthelabo Inc. (США), 2001 год; Европейский патент №1136483 на имя Sanofi-Aventis (Франция), 2001 год; Европейский патент №1136489 на имя Sanofi-Aventis (Франция), 2001 год; Европейский патент №1136493 на имя Sanofi-Aventis (Франция), 2001 год; Европейский патент №1454908 на имя Sanofi-Aventis (Франция), 2004 год; Европейский патент №1454910 на имя Sanofi-Aventis (Франция), 2003 год; Европейский патент №2033963 на имя Sanofi-Aventis (Франция), 2004 год; Международный патент №02/096905 на имя Sanofi-Synthelabo Inc. (США), 2004 год].2. Derivatives of 2-aminopyrimidine [International patent No. 02/066480 in the name of Astra Zeneca (Switzerland), 2002; International patent No. 2008/002244 in the name of Astra Zeneca (Switzerland), 2008; International patent No. 2008/002245 in the name of Astra Zeneca (Switzerland), 2008; US patent No. 2003/0119856 in the name of Vertex (USA), 2003; US patent No. 2005/0004152 in the name of Vertex (USA), 2005; US patent No. 2007/0246455 in the name of Vertex (USA), 2007; International patent No. 02/096905 in the name of Vertex (USA), 2002; International Patent No. 01/70726 to Sanofi-Synthelabo Inc. (USA), 2001; European patent No. 1136483 in the name of Sanofi-Aventis (France), 2001; European patent No. 1136489 in the name of Sanofi-Aventis (France), 2001; European patent No. 1136493 in the name of Sanofi-Aventis (France), 2001; European patent No. 1454908 in the name of Sanofi-Aventis (France), 2004; European patent No. 1454910 in the name of Sanofi-Aventis (France), 2003; European patent No. 2033963 in the name of Sanofi-Aventis (France), 2004; International patent No. 02/096905 in the name of Sanofi-Synthelabo Inc. (USA), 2004].
3. Производные 2-гидрокси- и 2-оксоиндола. Были получены мезитилат, фосфат, фумарат и другие соли соединения, однако с точки зрения минимальной гигроскопичности и стабильности оптимальным оказался цитрат [Европейский патент №1458395 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2007 год; Международный патент №03/082853 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2003 год; Международный патент №2007/120102 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2007 год; Международный патент №2007/100282 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2007 год; Международный патент №2007/089191 на имя Astra Zeneca (Швейцария), 2007 год].3. Derivatives of 2-hydroxy and 2-oxoindole. Mesitylate, phosphate, fumarate and other salts of the compound were obtained, however, citrate was optimal from the point of view of minimal hygroscopicity and stability [European Patent No. 1,458,395 to Astra Zeneca (Switzerland), 2007; International patent No. 03/082853 in the name of Astra Zeneca (Switzerland), 2003; International patent No. 2007/120102 in the name of Astra Zeneca (Switzerland), 2007; International patent No. 2007/100282 in the name of Astra Zeneca (Switzerland), 2007; International patent No. 2007/089191 in the name of Astra Zeneca (Switzerland), 2007].
4. Производные цианоаминохиналона. Данные in vitro испытаний этих соединений можно найти в патентах [Международный патент №2009/035684 А1 на имя Activx Biosciences Inc (США), 2009 год] и [Патент Кореи №2010/0067668 на имя Activx Biosciences Inc (США), 2010 год], многие соединения этой группы проявляют ингибирующие свойства в наномолярных концентрациях, однако следует отметить, что биологическая активность приводится лишь для небольшой выборки синтезированных соединений.4. Derivatives of cyanoaminoquinalone. In vitro tests of these compounds can be found in patents [International Patent No. 2009/035684 A1 to Activx Biosciences Inc (USA), 2009] and [Korean Patent No. 2010/0067668 to Activx Biosciences Inc (USA), 2010] , many compounds of this group exhibit inhibitory properties in nanomolar concentrations, however, it should be noted that biological activity is given only for a small sample of the synthesized compounds.
5. Производные тиадиазолидина. Эти соединения синтетически доступны, однако активность большинства веществ данного класса относительно невысока (IC50=1-50 µМ) [Патент Словении №1586319 на имя Noscira S А (Испания), 2010 год; Патент США №2009/233971 на имя Noscira S А (Испания), 2009 год].5. Derivatives of thiadiazolidine. These compounds are synthetically available, however, the activity of most substances of this class is relatively low (IC 50 = 1-50 μM) [Slovenian Patent No. 1586319 to Noscira SA (Spain), 2010; US Patent No. 2009/233971 to Noscira S A (Spain), 2009].
6. Производные 5-фтор пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина и пиразоло[3,4-с]пиридазина. Эти соединения интересны, в первую очередь, тем, что для их комплексов с киназой известны данные рентгеноструктурного анализа [Патент США №2010/184980 на имя Vertex Pharma (США), 2010 год; Патент США №2010/0227814 на имя Vertex Pharma (США), 2010 год].6. Derivatives of 5-fluoro pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-amine and pyrazolo [3,4-c] pyridazine. These compounds are interesting, first of all, because the data of X-ray diffraction analysis are known for their complexes with kinase [US Patent No. 2010/184980 to Vertex Pharma (USA), 2010; US patent No. 2010/0227814 in the name of Vertex Pharma (USA), 2010].
7. Производные ариламид диазепинпиримидонов [Патент Мексики №2010008363 на имя Sanofi-Aventis, 2010 год].7. Derivatives of arylamide diazepinpyrimidones [Mexican Patent No.2010838363 to Sanofi-Aventis, 2010].
8. Другие классы ингибиторов GSK3 киназы. Как отмечалось выше, большое количество фармацевтических компаний занимаются интенсивной разработкой новых ингибиторов GSK3, и количество классов химических соединений, запатентованных в качестве ингибиторов киназы, очень велико. Представляют интерес производные 2-амино и 4-аминопиримидина [Европейский патент №2198867 на имя Vertex Pharma (США), 2010 год; Международный патент №2009/145814 на имя Vertex Pharma (США), 2009 год]. Также следует отметить, что многие простые органические соединения, например, производные 1,3,4-оксадиазола [Патент США №2010/069381 на имя Wenderoth Lind & Ponack LLP (США), 2010 год], пиразола [Патент США №2010/160324 на имя Astex Therapeutics LTD (Великобритания), 2010 год], бензимидазола [Международный патент №2010/058512 на имя Oncothrerapy Science Inc (Япония), 2010 год] тоже представляют интерес как потенциальные ингибиторы GSK-3 киназы. Однако в литературе практически не содержится данных их биологической активности.8. Other classes of GSK3 kinase inhibitors. As noted above, a large number of pharmaceutical companies are actively developing new GSK3 inhibitors, and the number of classes of chemical compounds patented as kinase inhibitors is very large. Derivatives of 2-amino and 4-aminopyrimidine are of interest [European patent No. 2198867 addressed to Vertex Pharma (USA), 2010; International patent No. 2009/145814 in the name of Vertex Pharma (USA), 2009]. It should also be noted that many simple organic compounds, for example, derivatives of 1,3,4-oxadiazole [US Patent No. 2010/069381 to Wenderoth Lind & Ponack LLP (USA), 2010], pyrazole [US Patent No.2010 / 160324 to Astex Therapeutics LTD (UK), 2010], benzimidazole [International Patent No. 2010/058512 to Oncothrerapy Science Inc (Japan), 2010] are also of interest as potential GSK-3 kinase inhibitors. However, the literature contains practically no data on their biological activity.
Все перечисленные выше ингибиторы киназы GSK-3 находятся на различных стадиях клинических исследований, кроме диабета II типа, они позиционируются для лечения ряда нейродегенеративных и онкологических заболеваний.All of the GSK-3 kinase inhibitors listed above are at various stages of clinical research, except for type II diabetes, they are positioned to treat a number of neurodegenerative and oncological diseases.
Однако относительно высокая токсичность этих соединений и вызываемые ими побочные эффекты не позволяют использовать их в клинической практике [Meijer L., Flajolet М., Greengard P. Pharmacological inhibitors of glycogen synthase kinase 3. IITrends in Pharmacological Sciences, 2004, Volume 25, Issue 9, Pages 471-480].However, the relatively high toxicity of these compounds and the side effects caused by them do not allow their use in clinical practice [Meijer L., Flajolet M., Greengard P. Pharmacological inhibitors of glycogen synthase kinase 3. IITrends in Pharmacological Sciences, 2004, Volume 25, Issue 9 , Pages 471-480].
Большинство из перечисленных выше ингибиторов являются малоселективными и могут действовать на несколько разных протеинкиназ, что может приводить к побочным эффектам. В связи с этим необходимо отбирать селективные ингибиторы, которые будут являться потенциальными лекарственными препаратами только для лечения диабета II типа.Most of the above inhibitors are poorly selective and can act on several different protein kinases, which can lead to side effects. In this regard, it is necessary to select selective inhibitors, which will be potential drugs only for the treatment of type II diabetes.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Изобретение включает в себя способ получения новых производных 3-ациламинопиридин-2(1H)-она и отбор малотоксичных соединений, наиболее активных и селективных в отношении ингибирования протеинкиназы GSK3β.The invention includes a method for producing new derivatives of 3-acylaminopyridin-2 (1H) -one and the selection of low-toxic compounds, the most active and selective in relation to the inhibition of GSK3β protein kinase.
Проверка цитотоксичности 3-ациламинопиридин-2(1H)-он и его производных.Checking the cytotoxicity of 3-acylaminopyridin-2 (1H) -one and its derivatives.
Тестируемые вещества получены методами, описанными в примерах 1-21 к настоящему Патенту.Test substances were prepared by the methods described in Examples 1-21 to this Patent.
Исследование проведено на клетках линии РС-3 (аденокарцинома простаты человека) в сравнении с неопухолевыми клетками (фибробласты кожи человека - HDF). Клетки культивировали в СО2-инкубаторе при 37°C с 5% СО2 в стерильных флаконах в питательной среде DMEM с глутамином, содержащей 10% бычьей сыворотки.The study was conducted on cells of the PC-3 line (human prostate adenocarcinoma) in comparison with non-tumor cells (human skin fibroblasts - HDF). Cells were cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C with 5% CO 2 in sterile vials in DMEM supplement medium with glutamine containing 10% bovine serum.
Для определения цитотоксичности был использован МТТ-тест. Данный тест основан на редукции 3-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолий бромида в митохондриях жизнедеятельных клеток. За счет этой редукции происходит восстановление желтой тетразолиевой соли до формазана, который осаждается в виде синих кристаллов. После растворения кристаллов раствором додецилсульфат натрия/диметилформамида фотометрическим путем измеряют интенсивность цвета. Высокая степень абсорбции в данном случае означает высокую жизнеспособность клеток.An MTT test was used to determine cytotoxicity. This test is based on the reduction of 3- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide in the mitochondria of vital cells. Due to this reduction, the yellow tetrazolium salt is reduced to formazan, which precipitates in the form of blue crystals. After dissolving the crystals with sodium dodecyl sulfate / dimethylformamide solution, the color intensity is measured photometrically. A high degree of absorption in this case means high cell viability.
В ходе проведенного эксперимента определяли жизнеспособность клеток при различных концентрациях вещества в сравнении с контролем при 72-часовой инкубации. На основании полученных результатов рассчитывали показатель IC50 (ингибирующую концентрацию 50), т.е. концентрацию вещества, при которой погибают 50% клеток.During the experiment, cell viability was determined at various concentrations of the substance in comparison with the control at 72-hour incubation. Based on the results obtained, an IC 50 value (inhibitory concentration of 50) was calculated, i.e. the concentration of the substance at which 50% of the cells die.
Фотометрический анализ проводили на планшетном ридере DTX 880 Multimode Detector Beckman Coulter, определили интенсивность цвета в каждой лунке при использовании фильтра с длиной волны 540 нм. Полученные данные IC50 (таблица 1) подсчитаны относительно среднего значения показателей контрольной группы.Photometric analysis was performed on a DTX 880 Multimode Detector Beckman Coulter plate reader, and the color intensity in each well was determined using a filter with a wavelength of 540 nm. The obtained data IC 50 (table 1) are calculated relative to the average values of the indicators of the control group.
Проведенная проверка показала, что для всех проверяемых соединений IC50 составила >50, то есть данные вещества являются нетоксичными и могут являться потенциальными ингибиторами GSK3β и кандидатами в лекарственные препараты для лечения диабета II типа.The test showed that for all tested compounds, the IC 50 was> 50, that is, these substances are non-toxic and may be potential GSK3β inhibitors and drug candidates for the treatment of type II diabetes.
Примеры получения производных 3-ациламинопиридин-2(1H)-она по настоящему изобретению.Examples of the preparation of 3-acylaminopyridin-2 (1H) -one derivatives of the present invention.
Пример 1Example 1
4-Метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)бензамид (А2, формула 1)4-Methoxy-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) benzamide (A2, formula 1)
Амринон (100 мг, 0,53 ммоль), 4-метоксибензойную кислоту (81 мг, 0,53 ммоль), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида (123 мг, 0,64 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол гидрат (содержание 1-гидроксибензотриазола: 88%, 98 мг, 0,63 ммоль) растворили в 5 мл абсолютного ДМФА. К полученному раствору прибавили N,N-диизопропилэтиламин (0,233 мл, 1,34 ммоль). Реакцию вели при 90°C и интенсивном перемешивании. Контроль над ходом реакции осуществляли методом ТСХ (элюент -CHCl3-EtOH 5:1). Через 35 ч реакционную смесь охладили и вылили в 10 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и высушили на воздухе. Очистку проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - CHCl3-EtOH в соотношении 20:1). В результате было получено 110 мг (выход: 65%) продукта в виде оранжевого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 3,84 (с, 3Н); 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2Н); 7,60 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,79 (д, J=2,5 Гц, 1H); 7,93 (д, J=8,7 Гц, 2Н); 8,59 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,75 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 9,27 (с, 1Н); 12,59 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=322 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 331,1084. Вычислено: 331,1113.Amrinone (100 mg, 0.53 mmol), 4-methoxybenzoic acid (81 mg, 0.53 mmol), N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (123 mg, 0.64 mmol) and 1- hydroxybenzotriazole hydrate (1-hydroxybenzotriazole content: 88%, 98 mg, 0.63 mmol) was dissolved in 5 ml of absolute DMF. N, N-diisopropylethylamine (0.233 ml, 1.34 mmol) was added to the resulting solution. The reaction was carried out at 90 ° C with vigorous stirring. Control over the reaction was carried out by TLC (eluent -CHCl 3 -EtOH 5: 1). After 35 hours, the reaction mixture was cooled and poured into 10 ml of water. The precipitate formed was filtered off, washed with water and dried in air. Purification was performed by silica gel column chromatography (eluent — CHCl 3 —EtOH in a ratio of 20: 1). The result was 110 mg (yield: 65%) of the product as an orange powder. 1 H-NMR (DMSO-d 6 , ppm): 3.84 (s, 3H); 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 9.27 (s, 1H); 12.59 (br s, 1H). Mass spectrum (HPLC, electrospray): m / z = 322 ([M + H] + , 100%). Mass Spectrum (MALDI): Found: 331.1084. Calculated: 331.1113.
Пример 2Example 2
N-(6-Оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)пиридин-2-карбоксамид (A3, формула 2)N- (6-Oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) pyridin-2-carboxamide (A3, formula 2)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и пиридин-2-карбоновую кислоту (65 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 110 мг (выход: 72%) продукта в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 7,55 (д, J=6,1 Гц, 2Н); 7,64 (ддд, J=7,5; 4,7; 1,7 Гц, 1H); 7,70 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,04 (ддд, J=7,8; 7,5; 1,5 Гц, 1Н); 8,18 (дд, J=7,8; 1,7 Гц, 1Н); 8,56 (д, J=6,1 Гц, 2Н); 8,72 (дд, J=4,7; 1,5 Гц, 1Н); 8,91 (д, J=2,5 Гц, 1H); 10,75 (с, 1Н); 12,54 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=293 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 292,0994. Вычислено: 292,09604.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 3Example 3
2-(4-Метоксифенил)-N-(6-оксо-l,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)ацетамид2- (4-Methoxyphenyl) -N- (6-oxo-l, 6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) acetamide
(А5, формула 3)(A5, formula 3)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и (4-метоксифенил)уксусную кислоту (89 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 80 мг (выход: 45%) соединения в виде коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.):3,70 (с, 3Н); 3,72 (с, 2Н); 6,85 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 7,24 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 7,49 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,67 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 8,51 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,67 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 9,43 (с, 1H); 12,37 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=336 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 335,1334. Вычислено: 335,1270.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 4Example 4
4-(Дифторметокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)бензамид4- (Difluoromethoxy) -N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) benzamide
(А6, формула 4)(A6, formula 4)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 4-(дифторметокси)бензойную кислоту (100 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 91 мг (выход: 48%)продукта в виде светло-коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 7,27-7,39 (м, 3Н); 7,60 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,81 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 8,03 (д, J=8,7 Гц, 2Н); 8,58 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,73 (д, J=2,3 Гц, 1H); 9,43 (с, 1Н); 12,60 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=358 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 357,0897. Вычислено: 357,0925.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 5Example 5
2-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)ацетамид2- (3,5-Dimethylisoxazol-4-yl) -N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) acetamide
(А7, формула 5)(A7, formula 5)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)уксусную кислоту (83 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 108 мг (выход: 63%) продукта в виде светло-зеленого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 2,16 (с, 3Н); 2,33 (с, 3Н); 3,67 (с, 2Н); 7,53 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,73 (д, J=2,4 Гц, 1H); 8,54 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 9,62 (с, 1H); 12,45 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=325 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 324,1256. Вычислено: 324,1222.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 6Example 6
N-(6-Оксо-l,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)-2-фуранамид (АВ, формула 6)N- (6-Oxo-l, 6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) -2-furanamide (AB, formula 6)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и фуран-2-карбоновую кислоту (60 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 125 мг (выход: 84%) продукта в виде светло-коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.):6,74 (дд, J=3,3; 1.8, 1H); 7,35 (д, J=3,3 Гц, 1H); 7,59 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,79 (д, J=2,3 Гц, 1H); 7,99 (д, J=1,8 Гц, 1Н); 8,58 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,71 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 9,21 (с, 1Н); 12,65 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=282 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 281,0778. Вычислено: 281,0800.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 7Example 7
3-(3,5-диметил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)пропанамид (А8, формула 7)3- (3,5-dimethyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) propanamide (A8, formula 7)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 3-(3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропионовую кислоту (113 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 125 мг (выход: 84%) продукта в виде светло-коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 12.41 (уш., 1Н), 9.62 (с, 1Н), 8.67 (д, J=2.3 Гц, 1Н), 8.56 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 7.72 (д, J=2.3 Гц, 1Н), 7.52 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 4.32 (т, J=6.6 Гц, 2Н), 3.07 (т, J=6.6 Гц, 2Н), 2.62 (с, 3Н), 2.37 (с, 3Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=383 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 382,1378. Вычислено: 382,1390.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 8Example 8
N-(6-Оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)пиридин-3-карбоксамидN- (6-Oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) pyridin-3-carboxamide
(ММ-11А, формула 8)(MM-11A, formula 8)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и никотиновую кислоту (65 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 114 г (выход: 73%) продукта в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 7,51-7,61 (м, 3Н); 7,78 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 8,26-8,28 (м, 1H); 8,57 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,70-8,75 (м, 2Н); 9,07 (с, 1H); 9,61 (С, 1Н); 12,59 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=293 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 292,0978. Вычислено: 292,0960.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 9Example 9
N-(6-Оксо-l,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)пиридин-4-карбоксамидN- (6-Oxo-l, 6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) pyridin-4-carboxamide
(ММ-12А, формула 9)(MM-12A, formula 9)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и изоникотиновую кислоту (65 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 121 мг (выход: 78%) продукта в виде коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 7,58 (д, J=5,8 Гц, 2Н); 7,80-7,85 (м, 3Н); 8,57 (д, J=5,8 Гц, 2Н); 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1H); 8,77 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 9,68 (С, 1H); 12,63 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=293 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 292,0944. Вычислено: 292,0960.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 10Example 10
N-(6-Оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)-1-нафтоиламид (ММ-14А, формула 10)N- (6-Oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) -1-naphthoylamide (MM-14A, formula 10)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 1-нафталинкарбоновую кислоту (91 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 98 мг (выход: 54%) продукта в виде светло-оранжевого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.):7,60-7,66 (м, 5Н); 7,85 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,03-8,05 (м, 1H); 8,12 (д, J=8,1 Гц, 1Н); 8,32-8,35 (м, 1H); 8,60 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 9,45 (с, 1Н); 12,57 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=342 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 341,1198. Вычислено: 341,1164.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 11Example 11
2-Метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)-2-фенилацетамид2-Methoxy-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) -2-phenylacetamide
(ММ-15А, формула 11)(MM-15A, formula 11)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 2-метоксифенилуксусную кислоту (88 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 94 мг (выход: 53%) продукта в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 3,37 (с, 3Н); 5,00 (с, 1Н); 7,35-7,44 (м, 5Н); 7,52 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 7,75 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,53 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 8,65 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,53 (с, 1H); 12,60 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=336 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 335,1278. Вычислено: 335,1270.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 12Example 12
N-(6-Оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)-3-фенилпропанамид (А1, формула 12)N- (6-Oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) -3-phenylpropanamide (A1, formula 12)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 3-фенилпропановую кислоту (80 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 92 мг (выход: 54%) продукта в виде светло-желтого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 2,70 (т, J=7,3 Гц, 2Н); 2,92 (т, J=7,3 Гц, 2Н); 7,20-7,25 (м, 3Н); 7,33-7,38 (м, 2Н); 7,58 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,77 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,56 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,74 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 9,30 (с, 1Н); 12,64 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=320 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 319,1362. Вычислено: 319,1321.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 13Example 13
N-(6-Оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)-3-трифторметил-1-этил-1H-пиразол-5-карбоксамид (А95, формула 13)N- (6-Oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) -3-trifluoromethyl-1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (A95, formula 13)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 3-трифторметил-1-этил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (110 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 72 мг (выход: 36%) продукта в виде светло-кремового порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3Н); 4,54 (кв, J=7,3 Гц, 2Н); 7,41 (с, 1H); 7,58 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 7,78 (д, J=2,5 Гц, 1H); 8,58 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 8,75 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,29 (с, 1Н); 12,66 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=378 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 377,1148. Вычислено: 377,1100.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 14Example 14
4-Метокси-3-метоксиметил-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)бензамид4-Methoxy-3-methoxymethyl-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) benzamide
(ACD1, формула 14)(ACD1 Formula 14)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 4-метокси-3-метоксиметилбензойную кислоту (104 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 102 мг (выход: 52%) продукта в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 3,29 (с, 3Н); 3,82 (с, 3Н); 4,90 (с, 2Н); 7,10 (д, J=8,7 Гц, 1H); 7,56-7,62 (м, 3Н); 7,78-7,84 (м, 2Н); 8,56 (д, J=5,8 Гц, 2Н); 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 9,25 (с, 1H); 12,51 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=366 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 365,1368. Вычислено: 365,1376.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 15Example 15
N-(6-Оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)адамантан-1-карбоксамидN- (6-Oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) adamantane-1-carboxamide
(AAD, формула 15)(AAD Formula 15)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 1-адамантанкарбоновую кислоту (95 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 127 мг (выход: 68%) продукта в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 1,54-1,70 (м, 12Н); 2,21-2,28 (м, 3Н); 7,61 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,80 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,61 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,77 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,26 (с, 1Н); 12,61 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=350 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 349,1777. Вычислено: 349,1790.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 16Example 16
1-Бензил-5-метил-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (ATRZ, формула 16)1-Benzyl-5-methyl-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide (ATRZ, formula 16)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту (115 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 130 мг (выход: 63%) продукта в виде светло-коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 2,34 (с, 3Н); 5,80 (с, 2Н); 7,10-7,18 (м, 2Н); 7,26-7,36 (м, 3Н); 7,58 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 7,79 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,58 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 8,75 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,25 (с, 1Н); 12,55 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=387 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 386,1508. Вычислено: 386,1491.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 17Example 17
N-(6-Оксо-l,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)-2-(3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил)ацетамид (А052, формула 17)N- (6-Oxo-l, 6-dihydro-3,4 ′ -bipyridin-5-yl) -2- (3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-1-yl) acetamide (A052, formula 17)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и (3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил)уксусную кислоту (103 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 83 мг (выход: 43%) продукта в виде светло-коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 5,24 (с, 2Н); 6,80 (д, J=2,2 Гц, 1H); 7,18 (д, J=2,2 Гц, 1Н); 7,63 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,81 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,62 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,78 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,31 (с, 1Н); 12,63 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=364 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 363,0931. Вычислено: 363,0943.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 18Example 18
(E)-3-{4-Метокси-3-[(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]фенил}-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)акриламид (AVVT, формула 18)(E) -3- {4-Methoxy-3 - [(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl} -N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4′- bipyridin-5-yl) acrylamide (AVVT, formula 18)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и (Е)-3-{4-метокси-3-[(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]фенил}акриловую кислоту (144 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 97 мг (выход: 41%) продукта в виде коричневого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 1,98 (с, 3Н); 3,85 (с, 3Н); 5,41 (с, 2Н); 6,67 (д, J=15,5 Гц, 1H); 6,93 (с, 1Н); 7,20-7,43 (м, 4Н); 7,59 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 7,76-7,81 (м, 2Н); 8,60 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 8,77 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 9,25 (с, 1H); 12,55 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=442 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 441,1789. Вычислено: 441,1801.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 19Example 19
4-Изопропил-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4′-бипиридин-5-ил)бензамид4-Isopropyl-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4′-bipyridin-5-yl) benzamide
(AIPR, формула 19)(AIPR Formula 19)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя амринон (100 мг) и 4-изопропилбензойную кислоту (87 мг) в качестве исходных соединений. Было получено 95 мг (выход: 53%) продукта в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6Н); 3,01 (квин., J=6,8 Гц, 1Н); 7,21 (д, J=8,8 Гц, 2Н); 7,59 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,77 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,88 (д, J=8,8 Гц, 2Н); 8,58 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 8,75 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 9,29 (с, 1H); 12,56 (уш.с, 1H). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=334 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 333,1475. Вычислено: 333,1477.The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 20Example 20
N-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-1-нафтоиламидN- (5-bromo-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) -1-naphthoylamide
(ММ-30, формула 20)(MM-30, formula 20)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используя 3-амино-5-бромпиридин-2(1Н)-он (1,24 г) и 1-нафталинкарбоновую кислоту (1,14 г) в качестве исходных соединений. Реакцию вели 42 ч при 90°C.После хроматографической очистки на силикагеле (элюент - CHCl3-EtOH в соотношении 20:1) было получено 1,3 г (выход: 58%) продукта в виде коричневого порошка. Спектр 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 7,60-7,66 (м, 5Н); 8,03-8,05 (м, 1Н); 8,12 (д, J=8,1 Гц, 1Н); 8,32-8,35 (м, 1Н); 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,45 (с, 1H); 12,57 (уш.с, 1Н). Спектр 13С-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 115,53; 120,19; 125,55; 126,28; 127,65; 128,90; 129,81; 130,10; 133,74; 133,87; 144,06; 150,72; 157,72; 168,00. ИК (KBr, см-1): 3369,03 3131,83 3077,83 3006,48 2898,49 1654,62 1596,77 1517,70 1405,85 1245,79 815,74 781,03 590,11. УФ (МеОН, нм): λмакс 221, 299, 316 (пл.). Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=343, 345 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 341,9998. Вычислено: 342,0004The synthesis was carried out according to a procedure similar to the preparation of
Пример 21Example 21
2-Метокси-N-(5-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-фенилацетамид2-Methoxy-N- (5-bromo-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) -2-phenylacetamide
(ММ-215, формула 21)(MM-215, formula 21)
Синтез проводили по методике, аналогичной получению соединения 1, используяThe synthesis was carried out according to a method similar to the preparation of
3-амино-5-бромпиридин-2(1Н)-он (1,0 г) и 2-метоксифенилуксусную кислоту (0,88 г) в качестве исходных соединений. Реакцию вели 35 ч при 90°C. После хроматографической очистки на силикагеле (элюент - CHCl3-EtOH в соотношении 20:1) было получено 94 мг (выход: 40%) продукта в виде белого порошка. Спектр 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 3,37 (с, 3Н); 5,00 (с, 1Н); 7,35-7,44 (м, 5Н); 7,75 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 8,65 (д, J=2,5 Гц, 1H); 9,53 (с, 1H); 12,60 (уш.с, 1Н). Спектр 13С-ЯМР (ДМСО-d6, м.д.): 57,35; 83,16; 114,69; 120,78; 127,63; 128,87; 143,91; 150,60; 157,33; 169,65. ИК (KBr, см-1): 3349,75 3025,76 1648,84 1594,84 1519,63 1407,78 1265,07 1095,37 817,67 700,03 586,25. УФ (МеОН, нм): λмакс 205, 235, 304. Масс-спектр (ВЭЖХ, электроспрей): m/z=337, 339 ([М+Н]+, 100%). Масс-спектр (MALDI): Найдено: 336,0153. Вычислено: 336,01103-amino-5-bromopyridin-2 (1H) -one (1.0 g) and 2-methoxyphenylacetic acid (0.88 g) as starting compounds. The reaction was carried out for 35 hours at 90 ° C. After chromatographic purification on silica gel (eluent — CHCl 3 -EtOH in a ratio of 20: 1), 94 mg (yield: 40%) of the product was obtained in the form of a white powder. Spectrum 1 H-NMR (DMSO-d 6 , ppm): 3.37 (s, 3H); 5.00 (s, 1H); 7.35-7.44 (m, 5H); 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 9.53 (s, 1H); 12.60 (br s, 1H). Spectrum 13 C-NMR (DMSO-d 6 , ppm): 57.35; 83.16; 114.69; 120.78; 127.63; 128.87; 143.91; 150.60; 157.33; 169.65. IR (KBr, cm -1): 3349.75 3025.76 1648.84 1594.84 1519.63 1407.78 1265.07 1095.37 817.67 700.03 586.25. UV (Meon, nm): λmax 205, 235, 304. Mass spectrum (HPLC, electrospray): m / z = 337, 339 ([M + H] + , 100%). Mass Spectrum (MALDI): Found: 336.0153. Calculated: 336,0110
Тестирование производных 3-ациламинопиридин-2(1H)-она in vitro на активность протеинкиназы GSK3β.In vitro testing of 3-acylaminopyridin-2 (1H) -one derivatives for GSK3β protein kinase activity.
Проведена проверка 31 соединения класса амринонов, в том числе приводимых в примерах 1-21, на активность протеинкиназы GSK3β. Анализ активности GSK3β проводился с помощью Kinase-Glor Plus Luminiscent Kinase Assey (Promega V3772), основанном на измерении степени фосфорилирования по уровню АТФ, оставшегося в ходе реакции. Реагент Kinase-Glo использует оставшийся АТФ как субстрат для Ultra-Glo™ Luciferase, катализируя монооксигенацию люциферина, с образованием фотона света. Активность протеинкиназы обратно пропорциональна интенсивности сигнала люминесценции.Checked 31 compounds of the class of amrinones, including those given in examples 1-21, on the activity of protein kinase GSK3β. Analysis of GSK3β activity was carried out using Kinase-Glo r Plus Luminiscent Kinase Assey (Promega V3772), based on measuring the degree of phosphorylation by the level of ATP remaining during the reaction. The Kinase-Glo reagent uses the remaining ATP as a substrate for Ultra-Glo ™ Luciferase, catalyzing the monooxygenation of luciferin to form a photon of light. The activity of protein kinase is inversely proportional to the intensity of the luminescence signal.
В лунки 96-луночного планшета, используя автоматизированную рабочую станцию Biomek 3000 Beckman Coulter©, вносили 15 мкл раствора GSK3β (100 нг в реакционной смеси) в реакционном буфере (15 мМ HEPES pH 7,4; 20 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 0,5 мМ EDTA, 0,02% Tween-20, 0,1 мг/мл BSA) или 15 мкл реакционного буфера (контроль без протеинкиназы). В каждую лунку добавляли 15 мкл исследуемого соединения в реакционном буфере до конечной концентрации 10 мкМ. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре 40 мин, закрыв планшет крышкой для предотвращения испарения.15 μl of a GSK3β solution (100 ng in the reaction mixture) in the reaction buffer (15 mM HEPES pH 7.4; 20 mM NaCl, 10 mM MgCl 2 , was added to the wells of a 96-well plate using a Biomek 3000 Beckman Coulter © workstation) 0.5 mM EDTA, 0.02% Tween-20, 0.1 mg / ml BSA) or 15 μl of reaction buffer (control without protein kinase). 15 μl of the test compound in reaction buffer was added to each well to a final concentration of 10 μM. The reaction mixture was incubated at room temperature for 40 minutes, closing the plate with a lid to prevent evaporation.
В каждую лунку добавляли 15 мкл смеси субстрат-АТФ, до конечной концентрации АТФ 10 мкМ и количеством субстрата 1 мкг в реакционную смесь. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре 40 мин, закрыв планшет крышкой для предотвращения испарения.15 μl of a substrate-ATP mixture was added to each well to a final ATP concentration of 10 μM and a substrate amount of 1 μg to the reaction mixture. The reaction mixture was incubated at room temperature for 40 minutes, closing the plate with a lid to prevent evaporation.
Реакцию останавливали добавлением 30 мкл реагента Kinase-Glo. Для получения устойчивого сигнала инкубировали реакционную смесь в течение 10 мин при комнатной температуре. Замер люминесценции проводился на приборе Beckman Coulter© DTX 880 Multimode Detector.The reaction was stopped by the addition of 30 μl of Kinase-Glo reagent. To obtain a stable signal, the reaction mixture was incubated for 10 min at room temperature. Luminescence was measured on a Beckman Coulter © DTX 880 Multimode Detector.
Конечные концентрации веществ в ферментативной реакции:Final concentrations of substances in the enzymatic reaction:
GSK3β - 100 нг на точкуGSK3β - 100 ng per point
субстрат - 1 мкг на точкуsubstrate - 1 mcg per point
исследуемое соединение - 10 мкМtest compound - 10 μm
АТР 10 мкМ.
Объем реакционной смеси 45 мкл.The volume of the reaction mixture is 45 μl.
Полученные результаты представлены в таблице 2 и на графике (фиг. 1).The results are presented in table 2 and in the graph (Fig. 1).
В таблице 2 представлен процент ингибирования активности протеинкиназы GSK3β исследуемыми соединениями в концентрации 10 мкМ.Table 2 shows the percentage inhibition of GSK3β protein kinase activity by the test compounds at a concentration of 10 μM.
Было показано, что наибольшую активность в отношении протеинкиназы GSK3β проявляют соединения А2, А5, А6, AAD, ACD1.It was shown that the highest activity against protein kinase GSK3β is shown by compounds A2, A5, A6, AAD, ACD1.
Определение половинной ингибирующей концентрации (IC50) соединения А2 в отношении протеинкиназы GSK3β.Determination of the half inhibitory concentration (IC 50 ) of compound A2 against GSK3β protein kinase.
Для соединения А2, показавшего наибольшую активность в отношении протеинкиназы GSK3β, был определен IC50. В лунки 96-луночного планшета, используя автоматизированную рабочую станцию Biomek 3000 Beckman Coulter©, вносили 15 мкл раствора GSK3β (100 нг в реакционной смеси) в реакционном буфере (15 мМ HEPES pH 7,4; 20 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 0,5 мМ EDTA, 0,02% Tween-20, 0,1 мг/мл BSA) или 15 мкл реакционного буфера (контроль без протеинкиназы). В каждую лунку добавляли 15 мкл исследуемого соединения в реакционном буфере до конечной концентрации 10, 5, 1 и 0.1 мкМ. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре 40 мин, закрыв планшет крышкой для предотвращения испарения.For compound A2, which showed the highest activity against protein kinase GSK3β, IC 50 was determined. 15 μl of a GSK3β solution (100 ng in the reaction mixture) in the reaction buffer (15 mM HEPES pH 7.4; 20 mM NaCl, 10 mM MgCl 2 , was added to the wells of a 96-well plate using a Biomek 3000 Beckman Coulter © workstation) 0.5 mM EDTA, 0.02% Tween-20, 0.1 mg / ml BSA) or 15 μl of reaction buffer (control without protein kinase). 15 μl of the test compound in reaction buffer was added to each well to a final concentration of 10, 5, 1, and 0.1 μM. The reaction mixture was incubated at room temperature for 40 minutes, closing the plate with a lid to prevent evaporation.
В каждую лунку добавляли 15 мкл смеси субстрат-АТФ, до конечной концентрации АТФ 10 мкМ и количеством субстрата 1 мкг в реакционную смесь. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре 40 мин, закрыв планшет крышкой для предотвращения испарения.15 μl of a substrate-ATP mixture was added to each well to a final ATP concentration of 10 μM and a substrate amount of 1 μg to the reaction mixture. The reaction mixture was incubated at room temperature for 40 minutes, closing the plate with a lid to prevent evaporation.
Реакцию останавливали добавлением 30 мкл реагента Kinase-Glo. Для получения устойчивого сигнала инкубировали реакционную смесь в течение 10 мин при комнатной температуре. Замер люминесценции проводился на приборе Beckman Coulter© DTX 880 Multimode Detector.The reaction was stopped by the addition of 30 μl of Kinase-Glo reagent. To obtain a stable signal, the reaction mixture was incubated for 10 min at room temperature. Luminescence was measured on a Beckman Coulter © DTX 880 Multimode Detector.
Полученные результаты представлены в таблице 3 и на графике (фиг. 2).The results obtained are presented in table 3 and in the graph (Fig. 2).
Claims (4)
где X - -(СН2)n-n=0-2, -СН(ОСН3)-, -СН=СН-;
Y - 1-адамантил, 4-изопропилфенил, 3-(метоксиметил)-4-метоксифенил, 3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил, 4-(дифторметокси)фенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил, 3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил, 1-этил-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил, 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил;
Z - 4-пиридил, бром.1. Derivatives of 3-acylaminopyridin-2 (1H) -one - GSK3β protein kinase inhibitors corresponding to the formula:
where X - - (CH 2 ) n -n = 0-2, -CH (OCH 3 ) -, -CH = CH-;
Y - 1-adamantyl, 4-isopropylphenyl, 3- (methoxymethyl) -4-methoxyphenyl, 3- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl-4-methoxyphenyl, 4- (difluoromethoxy) phenyl, 3, 5-dimethylisoxazol-4-yl, 3,5-dimethyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl, 3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-1-yl, 1-ethyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol- 5-yl, 1-benzyl-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl;
Z is 4-pyridyl, bromo.
где X - -(СН2)n-n=0-2, -СН(ОСН3)-, -СН=СН-;
Y - 1-адамантил, фенил, 4-изопропилфенил, 4-метоксифенил, 3-(метоксиметил)-4-метоксифенил, 3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил, 1-нафтил, 4-(дифторметокси)фенил, 2-фурил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1 -ил, 3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил, 1-этил-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил, 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил;
Z - 4-пиридил, бром,
заключающийся в осуществлении следующего процесса: амринон или 3-амино-5-бромпиридин-2(1Н)-он (0,53 ммоль), соответствующую кислоту (0,53 ммоль), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида (0,64 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол гидрат (содержание 1-гидроксибензотриазола: 88%, 0,63 ммоль) помещают в стеклянную колбу объемом 25 мл и растворяют в 5 мл абсолютного ДМФА, к полученному раствору прибавляют N,N-диизопропилэтиламин (1,34 ммоль); реакцию проводят при температуре 90°C и интенсивном перемешивании, контроль над ходом реакции осуществляют методом ТСХ (элюент - CHCl3-EtOH 5:1); по окончании реакции реакционную смесь охлаждают и выливают в 10 мл воды; образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают на воздухе; очистку проводят методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - CHCl3-EtOH в соотношении 20:1).3. The method of obtaining derivatives of 3-acylaminopyridin-2 (1H) -one, corresponding to the formula:
where X - - (CH 2 ) n -n = 0-2, -CH (OCH 3 ) -, -CH = CH-;
Y - 1-adamantyl, phenyl, 4-isopropylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3- (methoxymethyl) -4-methoxyphenyl, 3- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl-4-methoxyphenyl, 1-naphthyl , 4- (difluoromethoxy) phenyl, 2-furyl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 3,5-dimethyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl, 3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-1- yl, 1-ethyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl, 1-benzyl-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4- pyridyl;
Z is 4-pyridyl, bromo,
consisting of the following process: amrinone or 3-amino-5-bromopyridin-2 (1H) -one (0.53 mmol), the corresponding acid (0.53 mmol), N- (3-dimethylaminopropyl) -N′- hydrochloride ethyl carbodiimide (0.64 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (1-hydroxybenzotriazole content: 88%, 0.63 mmol) are placed in a 25 ml glass flask and dissolved in 5 ml of absolute DMF, N, N-diisopropylethylamine is added to the resulting solution. (1.34 mmol); the reaction is carried out at a temperature of 90 ° C and vigorous stirring, control over the reaction is carried out by TLC (eluent - CHCl 3 -EtOH 5: 1); upon completion of the reaction, the reaction mixture is cooled and poured into 10 ml of water; the precipitate formed is filtered off, washed with water and dried in air; purification is carried out by column chromatography on silica gel (eluent is CHCl 3 -EtOH in a ratio of 20: 1).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013146817/04A RU2570907C2 (en) | 2013-10-21 | 2013-10-21 | 3-acylaminopyridin derivatives, applicable as serine-threonine proteinkinase gsk3b inhibitors, as medications for type ii diabetes treatment |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013146817/04A RU2570907C2 (en) | 2013-10-21 | 2013-10-21 | 3-acylaminopyridin derivatives, applicable as serine-threonine proteinkinase gsk3b inhibitors, as medications for type ii diabetes treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013146817A RU2013146817A (en) | 2015-04-27 |
| RU2570907C2 true RU2570907C2 (en) | 2015-12-20 |
Family
ID=53282995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013146817/04A RU2570907C2 (en) | 2013-10-21 | 2013-10-21 | 3-acylaminopyridin derivatives, applicable as serine-threonine proteinkinase gsk3b inhibitors, as medications for type ii diabetes treatment |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2570907C2 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2663913C1 (en) * | 2016-11-17 | 2018-08-13 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Solid dosage form of antidiabetic drug based on n-substituted derivative amrinone - kinase inhibitor of glucogen synthase |
| WO2021142006A1 (en) * | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Disarm Therapeutics, Inc. | Inhibitors of sarm1 |
| US12043613B2 (en) | 2020-08-24 | 2024-07-23 | Disarm Therapeutics, Inc. | Inhibitors of SARM1 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007140735A (en) * | 2005-04-06 | 2009-05-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Pyridine-3-carboxamide derivatives as inverse CB1 agonists |
| WO2010024903A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Yangbo Feng | BENZO[d]OXAZOLES AND BENZO[d]THIAZOLES AS KINASE INHIBITORS |
| RU2423351C2 (en) * | 2004-12-16 | 2011-07-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Pyrid-2-ones applicable as protein kinase inhibitors of tec family for treating inflammatory, proliferative and immunologically mediated diseases |
| WO2012080729A2 (en) * | 2010-12-14 | 2012-06-21 | Electrophoretics Limited | CASEIN KINASE 1δ (CK1δ) INHIBITORS |
-
2013
- 2013-10-21 RU RU2013146817/04A patent/RU2570907C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2423351C2 (en) * | 2004-12-16 | 2011-07-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Pyrid-2-ones applicable as protein kinase inhibitors of tec family for treating inflammatory, proliferative and immunologically mediated diseases |
| RU2007140735A (en) * | 2005-04-06 | 2009-05-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Pyridine-3-carboxamide derivatives as inverse CB1 agonists |
| WO2010024903A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Yangbo Feng | BENZO[d]OXAZOLES AND BENZO[d]THIAZOLES AS KINASE INHIBITORS |
| WO2012080729A2 (en) * | 2010-12-14 | 2012-06-21 | Electrophoretics Limited | CASEIN KINASE 1δ (CK1δ) INHIBITORS |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| [online] REGISTRY via STN, 2012 RN 728011-46-9. [online] REGISTRY via STN, 2010 RN 893435-38-6. [online] REGISTRY via STN, 2011 RN 893434-08-7, RN 893434-47-4, RN 893434-92-9, RN 893434-38-6, RN 893434-40-0, RN 893434-04-3. * |
| A1. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2663913C1 (en) * | 2016-11-17 | 2018-08-13 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Solid dosage form of antidiabetic drug based on n-substituted derivative amrinone - kinase inhibitor of glucogen synthase |
| WO2021142006A1 (en) * | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Disarm Therapeutics, Inc. | Inhibitors of sarm1 |
| AU2021206651B2 (en) * | 2020-01-07 | 2024-02-22 | Disarm Therapeutics, Inc. | Inhibitors of SARM1 |
| US12331033B2 (en) | 2020-01-07 | 2025-06-17 | Disarm Therapeutics, Inc. | Inhibitors of SARM1 |
| US12043613B2 (en) | 2020-08-24 | 2024-07-23 | Disarm Therapeutics, Inc. | Inhibitors of SARM1 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013146817A (en) | 2015-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11370770B2 (en) | 3-arylindazoles as selective MEK4 inhibitors | |
| CN105237515B (en) | Deuterated pyrimidines, its preparation method, pharmaceutical composition and purposes | |
| Shi et al. | Discovery of quinazolin-4-amines bearing benzimidazole fragments as dual inhibitors of c-Met and VEGFR-2 | |
| WO2017101803A1 (en) | Novel egfr and alk dual inhibitor | |
| CN104140418A (en) | Novel 2-(2, 4, 5-subsituted aniline) pyrimidine derivatives and use thereof | |
| KR20110099332A (en) | Process for preparing dihydroindene amide compound, pharmaceutical composition comprising the compound and use as protein kinase inhibitor | |
| CN101575333B (en) | A kind of quinazoline derivative and its medical use | |
| Bera et al. | Discovery of mixed type thymidine phosphorylase inhibitors endowed with antiangiogenic properties: Synthesis, pharmacological evaluation and molecular docking study of 2-thioxo-pyrazolo [1, 5-a][1, 3, 5] triazin-4-ones. Part II | |
| CN106660970B (en) | Quinazoline derivatives | |
| MX2015002310A (en) | Novel phenyl-pyridine/pyrazine amides for the treatment of cancer. | |
| CN107235906B (en) | A group of pyrazole amide derivatives and their applications | |
| JPWO2006104161A1 (en) | Thienopyridine derivative, quinoline derivative, and quinazoline derivative having c-Met autophosphorylation inhibitory action | |
| RU2570907C2 (en) | 3-acylaminopyridin derivatives, applicable as serine-threonine proteinkinase gsk3b inhibitors, as medications for type ii diabetes treatment | |
| WO2023279938A1 (en) | 2,6,8-polysubstituted imidazo[1,2-a]pyrazine, and synthesis method therefor and use thereof | |
| CN105418615B (en) | Heterocyclic carbamate derivatives and preparation and application | |
| CN113999210B (en) | Group of 2-phenylamino-4-triazolyl pyrimidine derivatives and application thereof | |
| CN107903256A (en) | A kind of 2,4 di-amino-pyrimidines and its application containing substituted thiazole | |
| CN103172627B (en) | Heterocyclic pyrimidinium benzene or pyridine benzene-like compounds and application thereof | |
| CN111741944B (en) | Anticancer compounds | |
| CN114957252B (en) | Compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and application thereof in preparation of EED inhibitor | |
| CN120081825B (en) | A compound, preparation method and medical use thereof | |
| CN119285624B (en) | A thiophene-containing pyrimidine compound, a preparation method thereof, and its application in preparing a drug with anticancer effect | |
| CN109096194A (en) | A kind of Biguanide derivative, pharmaceutical composition, preparation method and purposes | |
| CN107056754A (en) | The WNT pathway inhibitors of embedded ureas structure | |
| CN103539793B (en) | Thiazole carboxamides compounds and application thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201022 |