RU2559894C1 - Oxovanadium (iv) complex in dimethyl sulphoxide possessing antidiabetic action and method for producing it - Google Patents
Oxovanadium (iv) complex in dimethyl sulphoxide possessing antidiabetic action and method for producing it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2559894C1 RU2559894C1 RU2014136613/04A RU2014136613A RU2559894C1 RU 2559894 C1 RU2559894 C1 RU 2559894C1 RU 2014136613/04 A RU2014136613/04 A RU 2014136613/04A RU 2014136613 A RU2014136613 A RU 2014136613A RU 2559894 C1 RU2559894 C1 RU 2559894C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dmso
- oxovanadium
- complex
- vanadium
- clo
- Prior art date
Links
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 97
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- MHHDXUNFNAZUGB-UHFFFAOYSA-N oxidovanadium(2+) Chemical compound [V+2]=O MHHDXUNFNAZUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 title abstract 6
- YNCCXWVWYIQFSV-UHFFFAOYSA-L oxovanadium(2+) diperchlorate Chemical compound [V+2]=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O YNCCXWVWYIQFSV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 claims description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 6
- LRUWRGJDKBDYSX-UHFFFAOYSA-N chloro hypochlorite vanadium(4+) Chemical compound O(Cl)Cl.[V+4] LRUWRGJDKBDYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229910001914 chlorine tetroxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 20
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 13
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 10
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 10
- UUUGYDOQQLOJQA-UHFFFAOYSA-L vanadyl sulfate Chemical compound [V+2]=O.[O-]S([O-])(=O)=O UUUGYDOQQLOJQA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229940041260 vanadyl sulfate Drugs 0.000 description 9
- 229910000352 vanadyl sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018675 Schwartz-Jampel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 3
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- IBYSTTGVDIFUAY-UHFFFAOYSA-N vanadium monoxide Chemical compound [V]=O IBYSTTGVDIFUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 vanadyl perchlorate Chemical compound 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 2
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 2
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000005287 vanadyl group Chemical group 0.000 description 2
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001362 electron spin resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002486 insulinomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical class [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003681 vanadium Chemical class 0.000 description 1
- PSDQQCXQSWHCRN-UHFFFAOYSA-N vanadium(4+) Chemical compound [V+4] PSDQQCXQSWHCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYBXHQARYQUAY-UHFFFAOYSA-L vanadyl sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[V+2]=O.[O-]S([O-])(=O)=O YGYBXHQARYQUAY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новому средству, которое представляет собой комплексное соединение оксованадия (IV) с диметилсульфоксидом (DMSO) формулы VO(DMSO)5·(ClO4)2 - пентакис(диметилсульфоксид) оксованадия (IV) перхлорат, которое обладает антидиабетическим действием, а также к способу получения указанного средства и может найти применение в комплексном лечении сахарного диабета второго типа.The invention relates to a new tool, which is a complex compound of oxovanadium (IV) with dimethyl sulfoxide (DMSO) of the formula VO (DMSO) 5 · (ClO 4 ) 2 - pentakis (dimethyl sulfoxide) oxovanadium (IV) perchlorate, which has an antidiabetic effect, and to a method for producing said agent and may find application in the complex treatment of type 2 diabetes mellitus.
Сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную проблему современной медицины вследствие его широкого распространения и тяжелых осложнений, приводящих к инвалидности и высокому уровню смертности больных. По механизму возникновения СД делится на два типа. СД I типа развивается в результате слабой секреции инсулина поджелудочной железой и корректируется инъекциями инсулина. В основе СД II-го типа лежит резистентность тканей к инсулину, возникающая из-за уменьшения количества и/или сродства специфических рецепторов либо из-за нарушения механизмов передачи гормонального сигнала на пострецепторном уровне. Для коррекции СД II типа используются средства с различными механизмами действия, которые могут применяться индивидуально и в различных сочетаниях: глиниды (меглитиниды), производные сульфонилмочевины, бигуаниды, глитазоны, глиптины и др. Однако длительное применение этих препаратов вызывает снижение функции β-клеток поджелудочной железы и усиление резистентности к инсулину, то есть несмотря на наличие широкого спектра антидиабетических средств к настоящему моменту остается нерешенной проблема создания препаратов, безопасных с точки зрения побочных эффектов.Diabetes mellitus (DM) is a serious problem of modern medicine due to its wide distribution and serious complications leading to disability and high mortality rates in patients. According to the mechanism of occurrence of diabetes is divided into two types. Type I diabetes develops as a result of poor pancreatic insulin secretion and is corrected by insulin injections. Type II diabetes is based on tissue resistance to insulin, which occurs due to a decrease in the number and / or affinity of specific receptors or due to a violation of the mechanisms of hormonal signal transmission at the post-receptor level. For the correction of type II diabetes, agents with various mechanisms of action are used, which can be used individually and in various combinations: clayides (meglitinides), sulfonylureas, biguanides, glitazones, gliptins, etc. However, long-term use of these drugs causes a decrease in the function of pancreatic β-cells and increased insulin resistance, that is, despite the presence of a wide range of antidiabetic drugs, the problem of creating drugs that are safe from the point of view remains unsolved view of side effects.
Непрерывный поиск новых возможностей для более совершенной коррекции СД продолжается, в том числе и среди средств, направленных на регуляцию метаболизма углеводов и липидов. Перспективным в этом отношении классом веществ являются соединения ванадия, поскольку установлено, что ванадий - микроэлемент, способный выполнять многие регулирующие функции в организме, в частности имитировать метаболические эффекты инсулина, усиливать чувствительность к этому гормону и продлевать биологический ответ тканей на инсулин.A continuous search for new opportunities for a more perfect correction of diabetes continues, including among means aimed at regulating the metabolism of carbohydrates and lipids. Vanadium compounds are a promising class of substances, since it has been established that vanadium is a microelement capable of performing many regulatory functions in the body, in particular, mimicking the metabolic effects of insulin, enhancing sensitivity to this hormone, and prolonging the biological response of tissues to insulin.
Известно, что ванадилсульфат и ванадаты нормализуют уровень глюкозы в крови у крыс с экспериментальным (стрептозотоциновым) диабетом (см., например, McNell J.Η., Delgatty Η., Batell M.L. // Diabetes, 1991, v. 40, pp. 1448-1452; Ramanadham S, Cros S.H. et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1990, v. 68, pp. 486-491). Однако использовать эти соединения в качестве активных субстанций для препаратов гипогликемического действия практически невозможно, поскольку они токсичны и плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте.Vanadyl sulfate and vanadates are known to normalize blood glucose in rats with experimental (streptozotocin) diabetes (see, for example, McNell J.Η., Delgatty Η., Batell ML // Diabetes, 1991, v. 40, pp. 1448 -1452; Ramanadham S, Cros SH et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1990, v. 68, pp. 486-491). However, it is practically impossible to use these compounds as active substances for hypoglycemic preparations, since they are toxic and poorly absorbed in the gastrointestinal tract.
Комплексы ванадия с органическими лигандами менее токсичны, более липофильны и лучше абсорбируются. Исследовано инсулиномиметическое действие множества комплексов ванадия в степени окисления 4+ или 5+ с различными органическими соединениями: хелатные комплексы (например, с ацетилацетонатом и производными пиколиновой и дипиколиновой кислот), комплексы с витаминами, биорастворимыми полимерами и природными антиоксидантами (куркумины и алликсинаты), пептидные комплексы и др. (К.Н.Thompson et al. // J. Inorg. Biochem. 2009, v. 103, pp. 554-558; K.H. Thompson, C. Orvig // J. Inorg. Biochem. 2006, v. 100, pp. 1925-1935; Srivastava A.K., Mehdi M.Z. // Diabetic Med., 2005, v. 22, pp. 2-13; D.C. Crans et al. // Chem. Rev., 2004, v. 104, pp.849-902; A. Levina, P.A. Lay // Dalton Trans. 2011, v. 40, pp. 1167-1168). Ряд разработок в области создания антидиабетических средств на основе соединений ванадия защищен патентами, например, RU 2190618, C07F 9/00, А61К 31/28, 20.01.2002; RU 2101287, C07F 9/00, 10.01.1998; RU 2341528, C07F 9/00, 20.12.2008; US 5300496, А61К 31/555, А61К 31/28, 05.04.1994; US 5527790, А61К 33/24, А61К 31/28, А61К 31/555, 18.06.1996; US 5545661, А61К 31/555, 13.08.1996; US 5888993, A61K 33/24, A61K 31/28, A61K 31/555, 30.03.1999; US 5866563, A61K 33/24, A61K 31/555, A61K 31/28, 02.02.1999.Complexes of vanadium with organic ligands are less toxic, more lipophilic and better absorbed. The insulinomimetic effect of many vanadium complexes in the oxidation state of 4+ or 5+ with various organic compounds was studied: chelate complexes (for example, with acetylacetonate and derivatives of picolinic and dipicolinic acids), complexes with vitamins, biosoluble polymers and natural antioxidants (curcumin and peptidic acid) complexes and others (K.N. Thompson et al. // J. Inorg. Biochem. 2009, v. 103, pp. 554-558; KH Thompson, C. Orvig // J. Inorg. Biochem. 2006, v .100, pp. 1925-1935; Srivastava AK, Mehdi MZ // Diabetic Med., 2005, v. 22, pp. 2-13; DC Crans et al. // Chem. Rev., 2004, v. 104, pp. 849-902; A. Levina, PA Lay // Dalton Trans. 2011, v. 40, pp. 1167-1168). A number of developments in the field of creating antidiabetic agents based on vanadium compounds are protected by patents, for example, RU 2190618, C07F 9/00, А61К 31/28, 01/20/2002; RU 2101287, C07F 9/00, 01/10/1998; RU 2341528, C07F 9/00, 12.20.2008; US 5300496, A61K 31/555, A61K 31/28, 04/05/1994; US 5527790, A61K 33/24, A61K 31/28, A61K 31/555, 06/18/1996; US 5545661, A61K 31/555, 08/13/1996; US 5888993, A61K 33/24, A61K 31/28, A61K 31/555, 03/30/1999; US 5866563, A61K 33/24, A61K 31/555, A61K 31/28, 02/02/1999.
Следует отметить, что многие из предлагаемых для комплексообразования с ванадием органических соединений (например, производные имидазола и бензимидазола, пирокатехина, дитиокарбаминовая кислота, гидразид изоникотиновой кислоты и др.) могут быть для больного СД тяжелым балластом, вызывающим различные побочные эффекты, ухудшающие деятельность сердечно-сосудистой системы, печени, почек и приводящие к аллергическим реакциям.It should be noted that many of the organic compounds proposed for complexation with vanadium (for example, imidazole and benzimidazole derivatives, pyrocatechol, dithiocarbamic acid, isonicotinic acid hydrazide, etc.) can be severe ballast for a patient with diabetes, causing various side effects that worsen cardiac activity vascular system, liver, and kidneys and leading to allergic reactions.
В заявляемом средстве, представляющем собой оксованадиевый комплекс VO(DMSO)5·(ClO4)2, органическим лигандом является DMSO. DMSO включен во внутреннюю координационную сферу комплекса, что, однако, не исключает возможности его высвобождения in vivo в результате замещения, диссоциации и т.д. Важно отметить, что DMSO нетоксичен, обладает анальгетическими, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, а также способностью проникать через биологические мембраны (что обусловливает его применение в качестве основы лекарственной формы «Димексид»). DMSO увеличивает всасывание и усиливает действие различных веществ, в частности инсулина. Получены данные, что DMSO влияет на инкретиновый эффект: в присутствии 0,5-2,5% DMSO значительно (в 2-2,5 раза) усиливается функция секреции инсулина глюкагоноподобным пептидом-1 (D.M. Kempa, J.F. Habenera // Biochem. Pharmacol. 2002, v. 64, pp. 689-697).In the disclosed means is a oksovanadievy complex VO (DMSO) 5 · (ClO 4) 2, an organic ligand is DMSO. DMSO is included in the internal coordination sphere of the complex, which, however, does not exclude the possibility of its release in vivo as a result of substitution, dissociation, etc. It is important to note that DMSO is non-toxic, has analgesic, anti-inflammatory and antioxidant properties, as well as the ability to penetrate biological membranes (which determines its use as the basis for the Dimexide dosage form). DMSO enhances absorption and enhances the action of various substances, in particular insulin. The data obtained that DMSO affects the incretin effect: in the presence of 0.5-2.5% DMSO, the function of insulin secretion by a glucagon-like peptide-1 is significantly (2-2.5 times) increased (DM Kempa, JF Habenera // Biochem. Pharmacol . 2002, v. 64, pp. 689-697).
Заявляемое средство, представляющее собой пентакис(диметилсульфоксид) оксованадия (IV) перхлорат - VO(DMSO)5·(ClO4)2, проявляет антидиабетическую активность, улучшает показатели теста толерантности к глюкозе и относится к умеренно токсичным соединениям.The inventive tool, which is a pentakis (dimethyl sulfoxide) oxovanadium (IV) perchlorate - VO (DMSO) 5 · (ClO 4 ) 2 , exhibits antidiabetic activity, improves the glucose tolerance test and relates to moderately toxic compounds.
Получение пентакис(диметилсульфоксид) оксованадия (IV) перхлората и некоторые физико-химические характеристики данного комплекса описаны в работе: J. Selbin, L.H. Holmes Jr., Complexes of oxovanadium. // J. Inorg. Nucl. Chem., 1962, v. 24, pp. 1111-1119. Антидиабетические свойства VO(DMSO)5·(ClO4)2 до настоящего времени не исследовались.The preparation of pentakis (dimethyl sulfoxide) oxovanadium (IV) perchlorate and some physicochemical characteristics of this complex are described in the work: J. Selbin, LH Holmes Jr., Complexes of oxovanadium. // J. Inorg. Nucl. Chem., 1962, v. 24, pp. 1111-1119. Antidiabetic properties VO (DMSO) 5 · (ClO 4) 2 has not yet been investigated.
Исходным соединением для получения VO(DMSO)5·(ClO4)2 в известном способе является пентаоксид ванадия (V) V2O5, который растворяют при нагревании в смеси воды, этилового спирта и соляной кислоты. Упариванием раствора получают гидратированный оксодихлорид ванадия (IV) VOCl2·nH2O в виде сиропообразной жидкости. Далее полученный оксодихлорид ванадия (IV) используют в виде водного раствора для получения перхлората ванадила VO(ClO4)2: к водному раствору VOCl2 прибавляют хлорную кислоту, небольшое количество этанола и греют на кипящей водяной бане для удаления HCl. Отсутствие иона хлора в полученном водном голубом растворе перхлората ванадила VO(ClO4)2 контролируют реакцией с нитратом серебра. Водный раствор VO(ClO4)2 прибавляют к чистому DMSO, раствор при этом разогревается, впоследствии из него выпадают синие кристаллы оксованадиевого комплекса VO(DMSO)5·(ClO4)2, их промывают эфиром и сушат в вакууме. Выход ни на одной стадии синтеза не приводится.The starting compound for producing VO (DMSO) 5 · (ClO 4 ) 2 in the known method is vanadium pentoxide (V) V 2 O 5 , which is dissolved by heating in a mixture of water, ethyl alcohol and hydrochloric acid. Evaporation of the solution gave oksodihlorid hydrated vanadium (IV) VOCl 2 · nH 2 O in the form of syrup. Next, the resulting vanadium (IV) oxodichloride is used in the form of an aqueous solution to obtain vanadyl perchlorate VO (ClO 4 ) 2 : perchloric acid is added to the aqueous VOCl 2 solution, a small amount of ethanol is heated in a boiling water bath to remove HCl. The absence of a chlorine ion in the resulting blue aqueous solution of vanadyl perchlorate VO (ClO 4 ) 2 is controlled by the reaction with silver nitrate. An aqueous solution of VO (ClO 4 ) 2 is added to pure DMSO, the solution is heated, then blue crystals of the oxovanadium complex VO (DMSO) 5 · (ClO 4 ) 2 precipitate from it, they are washed with ether and dried in vacuum. The output at any stage of the synthesis is not given.
Недостатками известного способа получения VO(DMSO)5·(ClO4)2 являются низкая чистота промежуточных соединений из-за окисления V4+ при нагревании, необходимость промежуточной стадии получения VO(ClO4)2 и высокая чувствительность процесса кристаллизации конечного целевого продукта к условиям проведения реакции.The disadvantages of the known method of producing VO (DMSO) 5 · (ClO 4 ) 2 are the low purity of the intermediate compounds due to the oxidation of V 4+ when heated, the need for an intermediate stage of obtaining VO (ClO 4 ) 2 and the high sensitivity of the crystallization process of the final target product to conditions carrying out the reaction.
В предлагаемом способе также сначала получают оксодихлорид ванадия (IV) VOCl2 растворением пентаоксида ванадия (V) V2O5 в концентрированной HCl в присутствии этанола. Полученный после удаления растворителей VOCl2 хранят и используют для получения комплекса VO(DMSO)5·(ClO4)2 в виде раствора в ацетонитриле. Комплекс VO(DMSO)5·(ClO4)2 получают взаимодействием ацетонитрильного раствора VOCl2 с избытком DMSO и расчетным количеством перхлората магния Mg(ClO4)2.The proposed method also first obtain vanadium (IV) oxodichloride VOCl 2 by dissolving vanadium (V) pentoxide V 2 O 5 in concentrated HCl in the presence of ethanol. VOCl 2 obtained after solvent removal was stored and used to obtain the VO (DMSO) 5 · (ClO 4 ) 2 complex as a solution in acetonitrile. The VO (DMSO) 5 · (ClO 4 ) 2 complex is prepared by reacting a VOCl 2 acetonitrile solution with an excess of DMSO and a calculated amount of magnesium perchlorate Mg (ClO 4 ) 2 .
В предлагаемом способе получения VO(DMSO)5·(ClO4)2 отсутствует стадия получения VO(ClO4)2. В качестве исходного соединения для взаимодействия с DMSO используется стабильный в течение практически неограниченного времени раствор VOCl2 в ацетонитриле. В синтезе используется высокогигроскопичное вещество - перхлорат магния, способствующее связыванию излишков воды, содержащихся в растворе VOCl2. Кристаллизация конечного целевого продукта не вызывает затруднений - в результате достигается высокий выход комплекса и упрощается технологический процесс.In the proposed method for producing VO (DMSO) 5 · (ClO 4 ) 2 there is no stage for producing VO (ClO 4 ) 2 . As a starting compound for interaction with DMSO, a solution of VOCl 2 in acetonitrile stable for almost unlimited time is used. The synthesis uses a highly hygroscopic substance - magnesium perchlorate, which helps to bind the excess water contained in the VOCl 2 solution. The crystallization of the final target product does not cause difficulties - as a result, a high yield of the complex is achieved and the process is simplified.
Приводим примеры, подробно раскрывающие сущность предлагаемого изобретения.We give examples that reveal in detail the essence of the invention.
Пример 1. Получение пентакис(диметилсульфоксид) оксованадия (IV) перхлората.Example 1. Obtaining pentakis (dimethyl sulfoxide) oxovanadium (IV) perchlorate.
4,55 г (0,025 моля) пентаоксида ванадия (V) V2O5 растворяют в 12,1 мл концентрированной (38%) HCl, добавив несколько капель этанола. Упариванием раствора на роторном испарителе получают сиропообразную темно-синюю массу оксодихлорида ванадия (IV) VOCl2, которую растворяют в 30 мл ацетонитрила. К полученному ацетонитрильному раствору, содержащему 0,05 моля VOCl2 (раствор устойчив при комнатной температуре в течение месяца и более), добавляют 20 мл чистого DMSO, затем медленно добавляют 11,15 г (0,05 моля) перхлората магния, удаляют избыток растворителя на роторном испарителе и охлаждают льдом, выпадают ярко-голубые кристаллы, их перекристаллизовывают из ацетона, промывают эфиром и сушат в вакууме, получают 26,6 г (81%) комплекса ванадила с диметилсульфоксидом формулы VO(DMSO)5·(ClO4)2, комплекс хорошо растворяется в воде и в полярных органических растворителях.4.55 g (0.025 mol) of vanadium (V) pentoxide V 2 O 5 are dissolved in 12.1 ml of concentrated (38%) HCl, adding a few drops of ethanol. Evaporation of the solution on a rotary evaporator gives a syrupy dark blue mass of vanadium (IV) oxodichloride VOCl 2 , which is dissolved in 30 ml of acetonitrile. To the resulting acetonitrile solution containing 0.05 mol VOCl 2 (the solution is stable at room temperature for a month or more), add 20 ml of pure DMSO, then 11.15 g (0.05 mol) of magnesium perchlorate are slowly added, excess solvent is removed on a rotary evaporator and cooled with ice, bright blue crystals precipitated, they were recrystallized from acetone, washed with ether and dried in vacuo to obtain 26.6 g (81%) of a complex of vanadyl with dimethyl sulfoxide of the formula VO (DMSO) 5 · (ClO 4 ) 2 , the complex is well soluble in water and in polar organic p stvoritelyah.
Найдено, %: ClO4 29,6.Found,%: ClO 4 29.6.
Вычислено, % для [VO{(CH3)2 SO}5](ClO4)2: 30,3.Calculated,% for [VO {(CH 3 ) 2 SO} 5 ] (ClO 4 ) 2 : 30.3.
Количественное определение аниона перхлората проводили в соответствии с методикой, изложенной в работе авторов (Е.В. Наянова, Е.В. Елипашева, Г.М. Сергеев «Фотометрическое редокс-определение оксианонов хлора и брома в гипохлоритных дезинфицирующих растворах» // Аналитика и контроль. 2013. Т.17. №4. С. 472-476)The perchlorate anion was quantitatively determined in accordance with the method described by the authors (E.V. Nayanova, E.V. Elipasheva, G.M. Sergeev, “Photometric redox determination of chlorine and bromine oxyanones in hypochlorite disinfectant solutions” // Analytics and control. 2013. V.17. No. 4. S. 472-476)
ИК-спектр: (ацетонитрил) 989 см-1 (VO+2), 933 и 959 см-1 (S=O координированного DMSO), 1103 и 1094 см-1 (Cl-O аниона ClO4).IR spectrum: (acetonitrile) 989 cm -1 (VO +2 ), 933 and 959 cm -1 (S = O coordinated DMSO), 1103 and 1094 cm -1 (Cl-O anion ClO 4 ).
Спектры ЭПР: g||=1,937; g⊥=1,987; А||=179,6; А⊥=65,77 (DMSO); g||=1,936; g⊥=1,985; А||=18179,7; A⊥=68,40 (этанол).EPR spectra: g || = 1.937; g ⊥ = 1.987; A || = 179.6; A ⊥ = 65.77 (DMSO); g || = 1.936; g ⊥ = 1.985; A || = 18179.7; A ⊥ = 68.40 (ethanol).
Пример 2. Исследование токсичности.Example 2. The study of toxicity.
Токсичность пентакис(диметилсульфоксид) оксованадия (IV) перхлората исследовали на здоровых беспородных белых крысах-самцах массой 220-250 г. Изолированным от внешних раздражителей животным осуществляли однократное пероральное введение исследуемого комплекса в дозах 100, 200, 500, 625, 750, 825, 1000 мг/кг. После введения комплекса животные находились под постоянным наблюдением в течение 4-х часов, в последующие дни за ними наблюдали два раза в сутки: утром и вечером. Длительность эксперимента составляла 14 дней. По окончании срока наблюдения регистрировалась клиника отравления, количество летальных исходов и число выживших животных. У животных были выявлены признаки отравления, выраженность которых была пропорциональна увеличению вводимой дозы комплекса, в частности ограничение подвижности, заторможенность, снижение реактивности, диарея, рвотный рефлекс, развитие седации вплоть до полной обездвиженности. Среднелетальная доза ЛД50 исследуемого комплекса ванадия рассчитывалась методом Беренса, ее стандартная ошибка - по формуле Геддама (Беленький М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медицина, 1963, 116 с.) и составила 683 мг/кг.The toxicity of pentakis (dimethyl sulfoxide) oxovanadium (IV) perchlorate was studied in healthy outbred white male rats weighing 220-250 g. The animals were isolated from external irritants by a single oral administration of the studied complex in doses of 100, 200, 500, 625, 750, 825, 1000 mg / kg After the introduction of the complex, the animals were constantly monitored for 4 hours, on the following days they were observed twice a day: in the morning and in the evening. The duration of the experiment was 14 days. At the end of the observation period, a poisoning clinic was recorded, the number of deaths and the number of surviving animals. The animals showed signs of poisoning, the severity of which was proportional to an increase in the administered dose of the complex, in particular, limitation of mobility, lethargy, decreased reactivity, diarrhea, vomiting reflex, development of sedation up to complete immobility. The average lethal dose of LD 50 of the studied vanadium complex was calculated by the Behrens method, its standard error was calculated according to the Geddam formula (M. Belenky. Elements of a quantitative assessment of the pharmacological effect. - L .: Medicine, 1963, 116 pp.) And amounted to 683 mg / kg.
Согласно литературным данным при однократном пероральном введении NaVO3 (метаванадат натрия) ЛД50 составляет 98 мг/кг (Liobet J.Μ., Domingo J.L. // Toxic. Lett., 1984, v. 23, pp. 227-231), при введении пентагидрата сульфата ванадила - 298 мг/кг (RU 2341528, C07F 9/00, 20.12.2008). По другим данным ванадилсульфат (в виде тригидрата) еще более токсичен: ЛД50 составляет 95 мг/кг (RU 2101287, C07F 9/00, 10.01.1998).According to published data, for a single oral administration of NaVO 3 (sodium metavanadate), LD 50 is 98 mg / kg (Liobet J.Μ., Domingo JL // Toxic. Lett., 1984, v. 23, pp. 227-231), the introduction of vanadyl sulfate pentahydrate - 298 mg / kg (RU 2341528, C07F 9/00, 12/20/2008). According to other data, vanadyl sulfate (in the form of trihydrate) is even more toxic: LD 50 is 95 mg / kg (RU 2101287, C07F 9/00, 01/10/1998).
Таким образом, токсичность предлагаемого средства существенно ниже, чем у неорганических соединений ванадия, его следует отнести к умеренно токсичным соединениям.Thus, the toxicity of the proposed tool is significantly lower than that of inorganic vanadium compounds, it should be attributed to moderately toxic compounds.
Пример 3. Исследование антидиабетической активности.Example 3. The study of antidiabetic activity.
Антидиабетическую активность комплекса оценивали по снижению уровня глюкозы в плазме крови у животных с сахарным диабетом. Для этих целей использовались белые крысы-самцы с экспериментальным стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом (ССД). ССД вызывали стрептозотоцином (внутривенно, однократно в дозе 45 мг/кг). За развитием ССД следили по увеличению уровня глюкозы в плазме крови и появлению глюкозы в моче, а также по общему состоянию животных. В опыт отбирали крыс с выраженным диабетом (содержание глюкозы в плазме крови свыше 10 ммоль/л) на 3-4 сутки после интоксикации стрептозотоцином. Одной группе животных начинали ежедневно давать водные растворы исследуемого комплекса, а другой - препарата сравнения - сульфата ванадила кристаллогидрата [VO(H2O)4(SO4)]H2O, в одинаковых дозах в пересчете на ванадий, а именно 2,73 мг/кг ванадия. Длительность эксперимента - 14 дней. Концентрацию глюкозы в крови крыс определяли глюкозооксидазным способом натощак на 3, 7, 14-е сутки после введения стрептозотоцина. Образцы крови для определения глюкозы забирали через 2 часа после введения препаратов. Полученные данные суммированы в таблице.The antidiabetic activity of the complex was evaluated by reducing the level of glucose in blood plasma in animals with diabetes mellitus. For these purposes, white male rats with experimental streptozotocin-induced diabetes mellitus (SJD) were used. SSD was caused by streptozotocin (intravenously, once at a dose of 45 mg / kg). The development of SJS was monitored by an increase in plasma glucose and the appearance of glucose in the urine, as well as by the general condition of the animals. Rats with severe diabetes (plasma glucose in excess of 10 mmol / L) were selected 3-4 days after streptozotocin intoxication. One group of animals began to be given daily aqueous solutions of the studied complex, and the other, the comparison drug vanadyl sulfate crystalline hydrate [VO (H 2 O) 4 (SO 4 )] H 2 O, in equal doses in terms of vanadium, namely 2.73 mg / kg vanadium. The duration of the experiment is 14 days. The concentration of glucose in the blood of rats was determined by the glucose oxidase method on an empty stomach on the 3rd, 7th, 14th day after the administration of streptozotocin. Blood samples for glucose determination were taken 2 hours after drug administration. The data obtained are summarized in the table.
Как видно из приведенных данных, уровень глюкозы в крови интактных крыс в течение двух недель наблюдений соответствовал нормальным значениям 4,41-4,99 ммоль/л. У крыс с развившимся ССД на 3-й день после введения стрептозотоцина уровень глюкозы в крови превышал норму в 2,4 раза и сохранялся на стабильно высоком уровне на протяжении всего эксперимента. Развитие ССД проявлялось наличием характерных симптомов: полиурией, высоким потреблением воды животными, потерей веса. Высокая степень декомпенсации углеводного обмена приводила к гибели животных.As can be seen from the above data, the glucose level in the blood of intact rats during two weeks of observation corresponded to normal values of 4.41-4.99 mmol / L. In rats with developed SJS on the 3rd day after the administration of streptozotocin, the blood glucose level exceeded the norm by 2.4 times and remained at a consistently high level throughout the experiment. The development of SJS was manifested by the presence of characteristic symptoms: polyuria, high water consumption by animals, weight loss. A high degree of decompensation of carbohydrate metabolism led to the death of animals.
Результаты проведенного исследования показали гипогликемическую эффективность пентакис(диметилсульфоксид) оксованадия (IV) перхлората - при курсовом введении данного соединения ванадия (в дозе 2,73 мг/кг ванадия в день) уровень глюкозы в крови крыс со стрептозотоцин-индуцированным СД к 7-му дню и далее снизился примерно в два раза по сравнению с крысами с сахарным диабетом, не получавшими лечения.The results of the study showed the hypoglycemic efficacy of pentakis (dimethyl sulfoxide) oxovanadium (IV) perchlorate - with the course administration of this vanadium compound (at a dose of 2.73 mg / kg vanadium per day), the blood glucose level in rats with streptozotocin-induced diabetes by the 7th day and further decreased by about half compared with untreated rats with diabetes.
Валено отметить, что количество выживших животных на 7-й день эксперимента при введении сульфата ванадила составило 87,5%, а к 14-му дню не превышало 37,5%, в то время как при использовании предлагаемого средства наблюдалась 100%-ная выживаемость животных в течение всего эксперимента.Valeno note that the number of surviving animals on the 7th day of the experiment with the introduction of vanadyl sulfate was 87.5%, and by the 14th day it did not exceed 37.5%, while when using the proposed tool was observed 100% survival animals throughout the experiment.
Пример 4. Исследование антидиабетического действия при проведении перорального глюкозотолерантного теста.Example 4. The study of the antidiabetic action during the oral glucose tolerance test.
Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) осуществляли на 7-е и 14-е сутки после инъекции стрептозотоцина. За 18 часов до проведения теста глюкозной нагрузки крысам ограничивали доступ к пище при свободном доступе к воде. Исследуемые препараты ванадия - пентакис(диметилсульфоксид) оксованадия (IV) перхлорат и препарат сравнения сульфат ванадила - вводили в одинаковых дозах в пересчете на ванадий, а именно 2,73 мг/кг ванадия, начиная с 3-го дня после инъекции стрептозотоцина ежедневно, в день проведения ПГТТ - за 1 час до проведения теста. Для осуществления теста всем животным - экспериментальной группе животных с сахарным диабетом, получавшей препараты ванадия, контрольной группе с сахарным диабетом, не получавшей лечения, и интактным крысам - вводили глюкозу в дозе 3 г/кг веса, перорально. Пробы крови для определения гликемии забирали перед введением глюкозы, затем через 30 минут после введения глюкозы и в течение двух часов с 30-минутным интервалом. Концентрацию глюкозы в крови определяли вышеуказанным (глюкозооксидазным) методом. Скорость утилизации глюкозы оценивали исходя из степени снижения площади под кривой содержания глюкозы (Древаль А.В. Взаимосвязь HbAlc и параметров перорального теста толерантности к глюкозе у больных сахарным диабетом 2 типа. / А.В. Древаль, Редькин Ю.А., Богомолов В.В. // Проблемы эндокринологии. - М. - 2005. - Деп. №53913). Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft, США) и Excel 2007 (MS Office 2007, США). Проводился расчет базовых статистических показателей, характеризующих вариационные ряды (среднее арифметическое значение М, стандартная ошибка средней арифметической m), с использованием парного t-критерия Стьюдента.An oral glucose tolerance test (PHTT) was performed on the 7th and 14th day after streptozotocin injection. 18 hours before the glucose load test, rats were restricted access to food with free access to water. The studied vanadium preparations - pentakis (dimethyl sulfoxide) oxovanadium (IV) perchlorate and the comparison drug vanadyl sulfate - were administered in the same doses in terms of vanadium, namely 2.73 mg / kg vanadium, starting from the 3rd day after streptozotocin injection daily, in day of PHTT - 1 hour before the test. To test, all animals — an experimental group of animals with diabetes mellitus receiving vanadium preparations, a control group with untreated diabetes mellitus, and intact rats — were administered glucose at a dose of 3 g / kg body weight, orally. Blood samples for determining glycemia were taken before glucose administration, then 30 minutes after glucose administration and for two hours at a 30-minute interval. The concentration of glucose in the blood was determined by the above (glucose oxidase) method. The rate of glucose utilization was estimated based on the degree of decrease in the area under the glucose curve (Dreval A.V. Relationship of HbAlc and the parameters of the oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. / A.V.Dreval, Yu. A. Redkin, Bogomolov V .V. // Problems of endocrinology. - M. - 2005. - Dep. No. 53913). Statistical data processing was performed using the software package Statistica 6.0 (StatSoft, USA) and Excel 2007 (MS Office 2007, USA). The calculation of basic statistical indicators characterizing the variational series (arithmetic mean value M, standard error of the arithmetic mean m) was carried out using paired Student t-test.
При проведении ПГТТ на 7-й день после инъекции стрептозотоцина для крыс с индуцированным ССД (контроль-диабет нелеченный) регистрируется увеличение площади под кривой «концентрация глюкозы-время», превышающее контрольные значения интактной группы животных в 3,1 раза (602,5 у.е и 1862, 2 у.е. соответственно). В группе крыс, получающих изучаемые препараты ванадия, на 7-й день эксперимента выявлена их антидиабетическая активность, причем предлагаемое средство - комплекс ванадия с диметилсульфоксидом VO(DMSO)5·(ClO4)2 - проявлял несколько большую эффективность, чем препарат сравнения сульфат ванадила (1121,18 у.е и 1054,8 у.е. соответственно) (см. рис. 1).When carrying out PGTT on the 7th day after injection of streptozotocin for rats with induced SJS (control-diabetes untreated), an increase in the area under the curve “glucose concentration-time” is recorded, which exceeds the control values of the intact group of animals by 3.1 times (602.5 .e and 1862, 2 cu, respectively). In the group of rats receiving the studied preparations of vanadium, on the 7th day of the experiment, their antidiabetic activity was revealed, and the proposed tool, a complex of vanadium with dimethyl sulfoxide VO (DMSO) 5 · (ClO 4 ) 2 , was slightly more effective than the comparison drug vanadyl sulfate (1121.18 cu and 1054.8 cu respectively) (see Fig. 1).
Различие в эффективности исследуемых препаратов еще более проявляется при увеличении длительности эксперимента. На 14-й день исследования антидиабетическое действие предлагаемого средства превысило эффект от введения сульфата ванадила более чем в 3 раза - комплекс VO(DMSO)5·(ClO4)2 снижал патологический подъем сахарной кривой на 45,84%, тогда как сульфат ванадила - на 14,90% (см. рис. 2). При этом в контрольной группе крыс с индуцированным ССД сохранялась нарушенная толерантность организма к нагрузке глюкозой - площадь под кривой «концентрация глюкозы-время» для нелеченных крыс с ССД превышала контрольные значения интактных животных в 3,1 раза аналогично 7-му дню эксперимента.The difference in the effectiveness of the studied drugs is even more apparent with an increase in the duration of the experiment. On the 14th day of the study, the antidiabetic effect of the proposed drug exceeded the effect of administering vanadyl sulfate more than 3 times - the VO (DMSO) 5 · (ClO 4 ) 2 complex reduced the pathological rise in the sugar curve by 45.84%, while vanadyl sulfate - by 14.90% (see Fig. 2). At the same time, in the control group of rats with induced SDS, the impaired glucose load tolerance of the organism remained - the area under the curve “glucose concentration-time” for untreated rats with SDS was 3.1 times higher than the control values of intact animals similar to the 7th day of the experiment.
Таким образом, совокупность результатов проведенных испытаний показывает, что предлагаемое средство, представляющее собой оксованадиевый комплекс с диметил-сульфоксидом формулы VO(DMSO)5·(ClO4)2, проявляет гипогликемические свойства и улучшает показатели теста толерантности к глюкозе, при этом антидиабетическое действие заявляемого средства превосходит действие препарата сравнения сульфата ванадила.Thus, the totality of the results of the tests shows that the proposed tool, which is an oxovanadium complex with dimethyl sulfoxide of the formula VO (DMSO) 5 · (ClO 4 ) 2 , exhibits hypoglycemic properties and improves glucose tolerance test parameters, while the antidiabetic effect of the claimed means superior to vanadyl sulfate comparison drug.
На основании имеющихся в научной и патентной литературе сведений об относительной эффективности гипогликемического действия различных соединений ванадия - среди них можно выделить комплексы ванадила с мальтолом (3-гидрокси-2-метил-4-пироном) (US 5300496, А61К 31/555, А61К 31/28, 05.04.1994) и с этилмальтолом (US 5866563, А61К 33/24, А61К 31/555, А61К 31/28, 02.02.1999), так как оба соединения прошли первые фазы клинических испытаний - и их сравнения с эталонным антидиабетическим препаратом инсулином можно сделать вывод о сопоставимости эффекта действия предлагаемого средства и известных антидиабетических препаратов.Based on the information available in the scientific and patent literature on the relative effectiveness of the hypoglycemic effect of various vanadium compounds, among them vanadyl complexes with maltol (3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone) can be distinguished (US 5300496, A61K 31/555, A61K 31 / 28, 04/05/1994) and with ethyl maltol (US 5866563, A61K 33/24, A61K 31/555, A61K 31/28, 02.02.1999), since both compounds passed the first phases of clinical trials - and their comparison with the reference antidiabetic with insulin, we can conclude that the effect of the proposed drug is comparable to and from estno antidiabetic drugs.
Предлагаемое средство, являясь умеренно токсичным соединением, проявляющим антидиабетическую активность, может быть использовано в качестве активного компонента сублингвальных, интраназальных, ректальных, трансдермальных лекарственных форм.The proposed tool, being a moderately toxic compound exhibiting antidiabetic activity, can be used as an active component of sublingual, intranasal, rectal, transdermal dosage forms.
Способ получения предлагаемого средства отличается достаточной простотой технологии и обеспечивает высокий выход кристаллического целевого продукта.The method of obtaining the proposed tool is sufficiently simple technology and provides a high yield of crystalline target product.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014136613/04A RU2559894C1 (en) | 2014-09-10 | 2014-09-10 | Oxovanadium (iv) complex in dimethyl sulphoxide possessing antidiabetic action and method for producing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014136613/04A RU2559894C1 (en) | 2014-09-10 | 2014-09-10 | Oxovanadium (iv) complex in dimethyl sulphoxide possessing antidiabetic action and method for producing it |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2559894C1 true RU2559894C1 (en) | 2015-08-20 |
Family
ID=53880431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014136613/04A RU2559894C1 (en) | 2014-09-10 | 2014-09-10 | Oxovanadium (iv) complex in dimethyl sulphoxide possessing antidiabetic action and method for producing it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2559894C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115282162A (en) * | 2022-08-22 | 2022-11-04 | 南通大学 | A kind of transdermal release treatment of diabetes nanometer patch and preparation method thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2101287C1 (en) * | 1996-04-16 | 1998-01-10 | Научно-исследовательский институт биомедицинской химии РАМН | Oxovanadium complexes of l-malic acid showing hypoglycemic activity |
| US5866563A (en) * | 1991-09-30 | 1999-02-02 | The University Of British Columbia | Vanadium compositions |
| RU2341528C1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-12-20 | Государственное Общеобразовательное Учреждение высшего профессионального образования "Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Oxovanadium complex with glycine manifesting hypoglycemic activity |
-
2014
- 2014-09-10 RU RU2014136613/04A patent/RU2559894C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5866563A (en) * | 1991-09-30 | 1999-02-02 | The University Of British Columbia | Vanadium compositions |
| RU2101287C1 (en) * | 1996-04-16 | 1998-01-10 | Научно-исследовательский институт биомедицинской химии РАМН | Oxovanadium complexes of l-malic acid showing hypoglycemic activity |
| RU2341528C1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-12-20 | Государственное Общеобразовательное Учреждение высшего профессионального образования "Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Oxovanadium complex with glycine manifesting hypoglycemic activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SELBIN J. et al, Complexes of oxovanadium(IV), J. Inorg. Nucl. Chem., 1962, v. 24, p. 1111-1119. KRAKOWIAK J. et al, A Coordination Chemistry Study of Hydrated and Solvated Cationic Vanadium Ions in Oxidation States +III, +IV, +V in Solution and Solid State, Inorganic Chemistry, 2012, v. 51, p.9598-9609. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115282162A (en) * | 2022-08-22 | 2022-11-04 | 南通大学 | A kind of transdermal release treatment of diabetes nanometer patch and preparation method thereof |
| CN115282162B (en) * | 2022-08-22 | 2024-02-20 | 南通大学 | A kind of transdermal release nanopatch for treating diabetes and preparation method thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Žegarac et al. | A sildenafil cocrystal based on acetylsalicylic acid exhibits an enhanced intrinsic dissolution rate | |
| US20210299168A1 (en) | Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same | |
| US8754257B2 (en) | Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same | |
| JPH06511244A (en) | vanadium composition | |
| EP0792154A1 (en) | Composition of cisplatin in combination with 2,2'-dithio-bis(ethanesulfonate) (dimesna) | |
| EP2767276B1 (en) | Improving / prophylactic agent for chronic kidney disease | |
| CN100497337C (en) | Folacin dimethylbiguanide and process for production thereof | |
| US9707196B2 (en) | Treatment agent and/or prophylactic agent for side effects of cancer drugs | |
| US6287586B1 (en) | Pharmaceutical compositions of vanadium biguanide complexes and their use | |
| US20140024708A1 (en) | Ursolic acid salts for treating diabetes and obesity | |
| US20120283320A1 (en) | Stable, water-insoluble r-(+)-alpha-lipoic acid salt useful for the treatment of diabetes mellitus and its co-morbidities | |
| RU2559894C1 (en) | Oxovanadium (iv) complex in dimethyl sulphoxide possessing antidiabetic action and method for producing it | |
| RU2341528C1 (en) | Oxovanadium complex with glycine manifesting hypoglycemic activity | |
| US10781162B2 (en) | Crystalline diethylamine tetrathiomolybdate and its pharmaceutical uses | |
| RU2467748C1 (en) | 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate derivative - 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) potassium propionate glycinate exhibiting endothelioprotective activity | |
| RU2465268C1 (en) | 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate derivative -3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) potassium propionate nicotinate derivative exhibiting endothelioprotective activity | |
| RU2467744C1 (en) | 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate derivative - 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) potassium propionate 5-nicotinate hydroxide exhibiting endothelioprotective activity | |
| CN111343977A (en) | Vanadyl and vanadate bases for reducing stress-induced metabolic disorders | |
| CN100486960C (en) | Biguanide derivative and preparing method thereof | |
| Trinh et al. | Inotropes | |
| RU2457198C1 (en) | 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate derivative - potassium glycinate 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate | |
| CN103599107B (en) | Two (α-furnancarboxylic acid) vanadyl is as the novelty teabag of cancer therapy drug | |
| RU2457202C1 (en) | 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate-5-nicotinate hydroxide 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) potassium propionate derivative exhibiting antiischemic activity | |
| CA2924682C (en) | Use of 3-carboxy-n-ethyl-n,n-dimethylpropan-1-aminium or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention and treatment of diabetes | |
| RU2467745C1 (en) | 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate derivative - 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) potassium propionate 5-bromnicotinate exhibiting endothelioprotective activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170911 |