RU2548722C1 - Prolonged-release antitumour therapeutic agent based on anastrozole, antitumour preparation, oestrogen synthesis inhibitor - Google Patents
Prolonged-release antitumour therapeutic agent based on anastrozole, antitumour preparation, oestrogen synthesis inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- RU2548722C1 RU2548722C1 RU2013154283/15A RU2013154283A RU2548722C1 RU 2548722 C1 RU2548722 C1 RU 2548722C1 RU 2013154283/15 A RU2013154283/15 A RU 2013154283/15A RU 2013154283 A RU2013154283 A RU 2013154283A RU 2548722 C1 RU2548722 C1 RU 2548722C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- anastrozole
- drug
- prolonged
- antitumour
- release
- Prior art date
Links
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title abstract 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 27
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 41
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N Methandrostenolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003377 metandienone Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011860 particles by size Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, конкретно к новому поколению противоопухолевых препаратов пролонгированного действия на основе ингибитора синтеза эстрогенов - анастрозола.The invention relates to the field of pharmacology and medicine, specifically to a new generation of prolonged-action antitumor drugs based on an estrogen synthesis inhibitor, anastrozole.
Проблема снижения смертности населения - одна из актуальных проблем современной России. Первоочередной задачей этого направления является снижение смертности от так называемых устранимых причин смерти, среди которых важное место занимает снижение смертности от рака. Всего в России число состоящих в онкологических учреждениях на 2010 год составляет около 2.7 млн. человек [1]. Распространенность злокачественных новообразований составляет 1969 на 100000 населения, за 2010 г. Структура смертности женщин представлена следующей локализацией новообразований [1]: молочная железа - 17.2%; желудок - 11%; ободочная кишка - 9.4%; трахея, бронхи, легкое - 6.5%. Из приведенных данных видно, что в структуре онкологических заболеваний женщин рак молочной железы занимает первое место. Снижение смертности от рака молочной железы - один из резервов и одна из возможных решаемых задач по снижению смертности от злокачественных новообразований в целом.The problem of reducing mortality is one of the urgent problems of modern Russia. The primary objective of this direction is to reduce mortality from the so-called disposable causes of death, among which the reduction in cancer mortality occupies an important place. In total, the number of cancer patients in Russia in 2010 is about 2.7 million people [1]. The prevalence of malignant neoplasms is 1969 per 100,000 of the population; in 2010, the mortality structure of women is represented by the following localization of neoplasms [1]: mammary gland - 17.2%; stomach - 11%; colon - 9.4%; trachea, bronchi, lung - 6.5%. From the above data it can be seen that in the structure of oncological diseases of women, breast cancer takes the first place. Reducing mortality from breast cancer is one of the reserves and one of the possible tasks to reduce mortality from malignant neoplasms in general.
Одним из современных препаратов, применяемых при лечении рака молочной железы, является анастрозол [2]. Анастрозол представляет собой α,α,α′,α′-тетраметил-5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-м-бензолдиацетонитрил и выпускается под торговым названием Аримидекс. Анастрозол является высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, с помощью которого у женщин в постменопаузе андростендион в периферических тканях превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Снижение концентрации циркулирующего эстрадиола у больных раком молочной железы оказывает терапевтический эффект. У женщин в постменопаузе анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение концентрации эстрадиола на 80%. Метаболизм анастозола проходит в процессе N-дезалкилирования, гидроксилирования и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом является триазол, определяемый в плазме и моче. Метаболиты выводятся в основном почками в течение 72 часов, причем 10% в неизменном виде. Препарат принимают ежедневно в течение 5 лет в виде таблеток по 1 мг 1 раз в сутки. Длительное применение препарата приводит к нарушению функции печени и почек, а также: со стороны костно-мышечной системы, со стороны репродуктивной системы, со стороны кожи и кожных придатков, со стороны пищеварительной системы, со стороны гепатобилиарной системы, со стороны нервной системы, со стороны метаболизма. Прием препарата может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани в связи со снижением концентрации циркулирующего эстрадиола, тем самым повышая риск возникновения остеопороза и переломов костей. Серьезная проблема при применении анастрозола заключается в длительном и регулярном его приеме, что часто сопровождается сбоями в графике лечебного процесса и приводит к нежелательным осложнениям. Решением данной проблемы является создание новой лекарственной формы анастрозола, обеспечивающей длительность (пролонгированность) его действия. Это позволяет также снизить дозу препарата и создать более комфортные условия для пациентов, вынужденных регулярно и длительно применять лекарство.One of the modern drugs used in the treatment of breast cancer is anastrozole [2]. Anastrozole is α, α, α ′, α′-tetramethyl-5- (1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl) -m-benzenediacetonitrile and is marketed under the trade name Arimidex. Anastrozole is a highly selective non-steroidal aromatase inhibitor, an enzyme with which in postmenopausal women, androstenedione in peripheral tissues is converted to estrone and then to estradiol. A decrease in the concentration of circulating estradiol in patients with breast cancer has a therapeutic effect. In postmenopausal women, anastrozole in a daily dose of 1 mg causes a decrease in estradiol concentration by 80%. The metabolism of anastozole occurs in the process of N-dealkylation, hydroxylation and conjugation with glucuronic acid. The main metabolite is triazole, which is determined in plasma and urine. Metabolites are excreted mainly by the kidneys within 72 hours, with 10% unchanged. The drug is taken daily for 5 years in the form of 1 mg tablets 1 time per day. Long-term use of the drug leads to impaired liver and kidney function, as well as: from the musculoskeletal system, from the reproductive system, from the skin and skin appendages, from the digestive system, from the hepatobiliary system, from the nervous system, from metabolism. Taking the drug can cause a decrease in bone mineral density due to a decrease in the concentration of circulating estradiol, thereby increasing the risk of osteoporosis and bone fractures. A serious problem with the use of anastrozole is its long and regular intake, which is often accompanied by malfunctions in the schedule of the treatment process and leads to undesirable complications. The solution to this problem is to create a new dosage form of anastrozole, providing the duration (prolongation) of its action. It also allows you to reduce the dose of the drug and create more comfortable conditions for patients who are forced to regularly and continuously use the medicine.
Технический результат может быть достигнут путем включения в новое лекарственное средство, на основе анастрозола, коммерчески доступных биосовместимых, биодеградируемых полимеров, разрешенных к медицинскому применению, таких как сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA), и получения полимерных частиц субмикронного размера. Согласно общепринятой терминологии к частицам субмикронного размера относятся частицы, имеющие средний диаметр в диапазоне от 100 до 1000 нм [3, 4]. Использование полимерных частиц субмикронного размера оптимизирует фармакокинетические и фармакодинамические характеристики лекарственного средства. Большим преимуществом этих полимеров является способность защищать длительное время активные вещества, находящиеся внутри полимерных частиц, от воздействия различных факторов в организме человека, в том числе и многих ферментов. В результате этого во многих случаях значительно повышается эффективность действия лекарств.The technical result can be achieved by the inclusion in a new medicine, based on anastrozole, of commercially available biocompatible, biodegradable polymers approved for medical use, such as a copolymer of lactic and glycolic acids (PLGA), and the preparation of polymer particles of submicron size. According to generally accepted terminology, particles of submicron size include particles having an average diameter in the range from 100 to 1000 nm [3, 4]. The use of polymer particles of submicron size optimizes the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of the drug. The great advantage of these polymers is their ability to protect active substances inside polymer particles for a long time from the effects of various factors in the human body, including many enzymes. As a result of this, in many cases, the effectiveness of the action of drugs is significantly increased.
Известна работа A.S. Zidan и соавт. [5]. В работе осуществлено получение композиции («formulation») для доставки анастрозола, включающее также биодеградируемый полимер - сополимер молочной и гликолевой кислот PLGA 50:50 с молекулярной массой 70000÷100000 дальтон, поверхностно-активное вещество -поливиниловый спирт (PVA). Композиция представляет собой полимерные микрочастицы с размером частиц 75-420 мкм, в связи с чем существенно отличается от патентуемого лекарственного средства, представляющего собой частицы субмикронного размера. Для получения полимерных микрочастиц применяли метод однократного эмульгирования (вода/масло) с последующим удалением органического растворителя из полученной эмульсии вода/масло. Было изучено высвобождение анастрозола из полимерных частиц в модельных экспериментах in vitro. Было показано, что в течение недели высвобождалось из полимерной матрицы не более 40% анастрозола, а в последующие дни (до 40 дня наблюдения) происходит высвобождение до уровня 45-70% (в зависимости от размера частиц). Эксперименты на животных in vivo не проводились, поэтому трудно судить о перспективности использования данного препарата.Famous work A.S. Zidan et al. [5]. In this work, we obtained a composition (“formulation”) for the delivery of anastrozole, which also includes a biodegradable polymer - a copolymer of lactic and glycolic acids PLGA 50:50 with a molecular weight of 70,000 ÷ 100,000 daltons, a surfactant-polyvinyl alcohol (PVA). The composition is a polymer microparticles with a particle size of 75-420 microns, and therefore significantly differs from the patented drug, which is a submicron particle size. To obtain polymer microparticles, a single emulsification method (water / oil) was used, followed by removal of the organic solvent from the resulting water / oil emulsion. The release of anastrozole from polymer particles was studied in in vitro model experiments. It was shown that within a week no more than 40% of anastrozole was released from the polymer matrix, and on the following days (up to 40 days of observation) there was a release to the level of 45-70% (depending on the particle size). In vivo animal experiments have not been conducted, so it is difficult to judge the prospects of using this drug.
Отдаленные аналоги предлагаемого лекарственного средства представлены в патентах: авторов P.R. Gellert, В.S. Matharu «Prolonged release formulations comprising anastrozole» (WO 2007026145 Al, дата публикации - 08. 03.2007) и авторов B.S. Masa Lu, P.R. Gellert ((Prolonged release formulations comprising anastrozole» (CN 101252909 А, дата публикации - 27. 08. 2008). В этих патентах приводятся данные по получению композиции («formulation») пролонгированного действия в виде геля на основе полимерной матрицы с включением анастрозола, а также данные о противоопухолевой активности полученных композиций. Согласно приведенным патентам полимерный гель состоит из анастрозола и биодеградируемого полимера - полимера молочной кислоты (полилактида) или сополимера молочной и гликолевой кислот PLGA 50:50 с молекулярной массой 10000÷50000 дальтон с молярным соотношением остатков молочной и гликолевой кислот от 100:0 до 50:50%. Однако данная композиция существенно отличается от патентуемого лекарственного средства как по консистенции (гель вместо субмикронных частиц), так и способу возможного применения (импланты вместо орального или инъекционного введения). Существенно отличается и методика получения композиции в данных патентах, основанная на формировании полимерного геля in situ («in situ gelling formulation»).Remote analogues of the proposed drug are presented in patents: authors P.R. Gellert, B.S. Matharu “Prolonged release formulations comprising anastrozole” (WO 2007026145 Al, publication date 08.03.2007) and B.S. Masa Lu, P.R. Gellert ((Prolonged release formulations comprising anastrozole "(CN 101252909 A, publication date 27. 08. 2008). These patents provide data on the preparation of a" formulation "of prolonged action in the form of a gel based on a polymer matrix with the inclusion of anastrozole, According to the cited patents, the polymer gel consists of anastrozole and a biodegradable polymer - a polymer of lactic acid (polylactide) or a copolymer of lactic and glycolic acids PLGA 50:50 with a molecular weight of 10,000 ÷ 50,000 daltons per molar m ratio of lactic and glycolic acid residues from 100: 0 to 50: 50%. However, this composition differs significantly from the patented drug both in consistency (gel instead of submicron particles) and the method of possible use (implants instead of oral or injection). The methodology for preparing the composition in these patents, which is based on the in situ polymer gel formation (“in situ gelling formulation”), is also significantly different.
Патентов-прототипов выполненной нами работы не выявлено.Patent-prototypes of the work performed by us have not been identified.
Техническим результатом изобретения является положительное фармакодинамическое действие противоопухолевого лекарственного средства при меньших дозах, с одновременным достижением эффекта пролонгации действия.The technical result of the invention is the positive pharmacodynamic effect of the antitumor drug at lower doses, while achieving the effect of prolonging the action.
Технический результат достигается по совокупности всех существующих признаков созданного лекарственного средства на основе противоопухолевого препарата, ингибитора синтеза эстрогенов - анастрозола, обладающего противоопухолевой активностью и пролонгированным действием.The technical result is achieved by the totality of all existing signs of the created drug based on an antitumor drug, an inhibitor of estrogen synthesis - anastrozole, which has antitumor activity and prolonged action.
Для достижения указанного результата предложено противоопухолевое лекарственное средство пролонгированного действия на основе противоопухолевого препарата, ингибитора синтеза эстрогенов - анастрозола, содержащее сополимер молочной и гликолевой кислот, поливиниловый спирт, D-маннитол и представляющее собой частицы субмикронного размера, при следующем соотношении компонентов в лекарственном средстве, % мас:To achieve this result, a prolonged-action antitumor drug based on an antitumor drug, an estrogen synthesis inhibitor, anastrozole, containing a copolymer of lactic and glycolic acids, polyvinyl alcohol, D-mannitol and representing particles of submicron size, with the following ratio of components in the drug,%, is proposed,% wt:
Лекарственное средство может быть выполнено в виде капсулы или гранулы, или порошка, а также суспензии для инъекций.The drug may be in the form of a capsule or granule, or powder, as well as a suspension for injection.
Достижение технического результата осуществляется путем разработки и терапевтического применения противоопухолевого лекарственного средства пролонгированного действия на основе противоопухолевого препарата, ингибитора синтеза эстрогенов - анастрозола, включающего также биодеградируемый полимер, в виде сополимера молочной и гликолевой кислот с молекулярной массой от 40000 до 75000 дальтон, молярным соотношением мономерных звеньев 50 на 50% и концевой карбоксильной группой (PLGA-COOH 50/50), поверхностно-активное вещество - поливиниловый спирт и криопротектор D-маннитол.The achievement of the technical result is achieved through the development and therapeutic use of a long-acting antitumor drug based on an antitumor drug, an estrogen synthesis inhibitor - anastrozole, which also includes a biodegradable polymer, in the form of a lactic and glycolic acid copolymer with a molecular weight of from 40,000 to 75,000 daltons, a molar ratio of monomer units 50 to 50% and terminal carboxyl group (PLGA-COOH 50/50), the surfactant is polyvinyl alcohol and cryoprotectant D-mannitol.
Лекарственное средство на основе анастрозола получали известным методом простого (однократного) эмульгирования (вода/масло).Anastrozole-based drug was obtained by the known method of simple (single) emulsification (water / oil).
Было также изучено высвобождение анастрозола из полимерных частиц (релиз) в модельных экспериментах in vitro. Эксперимент проводили в фосфатно-солевом буферном растворе при pH 7,6 и 36°C. В течение 40 часов высвобождалось из полимерных частиц не более 40% анастрозола (фиг. 1). Кривая релиза не имеет выраженного начального выброса вещества, что указывает на локализацию анастрозола в объеме частицы. На этом рисунке приведена также кривая релиза анастрозола в той же концентрации, взятого в виде лекарственной формы «Анастрозол-Тева» (измельченной перед опытом). Сравнение кривых релиза свидетельствует о том, что более медленное высвобождение вещества из полимерных частиц не связано с насыщением раствора и растворимостью анастрозола в воде.The release of anastrozole from polymer particles (release) was also studied in in vitro model experiments. The experiment was carried out in phosphate-buffered saline at pH 7.6 and 36 ° C. Within 40 hours, not more than 40% of anastrozole was released from polymer particles (Fig. 1). The release curve does not have a pronounced initial release of the substance, which indicates the localization of anastrozole in the volume of the particle. This figure also shows the release curve of anastrozole in the same concentration, taken in the form of the Anastrozole-Teva dosage form (ground before the experiment). Comparison of the release curves indicates that the slower release of the substance from the polymer particles is not associated with the saturation of the solution and the solubility of anastrozole in water.
Изучение противоопухолевой активности лекарственного средства на основе ингибитора синтеза эстрогенов - анастрозола проводили с использованием овариоэктамизованных мышей линии C57 B1/6j с привитой опухолью аденокарциномы молочной железы линии Ca755. Опухоль Ca755 инокулировалась подкожно, в подлопаточную область, в дозе 106 опухолевых клеток. Лечение начинали через 48 часов после инокуляции опухолевых клеток. В ходе эксперимента проводили измерения увеличения размера опухоли и фиксировали продолжительность жизни мышей. Было установлено, что лекарственное средство пролонгированного действия на основе анастрозола, как и субстанция анастрозола, оказывают ингибирующее воздействие на рост опухоли после их введения лабораторным животным с привитой аденокарциномой молочной железы. На фигуре 2 представлена диаграмма, отражающая размеры опухоли в зависимости от применяемого лекарственного средства - анастрозола, включенного в состав полимерных частиц, в дозе 0.02 мг/кг (по анастрозолу) или свободной субстанции анастрозола в эквивалентной дозе, на модели аденокарциномы молочной железы линии Ca755 на 13 день после начала лечения.The antitumor activity of the drug based on an estrogen synthesis inhibitor, anastrozole, was studied using ovariectomized C57 B1 / 6j mice with a Ca755 mammary adenocarcinoma tumor grafted. The Ca755 tumor was inoculated subcutaneously, in the subscapular region, at a dose of 10 6 tumor cells. Treatment was started 48 hours after tumor cell inoculation. During the experiment, measurements were taken of the increase in tumor size and the life span of the mice was recorded. It was found that an anastrozole sustained release drug, like anastrozole substance, have an inhibitory effect on tumor growth after their administration to laboratory animals vaccinated with mammary adenocarcinoma. The figure 2 presents a diagram showing the size of the tumor depending on the drug used - anastrozole, included in the composition of polymer particles, at a dose of 0.02 mg / kg (by anastrozole) or free substance anastrozole in an equivalent dose, on a model of breast adenocarcinoma Ca755 line 13 days after the start of treatment.
Показано, что в/б введение лекарственного средства пролонгированного действия на основе анастрозола более эффективно ингибировало рост опухоли (примерно в 2 раза) и увеличивало продолжительность жизни животных на 20%, по сравнению с субстанцией анастрозола, что свидетельствует о более высокой эффективности созданного препарата.It was shown that the intravenous administration of an anastrozole-based prolonged-release drug more effectively inhibited tumor growth (by about 2 times) and increased the life expectancy of animals by 20%, compared with the substance of anastrozole, which indicates a higher efficiency of the created drug.
Изучение продолжительности действия лекарственного средства пролонгированного действия на основе анастрозола проводили также на овариоэктамизованных мышах линии C57 Bl/6j, которым в течение 3 дней в/б вводили препарат в дозе 0.02 мг/кг (по анастрозолу). В качестве сравнения использовали субстанцию анастрозола. Содержание анастрозола в крови экспериментальных животных определяли методом ВЭЖХ. При использовании субстанции анастрозола препарат не обнаруживался в крови уже по истечении 48 ч после его последнего введения животным, в то время как после введения лекарственного средства пролонгированного действия анастрозол обнаруживался даже через 7 дней. Эти результаты свидетельствуют о пролонгированном действии созданного препарата и возможности снижения частоты его приема больными.The study of the duration of action of a prolonged-acting drug based on anastrozole was also carried out on ovariectomized mice of the C57 Bl / 6j line, which were injected with the drug at a dose of 0.02 mg / kg for 3 days (according to anastrozole). Anastrozole substance was used as a comparison. The content of anastrozole in the blood of experimental animals was determined by HPLC. When using the substance of anastrozole, the drug was not detected in the blood after 48 hours after its last administration to animals, while after the administration of the drug of prolonged action, anastrozole was detected even after 7 days. These results indicate the prolonged action of the created drug and the possibility of reducing the frequency of its intake by patients.
Полученное лекарственного средства пролонгированного действия на основе анастрозола может быть выполнено в виде капсулы, или гранулы, или порошка, или другой пероральной формы, а также суспензии для инъекций.The obtained anastrozole sustained release drug may be in the form of a capsule, or granule, or powder, or other oral form, as well as a suspension for injection.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение полимерных частиц с включенным в них анастрозолом методом простых эмульсий.Example 1. Obtaining polymer particles with anastrozole included in them by the method of simple emulsions.
В 10 мл хлороформа растворяли при перемешивании на магнитной мешалке 700.0±4.1 мг (59÷59.7%, мас. от загруженных сухих веществ) полилактидгликолида (PLGA- COOH 50/50) и 100.0±0.6 мг (8.4÷8.5%, мас.) анастрозола. Раствор перемешивали 15 мин, после чего его добавляли в течение 15 мин при интенсивном перемешивании в 0.5% в раствор поливинилового спирта (PVA) в воде 36.5 мл, ~182±0.8 мг (15.2÷15.4%, мас.). Полученную смесь интенсивно перемешивали еще 30 мин. После этого подвергали гомогенизации при 24 тыс.об/мин погружным диспергатором (гомогенизатором) Ultra-Turrax® T-25 (IKA®, ФРГ) с помощью диспергирующего элемента (S25N-S25F) 3 раза по 1 мин с перерывами по 1 мин. Из полученной эмульсии отгоняли хлороформ на роторном испарителе. Полученную суспензию фильтровали через стеклянный фильтр (пор. 40÷110 мкм). Фильтрат дополнительно вакуумировали с помощью водоструйного насоса для удаления остатков хлороформа. В полученном коллоидном растворе растворяли 201.6±2.4 мг (16.6÷17.0%, мас.) D-маннитола и замораживали его в бане с жидким азотом. Затем сушили на лиофильной сушке при 0.3÷1.5 мБар в течение 20 ч. Выход готового продукта составил 100% (от общей массы взятых ингредиентов). Средний размер частиц определяли методом автокорреляционной спектроскопии на субмикронном лазерном спектрометре Coulter N4MD (USA). Полученные частицы имели субмикронные размеры (размер из диапазона от 100 до 1000 нм). Распределение частиц по размерам было унимодальным во всех образцах (см. табл.).In 10 ml of chloroform, 700.0 ± 4.1 mg (59 ÷ 59.7%, wt. From the loaded solids) of polylactide glycolide (PLGA-COOH 50/50) and 100.0 ± 0.6 mg (8.4 ÷ 8.5%, wt.) Were dissolved with magnetic stirring. anastrozole. The solution was stirred for 15 min, after which it was added over 15 min with vigorous stirring in 0.5% to a solution of polyvinyl alcohol (PVA) in water 36.5 ml, ~ 182 ± 0.8 mg (15.2 ÷ 15.4%, wt.). The resulting mixture was stirred vigorously for another 30 minutes. After that, they were subjected to homogenization at 24 thousand rpm with an Ultra-Turrax ® T-25 submersible disperser (homogenizer) (IKA ® , Germany) using a dispersing element (S25N-S25F) 3 times for 1 min with 1 min intervals. Chloroform was distilled off from the resulting emulsion on a rotary evaporator. The resulting suspension was filtered through a glass filter (por. 40 ÷ 110 μm). The filtrate was further evacuated with a water-jet pump to remove chloroform residues. In the obtained colloidal solution, 201.6 ± 2.4 mg (16.6–17.0%, wt.) Of D-mannitol was dissolved and it was frozen in a bath with liquid nitrogen. Then it was dried on freeze drying at 0.3 ÷ 1.5 mbar for 20 hours. The yield of the finished product was 100% (of the total mass of the taken ingredients). The average particle size was determined by autocorrelation spectroscopy on a Coulter N4MD submicron laser spectrometer (USA). The resulting particles had submicron sizes (size from a range of 100 to 1000 nm). The particle size distribution was unimodal in all samples (see table).
Примечания. SDF (size distributional particles) - распределение частиц по размерам; Peak, amount - количество частиц (%), образующих основной пик; Mean - средний диаметр; SD (standard deviation) - стандартное отклонение; CV (coefficient of variation) - коэффициент вариации.Notes. SDF (size distributional particles) - distribution of particles by size; Peak, amount - the number of particles (%) forming the main peak; Mean is the average diameter; SD (standard deviation) - standard deviation; CV (coefficient of variation) - coefficient of variation.
Аналогичные опыты были проведены с использованием сополимеров молочной и гликолевой кислот PLGA 50:50, PLGA 75:25 и полилактидом - PLA.Similar experiments were carried out using copolymers of lactic and glycolic acids PLGA 50:50, PLGA 75:25 and polylactide - PLA.
Полученное лекарственное средство может быть выполнено в виде капсулы, порошка или другой пероральной формы на основе известных технологий, а также в виде суспензии для инъекций.The resulting drug can be made in the form of a capsule, powder or other oral form based on known technologies, as well as in the form of a suspension for injection.
Пример 2. Сравнительная фармакологическая эффективность лекарственного средства пролонгированного действия на основе анастрозола.Example 2. Comparative pharmacological efficacy of a prolonged-acting drug based on anastrozole.
В эксперименте использовались овариоэктамизованные мыши линии С57 Bl/6j, всем группам ежедневно вводился гормон метандростенолон в дозировке 100 мкг с момента инокуляции опухоли. Для исследования противоопухолевой активности лекарственного средства пролонгированного действия на основе анастрозола была выбрана аденокарцинома молочной железы мышей линии Ca755. Опухолевые клетки инокулировались подкожно, в подлопаточную область, в дозе 106 опухолевых клеток. Лечение начато через 48 часов после инокуляции опухолевых клеток.In the experiment, ovariectomized mice of the C57 Bl / 6j line were used; methandrostenolone hormone was administered daily to all groups at a dose of 100 μg from the moment of tumor inoculation. To study the antitumor activity of anastrozole-based prolonged-release drug, a mammary adenocarcinoma of the Ca755 mouse line was selected. Tumor cells were inoculated subcutaneously, in the subscapular region, at a dose of 10 6 tumor cells. Treatment started 48 hours after inoculation of tumor cells.
Ход операции. 1 - Подготовка операционного поля. 2 - Кожный разрез. 3 - Тупое проникновение в брюшную полость. 4 - Выведение яичника в рану. 5 - Наложение лигатуры. 6 - Эктомия яичника. 7 - Наложение кожных швов.The progress of the operation. 1 - Preparation of the surgical field. 2 - Skin incision. 3 - Dull penetration into the abdominal cavity. 4 - Excretion of the ovary into the wound. 5 - The imposition of ligatures. 6 - Ectomy of the ovary. 7 - Skin suturing.
Схема лечения. Группа №1 - Вводился физраствор по 0,1 мл ежедневно, в/б, до момента гибели. Группа №2 - Вводился анастрозол (раствор) ежедневно, в/б, 0.02 мг/кг (по анастрозолу) до момента гибели. Группа №3 - Вводился препарат AN (лекарственное средство пролонгированного действия на основе анастрозола в виде полимерных частиц) в дозе 0.02 мг/кг (по анастрозолу) ежедневно, в/б, до момента гибели. Группа №4 - Вводился препарат AN (лекарственное средство пролонгированного действия на основе анастрозола в виде полимерных частиц) в дозе 0.02 мг/кг (по анастрозолу) через день, в/б, до момента гибели.Treatment regimen. Group No. 1 - 0.1 ml saline was administered daily, w / w, until death. Group No. 2 - Anastrozole (solution) was administered daily, ip, 0.02 mg / kg (according to anastrozole) until death. Group No. 3 - The drug AN (a prolonged-release drug based on anastrozole in the form of polymer particles) was administered at a dose of 0.02 mg / kg (according to anastrozole) daily, ip, until death. Group No. 4 - The drug AN (a prolonged-release drug based on anastrozole in the form of polymer particles) was administered at a dose of 0.02 mg / kg (according to anastrozole) every other day, ip, until death.
Пример 3. Количественное определение анастрозола в плазме крови мышей методом ВЭЖХ после введения лекарственного средства пролонгированного действия на основе анастрозола.Example 3. Quantitative determination of anastrozole in the blood plasma of mice by HPLC after administration of a prolonged-action drug based on anastrozole.
Изучение фармакокинетики лекарственного средства пролонгированного действия на основе анастрозола проводили на овариоэктамизованных мышах линии C57 Bl/6j, которым в течение 3 дней в/б вводили лекарственное средство в дозе 0.02 мг/кг (по анастрозолу) (группа 1). В качестве сравнения использовали субстанцию анастрозола (группа 2). Мышей забивали с интервалом 12 ч по 5 из каждой группы и забирали кровь, из которой получали сыворотку стандартным методом. Определение содержания анастрозола проводили согласно методике [6]. К 0.5 мл плазмы добавляли 2.5 мл дихлорметана, пробы помещали на горизонтальный шейкер и интенсивно встряхивали в течение 15 мин. Пробы центрифугировали при 4500 об/мин, органический слой отбирали и упаривали досуха при 37 °C. Сухой остаток растворяли в 10 мл подвижной фазы и аликвоту объемом 100 мкл инжектировали в хроматограф.The study of the pharmacokinetics of a prolonged-acting drug based on anastrozole was carried out on ovariectomized C57 Bl / 6j mice, which were injected with a drug at a dose of 0.02 mg / kg for 3 days (according to anastrozole) (group 1). Anastrozole substance (group 2) was used as a comparison. Mice were sacrificed at intervals of 12 hours, 5 from each group and blood was taken from which serum was obtained by the standard method. The determination of the content of anastrozole was carried out according to the procedure [6]. 2.5 ml of dichloromethane was added to 0.5 ml of plasma, the samples were placed on a horizontal shaker and vigorously shaken for 15 min. Samples were centrifuged at 4500 rpm, the organic layer was taken and evaporated to dryness at 37 ° C. The dry residue was dissolved in 10 ml of the mobile phase and an aliquot of 100 μl was injected into the chromatograph.
Хроматографию проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе LC-20 Prominence (Shimadzu, Япония) с УФ детектором на колонке LC-18-OB, 150×4.5 мм. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила и 0.01 Μ раствор KH2PO4 (30% и 70% по объему) с добавлением о-фосфорной кислоты до pH=3.6. Скорость элюирования составляла 1 мл/мин. Детектирование осуществляли при 215 нм. Концентрацию анастрозола определяли методом абсолютной калибровки. Предел обнаружения составлял 5 нг/мл.Chromatography was performed on a LC-20 Prominence high-performance liquid chromatograph (Shimadzu, Japan) with a UV detector on an LC-18-OB column, 150 × 4.5 mm. A mixture of acetonitrile and 0.01 Μ KH2PO4 solution (30% and 70% by volume) with the addition of o-phosphoric acid to pH = 3.6 was used as the mobile phase. The elution rate was 1 ml / min. Detection was carried out at 215 nm. Anastrozole concentration was determined by absolute calibration. The detection limit was 5 ng / ml.
Таким образом, по совокупности всех полученных результатов испытаний лекарственного средства пролонгированного действия на основе анастрозола с использованием биодеградируемого полимера PLGA-COOH (50/50) в виде частиц субмикронного размера можно с уверенностью заключить, что полученное лекарственное средство пролонгированного действия на основе анастрозола обладает более высокой специфической активностью и выраженным пролонгирующим действием. Эти результаты позволяют сделать заключения о росте терапевтической широты и увеличении терапевтического индекса при сокращении кратности приема нового препарата, что позволит создать более комфортные условия для пациентов, вынужденных регулярно и длительно применять лекарство.Thus, according to the totality of all the obtained test results of anastrozole-based prolonged-acting drug using the biodegradable PLGA-COOH polymer (50/50) in the form of submicron-sized particles, we can confidently conclude that the obtained anastrozole-based prolonged-action drug has a higher specific activity and pronounced prolonging effect. These results allow us to make conclusions about the increase in therapeutic breadth and increase in the therapeutic index while reducing the frequency of taking a new drug, which will create more comfortable conditions for patients who are forced to regularly and continuously use the medicine.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВLIST OF USED SOURCES
1. ДЕМОСКОП Weekly Электронная версия бюллетеня «Население и общество» Издание института демографии Государственного университета - Высшая школа экономики №311-312.1. DEMOSCOPE Weekly Electronic version of the Bulletin “Population and Society” Edition of the Institute of Demography, State University - Higher School of Economics No. 311-312.
2. Кваша Е.А., Харькова Т.Л. Статистико-демографический анализ смертности от рака молочной железы в России // Вопросы статистики, 2006, №8, стр. 25-33.2. Kvasha E.A., Kharkov T.L. Statistical and demographic analysis of mortality from breast cancer in Russia // Statistics Issues, 2006, No. 8, pp. 25-33.
3. Biomaterials Science: An Introduction to Materials in Medicine / Ed. B.D. Ratner, A.S. Hoffman, F.J. Schoen, J.E. Lemons. - 2012. Academic Press, 1576 p.3. Biomaterials Science: An Introduction to Materials in Medicine / Ed. B.D. Ratner, A.S. Hoffman, F.J. Schoen, J.E. Lemons. - 2012. Academic Press, 1576 p.
4. Cellular Response to Biomaterials / L. Di Silvio. - 2008. Woodhead Publishing, 648 p.4. Cellular Response to Biomaterials / L. Di Silvio. - 2008. Woodhead Publishing, 648 p.
5. A.S. Zidan, O.A. Sammour, M.A. Hammad, N.A. Megrab, M.D. Hussain, M.A. Khan, M.J. Habib. Formulation of Anastrozole Microparticles as Biodegradable Anticancer Drug Carriers // AAPS Pharm. Sci. Tech 2006; V. 7 (3) Article 61.5. A.S. Zidan, O.A. Sammour, M.A. Hammad, N.A. Megrab, M.D. Hussain, M.A. Khan, M.J. Habib. Formulation of Anastrozole Microparticles as Biodegradable Anticancer Drug Carriers // AAPS Pharm. Sci. Tech 2006; V. 7 (3) Article 61.
6. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - 2009. 432 стр. 6. Clinical pharmacokinetics: theoretical, applied and analytical aspects: a guide / Ed. V.G. Kukes. - 2009.432 p.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013154283/15A RU2548722C1 (en) | 2013-12-06 | 2013-12-06 | Prolonged-release antitumour therapeutic agent based on anastrozole, antitumour preparation, oestrogen synthesis inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013154283/15A RU2548722C1 (en) | 2013-12-06 | 2013-12-06 | Prolonged-release antitumour therapeutic agent based on anastrozole, antitumour preparation, oestrogen synthesis inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2548722C1 true RU2548722C1 (en) | 2015-04-20 |
Family
ID=53289457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013154283/15A RU2548722C1 (en) | 2013-12-06 | 2013-12-06 | Prolonged-release antitumour therapeutic agent based on anastrozole, antitumour preparation, oestrogen synthesis inhibitor |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2548722C1 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2318513C1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-03-10 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | D-cycloserine-base drug, nanoparticles-containing preparation of prolonged effect, method for its preparing |
| RU2320339C2 (en) * | 2001-12-10 | 2008-03-27 | Астразенека Аб | Use of anastrozole in women treatment in post-climacteric period suffering from breast early cancer |
| RU2008110324A (en) * | 2005-08-19 | 2009-09-27 | МэджФос Нанотекнолэджиз АГ (DE) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF CANCER DISEASES, TO INCREASE THE ACTIVITY OF ANTI-CANCER MEDICINES AND TO REDUCE THE ADVERSE EFFECTS OF ANTI-CANCER MEDICINES |
| CN101569622A (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-04 | 天津药物研究院 | Pharmaceutical preparation for injection administration and preparation method thereof |
| EA015780B1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-12-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Цэм" (Ооо "Цэм") | Pharmaceutical composition of prolonged action for appetite reduction |
| KR20120048811A (en) * | 2010-11-08 | 2012-05-16 | 에스케이케미칼주식회사 | Pharmaceutical composition containing microspheres loaded with anastrozole as an active ingredient |
-
2013
- 2013-12-06 RU RU2013154283/15A patent/RU2548722C1/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2320339C2 (en) * | 2001-12-10 | 2008-03-27 | Астразенека Аб | Use of anastrozole in women treatment in post-climacteric period suffering from breast early cancer |
| RU2008110324A (en) * | 2005-08-19 | 2009-09-27 | МэджФос Нанотекнолэджиз АГ (DE) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF CANCER DISEASES, TO INCREASE THE ACTIVITY OF ANTI-CANCER MEDICINES AND TO REDUCE THE ADVERSE EFFECTS OF ANTI-CANCER MEDICINES |
| RU2318513C1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-03-10 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | D-cycloserine-base drug, nanoparticles-containing preparation of prolonged effect, method for its preparing |
| CN101569622A (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-04 | 天津药物研究院 | Pharmaceutical preparation for injection administration and preparation method thereof |
| EA015780B1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-12-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Цэм" (Ооо "Цэм") | Pharmaceutical composition of prolonged action for appetite reduction |
| KR20120048811A (en) * | 2010-11-08 | 2012-05-16 | 에스케이케미칼주식회사 | Pharmaceutical composition containing microspheres loaded with anastrozole as an active ingredient |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ahmed S. Zidan et al., Formulation of Anastrozole Microparticles as Biodegradable Anticancer Drug Carriers, AAPS PharmSciTech. 2006, 7(3), Article 61, 21.07.2006. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109528695B (en) | Microneedle transdermal drug delivery patch for treating rheumatoid arthritis and preparation method thereof | |
| RU2649810C2 (en) | Lipid preconcentrate of sustained release cationic pharmacologically active substance and pharmaceutical composition containing it | |
| RU2270003C2 (en) | Paclitaxel-base medicinal agent stabilized with albumin for treatment of solid tumor | |
| US8071119B2 (en) | Controlled release implantable dispensing device and method | |
| US8586092B2 (en) | Fulvestrant nanosphere/microsphere and preparative method and use thereof | |
| US7659273B2 (en) | Composition for accelerating bone fracture healing | |
| JPH10502673A (en) | Formulations and methods for providing sustained local anesthesia | |
| Chen et al. | Self-implanted tiny needles as alternative to traditional parenteral administrations for controlled transdermal drug delivery | |
| JP2000511941A (en) | Long-acting anesthesia in the joint space and body space | |
| JP2003517014A (en) | Pharmaceutical implant containing immediate release and sustained release components and administration method | |
| WO2018108164A1 (en) | Bortezomib pharmaceutical composition and applications thereof | |
| JP6317348B2 (en) | Injectable composition | |
| WO2007139804A2 (en) | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit | |
| EP2910242B1 (en) | Durable analgetic sebacoyl dinalbuphine ester-plga controlled release formulation | |
| JP6250005B2 (en) | Controlled release formulation | |
| US20140112957A1 (en) | Analegisic (Sebacoyl dinalbuphine ester) PLGA controlled release formulation form | |
| RU2548722C1 (en) | Prolonged-release antitumour therapeutic agent based on anastrozole, antitumour preparation, oestrogen synthesis inhibitor | |
| WO2019218305A1 (en) | Intramuscular depot of decoquinate compositions and method of prophylaxis and treatment thereof | |
| AU2019286572B2 (en) | Injectable composition | |
| WO2013010238A1 (en) | Microparticle pharmaceutical compositions containing antiparasitics for prolonged subcutaneous therapy, use of the pharmaceutical compositions for producing a medicament, and method for treating parasitoses | |
| US20100173000A1 (en) | Controlled release implantable dispensing device and method | |
| US20250114320A1 (en) | Microspheres for extended release of fenofibrate | |
| Li et al. | Schizophrenia Treatment Based on Sustained Release of Risperidone from Poly (lactic-co-glycolic) Acid Implantable Microarray Patch | |
| OA19845A (en) | Injectable composition. | |
| EA047855B1 (en) | INJECTION COMPOSITION |