RU2543334C1 - Потенциал калебина а в качестве средства против ожирения - Google Patents
Потенциал калебина а в качестве средства против ожирения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2543334C1 RU2543334C1 RU2013137221/15A RU2013137221A RU2543334C1 RU 2543334 C1 RU2543334 C1 RU 2543334C1 RU 2013137221/15 A RU2013137221/15 A RU 2013137221/15A RU 2013137221 A RU2013137221 A RU 2013137221A RU 2543334 C1 RU2543334 C1 RU 2543334C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adipocytes
- paragraph
- obesity
- calbine
- tnf
- Prior art date
Links
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 title description 3
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 title description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 claims abstract description 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 32
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 32
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 29
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 29
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 24
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 24
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 23
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 20
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 17
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 17
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 17
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 17
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims description 15
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 14
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 claims description 13
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical group C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 claims description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- UYEWRTKHKAVRDI-UHFFFAOYSA-N Calebin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)COC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 UYEWRTKHKAVRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- UYEWRTKHKAVRDI-ASVGJQBISA-N Calebin A Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)COC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 UYEWRTKHKAVRDI-ASVGJQBISA-N 0.000 abstract description 9
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000002305 biomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N Sudan III Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC(C=C1)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 Sudan IV Chemical compound 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 229940099373 sudan iii Drugs 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000058061 Glucose Transporter Type 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010072479 Immunoferon Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JBTHDAVBDKKSRW-UHFFFAOYSA-N chembl1552233 Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 JBTHDAVBDKKSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 210000003674 cytoplasmic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940033816 solvent red 27 Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- YCUVUDODLRLVIC-VPHDGDOJSA-N sudan black b Chemical compound C1=CC(=C23)NC(C)(C)NC2=CC=CC3=C1\N=N\C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 YCUVUDODLRLVIC-VPHDGDOJSA-N 0.000 description 1
- 229940073450 sudan red Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
- C12N5/0653—Adipocytes; Adipose tissue
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2500/00—Specific components of cell culture medium
- C12N2500/70—Undefined extracts
- C12N2500/76—Undefined extracts from plants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Telephonic Communication Services (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и фармации и представляет собой способ ингибирования адипогенеза, который включает стадию, в ходе которой адипоциты приводят в контакт с эффективным количеством калебина A. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств против ожирения. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 пр., 3 табл., 7 ил.
Description
[Параграф 001] Эта заявка является не предварительной заявкой, поданной на основе предварительной заявки 61/431157 от 10 января 2011 года.
Область техники
[Параграф 002] Настоящее изобретение в целом относится к лекарственным средствам для лечения ожирения. А именно, оно относится к потенциалу калебина A в качестве средства против ожирения.
Предшествующий уровень техники
[Параграф 003] Ожирение является наиболее распространенным нарушением обмена веществ в промышленно развитых странах, и оно становится все более серьезной проблемой в развивающихся странах. Ожирение рассматривают как глобальную эпидемию, а люди с избыточным весом и страдающие ожирением (индекс массы тела (ИМТ) от 25 и выше) входят в группу повышенного риска развития различных хронических физических отклонений и психологических проблем, таких как психические расстройства, нарушение питания и низкая самооценка. Ожирение связано с различными заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, остеоартрит, одышка, препятствующая сну, и рак. По мнению Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ожирение является одной из 10 основных причин предотвратимой смерти во всем мире.
[Параграф 004] При ожирении происходит увеличение жировой ткани из-за появления новых жировых клеток (адипоцитов) в результате процесса адипогенеза и/или отложения возросшего количества цитоплазматических триглицеридов в каждой клетке. Жировая клетка по мере развития вырабатывает липидные капли, которые сливаются в одну большую массу. В конечном итоге, в результате усилившегося адипогенеза и скопления комков адипоцитов под кожей развивается целлюлит.
[Параграф 005] Результаты исследования адипогенеза позволяют надеяться, что воздействие на этот процесс в организме человека может привести к снижению тяжести ожирения и диабета. На молекулярном уровне были найдены некоторые маркеры, представляющие собой мишени для лечения ожирения, такие как лептин, адипонектин, фактор некроза опухоли-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) и др.
[Параграф 006] Несмотря на то что известны лекарственные препараты для лечения этого расстройства, существует постоянная потребность в поиске безопасных природных подходов к контролю ожирения и связанных с ним социально-экономических последствий.
[Параграф 007] Известно, что калебин A (Calebin A) защищает нервные клетки от β-амилоидного инсульта (Park SY et al, J Nat Prod. 2002 Sep; 65(9): 1227-31), вызывает апоптоз и модулирует активность киназ семейства МАРК (митоген-активируемые протеинкиназы, mitogen-activated protein kinase) в клетках рака желудка человека, устойчивых к лекарственным препаратам (Li Y et al, Eur J Pharmacol. 2008 Sep 4; 591(1-3): 252-8). В работе Zeng Y et al. (Chem Pharm Bull (Tokyo) 2007 Jun; 55(6): 940-3) обсуждаются два новых производных калебина, 4″-(4′′′-гидроксифенил-3′′′-метокси)-2″-оксо-3″-бутенил-3-(4′-гидроксифенил)-пропеонат и 4″-(4′′′-гидроксифенил)-2″-оксо-3″-бутенил-3-(4′-гидроксифенил-3′-метокси)-пропеонат.
[Параграф 008] Настоящее изобретение раскрывает потенциал калебина A в отношении предотвращения накопления жира в ходе терминальной дифференцировки адипоцитов (жировые клетки) и применение этого препарата для лечения ожирения. Настоящее изобретение раскрывает потенциал калебина A в отношении возможности благоприятно модулировать биохимические маркеры, связанные с ожирением. Важные биомодуляторные свойства калебина A включают ингибирование синтеза лептина, усиление экспрессии адипонектина и подавление местного (адипоциты) и системного воспаления, вызванного провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкин-6 (interleukin-6, IL-6) и интерлейкин-1 (interleukin-1β, IL-1β).
[Параграф 009] Таким образом, главная задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы раскрыть потенциал калебина A в качестве средства против ожирения.
[Параграф 0010] Настоящее изобретение выполняет вышеупомянутую главную задачу и раскрывает дополнительные, связанные с ней преимущества.
Краткое описание изобретения
[Параграф 0011] Настоящее изобретение раскрывает потенциал калебина A в отношении ингибирования адипогенеза, и его применение для лечения ожирения. Настоящее изобретение раскрывает потенциал калебина A в отношении благоприятного модулирования биохимических маркеров, связанных с ожирением у млекопитающих. Важные биомодуляторные свойства калебина A включают ингибирование синтеза лептина, усиление экспрессии адипонектина и подавление местного (адипоциты) и системного воспаления, вызванного провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-1 (IL-1β).
[Параграф 0012] Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего более подробного описания, дополненного сопутствующими фигурами, которые иллюстрируют путем примеров принципов настоящего изобретения.
Краткое описание фигур
[Параграф 0013] На Фиг.1 приведено графическое представление степени ингибирования адипогенеза, вызванного калебином A в концентрациях 0,5, 1,0 и 2,0 мкг/мл, по результатам анализа методом окрашивания масляным красным O.
[Параграф 0014] На Фиг.2 приведено графическое представление степени ингибирования синтеза лептина адипоцитами человека, вызванного калебином A в концентрациях 0,5, 1,0 и 2,0 мкг/мл. Значение P *: <0.01; **: <0.001.
[Параграф 0015] На Фиг.3 приведено графическое представление степени усиления экспрессии адипонектина адипоцитами человека, вызванного калебином A в концентрациях 0,5, 1,0 и 2,0 мкг/мл. Значение P *: <0.01.
[Параграф 0016] На Фиг.4 и 5 приведено, соответственно, графическое представление степени ингибирования экспрессии TNF-α (значение P *: <0.01; **: <0,001) и экспрессии IL-6 (значение P *: <0,01) адипоцитами человека, вызванного калебином A в концентрациях 0,5, 1,0 и 2,0 мкг/мл.
[Параграф 0017] На Фиг.6 приведено графическое представление влияния множественных доз калебина A на экспрессию TNF-α и IL-1β в сыворотке швейцарских мышей-альбиносов, получавших этот препарат. Количество животных = 6 на группу, P-значение: * <0.01; ** <0.001 тест Стьюдента.
[Параграф 0018] На Фиг.7 приведено графическое представление влияния множественных доз калебина A на экспрессию IL-1β в сыворотке швейцарских мышей-альбиносов, получавших этот препарат. Количество животных = 6 на группу, P-значение: * <0.01; ** <0.001 тест Стьюдента.
Подробное описание изобретения
[Параграф 019] Настоящее изобретение раскрывает потенциал калебина A в отношении предотвращения накопления жира в ходе терминальной дифференцировки адипоцитов (жировые клетки) и применение этого препарата для лечения ожирения. Настоящее изобретение раскрывает потенциал калебина A в отношении благоприятного модулирования биохимических маркеров, связанных с ожирением. Важные биомодуляторные свойства калебина A включают ингибирование синтеза лептина, усиление экспрессии адипонектина и подавление местного (адипоциты) и системного воспаления, вызванного провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-1 (IL-1β).
[Параграф 0020] В наиболее предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к способу ингибирования адипогенеза, который включает стадию, в ходе которой адипоциты приводят в контакт с эффективным количеством калебина A. Другими словами, настоящее изобретение относится к способу предотвращения накопления жира в ходе терминальной дифференцировки адипоцитов млекопитающих (Фиг.1).
[Параграф 0021] В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к способу ингибирования экспрессии лептина в адипоцитах, где указанный способ включает стадию, в ходе которой адипоциты приводят в контакт с эффективным количеством калебина A (Фиг.2).
[Параграф 0022] В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к способу усиления экспрессии адипонектина в адипоцитах, где указанный способ включает стадию, в ходе которой адипоциты приводят в контакт с эффективным количеством калебина A (Фиг.3).
[Параграф 0023] В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к способу ингибирования экспрессии провоспалительного цитокина TNF-α в адипоцитах, где указанный способ включает стадию, в ходе которой адипоциты приводят в контакт с эффективным количеством калебина A (Фиг.4).
[Параграф 0024] В еще одном предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к способу подавления экспрессии провоспалительного цитокина интерлейкина-6 в адипоцитах, где указанный способ включает стадию, в ходе которой адипоциты приводят в контакт с эффективным количеством калебина A (Фиг.5).
[Параграф 0025] В конкретном воплощении адипоциты, о которых идет речь выше, представляют собой адипоциты человека.
[Параграф 0026] В еще одном предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к способу снижения вызванной ожирением системной экспрессии провоспалительных цитокинов у млекопитающих, где вышеуказанный способ включает стадию введения эффективного количества калебина A пациенту, который в этом нуждается. Конкретные воплощения предполагают использование в качестве провоспалительных цитокинов, о которых идет речь в данном параграфе, фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина-6 (IL-6) и интерлейкина-1β (IL-1β) (Фиг.6 и 7).
[Параграф 0027] В еще одном предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к способу контроля ожирения, где указанный способ включает стадию введения эффективного количества калебина A пациенту, которому необходим этот препарат.
[Параграф 0028] В еще одном предпочтительном воплощении пациент представляет собой млекопитающее.
[Параграф 0029] В еще одном предпочтительном воплощении пациент представляет собой человека.
[Параграф 0030] Потенциальное терапевтическое значение калебина A в качестве молекулы, имеющей активность против ожирения, может быть понятно из примеров, описанных ниже.
Пример I
Острая пероральная токсичность калебина A
[Параграф 0031] В таблице I приведен список параметров, которые измерялись для оценки острой пероральной токсичности калебина A.
[Параграф 0032] Результаты
Пероральное введение калебина A в количестве до 2000 мг/кг не вызывало смертность у мышей в течение двух недель наблюдения.
| Таблица I | |
| Параметры для оценки острой пероральной токсичности калебина A. | |
| Общее поведение | Частота дыхания = Нормальная |
| Агрессия = Отсутствует | Диарея = Отсутствует |
| Страх = Отсутствует | Кожные проявления |
| Пассивность = Отсутствует | Шелушение = Отсутствует |
| Подвижность в целом = Нормальная | Гиперемия = Отсутствует |
| Общая двигательная активность = Нормальная | Цианоз = Отсутствует |
| Центральная нервная система | Общие наблюдения |
| Возбуждение = Отсутствует | Мышечная слабость = Отсутствует |
| Двигательная активность = Отсутствует | Слюноотделение = Отсутствует |
| Тремор = Отсутствует | Пилоэрекция = Отсутствует |
| Клонические судороги = Отсутствуют | Диарея = Отсутствует |
| Тонические судороги = Отсутствуют | Рефлексы |
| Дыхательная система | Роговица = Нет эффекта |
| Частота дыхания = Нормальная | Наружное ухо = Нет эффекта |
| Глубина дыхания = Нормальная | Еда и вода (потребление и выделение) |
| Вегетативная нервная система | Дефекация = Нормальная |
| Двигательная активность = Нормальная | Мочеиспускание = Нормальное |
| Атаксия = Отсутствует | |
Пример II
Окрашивание раствором масляного красного O адипогенных культур и определение лептина, адипонектина, TNF-α и IL-6 методом иммуноферментного анализа (ИФА).
[Параграф 0033] Терминальная дифференцировка адипоцитов сопровождается накоплением большого количества липидов в больших цитоплазматических везикулах. Общепринятым аналитическим способом оценки адипоцитарной дифференцировки в культуре клеток является метод окрашивания масляным красным O (Oil-Red O, ORO). ORO является жирорастворимым ярко-красным красителем, который позволяет надежно определить адипоцитарную дифференцировку (адипогенез).
Принцип работы
[Параграф 0034] Масляный красный O (растворитель красный 27, Судан красный 5B, С.I. 26125, и C26H24N4O) является лизохромным (жирорастворимый краситель) диазокрасителем, который используется для окрашивания нейтральных триглицеридов и липидов на замороженных срезах и некоторых липопротеинов на парафиновых срезах. Он представляет собой порошок красного цвета с максимальным поглощением при 518 (359) нм. Масляный красный O является одним из представителей семейства судановых красителей. Аналогичные красители включают Судан III, Судан IV, и Судан черный B. Процедуру окрашивания необходимо выполнять на свежих образцах, поскольку фиксация спиртом удаляет липиды. Масляный красный O в большинстве случаев заменил Судан III и Судан IV, так как он позволяет получать более глубокий красный цвет, в результате чего окраску гораздо проще увидеть.
[Параграф 0035] Масляный красный O является жирорастворимым красителем. Жирорастворимые красители гораздо лучше растворяются в липидных веществах тканей/клеток, чем в обычных водно-спиртовых растворителях для красителей. Следовательно, этот краситель глубоко прокрашивает клетки.
Методика
[Параграф 0036] Клетки 3T3-L1 высеивают в количестве примерно 60×104 и культивируют в течение 48-72 часов до достижения 70-80% степени смыкания монослоя. Через 48 ч добавляют 200 мкл свежеприготовленной AIM (среда, индуцирующая адипогенез, adipogenesis induction medium). Через 72 ч в ячейки добавляют по 200 мкл АРМ (среда для прогрессирования адипогенеза, adipogenesis progression medium), и добавляют в лунки тестируемые соединения в различных концентрациях. Клетки инкубируют в течение 48 часов во влажной атмосфере (37°C), состоящей из 5% CO2 и 95% воздуха. Супернатант собирают и хранят для определения лептина, адипонектина, IL-6 и TNF-α методом ИФА. Клетки фиксируют, добавляя 100 мкл 10% формалина, после чего проводят окрашивание красителем ORO. Оптическую плотность (optical density, OD) измеряют при 492 нм в микропланшетном ридере. Результаты выражают в виде значений половины максимальной ингибирующей концентрации (IC50) с помощью программного обеспечения GraphPad Prism.
[Параграф 0037] Степень ингибирования адипогенеза рассчитывают следующим образом,
Где C означает поглощение красителя Масляного красного O в дифференцирующихся/недифференцированных клетках, и
T означает поглощение Масляного красного O в дифференцирующихся/недифференцированных клетках, обработанных тестируемым соединением. Определение лептина, адипонектина, IL-6 и TNF-α осуществляют в соответствии с руководством пользователя от R&D Systems.
[Параграф 0038] Ссылки
1. Wu Z, Xie Y, Morrison RF, Bucher NLR, Farmer SR 1998. PPAR γ induces the Insulin-dependent Glucose Transporter GLUT4 in the absence of C/EBP□ during the conversion of 3T3 fibroblasts into adipocytes. J Clin Invest. 101: 22-32.
2. A pre-adipose 3T3 cell variant highly sensitive to adipogenic factors & to human growth hormone. LA Salazar-Olivo, F Castro-Munozledo & W Kuri-Harcuch. Department of Cell Biology, Centro de Investigation y de Estudios Avanzados del I.P.N., Mexico D.F., Mexico. Journal of Cell Science, Vol 108, Issue 5 2101-2107.
3. A Nuclear Receptor Atlas: 3T3-L1 Adipogenesis. Mingui Fu, Tingwan Sun, Angie L. Bookout, Micheal Downes, Ruth T. Yu, Ronald M. Evans and David J. Mangelsdorf. Molecular Endocrinology 19(10): 2437-2450.
4. Aimee D, Kohn etal, JBC, Vol 271, No.49, pp-31372-31378.
Результаты
[Параграф 0039] На Фиг.1 приведено графическое представление степени ингибирования адипогенеза, вызванного калебином A в концентрациях 0,5, 1,0 и 2,0 мкг/мл, равной, соответственно, 32,43%, 38,59% и 35,8%, исследованной методом окрашивания Масляным красным O.
[Параграф 0040] На Фиг.2 приведено графическое представление степени ингибирования синтеза лептина (34,92%, 41,04% и 39,48% соответственно) адипоцитами человека, вызванного калебином A в концентрациях 0,5, 1,0 и 2,0 мкг/мл. Значение влияния калебина A на ингибирование синтеза лептина адипоцитами человека и корреляция с регуляцией ожирения вытекает из следующих фактов (Заметки о патофизиологии эндокринной системы Университета штата Колорадо, Notes on Pathophysiology of the Endocrine System, Colorado State University).
[Параграф 0041] Лептин является белковым гормоном, который экспрессируется преимущественно в адипоцитах. Он оказывает важное влияние на регуляцию массы тела, обмен веществ и репродуктивную функцию. Белок кодируется геном ожирения (ob), молекулярная масса белка составляет около 16 килоДальтон (кДа). При нормальных концентрациях лептина его биологическая функция заключается в основном в том, чтобы оказывать влияние на гипоталамические центры головного мозга, которые контролируют голод, аппетит, регуляцию температуры тела и энергетический метаболизм. Таким образом, лептин у человека, не страдающего ожирением, может вызвать потерю веса за счет двух важных механизмов: (i) ослабление голода и сокращение потребления продуктов питания, наиболее вероятно, путем ингибирования нейропептида Y, который регулирует пищевое поведение, и (ii) путем увеличения энергетических затрат за счет повышения температуры тела, потребления кислорода и потери массы жировой ткани. Тем не менее, избыточная секреция лептина в случае ожирения или в экспериментальных моделях индуцированного ожирения ведет к нарушению функций гипоталамических центров таким образом, что пациент, страдающий ожирением, не может достичь насыщения и, как правило, переходит в режим чрезмерного потребления пищи. Поэтому становится крайне важным добиться эффективного сокращения избыточного уровня лептина при ожирении, и калебин A является многообещающим препаратом в этом направлении, как показано на Фиг.2.
[Параграф 0042] На Фиг.3 приведено графическое представление степени ингибирования экспрессии адипонектина (27,12%, 34,06% и 32,8% соответственно) адипоцитами человека, вызванного калебином A в концентрациях 0,5, 1,0 и 2,0 мкг/мл. Адипонектин является цитокином, который синтезируется почти исключительно адипоцитами и экспрессируется на довольно высоком уровне у худых и здоровых людей. С другой стороны, у людей, страдающих ожирением, снижен уровень адипонектина, при этом они подвержены ишемической болезни сердца (ИБС), сахарному диабету и гипертонии.
[Параграф 0043] Ссылки
1. Tamar. R. Aprahamian and Flora Sam, "Adiponectin in Cardiovascular Inflammation and Obesity, Int J Inflam. 2011; 2011: 376909;
2. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma Концентрацияs of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 2000; 20(6): 1595-1599;
3. Iwashima Y, Katsuya T, Ishikawa K, et al. Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for hypertension. Hypertension. 2004; 43(6): 1318-1323;
4. Kumada M, Kihara S, Sumitsuji S, et al. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 2003; 23(1): 85-89 and
5. Lindsay RS, Funahashi T, Hanson RL, et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. The Lancet. 2002; 360(9326): 57-58.
[Параграф 0044] На Фиг.3 показано, что калебин A эффективно увеличивает уровень адипонектина в адипоцитах человека и тем самым является перспективным лекарственным средством для лечения ожирения.
[Параграф 0045] На фиг.4 и 5 представлена степень ингибирования TNF-α (36,03%, 40,81% и 45,47% соответственно) и IL-6 (21,31%, 32,37% и 31,7% соответственно), вызванного калебином A в концентрациях 0,5, 1,0 и 2,0 мкг/мл. В работе Bastard JP et al, "Recent Advances in the relationship between obesity, inflammation and insulin resistance", Eur Cytokine Netw. 2006 Mar; 17(1): 4-12 сообщается, что ожирение связано со слабым воспалением белой жировой ткани (WAT - white adipose tissue). Авторы также отмечают, что при ожирении для WAT характерна повышенная экспрессия провоспалительных молекул, таких как TNF-α и IL-6, которые оказывают воздействие не только на WAT, но также и на другие системы органов тела. На фиг.4 и 5 показано, что калебин A эффективно снижает экспрессию TNF-α и IL-6 в адипоцитах и может оказаться полезным для модулирования воздействия местного и системного воспаления при ожирении.
Пример III
Модуляция системного воспаления с помощью калебина A
[Параграф 0046] Авторы настоящего изобретения также приводят дополнительные доказательства, подтверждающие способность калебина A ингибировать внутриклеточный TNF и внеклеточный IL-1β в системе нейтрофилов мышей (таблица II, таблица III). Нейтрофилы выделяют с помощью метода разделения на градиенте плотности гистопака и тестируют на их способность синтезировать TNF-α in vitro после стимуляции липосахаридами (ЛПС). Клетки инкубировали в темноте с антителами против мышиного TNF-α, меченными фикоэритрином, затем промывали стерильным фосфатно-солевым буфером PBS (phosphate buffered saline) и ресуспендировали в PBS (pH 7.4), после чего клетки анализировали непосредственно в проточном цитометре (BDLSR; Becton Dickinson). Флюоресцентный триггер был установлен на параметр PE (FL1) изолированной популяции нейтрофилов (10000 событий). В этом исследовании в качестве стандартного ингибитора TNF-α использовали ролипрам (Rolipram) в концентрации 100 мкг/мл. Компенсацию флюоресценции, анализ данных и представление данных проводили с использованием программного обеспечения Cell Quest Pro (Becton Dickinson).
[Параграф 0047] Ссылки
1. Clara, В., R.С. Arancha, G.M. Andre′s, P. Atanasio, A. Julia, and O. Alberto. 2003. A new method for detecting TNF-α-secreting cells using direct immunofluorescence surface membrane stainings. J. Immuno. Methods 264: 77-87.
2. Khurshid A. Bhat, Bhahwal A. Shah, Kuldeep K. Gupta, Anjali Pandey, Sarang Bani, Subhash C. Taneja. Semi-synthetic analogs of pinitol as potential inhibitors of TNF-α cytokine expression in human neutrophils. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 2009, 1939-1943.
| Таблица II | ||||
| Серийный номер | Образец | Концентрация (мкг/мл) | Экспрессия TNF-α Среднее ± стандартная ошибка | % Активности |
| 1 | Контроль с ЛПС | - | 2,62±0,01 | - |
| 2 | Калебин A | 0,5 | 1,87±0,04* | 28,62%↓ |
| 3 | Калебин A | 1,0 | 1,70±0,02** | 35,11%↓ |
| 4 | Калебин A | 2,0 | 1,59±0,05** | 39,31%↓ |
| 5 | Ролипрам | 100 | 0,73±0,09** | 72,13%↓ |
| %↓: указывает на снижение экспрессии TNF-α Количество наблюдений = 3 P-значение: *<0.01; **<0.001 тест Стьюдента |
||||
| Таблица III | ||
| Образцы Обработка | Концентрация (пг/мл) | % Активности |
| Контроль с ЛПС | 51,80±2,18 | - |
| Калебин A | ||
| 0.5 мкг/мл | 41,24±1,16* | 20,38%↓ |
| 1.0 мкг/мл | 39,26±2,52* | 24,20%↓ |
| 2.0 мкг/мл | 37,16±2,11** | 28,26%↓ |
| Ролипрам (стандарт) 100 мкг/мл | 22,52±1,60** | 56,52%↓ |
| %↓: указывает на снижение экспрессии IL-1β | ||
| Количество наблюдений = 3 | ||
| P-значение: *<0.01; **<0.001 тест Стьюдента | ||
[Параграф 0048] Авторы настоящего изобретения также приводят данные по исследованию способности калебина A уменьшать экспрессию внеклеточного TNF-α, IL-1β [Фиг.6] и IL-6 [Фиг.7] в сыворотке мышей, которым вводили препарат (модели in vivo). Самцов швейцарских мышей-альбиносов в возрасте 6-8 недель содержали при 22±2°C при режиме освещенности свет/темнота 12/12 ч. Мышам перорально вводили тестируемые лекарственные препараты в определенных дозах (масса/объем) в течение 6 дней, с последующим внутривенным введением 1 мг/кг ЛПС в соответствии с методикой, описанной в работе Brieva A, Guerrero А, Alonso-Lebrero J L and Pivel JP. 2001. Inmunoferon, a glycoconjugate of natural origin, inhibits LPS-induced TNF-α production and inflammatory responses. International Immunopharmacology 1, 1979-1987. В каждой группе было по шесть мышей, при этом каждый эксперимент повторяли три раза. Количество TNF-α, IL-1β и IL-6 определяли с помощью коммерческих наборов ИФА (R&D Systems) в сыворотке мышей, которым вводили тестируемые препараты, через 90 мин после введения ЛПС. Ролипрам в количестве 30 мг/кг использовали в качестве стандартного лекарственного средства.
[Параграф 0049] На фиг.6 и 7 показано, что калебин A эффективно снижает уровни TNF-α, IL-1β и IL-6, что свидетельствует о том, что данное соединение является полезным агентом для модулирования эффектов местного и системного воспаления при ожирении.
[Параграф 0050] Следует отметить, что хотя настоящее изобретение описано в рамках предпочтительного воплощения, но специалистам в данной области техники очевидно, что объем настоящего изобретения не ограничивается только этим воплощением. Напротив, объем настоящего изобретения следует интерпретировать только в сочетании с прилагаемой формулой изобретения.
Claims (14)
1. Способ ингибирования адипогенеза, который включает стадию, в ходе которой адипоциты приводят в контакт с эффективным количеством калебина A.
2. Способ ингибирования экспрессии лептина в адипоцитах, который включает стадию, в ходе которой адипоциты приводят в контакт с эффективным количеством калебина А.
3. Способ ингибирования экспрессии адипонектина в адипоцитах, который включает стадию, в ходе которой адипоциты приводят в контакт с эффективным количеством калебина A.
4. Способ ингибирования вызванного ожирением синтеза провоспалительных цитокинов в адипоцитах, который включает стадию, в ходе которой адипоциты приводят в контакт с эффективным количеством калебина А.
5. Способ по п.4, где провоспалительный цитокин представляет собой фактор некроза опухоли α (TNF-α).
6. Способ по п.4, где провоспалительный цитокин представляет собой интерлейкин-6 (IL-6).
7. Способ по любому из пп.1-4, где адипоциты представляют собой адипоциты человека.
8. Способ снижения вызванной ожирением системной экспрессии провоспалительных цитокинов, который включает стадию введения эффективного количества калебина A пациенту, который в этом нуждается.
9. Способ по п.8, где провоспалительный цитокин представляет собой фактор некроза опухоли α (TNF-α).
10. Способ по п.8, где провоспалительный цитокин представляет собой интерлейкин-6 (IL-6).
11. Способ по п.8, где провоспалительный цитокин представляет собой интерлейкин-1β (IL-1β).
12. Способ контроля ожирения, который включает стадию введения эффективного количества калебина A пациенту, который в этом нуждается.
13. Способ по п.8 или 12, где пациент представляет собой млекопитающее.
14. Способ по п.8 или 12, где пациент представляет собой человека.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161431157P | 2011-01-10 | 2011-01-10 | |
| US61/431,157 | 2011-01-10 | ||
| PCT/US2012/020718 WO2013109241A1 (en) | 2011-01-10 | 2012-01-10 | Anti-obesity potential of calebin a |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013137221A RU2013137221A (ru) | 2015-02-20 |
| RU2543334C1 true RU2543334C1 (ru) | 2015-02-27 |
Family
ID=47439034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013137221/15A RU2543334C1 (ru) | 2011-01-10 | 2012-01-10 | Потенциал калебина а в качестве средства против ожирения |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8577013B1 (ru) |
| KR (1) | KR101702702B1 (ru) |
| CA (1) | CA2851717A1 (ru) |
| RU (1) | RU2543334C1 (ru) |
| WO (1) | WO2013109241A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2643297C2 (ru) * | 2015-04-19 | 2018-01-31 | Кальянам Нагабхушанам | Калебин а при жировом гепатозе |
| RU2653103C2 (ru) * | 2016-08-04 | 2018-05-07 | Мухаммед Маджид | Калебин А для лечения остеопороза |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9328330B2 (en) * | 2011-01-10 | 2016-05-03 | Sami Labs Limited | Anti-obesity potential of Calebin A |
| US9220703B2 (en) * | 2014-01-10 | 2015-12-29 | Muhammed Majeed | Composition and method for the protection of articular cartilage |
| KR101685263B1 (ko) * | 2014-01-10 | 2016-12-09 | 무하메드 마제에드 | 관절 연골의 보호를 위한 조성물 및 방법 |
| US9668999B2 (en) * | 2014-04-23 | 2017-06-06 | Semi Labs Limited | Method for the treatment of hypercholesterolemia |
| AU2014203122B2 (en) * | 2014-05-09 | 2018-08-02 | Sami Labs Limited | Anti-obesity potential of calebin a |
| US10085963B2 (en) * | 2015-11-10 | 2018-10-02 | Sami Labs Limited | Process and compositions for achieving mammalian energy balance |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030008838A1 (en) * | 2001-04-03 | 2003-01-09 | Havel Peter J. | Method of increasing endogenous leptin production |
| US20070166710A1 (en) * | 2003-03-31 | 2007-07-19 | Markus Stoffel | Methods for inhibiting adipogenesis and for treating type 2 diabetes |
| RU2317302C2 (ru) * | 2000-12-28 | 2008-02-20 | Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные глюкопиранозилоксипиразола и их применение в лекарственных средствах |
| US20100204340A1 (en) * | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Muhammed Majeed | Orally bioavailable stilbenoids- compositions and therapeutic applications thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7792773B2 (en) * | 2002-10-23 | 2010-09-07 | Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. | Method and system for enabling automated and real-time discovery of skills available to agents and systems in a multimedia communications network |
| US7728043B2 (en) * | 1999-10-22 | 2010-06-01 | Kim Darrick S H L | Methods for treatment of beta-amyloid protein-induced ocular disease |
| US6887898B1 (en) * | 1999-10-22 | 2005-05-03 | Darrick S. H. L. Kim | Pharmaceutical compositions useful in prevention and treatment of beta-Amyloid protein-induced disease |
| US8206753B2 (en) * | 2001-06-20 | 2012-06-26 | Metaproteomics, Llc | Anti-inflammatory botanical products for the treatment of metabolic syndrome and diabetes |
| US20050238654A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Yoshinori Takeda | Compositions and methods for weight loss |
| US8275110B2 (en) * | 2007-09-28 | 2012-09-25 | Ringcentral, Inc. | Active call filtering, screening and dispatching |
| US8755512B2 (en) * | 2008-06-24 | 2014-06-17 | West Noifications, Inc. | Mutual assistance routing system for improved utilization of customer service resources |
| KR101050429B1 (ko) * | 2009-03-18 | 2011-07-19 | 연세대학교 산학협력단 | 캠펜을 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 조성물 |
| US8644487B2 (en) * | 2010-07-20 | 2014-02-04 | Avaya, Inc. | Routing of contacts based on predicted escalation time |
-
2012
- 2012-01-10 US US13/346,801 patent/US8577013B1/en active Active
- 2012-01-10 WO PCT/US2012/020718 patent/WO2013109241A1/en active Application Filing
- 2012-01-10 US US13/347,071 patent/US8933121B2/en active Active
- 2012-01-10 KR KR1020137021079A patent/KR101702702B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-10 CA CA2851717A patent/CA2851717A1/en not_active Abandoned
- 2012-01-10 RU RU2013137221/15A patent/RU2543334C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2317302C2 (ru) * | 2000-12-28 | 2008-02-20 | Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные глюкопиранозилоксипиразола и их применение в лекарственных средствах |
| US20030008838A1 (en) * | 2001-04-03 | 2003-01-09 | Havel Peter J. | Method of increasing endogenous leptin production |
| US20070166710A1 (en) * | 2003-03-31 | 2007-07-19 | Markus Stoffel | Methods for inhibiting adipogenesis and for treating type 2 diabetes |
| US20100204340A1 (en) * | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Muhammed Majeed | Orally bioavailable stilbenoids- compositions and therapeutic applications thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Li Y et all ";Calebin-A induces apoptosis and modulates MAPK family activity in drug resistant human gastric cancer cells.";, Eur J Pharmacol. 2008 Sep 4;591(1-3):252-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.06.065. Epub 2008 Jun 22. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2643297C2 (ru) * | 2015-04-19 | 2018-01-31 | Кальянам Нагабхушанам | Калебин а при жировом гепатозе |
| RU2653103C2 (ru) * | 2016-08-04 | 2018-05-07 | Мухаммед Маджид | Калебин А для лечения остеопороза |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013137221A (ru) | 2015-02-20 |
| KR20140034753A (ko) | 2014-03-20 |
| WO2013109241A1 (en) | 2013-07-25 |
| US8933121B2 (en) | 2015-01-13 |
| KR101702702B1 (ko) | 2017-02-03 |
| US20130012579A1 (en) | 2013-01-10 |
| US8577013B1 (en) | 2013-11-05 |
| CA2851717A1 (en) | 2013-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2543334C1 (ru) | Потенциал калебина а в качестве средства против ожирения | |
| Subash-Babu et al. | Ononitol monohydrate enhances PRDM16 & UCP-1 expression, mitochondrial biogenesis and insulin sensitivity via STAT6 and LTB4R in maturing adipocytes | |
| Luo et al. | Alteration of mitochondrial oxidative capacity during porcine preadipocyte differentiation and in response to leptin | |
| US9328330B2 (en) | Anti-obesity potential of Calebin A | |
| Gülnar et al. | Antiadipogenic and antiobesogenic effects of pterostilbene in 3T3-L1 preadipocyte models | |
| US9737502B2 (en) | Calebin A for hepatic steatosis | |
| AU2012366253B2 (en) | Anti-obesity potential of Calebin A | |
| JP6336943B2 (ja) | 肝脂肪症用のカレビンａ | |
| CA2857543C (en) | Anti-obesity potential of calebin a | |
| CA2893321C (en) | Calebin a for hepatic steatosis | |
| NZ614076B2 (en) | Anti-obesity potential of calebin a | |
| NZ708704A (en) | Calebin a for hepatic steatosis | |
| Wu et al. | A Study on the Acquisition and Identification of Beige Adipocytes and Exosomes as Well as Their Inflammatory Regulation by Promoting Macrophage Polarization | |
| ALAPPAT | CALEBIN A ZUR BEHANDLUNG DER ENTZÜNDUNG UND DER FETTSUCHT CALEBINE A DESTINÉE AU TRAITEMENT DE L'INFLAMMATION ET DE L'OBÉSITE | |
| WO2007004469A1 (ja) | 前脂肪細胞の成熟脂肪細胞への分化培養方法、ならびにその分化過程に影響する物質のスクリーニング | |
| Mazumdar | Exogenous Mitochondrial Transfer and Il-6: Modulating Adipocyte Metabolism in Obesity-Associated Dysregulation | |
| CN118634334A (zh) | 一种药物组合及其应用 | |
| CN119386037A (zh) | 香菇多糖在制备巨噬细胞铁死亡抑制剂中的应用 | |
| Anusree | Punicic acid, a partial PPAR gamma agonist, enhances insulin sensitivity in 3T3-L1 adipocytes by safeguarding mitochondria and ameliorating inflammation |