RU2538680C2 - Pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis and method for preparing it - Google Patents
Pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis and method for preparing it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2538680C2 RU2538680C2 RU2013110597/15A RU2013110597A RU2538680C2 RU 2538680 C2 RU2538680 C2 RU 2538680C2 RU 2013110597/15 A RU2013110597/15 A RU 2013110597/15A RU 2013110597 A RU2013110597 A RU 2013110597A RU 2538680 C2 RU2538680 C2 RU 2538680C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tacrolimus
- pharmaceutical composition
- composition
- phenoxyethanol
- atopic dermatitis
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, конкретно, касается композиции в виде мягкой лекарственной формы для наружного применения, содержащей в качестве действующего вещества такролимус. Предлагаемую композицию применяют для лечения кожных заболеваний, в частности атопического дерматита средней и тяжелой степени тяжести в случае резистентности к иным средствам наружной терапии или наличии противопоказаний к таковым.The invention relates to the field of medicine and pharmaceuticals, in particular, to a composition in the form of a soft dosage form for external use containing tacrolimus as an active substance. The proposed composition is used to treat skin diseases, in particular atopic dermatitis of moderate and severe severity in case of resistance to other external therapy or if there are contraindications to such.
Местная противовоспалительная терапия включает две группы лекарств - топические глюкокортикостероды (ТГКС) и топические ингибиторы кальциневрина (ТИК). При осложнениях атопического дерматита бактериальной/грибковой/вирусной инфекциями лечение следует продолжить наружными комбинированными или системными препаратами.Local anti-inflammatory therapy includes two groups of drugs - topical glucocorticosteroids (THCs) and topical calcineurin inhibitors (TECs). In case of complications of atopic dermatitis with bacterial / fungal / viral infections, treatment should be continued with external combined or systemic drugs.
Наружная терапия является патогенетически обоснованной и необходимой для каждого пациента с атопическим дерматитом. Важность топической терапии при атопическом дерматите объясняется несколькими факторами. Во-первых, атопический дерматит - это хронический воспалительный процесс, который протекает в дерме, поэтому главное место в лечении заболевания должна занимать наружная терапия. Во-вторых, при атопическом дерматите крайне важно достичь восстановления и поддержания целостности кожного барьера, нарушение которого является признаком атопического дерматита, влекущего за собой усиление трансэпидермальной потери воды, а также повышение чувствительности кожи к различным ирритантам и аллергенам.External therapy is pathogenetically substantiated and necessary for each patient with atopic dermatitis. The importance of topical therapy for atopic dermatitis is due to several factors. Firstly, atopic dermatitis is a chronic inflammatory process that occurs in the dermis, therefore, external therapy should occupy the main place in the treatment of the disease. Secondly, with atopic dermatitis it is extremely important to restore and maintain the integrity of the skin barrier, the violation of which is a sign of atopic dermatitis, which entails an increase in transepidermal water loss, as well as an increase in the sensitivity of the skin to various irritants and allergens.
ТГКС - хорошо изученная группа лекарственных средств. При атопическом дерматите подход к назначению ТГКС связан с высоким потенциальным риском развития местных нежелательных реакций. При назначении ТГКС следует учитывать тяжесть заболевания, место локализации и возраст больного.THC is a well-studied group of drugs. In atopic dermatitis, the approach to the administration of THC is associated with a high potential risk of developing local adverse reactions. When prescribing THC, the severity of the disease, the location and age of the patient should be taken into account.
В 80-е годы в Японии впервые из почвенных бактерий Streptomyces tsukubaensis была изолирована субстанция FK506 (такролимус), у которой было выявлено иммуномодулирующее свойство, подобное циклоспорину А. Огромным преимуществом этого вещества явилась возможность его применения местно при воспалительных заболеваниях кожи. Избирательное действие FK506 в коже было основано на ингибировании фосфатазной активности кальциневрина, торможении транскрипции и связанной с ними продукции провоспалительных цитокинов, что выражалось в терапевтическом эффекте самого препарата, получившего впоследствии название такролимус. Различие в молекулярном весе (у такролимуса он на 30% меньше, чем у циклоспорина A, и составляет 804 Д) обусловливает способность препарата проникать через неповрежденную кожу при атопическом дерматите.In the 80s in Japan, for the first time, the substance FK506 (tacrolimus) was isolated from the soil bacteria Streptomyces tsukubaensis, in which an immunomodulatory property similar to cyclosporin A was revealed. The great advantage of this substance was the possibility of its use locally for inflammatory skin diseases. The selective effect of FK506 in the skin was based on the inhibition of the phosphatase activity of calcineurin, inhibition of transcription, and the associated production of pro-inflammatory cytokines, which was expressed in the therapeutic effect of the drug itself, later called tacrolimus. The difference in molecular weight (in tacrolimus it is 30% less than that of cyclosporin A and amounts to 804 D) determines the ability of the drug to penetrate intact skin in atopic dermatitis.
В результате проведения строгих клинических испытаний было показано, что уменьшение частоты обострений атопического дерматита и потребности в ТГКС при использовании ТИК свидетельствуют о стероидосберегающем эффекте ТИК. Абсорбция ТИК через кожу снижается с продолжением их применения и улучшением кожного процесса. Обнаружено, что ТИК достоверно снижают степень колонизации Staphylococcus aureus (S. aureus) у больных атопическим дерматитом, причем тормозящий эффект отмечен в первую неделю от начала терапии (известно, что ТГКС снижают уровень S. aureus лишь через 2 недели от начала их применения). На фоне применения ТИК документировано также снижение частоты инфекций кожи. В настоящее время ТИК показаны для лечения всех степеней тяжести лечения атопического дерматита детям старше 2 лет и взрослым.As a result of rigorous clinical trials, it was shown that a decrease in the frequency of exacerbations of atopic dermatitis and the need for THCs when using TECs indicate the steroid-saving effect of TICs. The absorption of TICs through the skin decreases with continued use and an improvement in the skin process. It was found that TECs significantly reduce the degree of colonization of Staphylococcus aureus (S. aureus) in patients with atopic dermatitis, and the inhibitory effect was noted in the first week from the start of therapy (it is known that THCs reduce the level of S. aureus only 2 weeks after the start of their use). Against the background of the use of TECs, a decrease in the frequency of skin infections has also been documented. Currently, TECs are indicated for the treatment of all degrees of severity of treatment of atopic dermatitis in children older than 2 years and adults.
Такролимус относится к группе ингибиторов кальциневрина. Он связывается со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP 12), который является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK 506). В результате этого формируется комплекс, включающий такролимус, FKBP 12, кальций, кальмодулин и кальциневрин, что приводит к ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. Это делает невозможным дефосфорилирование и транслокацию ядерного фактора активированных T-клеток (NFAT), необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для T-клеточного иммунного ответа цитокинов (ИЛ-2 и интерферон-гамма). Такролимус не подвергается метаболизму в коже, не влияет на содержание церамидов в роговом слое эпидермиса. Мазь, содержащая такролимус, не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофию кожи. Одним из важных свойств такролимуса является противозудный эффект, позволяющий предотвратить расчесы кожи (или минимизировать этот процесс), который, в свою очередь, приводит к усилению воспаления, вторичным инфекциям кожи и прогрессированию тяжести течения АД.Tacrolimus belongs to the group of calcineurin inhibitors. It binds to a specific cytoplasmic protein immunophilin (FKBP 12), which is a cytosolic receptor for calcineurin (FK 506). As a result of this, a complex is formed, including tacrolimus, FKBP 12, calcium, calmodulin and calcineurin, which leads to inhibition of the phosphatase activity of calcineurin. This makes it impossible to dephosphorylate and translocate the nuclear factor of activated T-cells (NFAT), which is necessary to initiate the transcription of genes encoding the production of cytokines that are key for the T-cell immune response (IL-2 and interferon-gamma). Tacrolimus is not metabolized in the skin, does not affect the content of ceramides in the stratum corneum of the epidermis. An ointment containing tacrolimus does not affect the synthesis of collagen and, thus, does not cause skin atrophy. One of the important properties of tacrolimus is the antipruritic effect, which helps prevent skin scratching (or minimize this process), which, in turn, leads to increased inflammation, secondary skin infections and progression of the severity of blood pressure.
Учитывая положительные фармакологические свойства такролимуса, выгодно отличающиеся от других лекарственных веществ этой группы, актуальной является потребность создания фармацевтической композиции для наружного применения. Эмульсии ввиду того, что они содержат водную фазу, гораздо менее окклюзивны по сравнению с составами на основе масла и вследствие этого лучше переносятся во многих случаях.Given the positive pharmacological properties of tacrolimus, which compares favorably with other drugs of this group, the need to create a pharmaceutical composition for external use is relevant. Emulsions, because they contain an aqueous phase, are much less inclusive compared to oil-based formulations and are therefore better tolerated in many cases.
В патенте RU 2140291 описан фармацевтический состав плохо растворимых активных агентов, в частности такролимуса. В составе присутствуют также солюбилизирующие агенты, которыми являются полиглицериновые эфиры жирных кислот или сорбитановых эфиров жирных кислот в сочетании с липофильным (гидрофобным) эксципиентом и неионными сурфактантами. Состав получают смешиванием компонентов носителя с последующим диспергированием плохо растворимого агента. Полученный состав обладает более высокой биологической доступностью при пероральном введении, однако малопригоден для наружного применения.Patent RU 2140291 describes the pharmaceutical composition of poorly soluble active agents, in particular tacrolimus. The composition also contains solubilizing agents, which are polyglycerol fatty acid esters or sorbitan fatty acid esters in combination with a lipophilic (hydrophobic) excipient and nonionic surfactants. The composition is obtained by mixing the components of the carrier, followed by dispersion of a poorly soluble agent. The resulting composition has a higher bioavailability when administered orally, but is unsuitable for external use.
В патенте RU 2079303 описана фармацевтическая композиция в виде мази для лечения и/или профилактики кожных болезней и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний, в которой в качестве растворителя/пенетранта такролимуса выступает низший алкандиол, низший алкиленкарбонат, сложный эфир алкандикарбоновой кислоты, сложный глицериновый эфир высшей алканкарбоновой кислоты, сложный глицериновый эфир высшей алкенкарбоновой кислоты, алкиловый эфир высшей алканкарбоновой кислоты, высший ненасыщенный спирт и азациклоалкан, предпочтительно пропиленкарбонат, известное лекарственное средство выполнено на мазевой основе, которая включает масляные и жирные основы, в частности натуральные масла, нефтяной воск, эфиры глицерина и высших алифатических кислот, предпочтительно эфиры глицерина высшей моноалифатической кислоты (например, моностеарин и др.) или углеводороды (жидкий парафин, белый вазелин, желтый вазелин и т.д.). Однако мазевые основы не всегда приемлемы, а введение в известный состав гидрофильного компонента резко снижает стабильность препарата.Patent RU 2079303 describes a pharmaceutical composition in the form of an ointment for the treatment and / or prevention of skin diseases and skin manifestations of immunologically mediated diseases, in which lower alkanediol, lower alkylene carbonate, alkanecarboxylic acid ester, higher alkanecarboxylic ester are used as a solvent / penetrant of tacrolimus acids, higher alkene carboxylic acid glycerin ester, higher alkane carboxylic acid alkyl ester, higher unsaturated alcohol and azacycloalkane, pre respectfully propylene carbonate, the known drug is made on an ointment basis, which includes oil and fatty bases, in particular natural oils, oil wax, esters of glycerol and higher aliphatic acids, preferably glycerol esters of higher monoaliphatic acid (e.g., monostearin, etc.) or hydrocarbons ( liquid paraffin, white petroleum jelly, yellow petroleum jelly, etc.). However, ointment bases are not always acceptable, and the introduction of a hydrophilic component into a known composition dramatically reduces the stability of the drug.
В патенте RU 2084222 описана фармацевтическая композиция иммуносупрессивного действия в виде эмульсии или раствора, которая применяется при пересадке органов (сердца, печени, почек, костного мозга, легких и др.). Известная композиция содержит в качестве вспомогательных ингредиентов гидрофобный компонент (растительные масла, триглицериды жирных кислот с цепочкой средней длины, жидкие углеводроды), эмульгатор и в предпочтительном варианте -органический растворитель, предпочтительно этиловый спирт. Известная композиция характеризуется отсутствием кристаллизации активного ингредиента при применении, однако недостаточно эффективно ингибирует химическую деструкцию такролимуса.The patent RU 2084222 describes a pharmaceutical composition of immunosuppressive action in the form of an emulsion or solution, which is used for transplantation of organs (heart, liver, kidney, bone marrow, lungs, etc.). The known composition contains as auxiliary ingredients a hydrophobic component (vegetable oils, medium chain fatty acid triglycerides, liquid hydrocarbons), an emulsifier and, in a preferred embodiment, an organic solvent, preferably ethyl alcohol. The known composition is characterized by the absence of crystallization of the active ingredient during use, however, it does not sufficiently inhibit the chemical destruction of tacrolimus.
Задача данного изобретения заключается в создании фармацевтической композиции для лечения атопического дерматита на основе такролимуса, при этом новая композиция должна быть выполнена как эмульсия и обладать не только хорошей физической (структурной), но и химической стабильностью, обусловленной ингибированием деструкции действующего ингредиента.The objective of this invention is to create a pharmaceutical composition for the treatment of atopic dermatitis based on tacrolimus, while the new composition should be made as an emulsion and have not only good physical (structural), but also chemical stability due to inhibition of the destruction of the active ingredient.
Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция, включающая такролимус в качестве действующего вещества в терапевтически эффективном количестве, гидрофобный компонент, гидрофильный компонент, эмульгатор и стабилизатор, отличающаяся тем, что содержит в качестве стабилизатора трилон Б (динатрий эдетата) и феноксиэтанол. Предпочтительно в качестве такролимуса применяется моногидрат такролимуса, и феноксиэтанол применяется как комбинированный продукт с этилгексилглицерином. Предпочтительно ингредиенты содержатся в следующем соотношении, г/100 г композиции:To solve this problem, a pharmaceutical composition is proposed comprising tacrolimus as an active substance in a therapeutically effective amount, a hydrophobic component, a hydrophilic component, an emulsifier and a stabilizer, characterized in that it contains trilon B (disodium edetate) and phenoxyethanol as a stabilizer. Preferably, tacrolimus monohydrate is used as tacrolimus, and phenoxyethanol is used as a combined product with ethylhexylglycerol. Preferably, the ingredients are contained in the following ratio, g / 100 g of the composition:
Такролимуса моногидрат 0,024 - 0,12Tacrolimus Monohydrate 0.024 - 0.12
Гидрофобный компонент 5,0 - 32,8Hydrophobic component 5.0 - 32.8
Гидрофильный компонент - 50,0 - 90,0Hydrophilic component - 50.0 - 90.0
Эмульгатор - 3,0 - 15,0Emulsifier - 3.0 - 15.0
Стабилизатор 0,02 - 2,0Stabilizer 0.02 - 2.0
В качестве гидрофобной фазы (гидрофобного компонента) могут применяться вазелин, вазелиновое масло, жидкий парафин, скваланы, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, цетостеарил изонаноат, допускается использование вместо или в сочетании с ними также октил додеканола, этилгексил октаноата, кокоил каприлокапрата, олеил олеата. Предпочтительно используют вазелин, который придает мазеобразную консистенцию композиции, и вазелиновое масло/жидкий парафин, которые оказывает смягчающее действие на кожу.As a hydrophobic phase (hydrophobic component), petrolatum, petrolatum, liquid paraffin, squalanes, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, cetostearyl isonanoate can be used, instead of or in combination with them, octyl dodecanol, ethylhexyl octanoate, cocoalkyl oligonate, cocoate can be used. Vaseline, which gives a creamy consistency to the composition, and petroleum jelly / liquid paraffin, which have a softening effect on the skin, are preferably used.
Предпочтительное соотношение веществ гидрофобной фазы, г/100 г композиции:The preferred ratio of the hydrophobic phase, g / 100 g of the composition:
Вазелин 1,5 - 8,5Petroleum jelly 1.5 - 8.5
Вазелиновое масло/Жидкий парафин 3,5 - 24,2Petroleum jelly / Liquid paraffin 3.5 - 24.2
В качестве гидрофильной фазы (гидрофильного компонента) используют полиэтиленоксид (макрогол), который является растворителем такролимуса, и вода очищенная - основной компонент дисперсионной среды. Другими примерами растворителя такролимуса являются диметилизосорбит, диметилсульфоксид, гексиленгликоль, N-метилпирролидон. Наиболее предпочтительно применять в качестве гидрофильного компонента комбинацию макрогола 400 (полиэтиленоксида 400) и воды, более предпочтительно при следующем соотношении, г/100 г композиции:As the hydrophilic phase (hydrophilic component), polyethylene oxide (macrogol), which is a solvent of tacrolimus, is used, and purified water is the main component of the dispersion medium. Other examples of a tacrolimus solvent are dimethyl isosorbite, dimethyl sulfoxide, hexylene glycol, N-methylpyrrolidone. It is most preferable to use as a hydrophilic component a combination of macrogol 400 (polyethylene oxide 400) and water, more preferably in the following ratio, g / 100 g of the composition:
Полиэтиленоксид-400 - 10,0-20,0Polyethylene oxide-400 - 10.0-20.0
Вода очищенная - 80,0-30,0Purified water - 80.0-30.0
Подобранный качественный и количественный состав представленной композиции найден экспериментально и является оптимальным.The selected qualitative and quantitative composition of the presented composition was found experimentally and is optimal.
Согласно изобретения в заявляемой композиции в качестве стабилизатора применяют совместно феноксиэтанол, предпочтительно в виде комбинированного продукта с этилгексилглицерином в соотношении 9 к 1, и трилоном Б (динатрий эдетат). Добавление последнего улучшает стабилизирующее действие феноксиэтанола. Без использования данной комбинации в составе препарата при изучении стабильности наблюдается значительный рост примесей уже через 1 месяц при температуре 25°C (см. таблицу1). Введение в состав феноксиэтанола и трилона Б ингибирует рост примесей для дозировок 0,03% и 0,01% практически нацело, и анализы показывают отсутствие продуктов деструкции и после более продолжительного хранения (16 месяцев при температуре 25°C).According to the invention, in the claimed composition, phenoxyethanol is used together as a stabilizer, preferably in the form of a combined product with ethylhexylglycerol in a ratio of 9 to 1, and Trilon B (disodium edetate). Adding the latter improves the stabilizing effect of phenoxyethanol. Without using this combination in the composition of the drug, when studying stability, a significant increase in impurities is observed after 1 month at a temperature of 25 ° C (see table 1). The introduction of phenoxyethanol and Trilon B inhibits the growth of impurities for dosages of 0.03% and 0.01% almost completely, and analyzes show the absence of degradation products even after longer storage (16 months at 25 ° C).
Предпочтительное количество заявляемого стабилизатора составляет, г/100 г композиции:A preferred amount of the inventive stabilizer is g / 100 g of the composition:
Феноксиэтанол с этилгексилглицерином (9:1) - 0,01-1,9Phenoxyethanol with ethylhexylglycerol (9: 1) - 0.01-1.9
Динатрия эдетат - 0,01-0,1Disodium edetate - 0.01-0.1
Введением в состав эмульгирующего воска (смесь цетеариловых спиртов и анионных эмульгаторов), в сочетании с другими вспомогательными ингредиентами в заявленном соотношении, достигается кремообразная консистенция лекарственной формы, стабильность мази в процессе хранения и хорошая экструзия готовой лекарственной формы из упаковки (туб), что очень важно для удобства использования больным.The introduction of emulsifying wax (a mixture of cetearyl alcohols and anionic emulsifiers), in combination with other auxiliary ingredients in the stated ratio, achieves a creamy consistency of the dosage form, stability of the ointment during storage and good extrusion of the finished dosage form from the package (tube), which is very important for ease of use by patients.
Примерами эмульгаторов являются цетостеариловый спирт, или эмульгатор 1 (смесь первичных высших жирных спиртов с числом углеродных атомов от 16 до 20 и натриевых солей сульфоэфиров таких спиртов), или эмульгатор марки ″Lanette″ (смесь высокомолекулярных спиртов с числом углеродных атомов от 14 до 20, в основном цетилового и стеарилового или эмульгирующий воск (соответствующий требованиям Британской фармакопеи 1998 г.).Examples of emulsifiers are cetostearyl alcohol, or emulsifier 1 (a mixture of primary higher fatty alcohols with the number of carbon atoms from 16 to 20 and sodium salts of sulfoesters of such alcohols), or an emulsifier brand ″ Lanette ″ (a mixture of high molecular weight alcohols with the number of carbon atoms from 14 to 20, mainly cetyl and stearyl or emulsifying wax (corresponding to the requirements of the British Pharmacopoeia of 1998).
Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде мази на эмульсионной основе, и представляет собой сложную дисперсную систему, которая является одновременно эмульсией (вода/масло) и раствором (по отношению к активному ингредиенту).The proposed pharmaceutical composition is in the form of a soft dosage form, preferably in the form of an ointment on an emulsion basis, and is a complex dispersed system, which is both an emulsion (water / oil) and a solution (relative to the active ingredient).
Полученная согласно изобретению лекарственная форма для наружного применения представляет собой однородную без комков и крупинок смесь, которая не плавится при комнатной температуре. Эмульсионная мазь отличается тем, что содержит больше воды, имеет более приятный вид и запах. Заявленная композиция характеризуется малыми значениями вязкости, обладает хорошими сенсорными свойствами, легко наносится, впитывается в кожу уже через несколько минут после нанесения, не оставляет жирного пятна после нанесения. Предлагаемая композиция содержит больше воды. Действующее вещество, содержащееся в мази в растворенном виде, действует более интенсивно, чем содержащееся в виде суспензии.Obtained according to the invention, the dosage form for external use is a homogeneous mixture without lumps and grains, which does not melt at room temperature. Emulsion ointment is different in that it contains more water, has a more pleasant appearance and smell. The claimed composition is characterized by low viscosity values, has good sensory properties, is easily applied, absorbed into the skin within a few minutes after application, does not leave a greasy spot after application. The proposed composition contains more water. The active substance contained in the ointment in dissolved form acts more intensely than that contained in the form of a suspension.
Предлагаемая композиция в форме мази имеет оптимальную дисперсность и равномерное распределение активного ингредиента, что гарантирует максимальный терапевтический эффект и неизменность состава при хранении. Заявленная композиция ввиду того, что она содержит воду, гораздо менее окклюзивна по сравнению с составами на основе масла и вследствие этого лучше переносится во многих случаях применения, она имеет приятный вид и запах pH композиции (pH водного извлечения) находится в пределах от 4,5 до 7,0. Указанный интервал pH дополнительно препятствует деструкции активного ингредиента при производстве и в процессе хранения. Полученная композиция на основе такролимуса отвечает нормативным требованиям на микробиологическую чистоту.The proposed composition in the form of an ointment has an optimal dispersion and uniform distribution of the active ingredient, which guarantees maximum therapeutic effect and unchanged composition during storage. The claimed composition, in view of the fact that it contains water, is much less occlusive compared to oil-based formulations and is therefore better tolerated in many applications, it has a pleasant appearance and the smell of the pH of the composition (pH of aqueous extraction) ranges from 4.5 up to 7.0. The specified pH range further prevents the destruction of the active ingredient during production and during storage. The resulting composition based on tacrolimus meets the regulatory requirements for microbiological purity.
Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияет на способ получения препарата, который заключается в том, что к расплаву гидрофобного компонента, эмульгатора и раствора динатрий эдетата добавляют раствор такролимуса в гидрофильном компоненте и феноксиэтанол и полученную смесь перемешивают до однородного состояния. В предпочтительном варианте способа раствор такролимуса готовят в полиэтиленоксиде и динатрия эдетат растворяют в воде. Применение заявляемого способа получения фармацевтической композиции гарантирует присутствие активного компонента в растворенном виде, что позволяет повысить эффективность действия композиции.The choice of ingredients and their ratio significantly affects the preparation method, which consists in adding a solution of tacrolimus in the hydrophilic component and phenoxyethanol to the melt of the hydrophobic component, emulsifier and disodium edetate solution and the resulting mixture is mixed until homogeneous. In a preferred embodiment of the method, a tacrolimus solution is prepared in polyethylene oxide and disodium edetate is dissolved in water. The use of the proposed method for producing a pharmaceutical composition guarantees the presence of the active component in dissolved form, which improves the effectiveness of the composition.
Примеры осуществления изобретения представлены в Таблице 2.Examples of the invention are presented in Table 2.
Типовой пример. Динатрия эдетат растворяют при перемешивании в воде очищенной при комнатной температуре до полного растворения. Смесь гидрофобного компонента (парафин жидкий, вазелин), эмульгатора (эмульгатор №1), раствора динатрия эдетата нагревают до 70°С и выдерживают при этой температуре до получения расплава компонентов. Затем проводят эмульгирование массы при интенсивном перемешивании. По окончании эмульгирования массу охлаждают до температуры 48-50°С. При температуре 48-50°С при перемешивании растворяют такролимус (в виде моногидрата) в полиэтиленоксиде-400 до получения прозрачного раствора. В приготовленную основу (температура 48-50°С) вводят раствор такролимуса и Euxyl РЕ 9010 (этилгексилглицерин 10%, феноксиэтанол 90%) и проводят выдержку при температуре 48-55°С при интенсивном перемешивании. По окончании выдержки мазь постепенно охлаждают при перемешивании до температуры 30°С и выгружают в подготовленную тару. Полученный продукт представляет собой мазь белого или почти белого цвета.A typical example. Disodium edetate is dissolved with stirring in purified water at room temperature until completely dissolved. A mixture of a hydrophobic component (liquid paraffin, petroleum jelly), emulsifier (emulsifier No. 1), edetate disodium solution is heated to 70 ° C and kept at this temperature until the components melt. Then carry out emulsification of the mass with vigorous stirring. At the end of emulsification, the mass is cooled to a temperature of 48-50 ° C. At a temperature of 48-50 ° C, tacrolimus (in the form of monohydrate) in polyethylene oxide-400 is dissolved with stirring until a clear solution is obtained. A solution of tacrolimus and Euxyl PE 9010 (ethylhexylglycerol 10%, phenoxyethanol 90%) is introduced into the prepared base (temperature 48-50 ° C) and aging is carried out at a temperature of 48-55 ° C with vigorous stirring. At the end of the exposure, the ointment is gradually cooled with stirring to a temperature of 30 ° C and unloaded into a prepared container. The resulting product is an ointment of white or almost white color.
Полученная по примерам 1-10 композиция удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство и имеет срок годности более 2 лет.Obtained in examples 1-10, the composition meets the requirements for a pharmaceutical agent and has a shelf life of more than 2 years.
В качестве растворителя такролимуса в примере 6 применяют гексиленгликоль, в примере 7 - пропиленгликоль, в примере 8 - дипропиленгликоль, в примере 9 - диметилсульфоксид, в примере 10 - N-метилпирролидон.Hexylene glycol is used as a solvent for tacrolimus in example 6, propylene glycol in example 7, dipropylene glycol in example 8, dimethyl sulfoxide in example 9, N-methylpyrrolidone in example 10.
В качестве гидрофобного компонента используют белый пчелиный воск и триглицериды каприловой/каприновой кислоты в соотношении 1 к 2 (пример 6), комбинацию парафина, воска цетиловых эфиров и триглицеридов каприловой/каприновой кислоты в соотношении 3:1:12 (пример 7), церезин и сквалан в соотношении 1 к 2 (пример 8), микрокристаллический воск и сквалан в соотношении 1 к 3 (пример 9) или микрокристаллический воск и гидрогенизированное касторовое масло в соотношении 1 к 2 (пример 10).As a hydrophobic component, white beeswax and caprylic / capric acid triglycerides in a ratio of 1 to 2 (example 6), a combination of paraffin, cetyl ester wax and caprylic / capric triglycerides in a ratio of 3: 1: 12 (example 7), ceresin and squalane in a ratio of 1 to 2 (example 8), microcrystalline wax and squalane in a ratio of 1 to 3 (example 9) or microcrystalline wax and hydrogenated castor oil in a ratio of 1 to 2 (example 10).
В качестве эмульгаторов в примере 6 применяют полиглицерил-2 стеарат, в примере 7 каприк/каприлик триглицериды, в примере 8 - глицерилмоностеарат, в примере 9 - стеариновая кислота, в примере 10 - моноглицериды дистиллированные.Polyglyceryl-2 stearate is used as emulsifiers in example 6, capric / capric triglycerides in example 7, glyceryl monostearate in example 8, stearic acid in example 9, distilled monoglycerides in example 10.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013110597/15A RU2538680C2 (en) | 2013-03-12 | 2013-03-12 | Pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis and method for preparing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013110597/15A RU2538680C2 (en) | 2013-03-12 | 2013-03-12 | Pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis and method for preparing it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013110597A RU2013110597A (en) | 2014-09-20 |
| RU2538680C2 true RU2538680C2 (en) | 2015-01-10 |
Family
ID=51583353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013110597/15A RU2538680C2 (en) | 2013-03-12 | 2013-03-12 | Pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis and method for preparing it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2538680C2 (en) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2079303C1 (en) * | 1990-09-04 | 1997-05-20 | Фудзисава Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Medicinal agent as ointment for cutaneous disease and cutaneous manifestation of immunologically mediated disease treatment and/or prophylaxis and method of its synthesis |
| RU2208048C2 (en) * | 2001-09-17 | 2003-07-10 | Гвоздарев Владимир Григорьевич | Disinfecting detergent |
| RU2225208C1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-03-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Pharmaceutical composition eliciting anti-inflammatory and anti-allergic effect |
| RU2354350C2 (en) * | 2007-01-31 | 2009-05-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Гамасинтез" | Makeup preparation |
| RU2377981C1 (en) * | 2002-03-12 | 2010-01-10 | Галдерма Ресерч энд Девелопмент, С.Н.С. | Application of 6-[3(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic acid for treating dermatological disorder |
| RU2404759C2 (en) * | 2004-11-08 | 2010-11-27 | Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед | Pharmaceutical compositions of local administration, containing antiacneic compound and antibiotic compound |
| RU2470645C2 (en) * | 2007-09-10 | 2012-12-27 | Гленмарк Фармасьютикалс Лимитед | Pharmaceutical composition for local application containing combination of fusidic acid and corticosteroid |
-
2013
- 2013-03-12 RU RU2013110597/15A patent/RU2538680C2/en active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2079303C1 (en) * | 1990-09-04 | 1997-05-20 | Фудзисава Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Medicinal agent as ointment for cutaneous disease and cutaneous manifestation of immunologically mediated disease treatment and/or prophylaxis and method of its synthesis |
| RU2208048C2 (en) * | 2001-09-17 | 2003-07-10 | Гвоздарев Владимир Григорьевич | Disinfecting detergent |
| RU2377981C1 (en) * | 2002-03-12 | 2010-01-10 | Галдерма Ресерч энд Девелопмент, С.Н.С. | Application of 6-[3(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic acid for treating dermatological disorder |
| RU2225208C1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-03-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Pharmaceutical composition eliciting anti-inflammatory and anti-allergic effect |
| RU2404759C2 (en) * | 2004-11-08 | 2010-11-27 | Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед | Pharmaceutical compositions of local administration, containing antiacneic compound and antibiotic compound |
| RU2354350C2 (en) * | 2007-01-31 | 2009-05-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Гамасинтез" | Makeup preparation |
| RU2470645C2 (en) * | 2007-09-10 | 2012-12-27 | Гленмарк Фармасьютикалс Лимитед | Pharmaceutical composition for local application containing combination of fusidic acid and corticosteroid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013110597A (en) | 2014-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12138311B2 (en) | Topical tetracycline compositions | |
| JP6901421B2 (en) | Topical pharmaceutical composition based on alkane hemifluoride | |
| US20230338275A1 (en) | Method and Formulation for Improving Roflumilast Skin Penetration Lag Time | |
| AU2008289109B2 (en) | High concentration local anesthetic formulations | |
| AU2010335654B2 (en) | Cutaneous composition comprising vitamin D analogue and a mixture of solvent and surfactants | |
| GB2474930A (en) | Topical composition comprising a tetracycline | |
| EP3573599A1 (en) | Therapeutic topical compositions of apremilast | |
| CN109715138B (en) | Prostacyclin analogue formulations | |
| CN114796110A (en) | Insoluble drug concentrated solution without ethanol and micelle solution prepared from insoluble drug concentrated solution | |
| RU2538680C2 (en) | Pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis and method for preparing it | |
| KR20230122024A (en) | Gel, ointment, and foam formulations of tapinarov and methods of use | |
| JP5897299B2 (en) | Lotion preparation | |
| EP1675621B1 (en) | Pharmaceutical compositions of lavendustin | |
| JPH0368009B2 (en) | ||
| WO2007037665A1 (en) | Preparation for the treatment of inflammatory skin diseases, containing tacrolimus |