RU2536868C2 - Аморфная соль макроциклического ингибитора hcv - Google Patents
Аморфная соль макроциклического ингибитора hcv Download PDFInfo
- Publication number
- RU2536868C2 RU2536868C2 RU2011139325/04A RU2011139325A RU2536868C2 RU 2536868 C2 RU2536868 C2 RU 2536868C2 RU 2011139325/04 A RU2011139325/04 A RU 2011139325/04A RU 2011139325 A RU2011139325 A RU 2011139325A RU 2536868 C2 RU2536868 C2 RU 2536868C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hcv
- sodium salt
- amorphous
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 37
- 229960002091 simeprevir Drugs 0.000 description 26
- JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N simeprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCN(C)C(=O)[C@H]1[C@H](C(N2)=O)C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(C)C)C)OC)NS(=O)(=O)C1CC1 JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N 0.000 description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- LLXQGDWGCCKOQP-MVZLLIIPSA-M chembl3137358 Chemical compound [Na+].O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCN(C)C(=O)[C@H]1[C@H](C(N2)=O)C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(C)C)C)OC)[N-]S(=O)(=O)C1CC1 LLXQGDWGCCKOQP-MVZLLIIPSA-M 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- -1 4-isopropylthiazol-2-yl Chemical group 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 7
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 4
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- GXYYUDQAGCVAGJ-HHGSPMIASA-M 217rji972k Chemical compound [Na+].O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCC[C@@H](C(N1C[C@@H](C[C@H]1C(=O)N2)OC(=O)N1CC2=C(F)C=CC=C2C1)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)[N-]S(=O)(=O)C1CC1 GXYYUDQAGCVAGJ-HHGSPMIASA-M 0.000 description 2
- MAQDQJWCSSCURR-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(cyclopropanecarbonylamino)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-[4-[(4-propylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CCC)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2C(=CC=C(NC(=O)C3CC3)C=2)OC(F)(F)F)C=C1 MAQDQJWCSSCURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 5-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229940124683 HCV polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVRCRTJYMVTEFS-ICGCPXGVSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4-methyloxolan-3-yl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 TVRCRTJYMVTEFS-ICGCPXGVSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 description 2
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 108010010648 interferon alfacon-1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- WJSGOXONRXFGRY-UHFFFAOYSA-N n-[[4-pentoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamothioyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OCCCCC)=CC=C1NC(=S)NC(=O)C1=CC=CN=C1 WJSGOXONRXFGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N taribavirin Chemical compound N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- DZRQMHSNVNTFAQ-IVGJVWKCSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(2r,3s,4r,5s)-1-(6-ethoxyhexyl)-2-methylpiperidine-3,4,5-triol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCOCCCCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1C DZRQMHSNVNTFAQ-IVGJVWKCSA-N 0.000 description 1
- IRZRJANZDIOOIF-GAJNKVMBSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 IRZRJANZDIOOIF-GAJNKVMBSA-N 0.000 description 1
- HLQXYDHLDZTWDW-KAWPREARSA-N (2r,4s,5r)-1-(4-tert-butyl-3-methoxybenzoyl)-4-(methoxymethyl)-2-(pyrazol-1-ylmethyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@]1(C[C@@H]([C@@H](N1C(=O)C=1C=C(OC)C(=CC=1)C(C)(C)C)C=1SC=CN=1)COC)C(O)=O)N1C=CC=N1 HLQXYDHLDZTWDW-KAWPREARSA-N 0.000 description 1
- ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N (4r)-4-[[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[4-(aminocarbamothioylamino)benzoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-[[(2r)-1-amino-6-[bis[2-[[4-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-4-oxobutanoyl]amino]acetyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-oxope Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN(C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(N)=O)NC(=O)C=1C=CC(NC(=S)NN)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N 0.000 description 1
- YQUCBFIQSJVCOR-JOCHJYFZSA-N (7r)-14-cyclohexyl-7-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-7,8-dihydro-6h-indolo[1,2-e][1,5]benzoxazocine-11-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](CN1C2=CC(=CC=C22)C(O)=O)N(C)CCN(C)C)OC3=CC=CC=C3C1=C2C1CCCCC1 YQUCBFIQSJVCOR-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- JBSNALXXNTWUEC-SFQUDFHCSA-N (e)-3-[4-[[1-[(3-cyclopentyl-1-methyl-2-pyridin-2-ylindole-6-carbonyl)amino]cyclobutanecarbonyl]amino]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12=CC=C(C(=O)NC3(CCC3)C(=O)NC=3C=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=3)C=C2N(C)C(C=2N=CC=CC=2)=C1C1CCCC1 JBSNALXXNTWUEC-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 1
- 108010030583 (melle-4)cyclosporin Proteins 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 1
- GWCTUYUNVJTNJR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(4-phenylmethoxyphenyl)benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C2N1C1CCCCC1 GWCTUYUNVJTNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRUONUESYTIDA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-6-(methanesulfonamido)-n-methyl-5-propan-2-yloxy-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound O1C2=CC(NS(C)(=O)=O)=C(OC(C)C)C=C2C(C(=O)NC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 VBRUONUESYTIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZYSNWHGBGZAI-GOSISDBHSA-N 2-[(1r)-5-cyano-8-methyl-1-propyl-4,9-dihydro-3h-pyrano[3,4-b]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound N1C2=C(C)C=CC(C#N)=C2C2=C1[C@@](CCC)(CC(O)=O)OCC2 JXZYSNWHGBGZAI-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- PPUDLEUZKVJXSZ-VPCXQMTMSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 PPUDLEUZKVJXSZ-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- NYPIRLYMDJMKGW-VPCXQMTMSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C[C@@]1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 NYPIRLYMDJMKGW-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- ODLGMSQBFONGNG-JVZYCSMKSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-5-azido-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(N=[N+]=[N-])O1 ODLGMSQBFONGNG-JVZYCSMKSA-N 0.000 description 1
- WTDWVLJJJOTABN-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-[(2-hydroxyethyl)(methylsulfonyl)amino]-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC(N(CCO)S(C)(=O)=O)=C1C1CC1 WTDWVLJJJOTABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N Alisporivir Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(CC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C1=O OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N Golotimod Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710200424 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001838 Serine protease/helicase NS3 Proteins 0.000 description 1
- MHFMTUBUVQZIRE-WINRQGAFSA-N Sovaprevir Chemical compound C([C@H](C(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C=C2N=C(C=1)C=1C=CC=CC=1)OC)C(=O)N[C@]1([C@@H](C1)C=C)C(=O)NS(=O)(=O)C1CC1)C(C)(C)C)C(=O)N1CCCCC1 MHFMTUBUVQZIRE-WINRQGAFSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- MLESJYFEMSJZLZ-MAAOGQSESA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-4-methyl-3-(2-methylpropanoyloxy)oxolan-2-yl]methyl 2-methylpropanoate Chemical compound C[C@@]1(F)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 MLESJYFEMSJZLZ-MAAOGQSESA-N 0.000 description 1
- RAJFQMDUVDHLII-PYZPAVLJSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-azido-3,4-bis(2-methylpropanoyloxy)oxolan-2-yl]methyl 2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@](COC(=O)C(C)C)(N=[N+]=[N-])O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RAJFQMDUVDHLII-PYZPAVLJSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010080374 albuferon Proteins 0.000 description 1
- 108010062065 albumin interferon Proteins 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010058359 alisporivir Proteins 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002118 asunaprevir Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- JXYSYDXTCQGOTL-QXURCLOISA-N chembl1672609 Chemical compound C1([C@H]2C(=O)N3[C@@H](C[C@H](C3)OC=3N=CC=C4C=C(C(CCCC(C)(C)COC(=O)N2)=CC4=3)OC)C(=O)N[C@]2([C@@H](C2)C=C)C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)CCCCC1 JXYSYDXTCQGOTL-QXURCLOISA-N 0.000 description 1
- PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N ciluprevir Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N2[C@H](C(N[C@@]3(C[C@H]3\C=C/CCCCC1)C(O)=O)=O)C[C@H](C2)OC=1C2=CC=C(C=C2N=C(C=1)C=1N=C(NC(C)C)SC=1)OC)C(=O)OC1CCCC1 PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N daclatasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=C(NC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CN1 FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N 0.000 description 1
- 229960005449 daclatasvir Drugs 0.000 description 1
- NBRBXGKOEOGLOI-UHFFFAOYSA-N dasabuvir Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C=2C=C3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC3=CC=2)C=C1N1C=CC(=O)NC1=O NBRBXGKOEOGLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001418 dasabuvir Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 108010049353 golotimod Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011749 human hepatitis C immune globulin Human genes 0.000 description 1
- 108010062138 human hepatitis C immune globulin Proteins 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229940090438 infergen Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229950003954 isatoribine Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- RPJPZDVUUKWPGT-FOIHOXPVSA-N nim811 Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O RPJPZDVUUKWPGT-FOIHOXPVSA-N 0.000 description 1
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- RYXIBQLRUHDYEE-UHFFFAOYSA-M potassium;5-(cyclohexen-1-yl)-3-[(4-methoxycyclohexyl)-(4-methylcyclohexanecarbonyl)amino]thiophene-2-carboxylate Chemical compound [K+].C1CC(OC)CCC1N(C1=C(SC(=C1)C=1CCCCC=1)C([O-])=O)C(=O)C1CCC(C)CC1 RYXIBQLRUHDYEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- TTZHDVOVKQGIBA-IAAJYNJHSA-N propan-2-yl (2s)-2-[[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)COP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IAAJYNJHSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical group N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- FGHMGRXAHIXTBM-TWFJNEQDSA-N s-[2-[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-(benzylamino)phosphoryl]oxyethyl] 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanethioate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@](C)(O)[C@H](N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O1)O)OP(=O)(OCCSC(=O)C(C)(CO)C)NCC1=CC=CC=C1 FGHMGRXAHIXTBM-TWFJNEQDSA-N 0.000 description 1
- DEKOYVOWOVJMPM-RLHIPHHXSA-N setrobuvir Chemical compound N1([C@H]2[C@@H]3CC[C@@H](C3)[C@H]2C(O)=C(C1=O)C=1NC2=CC=C(C=C2S(=O)(=O)N=1)NS(=O)(=O)C)CC1=CC=C(F)C=C1 DEKOYVOWOVJMPM-RLHIPHHXSA-N 0.000 description 1
- SSERCMQZZYTNBY-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[(4-hydroxycyclohexyl)-(4-methylcyclohexanecarbonyl)amino]-5-phenylthiophene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1CC(C)CCC1C(=O)N(C1=C(SC(=C1)C=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1CCC(O)CC1 SSERCMQZZYTNBY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- IYWRCNFZPNEADN-CXODAYGWSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[(2s,4r)-2-[[(1r,2s)-1-(cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl]-4-(6-methoxyisoquinolin-1-yl)oxypyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC=1C2=CC=C(C=C2C=CN=1)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C IYWRCNFZPNEADN-CXODAYGWSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229950002810 valopicitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к натриевой соли соединения формулы I в твердой аморфной форме. Натриевую соль соединения формулы (I) получают (a) приготовлением смеси соединения формулы I в неводном растворителе и водного раствора гидроксида натрия; и (b) сушкой распылением смеси (a) в устройстве распылительной сушки. Стадия (a) включает смешивание раствора гидроксида натрия в воде с указанным растворителем и последующее добавление соединения формулы I. Растворителем является галогенсодержащий углеводород. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей HCV ингибирующими свойствами, включающей натриевую соль соединения формулы I в аморфной форме, и фармацевтически приемлемый носитель. Технический результат - натриевая соль соединения формулы (I) для использования в качестве ингибитора HCV и лекарственного средства для лечения HCV. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к натриевой соли макроциклического ингибитора HCV в аморфной форме и к способу получения указанной аморфной соли натрия.
Предпосылки к созданию изобретения
Инфекция вируса гепатита C (HCV) в целом считается важной проблемой здравоохранения во всем мире. Инфекция HCV может развиться в фиброз печени, который может привести к циррозу печени, последней стадии развития заболевания печени, и к HCC (гепатоцеллюлярной карциноме), поэтому она является основной причиной трансплантаций печени. Современный стандарт лечения при терапии HCV включает назначение пегилированного интерферона-альфа-2a или пегилированного интерферона-альфа-2b с комбинации с рибавирином на протяжении 24 или 48 недель. Современные способы лечения имеют свои ограничения, проявляющиеся в том, что лишь часть пациентов пролечивается успешно, в процессе лечения сталкиваются с побочными эффектами, лечение часто трудно переносится, а также в том, что лечение является продолжительным. Таким образом, существует потребность в ингибиторах HCV, которые устраняют указанные недостатки.
Репликация генома HCV опосредуется рядом ферментов и среди них NS3-серинпротеазой HCV. Описаны различные агенты, которые ингибируют указанный фермент. В WO 05/073216 раскрываются линейные и макроциклические ингибиторы NS3-серинпротеазы с центральным циклопентановым фрагментом. В WO 2007/014926 раскрывается ряд макроциклических ингибиторов NS3-серинпротеазы, включая солевые формы указанных соединений. Среди них особый интерес представляет соединение формулы I, химическая структура которого приведена в данном описании. Указанное соединение, имеющее полное химическое название (1R,4R,6S,15R,17R)-цис-N-[17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамид или (1R,4R,6S,7Z,15R,17R)-N-[17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамид, также обозначают как "TMC435". TMC435 можно получить с использованием синтетических способов, приведенных в примере 5 публикации WO 2007/014926. В данном описании термины "соединение формулы I" и "TMC435" относятся к одному и тому же химическому веществу.
TMC435 не только демонстрирует явно выраженную активность против HCV, но также обладает привлекательным фармакокинетическим профилем. Клинические исследования показывают, что указанное соединение хорошо переносится пациентами, и подтверждают его потенциальную способность эффективно подавлять HCV.
TMC435 плохо растворим в воде, и улучшение его растворимости и, соответственно, его биодоступности представляют собой желаемые цели для разработки лекарственного средства. Введение более высоких доз плохо растворимых лекарственных средств могло бы преодолеть проблемы с биодоступностью, однако это приводит к более крупным, а потому менее практичным лекарственным формам. Желательны лекарственные формы, которые компактны и просты в изготовлении.
Известно, что биодоступность плохо растворимых активных агентов можно улучшить, превратив их в аморфную форму. Как правило, чем более кристалличным является фармацевтическое средство, тем ниже его биодоступность, или наоборот, снижение степени кристалличности оказывает положительный эффект на биодоступность. Аморфные вещества, как правило, обладают интересными свойствами, такими как более высокая скорость растворения и растворимость, чем кристаллические формы, что обычно приводит к улучшению биодоступности. Получение и стабилизация указанного состояния, как правило, оказывается трудной задачей, поскольку для многих веществ аморфная форма является неустойчивой, быстро превращаясь частично или полностью в более устойчивую кристаллическую форму. На указанное превращение оказывают влияние внешние факторы, такие как температура, влажность, следы кристаллического вещества в среде и т.д. Даже аморфные формы, которые кажутся устойчивыми в течение длительных промежутков времени, могут частично или полностью преобразоваться в кристаллические формы, иногда по причинам, которые не сразу понятны.
Аморфные и кристаллические формы демонстрируют различия не только в биодоступности, но и в свойствах при технологической обработке, таких как гигроскопичность, сыпучесть, способность к уплотнению и т.п. Если в процессе клинического исследования и производства твердых лекарственных форм твердая форма лекарственного вещества является неустойчивой, то точное количество требуемой используемой или исследуемой формы меняется от одной партии продукта к другой, вызывая нежелательную изменчивость не только терапевтической эффективности, но и условий технологической обработки. Таким образом, разрабатываемое лекарственное средство практически всегда преобразуется в свою кристаллическую форму, поскольку она устойчива в условиях производства и хранения фармацевтических лекарственных форм. Очень немного препаратов поэтому доступны в аморфном состоянии.
Целью настоящего изобретения является получение твердой формы соединения формулы I, которая является устойчивой и обладает одним или несколькими из следующих полезных свойств: его биодоступность, фармакокинетические свойства, такие как скорость высвобождения, площадь под кривой и т.п.; а также устойчивость при технологической обработке, хранении и введении позволяют проявить его антивирусные свойства.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что натриевая соль соединения формулы I может быть преобразована в ее аморфную форму, которая является удивительно устойчивой и может быть успешно использована в качестве активного ингредиента при терапии, направленной против HCV. Указанную форму можно преобразовать в фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые компактны и просты в изготовлении. Кроме того, было обнаружено, что указанную форму можно легко получить, используя при изготовлении такой способ, как сушка распылением.
Описание чертежей
На фигуре 1 приведен инфракрасный спектр (микро ATR) аморфной натриевой соли TMC435.
На фигуре 2 приведена рентгенограмма порошковой XRD (рентгеновской дифракции) аморфной натриевой соли TMC435.
На фигуре 3 приведена кривая DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии) аморфной натриевой соли TMC435.
На фигуре 4 приведено наложение MDSC (модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии) аморфной натриевой соли TMC435.
На фигуре 5 приведена кривая TGA (термогравиметрического анализа) аморфной натриевой соли TMC435.
На фигуре 6 приведена DVS (динамическая сорбция паров) аморфной натриевой соли TMC435.
На фигуре 7 приведена рентгенограмма порошковой XRD аморфной натриевой соли TMC435, которую хранили в течение 1 года 8 месяцев и 23 дней.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме. Настоящее изобретение относится также к способу получения аморфной формы указанной натриевой соли соединения формулы I.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме, как указано в данном описании, по существу не содержащей примесей. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения натриевая соль соединения формулы I в аморфной форме содержит не более чем приблизительно 5% примесей, или не более чем приблизительно 2% примесей, или не более чем приблизительно 1% примесей, или не более чем приблизительно 0,5% примесей, или не более чем приблизительно 0,1% примесей. Примеси могут представлять собой соединения, отличные от соединения формулы I, или же могут представлять собой любые другие твердые формы соединения формулы I, в частности, кристаллические формы. Чистоту можно определить стандартными спектроскопическими методами, например, с помощью рентгеновской дифракции.
Настоящее изобретение относится также к способу получения натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме, при этом указанный способ включает следующие стадии:
(a) приготовление смеси соединения формулы I в фармацевтически приемлемом неводном растворителе и водного раствора гидроксида натрия; и
(b) сушка распылением смеси со стадии (a) в распылительной сушилке.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения стадия (a) включает смешивание раствора гидроксида натрия с указанным растворителем и последующее добавление соединения формулы I, предпочтительно в его свободной форме, т.е. в не солевой форме. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения раствор гидроксида натрия в воде добавляют к растворителю, а затем добавляют соединение формулы I. Процедуры на стадии (a), предпочтительно, проводят при перемешивании. Кроме того, предпочтительно, на стадии (a) соединению формулы I дают образовать раствор, а затем указанный раствор подвергают сушке распылением.
Смесь или раствор, который получают на стадии (a), затем распыляют через форсунки распылительной сушилки, при этом растворитель из образующихся капелек испаряется, как правило, при повышенных температурах, например, за счет подачи горячего воздуха.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения водный гидроксид натрия представляет собой концентрированный раствор гидроксида натрия в водной среде, в частности в воде, например, раствор NaOH, концентрация которого составляет от приблизительно 1N до приблизительно 12,5N, или от приблизительно 5N до приблизительно 12,5N, или от приблизительно 7,5N до приблизительно 12,5N, например, приблизительно 10N.
Растворители, которые могут быть использованы в данном способе, представляют собой такие растворители, которые приемлемы для использования при приготовлении фармацевтических композиций и являются одновременно достаточно летучими, чтобы их можно было использоваться при сушке распылением (с температурой кипения ниже, например, 150°C, или ниже, например, 100°C), и которые способны в достаточной степени растворять TMC435 (например, растворимость TMC435 составляет >10 г/л или, например, >50 г/л). Подходящими растворителями являются галогензамещенные углеводороды, такие как хлороформ или, предпочтительно, дихлорметан; или простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Используемый для сушки газ может быть любым газом. Предпочтительно, газом является воздух или инертный газ, такой как азот, обогащенный азотом воздух или аргон. Температура используемого для сушки газа на входе газа в камеру распылительной сушки может составлять от приблизительно 25°C до приблизительно 300°C, или от приблизительно 60°C до приблизительно 300°C, или от приблизительно 60°C до приблизительно 150°C.
Сушку распылением проводят в обычной установке распылительной сушки, которая включает камеру распылительной сушки, устройство распыления для подачи исходной смеси в камеру распылительной сушки в форме капелек, источник горячего осушающего газа, который подается в камеру распылительной сушки через входное отверстие, и выпускное отверстие для отвода горячего осушающего газа. Установка распылительной сушки включает также приспособления для сбора образующегося твердого фармацевтического порошка. Устройством распыления может быть центробежный распылитель, пневматическая форсунка, ультразвуковая головка или, предпочтительно, распылительный наконечник высокого давления.
Подходящие центробежные распылители включают такие центробежные распылители, которые имеют привод воздушной турбины, работающей от источника сжатого воздуха высокого давления, например, источника сжатого воздуха с давлением 6 бар, который подает энергию распылительному диску для распыления исходной смеси. Распылительный диск может быть снабжен лопатками. Центробежный распылитель, предпочтительно, располагается в верхней части камеры распылительной сушки, например, на крышке камеры, так что образующиеся капельки высушиваются и падают в нижнюю часть камеры. Как правило, в центробежных распылителях получают капельки с размером в диапазоне от приблизительно 20 приблизительно до 225 мкм, в частности, от приблизительно 40 до приблизительно 120 мкм, причем размер капельки зависит от окружной скорости диска.
Подходящие пневматические форсунки (включая пневмораспылители) представляют собой форсунки, которые располагаются в верхней части камеры распылительной сушки, например, на крышке камеры, и функционируют в так называемом "режиме параллельного потока". Распыление осуществляют за счет использования сжатого воздуха таким образом, что отношение воздух-жидкость составляет от приблизительно (0,5-1,0):1 до приблизительно 5:1, в частности от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1. Исходную смесь и применяемый при распылении газ подают отдельно в головку форсунки, где и происходит распыление. Размер капелек, получаемых с помощью пневматических форсунок, зависит от технологических параметров и может составлять, например, от приблизительно 5 до 125 мкм или от приблизительно 20 до 50 мкм.
Могут также применяться пневмораспылители, которые функционируют в так называемом "режиме противотока". Работа указанных форсунок аналогична работе пневмораспылителей в режиме параллельного потока, за исключением того, что они располагаются в нижней части сушильной камеры и распыляют капельки вверх. Как правило, пневмораспылители, функционирующие в режиме противотока, образуют капельки, которые после сушки дают частицы с размером в диапазоне от приблизительно 15 до приблизительно 80 мкм.
Подходящая ультразвуковая распылительная головка превращает жидкости с низкой вязкостью в аэрозоли с каплями очень малого размера. По мере того как жидкости насосом прокачивают через центр головки, жидкости механически распыляются в капельки под действием вибрирующего наконечника. Размер этих капелек больше у головок, работающих на низкой частоте, и меньше для головок, работающих на более высокой частоте.
Предпочтительным типом распылителя для использования по настоящему изобретению является распылительный наконечник высокого давления, в который исходная жидкость подается в форсунку под давлением. Энергия давления преобразуется в кинетическую энергию, и исходное вещество выходит из отверстия форсунки в виде двигающейся с высокой скоростью пленки, которая легко превращается в аэрозоль, поскольку пленка неустойчива. Исходное соединение заставляют вращаться в форсунке с помощью вихревой вставки или вихревой камеры, которая придает потоку аэрозоля, выходящего из отверстия форсунки, форму конуса. Вихревая вставка, вихревая камера или размеры отверстий вместе с изменением давления позволяют регулировать скорость подачи исходных веществ и свойства аэрозоля. Размер капелек, получаемых при использовании распылительного наконечника высокого давления, зависит от технологических параметров и может быть в диапазоне от приблизительно 5 до 125 мм, например, от приблизительно 20 до приблизительно 50 мм.
Соответствующие устройства для распыления могут быть выбраны в зависимости от требуемого размера капельки, который зависит от ряда факторов, влияющих на размер капельки, таких как вязкость и температура исходной смеси, требуемой объемной скорости потока и максимального приемлемого давления в насосе, который подает исходную смесь. После выбора устройства для распыления таким образом, чтобы для исходной смеси, имеющей конкретную вязкость, был получен требуемый средний размер капель, смесь с определенной скоростью потока подают в камеру распылительной сушки.
Порошок, полученный после проведения стадии распылительной сушки, можно дополнительно высушить, например, при повышенной температуре, или при пониженном давлении, или используя и то, и другое.
В приведенных в данном описании способах предлагаются удобные методики для получения аморфной натриевой соли TMC435 с очень высоким выходом и с большой степенью чистоты (значения обоих параметров близки к 100%, так что, например, выход составляет >95% или >99%, при этом проценты, например, для чистоты, приведены в виде отношения масс./масс.). После сушки может присутствовать небольшое количество воды, например, приблизительно от 5% до приблизительно 1% масс./масс. При попадании во влажные условия может абсорбироваться приблизительно до 13% (в частности, приблизительно 13,1%) влаги. Даже в том случае, когда вода поглощается, продукт остается стабильным.
Из полученного порошка, после добавления требуемого инертного наполнителя, можно непосредственно приготовить твердые лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы.
В соответствии с еще одним аспектом, в настоящем изобретении предлагается аморфная форма натриевой соли соединения формулы I, которую получают или которая может быть получена по способу сушки распылением, как указано в данном описании.
Настоящее изобретение относится также к натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме для использования в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение относится также к натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме для использования в качестве ингибитора HCV, или для использования при лечении связанных с HCV состояний. Настоящее изобретение также относится к применению натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме для изготовления лекарственного препарата для ингибирования HCV или для лечения связанных с HCV состояний.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения млекопитающего, в частности, человека, страдающего от инфекции HCV или страдающего от состояний, связанных с инфекцией HCV, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему аморфной натриевой соли соединения формулы I.
Связанные с HCV состояния включают патологические состояния, которые вызывает HCV, в том числе прогрессирующий фиброз печени, воспаление и некроз, приводящие к циррозу, последней стадии заболевания, и HCC. Количество, которое необходимо ввести, в частности, представляет собой эффективное количество, и под этим термином понимают количество, которое эффективно подавляет или снижает инфекцию HCV, или подавляет или ослабляет состояния, связанные с инфекцией HCV. Указанное количество, предпочтительно, выбирают таким образом, чтобы вирусная нагрузка значительно снижалась, например, вирусная нагрузка снижалась по меньшей мере на два порядка, или вирусная нагрузка снижалась по крайней мере на три порядка, или вирусная нагрузка снижалась по крайней мере на четыре порядка, или вирусная нагрузка снижалась ниже предела обнаружения HCV.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая натриевую соль соединения формулы I в аморфной форме и фармацевтически приемлемый носитель. Указанная натриевая соль соединения формулы I в аморфной форме, предпочтительно, присутствует в указанной фармацевтической композиции в эффективном количестве, т.е. в количестве, которое определено выше.
Фармацевтически приемлемый носитель, который присутствует в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, может представлять собой один или несколько фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Указанные фармацевтические композиции, предпочтительно, имеют твердую форму, но могут также быть в жидкой или полужидкой форме, и в этом случае соединение формулы I в аморфной форме присутствует в виде суспензии. Фармацевтически приемлемые инертные наполнители представляют собой твердые носители, такие как связующие, наполнители, крахмалы, разбавители, лубриканты, связующие соединения, разрыхлители и т.п. Связующие включают крахмалы, желатин, целлюлозу и ее производные, натуральные и синтетические смолы, такие как гуаровая камедь, гуммиарабик и т.д. Наполнители включают тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошок целлюлозы, каолин, маннит, сорбит, крахмал и т.д. Разрыхлители включают агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, предварительно клейстеризованный крахмал и т.д. Лубриканты включают масла, например, растительные масла или жидкие животные жиры, такие как подсолнечное масло или жир печени трески, стеарат магния, стеарат цинка, маннит, сорбит, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, агар и т.д.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде лекарственных форм для перорального приема, которые являются предпочтительными, или для парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), ректального, чрескожного, трансбуккального или интраназального введения. Подходящие формы для перорального приема включают порошки, грануляты, композиты, таблетки, таблетки в форме капсул, спрессованные или покрытые оболочкой пилюли, драже, пакеты-саше, твердые или желатиновые капсулы и суспензии. Подходящие формы для парентерального введения включают различные водные или неводные суспензии. В этом случае частицы, которые находятся в суспендированной форме, имеют достаточно небольшой размер, чтобы позволить провести парентеральное введение. Для введения через нос предлагаются известные из области техники системы доставки аэрозоля. Композиции могут быть для удобства представлены в стандартной лекарственной форме, в частности, в виде таблетки или капсулы. В качестве альтернативы, лекарственные формы могут быть представлены в виде одной, двух, трех, четырех или более субдоз, которые вводят через соответствующие интервалы в течение дня.
Натриевую соль соединения формулы I в аморфной форме, как отдельно, так и в форме фармацевтической композиции или, преимущественно, в виде стандартной лекарственной формы, предпочтительно, назначают раз в день (q.d.). Можно также применять другие режимы дозирования, например, два или три раза ежедневно. Подходящая ежедневная доза натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме, выраженная в виде количества свободной формы соединения формулы I в день, составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг соединения формулы I, или от приблизительно 5 до приблизительно 800 мг, или от приблизительно 5 до приблизительно 400 мг, или от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг, или от приблизительно 20 до приблизительно 250 мг, или от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг, например, приблизительно 25 мг, или приблизительно 75 мг, или приблизительно 100 мг, или приблизительно 150 мг, или приблизительно 200 мг. Чтобы рассчитать ежедневное количество аморфной натриевой соли, которое необходимо ввести, каждое из указанных выше значений следует умножить на 1,029 или на 1,0293.
Лекарственные формы для однократного приема, приведенные в настоящем описании, содержат количества натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме, которые равны вышеуказанным количествам.
Кроме вышеуказанных ингредиентов, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать другие средства, обычно применяемые в области техники для рассматриваемых в данном описании типов композиций, например, средства, которые пригодны для перорального приема, могут включать ароматизаторы и агенты для маскирования вкуса.
Настоящее изобретение относится также к комбинации натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме и другого антивирусного соединения, в частности, другого соединения против HCV. Термин "комбинация" может относиться к продукту, который содержит (a) натриевую соль соединения формулы I в аморфной форме, как определено в данном описании, и (b) необязательно другое соединение против HCV в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении инфекции HCV.
Соединения против HCV, которые могут применяться в подобных комбинациях, включают ингибиторы HCV-полимеразы, ингибиторы HCV-протеазы, ингибиторы других мишеней в жизненном цикле HCV и иммуномодулирующие средства, а также их комбинации. Ингибиторы HCV-полимеразы включают NM283 (валопицитабин), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 и R-1479, R-7128, MK-0608, VCH-759, PF-868554, GS9190, XTL-2125, NM-107, GSK625433, R-1626, BILB-1941, ANA-598, IDX-184, IDX-375, MK-3281, MK-1220, ABT-333, PSI-7851, PSI-6130, VCH-916. Ингибиторы HCV-протеаз включают BILN-2061, VX-950 (телапревир), GS-9132 (ACH-806), SCH-503034 (боцепревир), ITMN-191, MK-7009, BI-12202, BILN-2065, BI-201335, BMS-605339, R-7227, VX-500, BMS650032, VBY-376, VX-813, SCH-6, PHX-1766, ACH-1625, IDX-136, IDX-316. Примерами ингибитора NS5A HCV являются BMS790052, A-831, A-689, NIM-811, а DEBIO-025 является примером циклофилиновых ингибиторов NS5B.
Ингибиторы других мишеней в жизненном цикле HCV включают NS3 геликазу; ингибиторы металлопротеазы; ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов, такие как ISIS-14803 и AVI-4065; siRNA, такие как SIRPLEX-140-N; кодируемые вектором короткие шпилечные РНК (shRNA); ДНК-зимы; HCV-специфичные рибозимы, такие как гептазим, RPI.13919; ингибиторы проникновения в клетку, такие как HepeX-C, HuMax-HepC; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как селгозивир, UT-231B и т.п.; KPE-02003002; и BIVN 401.
Иммуномодуляторы включают натуральные и рекомбинантные соединения изоформы интерферона, включая α-интерферон, β-интерферон, γ-интерферон и ω-интерферон, такие как Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta® и Feron®; функционализованные полиэтиленгликолем (пегилированные) соединения интерферона, такие как PEG интерферон-α-2a (Pegasys®), PEG интерферон-α-2b (PEG-Intron®) и пегилированный IFN-α-con1; оказывающие длительное действие составы и функционализованные соединения интерферона, такие как слитый с альбумином интерферон альбуферон α; соединения, которые стимулируют синтез интерферона в клетках, такие как резиквимод; интерлейкины; соединения, которые усиливают развитие ответной реакции типа 1 Т-хелперных клеток, такие как SCV-07; агонисты TOLL-подобного рецептора, такие как CpG-10101 (актилон) и изаторибин; тимозин α-1; ANA-245; ANA-246; дигидрохлорид гистамина; пропагерманий; тетрахлордекаоксид; амплиген; IMP-321; KRN-7000; антитела, такие как цивакир и XTL-6865; и профилактические и терапевтические вакцины, такие как InnoVac C и HCV E1E2/MF59.
Другие антивирусные средства включают рибавирин, амантадин, вирамидин, нитазоксанид; телбивудин; NOV-205; тарибавирин; ингибиторы внутренней посадки рибосомы; ингибиторы вирусов широкого спектра действия, такие как ингибиторы IMPDH, и микофеноловую кислоту и ее производные, в том числе, но этим не ограничиваясь, VX-497 (меримеподиб), VX-148 и/или VX-944; или комбинации любых вышеуказанных антивирусных средств.
Конкретные средства для использования в указанных комбинациях включают интерферон-α (IFN-α), пегилированный интерферон-α (в частности, пегилированный интерферон-α-2a и -α-2b) и рибавирин, а также терапевтические средства на основе антител, нацеленных против эпитопов HCV, малые интерферирующие РНК (Si RNA), рибозимы, ДНК-зимы, антисмысловые РНК.
В соответствии с другим аспектом предлагаются комбинации натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме, приведенной в данном описании, и соединения против ВИЧ. Предпочтительными из последних упомянутых соединений являются такие ингибиторы ВИЧ, которые оказывают положительное действие на метаболизм лекарственного средства и/или фармакокинетику, улучшая биодоступность. Примером подобного ингибитора ВИЧ является ритонавир.
Указанные комбинации могут найти применение при изготовлении лекарственного средства для лечения инфекции HCV у млекопитающего, инфицированного HCV, при этом указанная комбинация, в частности, содержит натриевую соль соединения формулы I в аморфной форме, определение которой приведено выше в данном описании, и интерферон-α (IFN-α), пегилированный интерферон-α (в частности, пегилированный интерферон-α-2a и -α-2b) или рибавирин. Или же в настоящем изобретении предлагается способ лечения млекопитающего, в частности человека, инфицированного HCV, включающий назначение указанному млекопитающему эффективного количества комбинации, определение которой приведено в данном описании. В частности, указанное лечение включает системное введение указанной комбинации, а эффективное количество представляет собой такое количество, которое эффективно для лечения клинических состояний, связанных с инфекцией HCV.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанные комбинации составляют в форме фармацевтической композиции, которая включает описанные выше активные ингредиенты и носитель, как указано выше. Состав каждого из активных ингредиентов может быть приготовлен отдельно, и полученные композиции можно вводить совместно или же можно приготовить одну композицию, содержащую оба активных ингредиента, а если необходимо, могут быть добавлены другие активные ингредиенты. В первом случае комбинации можно составить в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении HCV. Указанная композиция может принимать любую из описанных выше форм. В одном варианте осуществления настоящего изобретения оба ингредиента составляют в виде одной лекарственной формы, такой как комбинация с фиксированной дозой. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (a) терапевтически эффективное количество натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме, (b) терапевтически эффективное количество другого ингибитора HCV, такого как указанные выше ингибиторы HCV, и (c) носитель. Носитель может включать любой из упомянутых выше ингредиентов.
Индивидуальные компоненты комбинаций по настоящему изобретению могут назначаться раздельно в разное время при проведении курса лечения или одновременно в разделенных или единых комбинированных формах. Предполагается, что настоящее изобретение охватывает все подобные режимы одновременного или чередующегося лечения, и термин "назначение" следует интерпретировать соответствующим образом. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения отдельные лекарственные формы назначают одновременно.
Аморфная натриевая соль TMC435 устойчива в течение длительного периода времени, т.е. в течение периодов, превышающих 1 ½ года, что может быть доказано путем сравнения рентгенограмм, полученных сразу же после приготовления и по прошествии длительного периода времени. На фигуре 7 приведены спектры порошковой рентгеновской дифракции аморфной натриевой соли TMC435 после хранения в течение 1 года 8 месяцев и 23 дней. Указанная спектрограмма осталась практически неизменной, по сравнению со спектрограммой, полученной сразу же после приготовления натриевой соли TMC435, которая приведена на фигуре 2. Это означает, что аморфную натриевую соль TMC435 можно устойчиво сохранять в течение обычного срока хранения.
В данном описании термин "приблизительно" имеет свое обычное значение. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, когда относительно численного значения, термин может означать численное значение ±10% или ±5%, или ±2%, или ±1%, или ±0,5%, или ±0,1%. В других вариантах осуществления настоящего изобретения слово "приблизительно" отсутствует, указывая на то, что имеется в виду точное значение.
Примеры
Следующие примеры предназначены для пояснения настоящего изобретения и не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1: Получение натриевой соли TMC435 в аморфной форме
10N раствор гидроксида натрия, полученный растворением 24,00 г гидроксида натрия в 55,80 г очищенной воды, добавляют при энергичном перемешивании к 5949,00 г метиленхлорида. К полученной смеси при умеренном перемешивании добавляют TMC435 (450,00 г) и перемешивание продолжают до тех пор, пока полученная смесь не станет прозрачной на вид. Полученную указанным образом смесь подвергают сушке распылением в обычной распылительной сушилке в атмосфере азота. Полученный распылительной сушкой продукт собирают и сушат в вакуумном сушильном шкафу. Полученный порошок представляет собой аморфную натриевую соль TMC435, содержащую свободную форму активного ингредиента TMC435 в количестве 971,53 мг на грамм порошка.
Пример 2: Приготовление содержащих TMC435 капсул для перорального приема
Полученный распылительной сушкой в примере 1 порошок (72,05 г), лаурилсульфат натрия (1,19 г), безводный коллоидный диоксид кремния (1,19 г) и моногидрат лактозы (158,83 г) просеивают и смешивают в подходящей емкости в течение 10 минут. К полученной смеси добавляют просеянный стеарат магния (1,19 г) и полученную смесь перемешивают еще в течение 5 минут. Полученной композицией заполняют твердые капсулы из желатина.
В таблице 1 приведена формула партии лекарственного препарата для типичного размера партии из 700 капсул при изготовлении капсул для перорального приема, содержащих аморфную натриевую соль TMC435.
| Компонент | Количество (мг) на капсулу | Количество (г) на размер партии из 700 капсул |
| Аморфная натриевая соль TMC435 | 102,93 мг | 72,05 г |
| Лаурилсульфат натрия | 1,7 мг | 1,19 г |
| Стеарат магния | 1,7 мг | 1,19 г |
| Безводный коллоидный диоксид кремния | 1,7 мг | 1,19 г |
| Моногидрат лактозы | 226,9 мг | 158,83 г |
| Твердая желатиновая капсула - размер 0 - крышка red5/корпус red5 | 1 шт. | 700 шт. |
В таблице 2 приведена формула партии лекарственного препарата для типичного размера партии из 600 капсул при изготовлении капсул для перорального приема массой 25 мг, содержащих аморфную натриевую соль TMC435.
| Компонент | Количество (мг) на капсулу | Количество (г) на размер партии из 600 капсул |
| Аморфная натриевая соль TMC435 | 25,73 мг | 15,44 г |
| Лаурилсульфат натрия | 0,4 мг | 0,24 г |
| Стеарат магния | 0,4 мг | 0,24 г |
| Безводный коллоидный диоксид кремния | 0,4 мг | 0,24 г |
| Моногидрат лактозы | 51,8 мг | 31,08 г |
| Твердая желатиновая капсула - размер 4 - крышка red5/корпус red5 | 1 шт. | 600 шт. |
Пример 3: Свойства аморфной соли натрия, полученной по примеру 1
- аморфная
- имеет температуру стеклования 192,5°C
- содержит растворитель (воду)
DSC показывает эндотермический сигнал при 81,1°C (78 Дж/г)
TGA показывает потерю массы 3,7% (25-245°C)
- гигроскопичная
Инфракрасная спектрометрия (ИК)
Микро нарушенное полное внутреннее отражение (микро-ATR)
Образец анализируют, используя подходящую приставку микро-ATR
| количество сканирований: | 32 |
| разрешение: | 1 см-1 |
| диапазон волновых чисел: | от 4000 до 400 см-1 |
| устройство: | FTIR спектрофотометр Thermo Nexus 670 |
| коррекция исходного уровня: | да |
| детектор: | DTGS с окнами KBr |
| расщепитель луча: | Ge на KBr |
| приставка микро-ATR: | Harrick Split Pea с кристаллом Si |
ИК спектр указывает, что натриевая соль TMC435 содержит растворитель (воду) и показывает колебательные моды молекулярной структуры натриевой соли TMC435.
ИК спектр приведен на фигуре 1.
Порошковая рентгеновская дифракция (XRD)
Анализ порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) проводят на дифрактометре X'PertPRO MPD PW3050/60 компании Philips с генератором PW3040. Прибор снабжен Cu LFF рентгеновской трубкой PW3373/10. Соединение наносят на держатель образца с нулевым фоном.
| ПАРАМЕТРЫ ПРИБОРА | |
| напряжение генератора: | 45 кВ |
| ток генератора: | 40 мА |
| геометрия: | Брэгг-Брентано |
| столик: | узел развертки |
| УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИЗМЕРЕНИЙ | |
| режим сканирования: | непрерывный |
| диапазон сканирования: | от 3 до 50° 2θ |
| величина шага: | 0,0167°/шаг |
| время считывания: | 29,845 сек/шаг |
| время разрешения развертки: | 1 сек |
| тип излучения: | CuKα |
| длина волны излучения: | 1,5406Å |
| ПУТЬ ПАДАЮЩЕГО ЛУЧА | ПУТЬ ОТРАЖЕННОГО ЛУЧА | ||
| программируемая щель расходимости: | 15 мм | большой защитный экран против рассеивания: | + |
| щелевой коллиматор: | 0,04 рад | щелевой коллиматор: | 0,04 рад |
| маска луча: | 15 мм | Ni фильтр: | + |
| устройство против рассеивания: | 1° | детектор: | X'Celerator |
| ножевой луч: | + | ||
Дифрактограмма порошковой рентгеновской дифракции аморфной натриевой соли TMC435 показывает лишь наличие гало, доказывая, что данное соединение присутствует в виде аморфного продукта.
Дифрактограмма XRD приведена на фигуре 2.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
Приблизительно 3 мг соединения помещают в стандартную алюминиевую кювету для образцов прибора для проведения термического анализа. Кювету для образцов закрывают крышечкой и снимают кривую DSC на приборе TA-Instruments Q1000 MTDSC, снабженном устройством охлаждения RCS.
| ПАРАМЕТРЫ | |
| исходная температура: | 25°C |
| скорость нагрева: | 10°C/мин |
| конечная температура: | 300°C |
| поток азота: | 50 мл/мин |
Кривая DSC натриевой соли TMC435 показывает эндотермический сигнал при 81,1°C (77 Дж/г) благодаря испарению растворителя.
Второй результат наблюдается при ±199,4°С и, вероятно, связан с температурой стеклования (Tg), энергией релаксации и/или испарением растворителя.
Кривая DSC приведена на фигуре 3.
Модулированная дифференциальная сканирующая калориметрия (MDSC)
Приблизительно 3 мг аморфной натриевой соли TMC435 помещают в стандартную алюминиевую кювету для образцов прибора для проведения термического анализа. Кювету для образцов закрывают крышечкой и снимают кривую DSC на приборе TA-Instruments Q1000 MTDSC, снабженном устройством охлаждения RCS.
| ПАРАМЕТРЫ | |
| режим: | T4P |
| поток азота: | 50 мл/мин |
| уравновешивание при: | -60°C |
| модулирование: | нагрев лишь 60 сек |
| скорость нагрева: | 2°C/мин |
| конечная температура: | 225°C |
Эксперимент MDSC проводят с целью определения температуры стеклования (Tg) (смещение удельной теплоемкости) образца. В общем случае эксперименты MDSC способны различить испарение растворителя и энергию релаксации, которые являются кинетическими процессами (сигнал необратимого теплового потока), вызванными изменением теплоемкости (сигнал обратимого теплового потока). (Полный) тепловой поток сопоставим со стандартным сигналом DSC. Если для аморфной натриевой соли TMC435 используют негерметичную кювету для образцов, то кривая MDSC показывает испарение растворителя при ±46,9°C, которое четко отделено от температуры стеклования при ±192,5°C.
Наложение MDSC приведено на фигуре 4.
Термогравиметрия (TGA)
Аморфный TMC435 помещают в алюминиевую кювету для образцов. Кривую TG регистрируют на термогравиметре TA Instruments Q500.
| ПАРАМЕТРЫ | |
| исходная температура: | комнатная температура |
| скорость нагрева: | 20°C/мин |
| фактор разрешения: | 4 |
| конечные условия: | 300°C или <80 [масс./масс.] |
Для аморфной натриевой соли TMC435 регистрируют потерю массы ±3,7% в температурном диапазоне от комнатной температуры и вплоть до 245°C, и она связана с испарением растворителя (воды), которая присутствует в образце. Потеря массы при температуре выше 250°C вызвана разложением продукта.
Кривая TGA приведена на фигуре 5.
Адсорбция-десорбция (DVS)
Аморфный TMC435 помещают в устройство динамической сорбции паров компании SMS (Surface Measurement Systems Ltd.), модель DVS-1, и регистрируют изменение массы в зависимости от влажности атмосферы при 25°C.
| ПАРАМЕТРЫ | |
| сушка: | 60 мин в токе сухого азота |
| уравновешивание: | ≤0,01%/мин для минимально 15 мин и максимально 60 мин |
| интервал сбора данных: | 0,05% или 2,0 мин |
Измерения проводят при следующих уровнях относительной влажности (RH (%)):
| первый набор: | 5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5 |
| второй набор: | 5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5,0 |
Во время начальной стадии сушки для натриевой соли соединения I регистрируют потерю массы 2,03%. Полученный высушенный продукт гигроскопичен и поглощает вплоть до 13,1% воды при высокой относительной влажности. Во время цикла десорбции в продукте сохраняется 1,61% влаги.
Полученный после DVS продукт исследуют методами ИК спектрометрии и XRD, и он остается аморфным.
Кривая ADS/DES приведена на фигуре 6.
Claims (10)
1. Натриевая соль соединения формулы I:
в твердой аморфной форме.
в твердой аморфной форме.
2. Способ получения соли по п.1, включающий:
(a) приготовление смеси соединения формулы I в неводном растворителе и водного раствора гидроксида натрия; и
(b) сушка распылением смеси (a) в устройстве распылительной сушки.
(a) приготовление смеси соединения формулы I в неводном растворителе и водного раствора гидроксида натрия; и
(b) сушка распылением смеси (a) в устройстве распылительной сушки.
3. Способ по п.2, где стадия (a) включает смешивание раствора гидроксида натрия в воде с указанным растворителем и последующее добавление соединения формулы I.
4. Способ по п.3, где на стадии (a) соединению формулы I дают образовать раствор.
5. Способ по любому из пп.2-4, где растворителем является галогенсодержащий углеводород.
6. Способ по п.2, где растворителем является дихлорметан, а водный раствор гидроксида натрия представляет собой раствор гидроксида натрия в воде с концентрацией от приблизительно 7,5N до приблизительно 12,5N.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая HCV ингибирующими свойствами, включающая натриевую соль соединения формулы I в аморфной форме, как определено в п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Соединение, определенное в п.1, для использования в качестве лекарственного средства для лечения HCV.
9. Соединение, определенное в п.1, для использования в качестве ингибитора HCV.
10. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения HCV.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09153964 | 2009-02-27 | ||
| EP09153964.3 | 2009-02-27 | ||
| PCT/EP2010/001197 WO2010097229A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-02-26 | Amorphous salt of a macrocyclic inhibitor of hcv |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011139325A RU2011139325A (ru) | 2013-04-10 |
| RU2536868C2 true RU2536868C2 (ru) | 2014-12-27 |
Family
ID=40756982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011139325/04A RU2536868C2 (ru) | 2009-02-27 | 2010-02-26 | Аморфная соль макроциклического ингибитора hcv |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9321758B2 (ru) |
| EP (2) | EP3150596A1 (ru) |
| JP (2) | JP5711672B2 (ru) |
| KR (2) | KR101868412B1 (ru) |
| CN (2) | CN102356080B (ru) |
| AU (1) | AU2010219160B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI1008918A2 (ru) |
| CA (2) | CA2753667C (ru) |
| CY (1) | CY1119121T1 (ru) |
| DK (1) | DK2401272T3 (ru) |
| ES (1) | ES2616603T3 (ru) |
| HK (2) | HK1166315A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20170214T1 (ru) |
| HU (1) | HUE031738T2 (ru) |
| IL (2) | IL214398A0 (ru) |
| LT (1) | LT2401272T (ru) |
| MX (1) | MX340792B (ru) |
| NZ (1) | NZ594403A (ru) |
| PL (1) | PL2401272T3 (ru) |
| PT (1) | PT2401272T (ru) |
| RU (1) | RU2536868C2 (ru) |
| SG (2) | SG2014008981A (ru) |
| SI (1) | SI2401272T1 (ru) |
| SM (2) | SMT201700121T1 (ru) |
| WO (1) | WO2010097229A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201106303B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI454476B (zh) | 2008-07-08 | 2014-10-01 | Tibotec Pharm Ltd | 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物 |
| RU2536868C2 (ru) * | 2009-02-27 | 2014-12-27 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз Инк | Аморфная соль макроциклического ингибитора hcv |
| US9034832B2 (en) * | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| EP2907505A3 (en) * | 2011-12-29 | 2015-12-30 | Abbvie Inc. | Solid compositions comprising an HCV inhibitor |
| BR112015003913A2 (pt) * | 2012-08-31 | 2017-07-04 | Janssen Pharmaceuticals Inc | combinação de inibidor macrocíclico da protease do hcv, inibidor do hcv não nucleosídeo e ritonavir |
| HUE047777T2 (hu) | 2013-01-31 | 2020-05-28 | Gilead Pharmasset Llc | Két vírusellenes vegyület kombinációs készítménye |
| BR112015021692A2 (pt) * | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Boehringer Ingelheim Int | formulação de dosagem oral sólida de inibidor de hcv no estado amorfo |
| PT3650014T (pt) | 2013-08-27 | 2021-12-27 | Gilead Pharmasset Llc | Formulação combinada de dois compostos antivirais |
| WO2015109925A1 (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-30 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 |
| CN105308043B (zh) * | 2014-05-29 | 2018-01-30 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 |
| WO2016054240A1 (en) * | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Sean Dalziel | Fixed dose combinations for the treatment of viral diseases |
| CZ2015220A3 (cs) * | 2015-03-27 | 2016-10-05 | Zentiva, K.S. | Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C |
| WO2016177625A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Sandoz Ag | Amorphous simeprevir potassium |
| WO2017017604A1 (en) | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Lupin Limited | Substantially pure amorphous simeprevir sodium salt and the process for preparation thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200800482A1 (ru) * | 2005-07-29 | 2008-06-30 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060083784A1 (en) * | 2002-08-07 | 2006-04-20 | Smithkline Beecham Corporation | Amorphous pharmaceutical compositions |
| SI1680137T1 (sl) * | 2003-10-14 | 2013-02-28 | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | Makrocikliäśna karboksilna kislina in acilsulfonamidna spojina kot inhibitor replikacije hcv |
| NZ548739A (en) | 2004-01-30 | 2010-10-29 | Medivir Ab | HCV NS-3 Serine protease inhibitors |
| CA2557256A1 (en) * | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Siegfried Generics International Ag | Pharmacologically acceptable salts of clopidogrel |
| UA91677C2 (ru) * | 2004-03-30 | 2010-08-25 | Интермюн, Инк. | Макроциклические соединения как ингибиторы вирусной репликации |
| JP4950026B2 (ja) | 2004-03-30 | 2012-06-13 | インターミューン・インコーポレーテッド | ウイルス複製阻害剤としての大環状化合物 |
| EP1831171A4 (en) * | 2004-11-19 | 2010-09-15 | Matrix Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW MONTELUKAST SODIUM AMORPHOUS |
| PE20070211A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
| JP2008115173A (ja) * | 2006-10-13 | 2008-05-22 | Eisai R & D Management Co Ltd | スルフィニルベンズイミダゾール化合物の塩およびそれらの結晶ならびに非晶質体 |
| US8399434B2 (en) | 2006-11-08 | 2013-03-19 | Duke University | Method of activation of oxazaphosphorines |
| JP5523110B2 (ja) * | 2007-02-01 | 2014-06-18 | ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド | Ｈｃｖの大員環状阻害剤の多形形態 |
| PT2121674E (pt) * | 2007-02-01 | 2010-09-03 | Tibotec Pharm Ltd | Processos e intermediários para a preparação de um inibidor macrocíclico da protease do hcv |
| CN101842356A (zh) * | 2007-08-29 | 2010-09-22 | 辉瑞产品公司 | (3-(((4-叔丁基苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸钠盐或其水合物的多晶型体及其制备方法 |
| RU2536868C2 (ru) * | 2009-02-27 | 2014-12-27 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз Инк | Аморфная соль макроциклического ингибитора hcv |
-
2010
- 2010-02-26 RU RU2011139325/04A patent/RU2536868C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-02-26 NZ NZ594403A patent/NZ594403A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-02-26 SM SM20170121T patent/SMT201700121T1/it unknown
- 2010-02-26 LT LTEP10706539.3T patent/LT2401272T/lt unknown
- 2010-02-26 CA CA2753667A patent/CA2753667C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-26 DK DK10706539.3T patent/DK2401272T3/en active
- 2010-02-26 PT PT107065393T patent/PT2401272T/pt unknown
- 2010-02-26 US US13/202,166 patent/US9321758B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-26 EP EP16195560.4A patent/EP3150596A1/en not_active Withdrawn
- 2010-02-26 CN CN201080009908.9A patent/CN102356080B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-26 SG SG2014008981A patent/SG2014008981A/en unknown
- 2010-02-26 CN CN201410616884.3A patent/CN104478868A/zh active Pending
- 2010-02-26 BR BRPI1008918A patent/BRPI1008918A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-02-26 SG SG2011059862A patent/SG173772A1/en unknown
- 2010-02-26 ES ES10706539.3T patent/ES2616603T3/es active Active
- 2010-02-26 HU HUE10706539A patent/HUE031738T2/en unknown
- 2010-02-26 MX MX2011008999A patent/MX340792B/es active IP Right Grant
- 2010-02-26 KR KR1020177005726A patent/KR101868412B1/ko active IP Right Grant
- 2010-02-26 SI SI201031402A patent/SI2401272T1/sl unknown
- 2010-02-26 AU AU2010219160A patent/AU2010219160B2/en not_active Ceased
- 2010-02-26 PL PL10706539T patent/PL2401272T3/pl unknown
- 2010-02-26 WO PCT/EP2010/001197 patent/WO2010097229A2/en active Application Filing
- 2010-02-26 JP JP2011551440A patent/JP5711672B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-26 KR KR1020117022464A patent/KR101713066B1/ko active IP Right Grant
- 2010-02-26 CA CA2898529A patent/CA2898529C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-26 EP EP10706539.3A patent/EP2401272B1/en active Active
-
2011
- 2011-08-02 IL IL214398A patent/IL214398A0/en unknown
- 2011-08-26 ZA ZA2011/06303A patent/ZA201106303B/en unknown
-
2012
- 2012-07-16 HK HK12106950.1A patent/HK1166315A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-03-06 JP JP2015044264A patent/JP6214584B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-21 HK HK15109245.7A patent/HK1208464A1/xx unknown
- 2015-12-22 IL IL243058A patent/IL243058A0/en unknown
-
2016
- 2016-03-08 US US15/063,821 patent/US20160251345A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-02-08 HR HRP20170214TT patent/HRP20170214T1/hr unknown
- 2017-02-22 SM SM201700121T patent/SMT201700121B/it unknown
- 2017-02-22 CY CY20171100246T patent/CY1119121T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200800482A1 (ru) * | 2005-07-29 | 2008-06-30 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PHILIP L.GOULD: "Salt selection for basic drugs", International Journal of Pharmaceuticals, 1986, vol.33, p.201-217. BERGE S.M. et al.: "Pharmaceuticals salts", JOURNAL OF PHARMACEUTICALS SCIENCE, 1977, vol.66(1), p.1-19 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2536868C2 (ru) | Аморфная соль макроциклического ингибитора hcv | |
| US8865756B2 (en) | Inhibitors of HCV NS5A | |
| CA3023261A1 (en) | Modulators of the integrated stress pathway | |
| US20130296311A1 (en) | Inhibitors of hcv ns5a | |
| JP2016515545A (ja) | Ｈｃｖのｒｎａ−ポリメラーゼｎｓ５ｂのヌクレオシド阻害剤、２−｛［（２ｒ，３ｓ，５ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル、その調製の方法及び使用 | |
| TW200831513A (en) | Anti-viral compounds | |
| CA3216614A1 (en) | Deubiquitinase-targeting chimeras and related methods | |
| US9340539B2 (en) | Hepatitis C inhibitor compounds | |
| JP2008540538A (ja) | （ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態 | |
| CN114591318A (zh) | 吡唑并杂环类化合物、及其制法和药物组合物与用途 | |
| CN110804061A (zh) | 含有环丙基片段的吡唑并吡嗪甲酰胺类化合物及其应用 | |
| CN101296924A (zh) | 作为p38激酶抑制剂的吡唑异喹啉脲衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190227 |