RU2534521C2 - Method for transdermal administration of insulin and device for implementing it - Google Patents
Method for transdermal administration of insulin and device for implementing it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2534521C2 RU2534521C2 RU2012150949/14A RU2012150949A RU2534521C2 RU 2534521 C2 RU2534521 C2 RU 2534521C2 RU 2012150949/14 A RU2012150949/14 A RU 2012150949/14A RU 2012150949 A RU2012150949 A RU 2012150949A RU 2534521 C2 RU2534521 C2 RU 2534521C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- plate
- skin
- applicator
- heating element
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 55
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 55
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 4
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229940123958 Short-acting insulin Drugs 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 206010009866 Cold sweat Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 241000183666 Nepsera aquatica Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000000455 fourth toe Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000004663 powder metallurgy Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способам и устройствам для введения лекарственных и других средств в организм человека и может быть использовано при лечении диабета.The invention relates to methods and devices for administering drugs and other agents to the human body and can be used in the treatment of diabetes.
Многочисленные исследования свидетельствуют о неуклонном росте и распространенности сахарного диабета независимо от возраста, пола и национальности, предполагая нарастание уровня больных с 3% в 2000 г. до 4,4% в 2030 г. [Программа всемирной организации здравоохранения по Диабету. Информационный бюллетень №312, август 2011 г.].Numerous studies indicate a steady increase and prevalence of diabetes, regardless of age, gender and nationality, suggesting an increase in the level of patients from 3% in 2000 to 4.4% in 2030 [World Health Organization Diabetes Program. Newsletter No. 312, August 2011].
При лечении диабета основной целью является снижение содержания сахара в крови, желательно, чтобы соответствовал уровню сахара у здоровых людей. С этой целью используются режимы введения инсулина, имитирующие естественную динамику его концентрации. У здорового человека секреция инсулина на протяжении суток имеет дискретный характер. Причем такая дискретная секреция в ответ на повышение гликемии крови осуществляется на фоне постоянно присутствующего базального высвобождения инсулина из поджелудочной железы. Введенный препарат инсулина длительного действия создает "имитацию" базальной секреции инсулина, а введение инсулина короткого действия за 30 минут до еды создает дополнительный пик повышения содержания инсулина в крови, совпадающий по времени с гипергликемией. В некоторых случаях отмечают, что хорошие результаты могут быть получены при введении препарата инсулина в фиксированное время, например утром и вечером, хотя надежных научных данных по дискретному введению инсулина в литературе нет.In the treatment of diabetes, the main goal is to reduce blood sugar, it is desirable that consistent with the level of sugar in healthy people. For this purpose, insulin administration regimens that mimic the natural dynamics of its concentration are used. In a healthy person, insulin secretion throughout the day is discrete. Moreover, such a discrete secretion in response to an increase in blood glucose is carried out against the background of the constantly present basal release of insulin from the pancreas. The injected long-acting insulin preparation creates an "imitation" of basal insulin secretion, and the administration of short-acting insulin 30 minutes before meals creates an additional peak in the increase in blood insulin, which coincides with hyperglycemia. In some cases, it is noted that good results can be obtained by administering an insulin preparation at a fixed time, for example, in the morning and in the evening, although there is no reliable scientific data on the discrete administration of insulin in the literature.
Сегодня исследователи заинтересованы в разработках способов введения инсулина, обеспечивающих длительное (пролонгированное) действие. Это вызвано необходимостью избавить больного от частых инъекций инсулина короткого действия (3-4 раза в день), так как каждая инъекция связана с отрицательной эмоциональной реакцией на боль, а также с определенными трудностями соблюдения условий асептики и антисептики при многократных инъекциях во внеамбулаторных условиях. То есть проблема состоит в разработке нового способа доставки инсулина в организм человека, доставки не инъекционным методом.Today, researchers are interested in developing methods of administering insulin that provide a long-lasting (prolonged) effect. This is due to the need to save the patient from frequent injections of short-acting insulin (3-4 times a day), since each injection is associated with a negative emotional reaction to pain, as well as with certain difficulties in observing aseptic and antiseptic conditions with repeated injections in an outpatient setting. That is, the problem is to develop a new method of delivering insulin to the human body, delivery by non-injection method.
Активно разрабатываемые способы введения инсулина перорально, ингаляторно, а также способы пересадки поджелудочной железы [New horizons - alternative routes for insulin therapy // NATURE REVIEWS, VOLUME 1 JULY 2002 p529-450] не нашли пока широкого применения ввиду присущих им сложностей. Таким образом, в настоящее время наиболее широко распространен способ чрескожного введения инсулина посредством инъекций. Недостаток данного способа связан с наличием механической травматизации, асептических проблем, болевого синдрома и связанного с этими факторами психологического дискомфорта. Кроме того, отмечаются аллергические реакции как в области локализации высокой концентрации препарата, так и на уровне организма в целом.Actively developed methods of administering insulin orally, inhaled, as well as methods for transplanting the pancreas [New horizons - alternative routes for insulin therapy // NATURE REVIEWS, VOLUME 1 JULY 2002 p529-450] have not yet found wide application due to their inherent difficulties. Thus, currently the most widespread method of transdermal administration of insulin by injection. The disadvantage of this method is associated with the presence of mechanical trauma, aseptic problems, pain, and psychological discomfort associated with these factors. In addition, allergic reactions are noted both in the area of localization of a high concentration of the drug, and at the level of the organism as a whole.
Устранение иглы является существенным фактором, повышающим комфортность процедуры. Известен, например, способ и ряд устройств безыгольного механического введения инсулина. Они основаны на том, что струя раствора инсулина впрыскивается подкожно с большой скоростью, придающей потоку жидкости способность пробивать кожу. Однако данный способ, характеризуемый более дорогим оборудованием [см., например, Евразийский патент ЕА 005106 В1. Безыгольный инъектор в миниатюрном исполнении, 28.10.2004], обладает в принципе теми же недостатками, что и обычный метод инъекций с помощью шприца и иглы..The elimination of the needle is a significant factor increasing the comfort of the procedure. Known, for example, is a method and a number of devices for needleless mechanical administration of insulin. They are based on the fact that the jet of insulin solution is injected subcutaneously at high speed, giving the fluid flow the ability to penetrate the skin. However, this method, characterized by more expensive equipment [see, for example, Eurasian patent EA 005106 B1. A miniature needleless injector, 10.28.2004], has basically the same drawbacks as the usual injection method with a syringe and needle ..
К перспективным способам безыгольного введения инсулина относится использование трансдермальных терапевтических систем (ТТС), включающих диффузию вещества сквозь кожу [Разработка и исследование трансдермальных систем доставки инсулина/Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Кузнецова Евгения Геннадьевна, Москва. 2005]. Диффузия происходит через распределенную контактную поверхность, исчисляемую единицами и десятками квадратных сантиметров, без механического повреждения кожи, что выгодно отличает ТТС от традиционных инъекционных систем. При этом основным препятствием является роговой слой, трудно проницаемый для больших молекул, в том числе молекул инсулина, содержащих до 6000 атомов. Для создания каналов в роговом слое в нем создают микропоры, используя различные физические агенты: ультразвук, лазерное излучение, электрический и радиочастотный нагрев, а для облегчения диффузии прибегают к упаковке молекул инсулина в липосомные капсулы, обладающие повышенной проникающей способностью.Promising methods for needleless insulin administration include the use of transdermal therapeutic systems (TTC), including diffusion of the substance through the skin [Development and study of transdermal insulin delivery systems / Abstract of dissertation for the degree of candidate of biological sciences Kuznetsova Evgeniya Gennadevna, Moscow. 2005]. Diffusion occurs through a distributed contact surface, calculated in units and tens of square centimeters, without mechanical damage to the skin, which distinguishes TTC from traditional injection systems. The main obstacle is the stratum corneum, which is difficult to penetrate for large molecules, including insulin molecules containing up to 6000 atoms. To create channels in the stratum corneum, micropores are created in it using various physical agents: ultrasound, laser radiation, electric and radiofrequency heating, and to facilitate diffusion, they resort to packing insulin molecules in liposome capsules with increased penetrating ability.
Известен, в частности, способ трансдермального введения инсулина, включающий накожную аппликацию пластины с внедренным в нее препаратом инсулина, а также устройство для его осуществления, содержащее корпус с источником питания, нагревательный элемент и плоскостной аппликатор, насыщенный инсулином [Transdermal porator and patch system and method for using same. US patent №8116860, 14.02.2012]. Данное техническое решение может быть принято за прототип. В известном способе пластина локально нагревается в множестве точек, в результате чего диффузия препарата происходит через микропоры, прожигаемые в роговом слое кожи. Соответствующее устройство содержит источник питания и нагревательный элемент в виде картриджа с решеткой тонких проводящих нитей и комплектуется набором аппликаторов в виде полимерных матриц с внедренным в них препаратом инсулина. Недостатком известного способа является недостаточное устранение травмирующих факторов, в данном случае прожогов рогового слоя. Это обстоятельство вынуждает потребителя периодически менять место аппликации в связи с испытываемым дискомфортом. Недостатком известного устройства является техническая сложность нагревательного элемента. Картридж с подогревными нитями выполняют высокотехнологичным способом вытравливания по трафарету из сплошной стальной пластины, покрытой медью, а расчет теплового режима составляет предмет целого исследования [Altea's PassPort™ System: Electrical and Thermal Model. http://www.math.udel.edu/~rossi/Math512/2003/altea5.pdf]. В результате источник питания нагревателя оказывается сложным программируемым электронным устройством. Аппликаторы, в свою очередь, представляют собой не возобновляемые в бытовых условиях сложные системы, содержащие защитные мембраны (одна из них съемная) и расположенный между ними слой матричного полимерного вещества. Приготовление аппликатора является высокотехнологичным процессом, осуществимым только в промышленных условиях.Known, in particular, is a method for transdermal administration of insulin, comprising cutaneous application of a plate with an insulin preparation embedded in it, as well as a device for its implementation, comprising a housing with a power source, a heating element and a planar applicator saturated with insulin [Transdermal porator and patch system and method for using same. US patent No. 8116860, 02/14/2012]. This technical solution can be taken as a prototype. In the known method, the plate is locally heated at many points, as a result of which the diffusion of the drug occurs through micropores burned in the stratum corneum of the skin. The corresponding device contains a power source and a heating element in the form of a cartridge with a lattice of thin conductive filaments and is equipped with a set of applicators in the form of polymer matrices with an insulin preparation embedded in them. The disadvantage of this method is the insufficient elimination of traumatic factors, in this case, burn-through of the stratum corneum. This circumstance forces the consumer to periodically change the place of application in connection with the experienced discomfort. A disadvantage of the known device is the technical complexity of the heating element. The heated filament cartridge is made using a high-tech stencil etching method from a solid steel plate coated with copper, and the calculation of thermal conditions is the subject of a whole study [Altea's PassPort ™ System: Electrical and Thermal Model. http://www.math.udel.edu/~rossi/Math512/2003/altea5.pdf]. As a result, the heater's power source is a sophisticated programmable electronic device. The applicators, in turn, are complex systems that are not renewable in everyday life, containing protective membranes (one of them is removable) and a layer of a matrix polymer substance located between them. The preparation of the applicator is a high-tech process, feasible only in an industrial environment.
Технический результат предлагаемого изобретения - повышение комфортности за счет исключения травмирующих факторов, упрощение источника питания, а также упрощение приготовления аппликатора, включая возможность приготовления в бытовых условиях.The technical result of the invention is to increase comfort by eliminating traumatic factors, simplifying the power source, as well as simplifying the preparation of the applicator, including the possibility of cooking in a domestic environment.
Технический результат достигается тем, что при осуществлении способа трансдермального введения инсулина, включающего накожную аппликацию нагретой пластины с внедренным в нее препаратом инсулина, отличие состоит в том, что на кожу накладывают предварительно замоченный в растворе инсулина плоскостной аппликатор в виде пластины из пористого никелида титана толщиной от 0,2 до 1 мм, при этом нагревание пластины и кожи осуществляют источником инфракрасного излучения, а продолжительность процедуры выбирают в пределах от 30 до 120 минут. Заявляемый способ реализуется посредством устройства для трансдермального введения инсулина, содержащего корпус с источником питания, нагревательный элемент и плоскостной аппликатор, предварительно насыщенный инсулином, отличающегося тем, что плоскостной аппликатор выполнен в виде съемной пластины из пористого никелида титана толщиной от 0,2 до 1 мм, образующей одну из стенок корпуса, а нагревательный элемент представлен источником инфракрасного излучения в виде набора светоизлучающих диодов, помещенных внутри корпуса над указанной пластиной.The technical result is achieved by the fact that when implementing the method of transdermal administration of insulin, including skin application of a heated plate with an insulin preparation embedded in it, the difference is that a planar applicator pre-soaked in an insulin solution in the form of a plate of porous titanium nickelide with a thickness of 0.2 to 1 mm, while heating the plate and skin is carried out by a source of infrared radiation, and the duration of the procedure is selected in the range from 30 to 120 minutes. The inventive method is implemented through a device for transdermal administration of insulin, comprising a housing with a power source, a heating element and a planar applicator pre-saturated with insulin, characterized in that the planar applicator is made in the form of a removable plate of porous titanium nickelide with a thickness of 0.2 to 1 mm, forming one of the walls of the housing, and the heating element is represented by a source of infrared radiation in the form of a set of light-emitting diodes placed inside the housing above the specified plate.
Достижение заявляемого технического результата обусловлено следующим.Achievement of the claimed technical result is due to the following.
Аппликация нагретой пористой пластины, насыщенной раствором инсулина, обеспечивает смачивание кожи по всей поверхности контакта и вследствие этого максимальную скорость диффузии. Это преимущество отсутствует в прототипе, где полимерная матрица не в состоянии воспроизводить микрорельеф поверхности кожи.Application of a heated porous plate saturated with an insulin solution ensures skin wetting over the entire contact surface and, as a result, the maximum diffusion rate. This advantage is absent in the prototype, where the polymer matrix is not able to reproduce the microrelief of the skin surface.
Подвижность жидкости в капиллярах пористой структуры обеспечивает постоянный свободный приток инсулина к наиболее проницаемым участкам кожи, играющим роль каналов, в то время как в прототипе подвижность молекул инсулина в полимерной матрице ограничена.The mobility of the fluid in the capillaries of the porous structure provides a constant free flow of insulin to the most permeable skin portions that play the role of channels, while in the prototype the mobility of insulin molecules in the polymer matrix is limited.
Нагрев пластины вызывает местное расширение сосудов, набухание увлажненной кожи, улучшение всасывания препарата и его отвода по сосудистой сети. В отличие от способа-прототипа исключена локализация нагрева в отдельных точках до такого уровня, при котором происходит прожог каналов для проникновения препарата.Heating the plate causes local vasodilation, swelling of moisturized skin, improving the absorption of the drug and its removal through the vascular network. In contrast to the prototype method, the localization of heating at individual points to a level at which channels are burned through for drug penetration is excluded.
Исключение термомеханического нарушения целостности кожи в области введения инсулина очевидным образом уменьшает травматичность и повышает комфортность процедуры.The exclusion of thermomechanical violation of the integrity of the skin in the area of insulin administration obviously reduces the invasiveness and increases the comfort of the procedure.
Осуществление заявляемого способа трансдермального введения инсулина неразрывно связано с разработанным для этой цели устройством. Ключевыми составными частями устройства являются пластина из пористого никелида титана и набор полупроводниковых светоизлучающих диодов инфракрасного (ИК) диапазона. Пористая пластина служит накопительной емкостью, в которой раствор инсулина удерживается за счет сил поверхностного натяжения. При этом в отличие от аналогов, где насыщенные инсулином пластины являются одноразовыми и подлежащими замене, пористая пластина из никелида титана не нуждается в замене. Для проведения очередной процедуры достаточно вновь пропитать ее раствором инсулина. Эта манипуляция осуществима в амбулаторных и бытовых условиях, что значительно упрощает приготовление аппликатора по сравнению с высокотехнологичным процессом производства многослойных матричных аппликаторов. Будучи приложенной к коже, пористая пластина обеспечивает ее контакт с жидкостью по всей поверхности соприкосновения.The implementation of the proposed method for transdermal administration of insulin is inextricably linked with a device developed for this purpose. The key components of the device are a plate made of porous titanium nickelide and a set of semiconductor light-emitting infrared (IR) diodes. The porous plate serves as a storage tank in which the insulin solution is retained due to surface tension forces. Moreover, unlike analogues, where insulin-saturated plates are disposable and must be replaced, the porous titanium nickelide plate does not need to be replaced. For the next procedure, it is enough to soak it again with an insulin solution. This manipulation is feasible in outpatient and domestic conditions, which greatly simplifies the preparation of the applicator compared to the high-tech process for the production of multilayer matrix applicators. Being applied to the skin, the porous plate provides its contact with the liquid over the entire contact surface.
Использование в качестве нагревательного элемента набора инфракрасных излучающих диодов обусловлено легкостью и оперативностью управления потоком излучения (посредством выбора тока питания диодов). Уровень потока излучения далек от порога термомеханического повреждения рогового слоя, что минимизирует требования к регулировке режима нагрева и обеспечивает существенное упрощение источника питания. Сочетание толщины пластины и типичных размеров пор обеспечивает частичную прозрачность для инфракрасного излучения, оказывающего непосредственное воздействие на кожу. ИК-излучение вызывает нагрев кожи, причем с точки зрения эффективности такой нагрев имеет преимущество перед контактным нагревом, поскольку излучение проникает на некоторое расстояние вглубь тканей, вызывая расширение подкожных сосудов и набухание увлажненной поверхности кожи, что облегчает диффузию инсулинового раствора. Для типичных образцов пористого никелида титана частичная прозрачность обеспечивается в заявляемом диапазоне толщин от 0,2 до 1 мм.The use of a set of infrared emitting diodes as a heating element is due to the ease and efficiency of controlling the radiation flux (by selecting the diode supply current). The radiation flux level is far from the threshold of thermomechanical damage to the stratum corneum, which minimizes the requirements for adjusting the heating mode and provides a significant simplification of the power source. The combination of plate thickness and typical pore sizes provides partial transparency for infrared radiation that directly affects the skin. IR radiation causes heating of the skin, and from the point of view of efficiency, such heating has an advantage over contact heating, since the radiation penetrates some distance into the tissues, causing expansion of the subcutaneous vessels and swelling of the moistened skin surface, which facilitates the diffusion of the insulin solution. For typical samples of porous titanium nickelide, partial transparency is ensured in the claimed thickness range from 0.2 to 1 mm.
Функционирование устройства как целого обеспечивается наличием корпуса, одной из поверхностей которого служит съемная пластина из пористого никелида титана. Возможность отсоединения пластины от остальной части корпуса обеспечивает пропитку раствором инсулина без риска попадания раствора на электрические узлы. В корпусе над пластиной установлены излучающие диоды и источник питания для них.The functioning of the device as a whole is ensured by the presence of a housing, one of the surfaces of which is a removable plate of porous titanium nickelide. The ability to disconnect the plate from the rest of the housing provides impregnation with an insulin solution without the risk of the solution getting into electrical components. In the case above the plate, emitting diodes and a power source for them are installed.
На основе экспериментальных исследований заявляемого способа и устройства, разработанного для его осуществления, выработана оптимальная методика его применения. Она включает: 1) замачивание предварительно отсоединенной от корпуса пористой пластины в растворе инсулина; 2) установку пропитанной препаратом пластины на корпус; 3) прикладывание ее в определенной области, характеризуемой наиболее тонкой кожей и легкостью доступа при индивидуальном применении, преимущественно в области от локтевого до лучезапястного сустава; 4) выбор времени процедуры от 30 до 120 минут. Данное время выбрано по результатам наблюдения за динамикой уровня гликемии крови. Установлено, что гликемия монотонно снижается в течение первых 30 минут с постепенным замедлением в течение следующих 30 минут и достигает стационарного уровня спустя 120 минут с начала процедуры. На основании этих наблюдений сделан вывод, что значимый эффект наступает не ранее чем за 30 минут, а максимальный - не позднее 120 минут, что и послужило обоснованием для выбора интервала времени воздействия.Based on experimental studies of the proposed method and device developed for its implementation, an optimal methodology for its application has been developed. It includes: 1) soaking a porous plate previously disconnected from the body in an insulin solution; 2) installation of the plate impregnated with the preparation on the body; 3) applying it in a certain area, characterized by the thinnest skin and ease of access for individual use, mainly in the area from the elbow to the wrist joint; 4) selection of the procedure time from 30 to 120 minutes. This time is selected according to the results of monitoring the dynamics of blood glycemia. It was found that glycemia monotonically decreases during the first 30 minutes with a gradual slowdown over the next 30 minutes and reaches a stationary level after 120 minutes from the start of the procedure. Based on these observations, it was concluded that a significant effect occurs no earlier than 30 minutes, and the maximum - no later than 120 minutes, which served as the basis for choosing the exposure time interval.
Изобретение поясняется фиг.1-3. На фиг.1 схематически изображено устройство для трансдермального введения инсулина. На фиг.2 приведены фотографии пластин из пористого никелида титана, используемых в устройстве. На фиг.3 приведен внешний вид образца устройства в сборе (а) и со снятой пористой пластиной (b).The invention is illustrated in figures 1-3. Figure 1 schematically shows a device for transdermal administration of insulin. Figure 2 shows photographs of plates of porous titanium nickelide used in the device. Figure 3 shows the appearance of a sample of the device assembly (a) and with the removed porous plate (b).
Способ трансдермального введения инсулина включает накожную аппликацию пластины из пористого никелида титана толщиной от 0.2 до 1 мм, предварительно замоченной в растворе инсулина, и нагревание пластины и кожи источником инфракрасного излучения. Указанную процедуру производят в течение 30-120 минут.The transdermal administration of insulin involves the skin application of a plate of porous titanium nickelide with a thickness of 0.2 to 1 mm previously soaked in an insulin solution, and heating the plate and skin with an infrared source. The specified procedure is carried out within 30-120 minutes.
Устройство для трансдермального ведения инсулина изображено на фиг.1. Устройство содержит корпус 1, одна из поверхностей которого образована съемной пластиной 2 из пористого никелида титана толщиной от 0,2 до 1 мм. Внутри корпуса 1 над указанной пластиной 2 помещен нагревательный элемент, представленный источником инфракрасного излучения в виде набора светоизлучающих диодов 3, а также источник питания 4, как правило, в виде аккумуляторной батареи с подзарядкой между процедурами.A device for transdermal management of insulin is depicted in figure 1. The device comprises a housing 1, one of the surfaces of which is formed by a
В ходе осуществления заявляемого способа предварительно замоченную в растворе инсулина и установленную на корпус пористую пластину 2 прикладывают к коже преимущественно в области от лучезапястного до локтевого сустава, после чего включают питание светоизлучающих диодов 3, при этом продолжительность процедуры выбирают в пределах от 30 до 120 минут. Частичная прозрачность тонких пластин из пористого никелида титана иллюстрируется фотографией, приведенной на фиг.2.During the implementation of the proposed method, a pre-soaked in insulin solution and a
Практическая реализация данного способа стала возможной благодаря развитию технологии порошковой металлургии, в частности самораспространяющегося высокотемпературного синтеза (СВС), позволяющего производить сложные по своей структуре пористые сплавы на основе никелида титанаThe practical implementation of this method became possible due to the development of powder metallurgy technology, in particular, self-propagating high-temperature synthesis (SHS), which allows the production of complex in structure porous alloys based on titanium nickelide
Исследования взаимодействия пористо-проницаемых сплавов на основе никелида титана [Медицинские материалы и имплантаты с памятью формы. В 14 Т, Медицинские материалы с памятью формы. Том 1 / под ред. д.т.н., проф., засл. деят. науки Гюнтера В.Э. Томск, 2011 г., 534 с.] с различными тканевыми жидкостями организма уже показали перспективность использования данного класса сплавов в качестве имплантационных материалов, а также инкубаторов - носителей клеточных культур органов. Данные сплавы обеспечивают широкий диапазон структурных и физико-механических свойств, высокую интенсивность теплообмена, а также комплекс уникальных свойств: наличие проницаемой пористости, сверхэластичности и памяти формы, высоких антикоррозионных характеристик, долговечность в условиях знакопеременной деформации, биохимическую и биомеханическую совместимость с тканями организма. В том числе они могут быть эффективно использованы и в качестве емкостных материалов, способных удерживать в порах достаточное количество раствора инсулина.Studies of the interaction of porous-permeable alloys based on titanium nickelide [Medical materials and shape memory implants. In 14 T, Medical materials with shape memory. Volume 1 / Ed. Doctor of Technical Sciences, prof. activist Gunther V.E. Tomsk, 2011, 534 pp.] With various tissue body fluids have already shown the promise of using this class of alloys as implant materials, as well as incubators - carriers of organ cell cultures. These alloys provide a wide range of structural and physicomechanical properties, high heat transfer intensity, and a set of unique properties: the presence of permeable porosity, superelasticity and shape memory, high anticorrosion characteristics, durability under alternating deformation, biochemical and biomechanical compatibility with body tissues. Including they can be effectively used as capacitive materials that can hold a sufficient amount of insulin solution in the pores.
В сравнении с мировым опытом трансдермального введения инсулина предлагаемый способ отличается крайней простотой и неочевидностью технического решения, найденного опытным путем.In comparison with world experience in transdermal administration of insulin, the proposed method is characterized by the extreme simplicity and non-obviousness of a technical solution found experimentally.
В экспериментально исследованном устройстве, изображенном на фиг.3, использованы инфракрасные диоды марки L-53SF6C с мощностью излучения не менее 100-120 мВт, имеющие максимум спектральной плотности излучения на длине волны 860-940 нм. Полупроводниковые излучающие диоды имеют ряд существенных преимуществ перед другими источниками излучения: высокая светоотдача при малом энергопотреблении; длительный срок службы, обусловленный отсутствием нити накала, высокая механическая прочность, обусловленная отсутствием стеклянной колбы. Малое тепловыделение и низкое питающее напряжение гарантируют высокий уровень безопасности; миниатюрность, а также отсутствие электромагнитных помех.In the experimentally investigated device shown in figure 3, used are infrared diodes of the brand L-53SF6C with a radiation power of at least 100-120 mW, having a maximum spectral radiation density at a wavelength of 860-940 nm. Semiconductor emitting diodes have a number of significant advantages over other radiation sources: high light output with low power consumption; long service life due to the absence of a filament, high mechanical strength due to the absence of a glass bulb. Low heat and low supply voltage guarantee a high level of safety; miniature, as well as the absence of electromagnetic interference.
Размеры устройства определяются емкостными и габаритными параметрами аккумуляторной батареи и величиной контактной поверхности пористой пластины из никелида титана, служащей емкостью для инсулина. Габариты действующего образца устройства (фиг.3) соответствуют параметрам 62×38×25 мм. Модификации устройства могут отличаться геометрическими размерами, а также и формой пористой пластины и корпуса, например круглой.The dimensions of the device are determined by the capacitive and overall parameters of the battery and the contact surface of the porous plate of titanium nickelide, which serves as a container for insulin. The dimensions of the current sample of the device (figure 3) correspond to the parameters 62 × 38 × 25 mm Modifications to the device may differ in geometric dimensions, as well as in the form of a porous plate and body, for example round.
Устройство при осуществлении заявляемого способа применяют, как правило, следующим образом. Пластину из пористого никелида титана напитывают инсулином и закрепляют на корпусе. Далее устройство фиксируют на коже (наподобие часов на руке), после чего включают питание ИК-излучающих диодов. Зафиксированное на теле устройство практически не ограничивает свободу движений пациента. Время процедуры определяется лечащим врачом и составляет от 30 до 120 минут.The device in the implementation of the proposed method is used, as a rule, as follows. A plate of porous titanium nickelide is saturated with insulin and fixed to the body. Next, the device is fixed on the skin (like a clock on a hand), after which they turn on the power of infrared emitting diodes. The device fixed on the body practically does not limit the freedom of movement of the patient. The procedure time is determined by the attending physician and ranges from 30 to 120 minutes.
В проведенных групповых исследованиях у группы больных общим числом 37 человек с различным исходным повышенным уровнем гликемии отмечено его снижение до стационарного значения в среднем в пределах 8,1-8,3 мМ/л.In the conducted group studies in a group of patients with a total number of 37 people with different initial elevated levels of glycemia, it decreased to a stationary value on average in the range of 8.1-8.3 mM / L.
Клинический пример. Больная М., 70 лет, история болезни №1016, поступила в клинику госпитальной хирургии Сибирского государственного медицинского университета 05.03.2012.Clinical example. Patient M., 70 years old, medical history No. 1016, was admitted to the hospital surgery clinic of the Siberian State Medical University on 05.03.2012.
DS: СД II типа с потребностью в инсулине, тяжелой степени, декомпенсация. Синдром диабетической стопы: трофическая язва IV пальца левой стопы. Основная терапия: сиафор 850-2 р/д, новомикс 20ЕД-16ЕД. Испытания устройства по предлагаемому способу: 07.03.2012 в 17-00.DS: Type II diabetes with a need for insulin, severe, decompensation. Diabetic foot syndrome: trophic ulcer of the fourth toe of the left foot. The main therapy: siaphor 850-2 r / d, novomiks 20ED-16ED. Tests of the device according to the proposed method: 03/07/2012 at 17-00.
Исходно - 17.3 мМ/л.Initially, 17.3 mM / L.
30 минут - 12,8 мМ/л.30 minutes - 12.8 mM / L.
60 минут - 9,9 мМ/л.60 minutes - 9.9 mmol / L.
После нормализации гликемии, соответствующего общего и местного лечения язва зажила, больная выписана на амбулаторное лечение 27.03.2012. Гликемия при выписке 5,3 мМ/л.After the normalization of glycemia, the corresponding general and local treatment, the ulcer healed, the patient was discharged to outpatient treatment 03/27/2012. Glycemia at discharge 5.3 mM / L.
Приведенный пример демонстрирует эффективность предлагаемого способа безыгольного чрескожного введения инсулина и устройства для его осуществления.The given example demonstrates the effectiveness of the proposed method of needleless transdermal administration of insulin and a device for its implementation.
Предлагаемый способ может быть при соответствующей адаптации распространен на другие препараты.The proposed method can be, with appropriate adaptation, extended to other drugs.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012150949/14A RU2534521C2 (en) | 2012-11-27 | 2012-11-27 | Method for transdermal administration of insulin and device for implementing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012150949/14A RU2534521C2 (en) | 2012-11-27 | 2012-11-27 | Method for transdermal administration of insulin and device for implementing it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012150949A RU2012150949A (en) | 2014-06-20 |
| RU2534521C2 true RU2534521C2 (en) | 2014-11-27 |
Family
ID=51213319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012150949/14A RU2534521C2 (en) | 2012-11-27 | 2012-11-27 | Method for transdermal administration of insulin and device for implementing it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2534521C2 (en) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1533745A1 (en) * | 1988-01-04 | 1990-01-07 | Научно-исследовательский институт ядерной физики при Томском политехническом институте им.С.М.Кирова | Method of settling ultra-dispersed particles from gas flow |
| RU2161957C2 (en) * | 1995-03-30 | 2001-01-20 | Санофи | Film-forming pharmaceutical composition for transdermal administration |
| RU2232608C2 (en) * | 1998-11-02 | 2004-07-20 | Элзэ Копэрейшн | Device and method for transcutaneously delivering drug by means of electric transfer and method for producing the device |
| RU2320378C2 (en) * | 2001-10-24 | 2008-03-27 | Пауэр Пэйпер Лтд. | Cutaneous applicator |
| RU2366467C2 (en) * | 2003-10-24 | 2009-09-10 | Элти Терапьютикс Корпорейшн | Endermic penetrant delivery mode |
| US20090299276A1 (en) * | 2004-02-26 | 2009-12-03 | Dexcom, Inc. | Integrated delivery device for continuous glucose sensor |
| RU2434643C2 (en) * | 2005-06-17 | 2011-11-27 | Вайтал Хэлф Сайнсис Пти Лтд | Transporting filler, which contains one or more di- and/or mono-(electronic transmitting agent) phosphate derivatives or their compounds |
| US20110319862A1 (en) * | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Medavie Technologies | Delivery device and method |
-
2012
- 2012-11-27 RU RU2012150949/14A patent/RU2534521C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1533745A1 (en) * | 1988-01-04 | 1990-01-07 | Научно-исследовательский институт ядерной физики при Томском политехническом институте им.С.М.Кирова | Method of settling ultra-dispersed particles from gas flow |
| RU2161957C2 (en) * | 1995-03-30 | 2001-01-20 | Санофи | Film-forming pharmaceutical composition for transdermal administration |
| RU2232608C2 (en) * | 1998-11-02 | 2004-07-20 | Элзэ Копэрейшн | Device and method for transcutaneously delivering drug by means of electric transfer and method for producing the device |
| RU2320378C2 (en) * | 2001-10-24 | 2008-03-27 | Пауэр Пэйпер Лтд. | Cutaneous applicator |
| RU2366467C2 (en) * | 2003-10-24 | 2009-09-10 | Элти Терапьютикс Корпорейшн | Endermic penetrant delivery mode |
| US20090299276A1 (en) * | 2004-02-26 | 2009-12-03 | Dexcom, Inc. | Integrated delivery device for continuous glucose sensor |
| RU2434643C2 (en) * | 2005-06-17 | 2011-11-27 | Вайтал Хэлф Сайнсис Пти Лтд | Transporting filler, which contains one or more di- and/or mono-(electronic transmitting agent) phosphate derivatives or their compounds |
| US20110319862A1 (en) * | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Medavie Technologies | Delivery device and method |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ИВАНОВ В. А. Использование электрофореза инсулина на область десен при лечении пародонтита у больных сахарным диабетом. Вопросы эндокринологии, 1989, C. 45-46. NARASIMHA MURTHY S, et al. Synergistic effect of anionic lipid enhancer and electroosmosis for transcutaneous delivery of insulin Int J Pharm. 2006 Dec 1;326(1-2):1-6, реф * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012150949A (en) | 2014-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2328636B1 (en) | Device for enhanced subcutaneous insulin absorption | |
| Wu et al. | Materials, devices and systems of soft bioelectronics for precision therapy | |
| CA2580329C (en) | Biosynchronous transdermal drug delivery | |
| Zheng et al. | Reverse iontophoresis with the development of flexible electronics: A review | |
| EP2139539B1 (en) | Method and device for drug delivery | |
| WO2017079760A1 (en) | Method for glucose control in diabetics | |
| Wang et al. | Management of the refractory vitiligo patient: current therapeutic strategies and future options | |
| KR20220013765A (en) | Interdigitated electrode type microneedle patches | |
| CN113546294A (en) | A microneedle self-detection and treatment device | |
| CN103120827A (en) | Micro-needle roller device | |
| Han et al. | Synergistic strategies of biomolecular transport technologies in transdermal healthcare systems | |
| CN107019843B (en) | Negative pressure transdermal drug delivery device | |
| RU2534521C2 (en) | Method for transdermal administration of insulin and device for implementing it | |
| US20210370088A1 (en) | Devices and related methods for light-based modulation of foreign body responses in living tissue | |
| KR101887088B1 (en) | Needle free solution injecting apparatus and method of needle free injecting solution using the same | |
| CN110237434A (en) | A kind of physiotherapy equipment and its application in adjusting three senior middle school of human body | |
| Gunther et al. | Porous TiNi-based material and infrared radiation in needle-free treatment of diabetic patients | |
| CN105727438A (en) | Spiral micro-needle wrinkle removal device and wrinkle removal method | |
| SV et al. | Porous TiNi-based Material And Infrared Radiation In Needle-free Treatment Of Diabetic Patients | |
| Jiang et al. | Soft Electronics for Drug Delivery | |
| CN212940621U (en) | Transdermal plaster | |
| RU2242258C2 (en) | Method for treating the cases of osteochondrosis | |
| CN205796251U (en) | A kind of ion introducing apparatus | |
| CN210408991U (en) | Disposable automatic constant temperature that generates heat applies moxibustion subsides | |
| CN207838032U (en) | A kind of transcutaneous electrical nerve stimulation far infrared application device |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201128 |